BR112012030457B1

BR112012030457B1 - processo para fabricar uma composição hemostática seca e estável, recipiente acabado final, método para prover uma composição hemostática pronta para uso, e, kit para administrar uma composição hemostática

Info

Publication number: BR112012030457B1
Application number: BR112012030457-7A
Authority: BR
Inventors: Andreas Goessl; Atsushi Edward Osawa; Cary J. Reich
Original assignee: Baxter International Inc.; Baxter Healthcare S.A.
Priority date: 2010-06-01
Filing date: 2011-06-01
Publication date: 2021-03-09
Also published as: JP2013530955A; MX2012013999A; US20120128653A1; JP2018016656A; CN102917691A; CA2801120A1; BR112012030457A2; KR101865427B1; JP6289096B2; KR20130121702A; WO2011151400A1; JP2016135808A; AU2011260274B2; CO6660509A2; AU2011260274A1; MX352875B; US9408945B2; CA2801120C; EP2575776B1; ES2682302T3

Abstract

PROCESSO PARA FABRICAR UMA COMPOSIÇÃO HESMOSTÁTICA SECA E ESTÁVEL, MÉTODO PARA DISPENSAR UMA COMPOSIÇÃO HEMOSTÁTICA A UM SÍTIO ALVO, RECIPIENTE ACABADO FINAL, MÉTODO PARA PROVER UMA COMPOSIÇÃO HEMOSTÁTICA PRONTA PARA USO, E, KIT PARA ADMINISTRAR UMA COMPOSIÇÃO HEMOSTÁTICA. Descreve-se um processo para fabricar uma composição hemostática seca e estável, referido processo compreendendo a) prover um primeiro componente compreendendo uma preparação seca de um agente de indução de coagulação, b) prover um segundo componente compreendendo uma preparação seca de um polímero biocompatível apropriado para uso em hemostase, c) prover referido primeiro componente sob condições efetivas para forma uma pasta úmida enquanto essecialmente evitando a degradação do segundo componente por referido primeiro componente em um recipiente final ou transferir referida pasta úmida em um recipiente final, d) congelar e liofilizar referida pasta em referido recipiente assim obtendo uma composição hesmotática seca e estável compreendendo referido primeiro e referido segundo componente em forma liofilizada, e e) acabar referida composição hemostática seca e estável em referido recipiente final para obter um dispositivo farmacêutico armazenável contendo referido primeiro componente e referido segundo componente em uma forma combinada como uma composição hemostática seca e estável.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a processos de fabricação de composições hemostáticas em forma estável em armazenamento.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Composições hemostáticas em forma seca e estável em armazenamento, que compreendem material granular estável seco, biocompatível e biodegradável, são conhecidas, por exemplo, de WO 98/008550 A ou WO 2003/007845 A. Esses produtos foram aplicados com sucesso na técnica para hemostase. Floseal® é um exemplo para um agente hemostático poderoso e versátil consistindo de uma matriz de gelatina granular intumescida em uma solução contendo trombina para formar uma pasta apta a escoar.

[0003] Uma vez que tais produtos devem ser aplicados a humanos, é necessário prover padrões de segurança mais elevados para qualidade, estabilidade de armazenamento e esterilidade dos produtos finais e os componentes dos mesmos. Por outro lado, fabricação e manipulação devem ser tornados tão convenientes e eficientes quanto possível. Se as composições hemostáticas requerem um componente de trombina para uso, provisão desse componente de trombina no produto final é desafiadora. Uma vez que trombina e o material de matriz geralmente têm diferentes propriedades com respeito a exigências de fabricação, eles devem ser fabricados e providos separadamente. Por exemplo, exigências de esterilização podem diferir significantemente entre material granular relativamente estável (frequentemente também reticulado) de matriz e componentes proteináceos, tais como trombina. Considerando que tais materiais de matriz podem geralmente ser esterilizados por métodos de esterilização poderosos (tal como autoclave, irradiação gama, etc.), trombina (como uma enzima) deve ser tratada com mais cuidado. Aqueles métodos de esterilização poderosos não são geralmente possíveis para trombina, devido à perda de atividade enzimática causada por tais tratamentos severos. Para razões de estabilidade, tais produtos (bem como os produtos de acordo com a presente invenção) são geralmente providos em uma forma seca e levados a uma forma “pronta para uso” (que está geralmente na forma de um (hidro-)gel, suspensão ou solução) imediatamente antes de uso, necessitando de adição de agentes de umectação ou solvatação (suspensão) e a mistura do componente de material de matriz com o componente de trombina. Reconstituição de trombina ou a etapa de mistura de uma solução de trombina com o material de matriz granular são etapas que geralmente requerem algum tempo e manipulação e podem causar problemas especialmente em cuidado de saúde intensivo.

[0004] É um objeto da presente invenção superar tais problemas e prover métodos apropriados para fabricar composição hemostática seca e estável em armazenamento que podem ser convenientemente providas e utilizáveis. Esses métodos devem prover formatos de produto possibilitando uma conveniente provisão de composições hemostáticas “prontas para uso”, especialmente em medicina intensiva em que o número de etapas de manipulação deve ser mantido tão baixo quanto possível.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0005] Portanto, a presente invenção provê um processo de fabricação de uma composição hemostática seca e estável, referido processo compreendendo:

[0006] a) prover um primeiro componente compreendendo uma preparação seca de um agente de indução de coagulação, tal como uma preparação de trombina seca,

[0007] b) prover um segundo componente compreendendo uma preparação seca de um polímero biocompatível apropriado para uso em hemostase,

[0008] c) misturar referido primeiro componente e referido segundo componente sob condições efetivas para formar uma pasta úmida enquanto essencialmente evitando degradação do segundo componente por referido primeiro componente em um recipiente final ou transferir referida pasta úmida em um recipiente final,

[0009] d) congelar e liofilizar referida pasta em referido recipiente assim obtendo uma composição hemostática seca e estável compreendendo referido primeiro e referido segundo componentes em forma liofilizada, e

[00010] e) acabar referida composição hemostática seca e estável em referido recipiente final para obter um dispositivo farmacêutico armazenável contendo referido primeiro componente e referido segundo componente em uma forma combinada como uma composição hemostática seca e estável.

[00011] O processo provê a composição seca e estável de acordo com a invenção em uma maneira conveniente permitindo à composição ser facilmente reconstituída para uso médico. A invenção ainda refere-se a um método para entregar uma composição hemostática a um sítio alvo em um corpo do paciente, referido método compreendendo entregar uma composição hemostática produzida pelo processo da presente invenção ao sítio alvo. De acordo com outro aspecto, a presente invenção refere-se a um recipiente final acabado obtido pelo processo de acordo com a presente invenção. A invenção também se refere a um método para prover uma composição hemostática pronta para uso compreendendo contatar uma composição hemostática produzida pelo processo da presente invenção com um diluente farmaceuticamente aceitável bem como para um kit compreendendo o recipiente final acabado e outros meios para aplicar a composição (por exemplo, um recipiente de diluente). As composições de acordo com a presente invenção são particularmente úteis para prover hemostase em sítios de sangramento, incluindo sítios de sangramento cirúrgicos, sítios de sangramento traumático e similares. Um uso exemplar das composições pode ser em vedar o trato de tecido acima de uma penetração de vaso sanguíneo criada para cateterização vascular.

DESCRIÇÃO DE FORMAS DE REALIZAÇÃO ESPECÍFICAS DA INVENÇÃO

[00012] A presente invenção provê uma melhoria para a entrega e manipulação de composições hemostáticas, principalmente provendo um produto de dois componentes em um formato de composição simples conveniente. As composições hemostáticas de acordo com a invenção contêm um primeiro componente compreendendo uma preparação seca de um agente de indução de coagulação, tal como uma preparação de trombina seca (o "agente de indução de componente de coagulação" ou "componente de trombina") e um segundo componente compreendendo uma preparação seca de um polímero biocompatível apropriado para uso em hemostase (o "componente de polímero biocompatível hemostático"). Outros componentes podem estar presentes. Produtos desse tipo são conhecidos em princípio na técnica, ainda em um formato diferente: Geralmente, os componentes são providos como entidades separadas em forma seca. Antes de misturar os componentes para administração a um paciente, os componentes secos são geralmente contatados separadamente com diluentes apropriados. Mistura dos componentes é então efetuada misturando os componentes separadamente reconstituídos. Por exemplo, uma preparação seca de um agente de indução de coagulação tal como, por exemplo, um componente de trombina pode ser provido a qual é reconstituída por um diluente farmaceuticamente aceitável (aquoso). A solução de um agente de indução de coagulação, tal como uma solução de trombina obtida após reconstituição é então usada para umectar ou solubilizar o polímero, geralmente sob formação de um hidrogel que é então aplicado ao paciente. Uma vez que isso é um processo pelo menos de duas etapas antes do produto estar "pronto para uso", seria mais conveniente se um produto necessitasse apenas de uma etapa antes de estar pronto para uso. No entanto, como atestado acima, a natureza dos dois componentes impede uma simples mistura dos componentes no curso do método de produção, principalmente devido a perdas de estabilidade e atividade.

[00013] Com a presente invenção, processos de produção são providos que possibilitam que os dois componentes sejam fornecidos já em uma forma seca combinada prontos para serem reconstituídos juntos. Os processos de acordo com a invenção não são apenas praticáveis para experimentos científicos de bancada, mas são apropriados para produção farmacêutica em massa industrial. Com a presente invenção foi possível fornecer essa composição hemostática já misturada sem o risco de degradação não desejada ou perda de atividade de enzima. As composições resultantes têm uma estabilidade de armazenamento comparável aos produtos previamente conhecidos, mas são mais convenientes em manipulação porque reconstituição e mistura separada antes de administração médica não é necessária com os produtos obteníveis com a presente invenção. Prover um hidrogel, suspensão ou solução prontos para uso da composição hemostática é possível em um processo de uma etapa, simplesmente adicionando um diluente farmaceuticamente aceitável apropriado à composição no recipiente final. O recipiente final é preferivelmente uma seringa projetada para diretamente administrar a composição hemostática reconstituída após contato com o diluente.

[00014] O agente de indução de coagulação é uma substância selecionada do grupo consistindo de trombina, um veneno de cobra, um ativador de plaqueta, um peptídeo de ativação de receptor de trombina e um agente de precipitação de fibrinogênio, preferivelmente é trombina.

[00015] A "solução de trombina" pode ser feita de qualquer preparação de trombina que é apropriada para uso em humanos (isto é farmaceuticamente aceitável). Fontes apropriadas de trombina incluem sangue humano ou bovino, plasma ou soro (trombina de outras fontes animais pode ser aplicada se nenhumas reações imunes adversas são esperadas) e trombina de origem recombinante (por exemplo, trombina recombinante humana); trombina humana autólogo pode ser preferida para algumas aplicações. A concentração da solução de trombina provida no primeiro componente é geralmente ajustada para a concentração de trombina planejada na composição hemostática reconstituída. Preferivelmente, a composição hemostática contém 10 a 100.000 Unidades Internacionais (I.U.) de trombina, mais preferido 100 a 10.000 I.U., especialmente 500 a 5.000 I.U. A concentração de trombina na composição “pronta para uso” é preferivelmente na faixa de 10 a 10.000 I.U., mais preferido de 50 a 5.000 I.U., especialmente de 100 a 1.000 I.U. O diluente é usado em uma quantidade para conseguir a concentração final desejada na composição “pronta para uso”.

[00016] A "preparação seca de um polímero biocompatível" de acordo com a presente invenção é conhecida, por exemplo, de WO 98/08550 A. Preferivelmente, o polímero é um material granular biocompatível, biodegradável, estável seco. O polímero “seco” de acordo com a presente invenção é geralmente provido com tamanhos de partícula de 0,1 a 5.000 μm. Geralmente, as partículas de polímero têm um diâmetro de partícula médio ("diâmetro de partícula médio" é o tamanho mediano como medido por difratometria a laser; "tamanho mediano" (ou diâmetro de partícula mediano de massa) é o diâmetro de partícula que divide a distribuição de frequência na metade; cinquenta por cento das partículas de uma dada preparação têm um diâmetro maior, e cinquenta por cento das partículas têm um diâmetro menor) de 10 a 1000 μm, especialmente 50 a 500 μm (tamanho mediano). Aplicar partículas maiores é principalmente dependente nas necessidades médicas; partículas com diâmetros menores de partícula médios são frequentemente mais difíceis de manipular no processo de produção. O polímero seco é, portanto, provido em forma granular. Embora os termos pó e granular (ou granulados) serem algumas vezes usados para distinguir classes separadas de material, pós são definidos aqui como uma subclasse especial de materiais granulares. Em particular, pós referem-se aos materiais granulares que têm os tamanhos de grãos mais finos, e que, portanto têm uma maior tendência para formar grumos quando fluindo. Granulares incluem materiais granulares mais grossos que não tendem a formar grumos exceto quando úmidos.

[00017] Uma composição hemostática “seca” de acordo com a presente invenção tem apenas um teor residual de umidade que pode aproximadamente corresponder ao teor de umectação de produtos disponíveis comparáveis, tal como Floseal® (Floseal, por exemplo, tem cerca de 12% umidade como um produto seco). Geralmente, a composição seca de acordo com a presente invenção tem um teor de umectação residual abaixo desses produtos, preferivelmente abaixo de 10% umidade, mais preferido abaixo de 5% umidade, especialmente abaixo de 1 % umidade. A composição hemostática de acordo com a presente invenção pode também ter teor de umectação inferior, por exemplo, 0,1 % ou ainda abaixo. Teores de umectação preferidos da composição seca hemostática de acordo com a presente invenção são 0,1 a 10%, especialmente 0,5 a 5%.

[00018] De acordo com a presente invenção, a composição hemostática é provida em forma seca no recipiente final. Na forma seca, processos de degradação ou de desativação para os componentes são significantemente e apropriadamente reduzidos para possibilitar estabilidade de armazenamento. Estabilidade de armazenamento apropriada pode ser determinada baseada na atividade de trombina. Consequentemente, uma composição seca hemostática do presente tipo é estável em armazenamento, se não menos que 400 I.U./ml (para um produto de 500 I.U./ml) após reconstituição após 24 meses de armazenamento em forma seca em temperatura ambiente (25°C) estão ainda presentes (isto é 80% atividade de trombina ou mais restante comparada à atividade inicial antes de liofilização). Preferivelmente, a composição de acordo com a presente invenção tem maior capacidade de armazenamento, isto é, pelo menos 90% atividade de trombina restante, especialmente pelo menos 95% atividade de trombina restante após esses 24 meses de armazenamento.

[00019] No entanto, prover uma pasta úmida feita misturando uma solução de um agente de indução de coagulação, tal como, por exemplo, uma solução de trombina e um polímero biocompatível a uma pasta úmida e liofilização deste não é trivial, porque mistura e liofilização deve ser efetuada de modo que degradação relevante do polímero e/ou a agente de indução de coagulação, por exemplo, trombina é prevenida. Isso é protegido pela presente invenção efetuando a etapa de mistura sob condições essencialmente evitando degradação e congelamento da pasta úmida resultando do processo de mistura no recipiente final. Então a composição pode ser apropriadamente liofilizada sem o risco de outros processos de degradação. É importante para a presente invenção que mesmo o tempo de contato (entre a solução de um agente de indução de coagulação, por exemplo, a solução de trombina e o polímero) em estado úmido durante mistura e antes de liofilização na pasta é mantido tão curto quanto possível. Os tempos de contato máximos durante estado úmido de acordo com a presente invenção são dependentes de vários parâmetros baseado em que tempos de contato apropriados para o presente método pode facilmente ser ajustado por um versado na técnica baseado na informação descrita aqui. Os parâmetros mais importantes para a definição de um tempo de contato apropriado são temperatura, teor de água e concentração de trombina. Por exemplo, para uma solução de trombina com 500 I.E/ml em uma pasta com solução de 4 ml de trombina e 0,8g de polímero (por exemplo, grânulos de gelatina associado com água e correspondendo a 0,704g de pó de gelatina seco), os tempos de contato máximos com o polímero em estado úmido (isto é na forma de pasta) são - para cerca de 4°C, 15°C e temperatura ambiente (25°C) -25 h, 6 h e 2 h. Temperaturas especialmente usadas na presente invenção são de cerca de 2°C para cerca de 25°C, preferivelmente formam cerca de 2°C a 15°C, especialmente preferido cerca de 4°C. Maiores concentrações do agente de indução de coagulação, tais como trombina, ou maiores quantidades de teor de água para tempos de contato máximos mais curtos durante estado úmido. Consequentemente, tempos de contato preferidos em estado úmido estão na faixa de 5 min a 6 h, ainda mais preferido 5 min a 2 h, especialmente 5 a 30 min. Preferivelmente, a etapa de mistura é efetuada em baixas temperaturas, por exemplo, entre 1 e 10°C, especialmente entre 2 e 6°C.

[00020] É também importante que a etapa de mistura de acordo com a presente invenção resulta em uma pasta úmida que não contém uma fase líquida considerável, isto é, a pasta de acordo com a presente invenção é quase livre de líquido livre. A pasta úmida de acordo com a presente invenção é escoável (tem um grau de fluidez), ainda é também suficientemente viscosa para ser manuseada como uma pasta (por exemplo, viscosidades preferidas de cerca de 10 a 100 Pa.s e acima).Isso é importante para prevenir processos de degradação durante mistura antes de liofilização. Misturar os componentes na forma solúvel (suspensa) (e não na forma de pasta de acordo com a presente invenção) e então começar o processo de secagem resulta em degradação intolerável de material. Por exemplo, mesmo se trombina e gelatina são mantidas a 4°C, uma degradação clara é visível após 24 h.

[00021] Outro parâmetro importante nessa conexão é a quantidade do agente de indução de coagulação, por exemplo, componente de trombina na etapa de mistura. Ele deve ser elevado o suficiente para criar uma pasta úmida, mas não tão elevado de modo a criar uma fase líquida significante. Consequentemente, adição de mais do que 85% em peso de agente de indução de coagulação, por exemplo, solução de trombina, pode resultar em um agente de indução de coagulação de líquido em excesso acima do insignificante, por exemplo, trombina na pasta úmida de modo que mais do que 85 % em peso devem ser preferivelmente evitados. Razões de mistura preferidas iniciam em cerca de 80 % em peso para baixo (isto é, 80 ml solução de trombina/ 20 g polímero seco. Teor inferior de um agente de indução de coagulação, por exemplo, teor de trombina pode facilmente ser ajustado para polímeros específicos testando o desempenho de manipulação da pasta úmida resultante. Geralmente, uma pasta que é próxima a uma solução a 60 a 80% de um agente de indução de coagulação, por exemplo, o teor da solução de trombina é mais fácil de manipular; para misturas de extrusão também teores inferiores de agente de indução de coagulação, por exemplo, teores de trombina não criam maiores obstáculos em manipulação. Pastas úmidas formadas com menos que 50 % solução de um agente de indução de coagulação, por exemplo, solução de trombina poderiam tornar-se problemáticas devido a uma possível perda de fluidez que poderia torná-las problemáticas em manipulação (por exemplo, em seringas).

[00022] Consequentemente, a presente invenção usa em princípio duas formas de realização para alcançar esse objetivo. O primeiro princípio inclui misturar os dois componentes no recipiente final, então liofilizar a mistura; alternativamente, os componentes podem ser misturados fora do recipiente para formar a pasta úmida e então transferida ao recipiente final, por exemplo, através de extrusão. Mistura pode ser conseguida, por exemplo, por "esguicho" entre dois recipientes conectados (por exemplo, seringas) ou trazendo os dois componentes em uma extrusora e expelindo o produto de extrusão no recipiente final. Preferivelmente, a mistura obtida (isto é, a pasta fluida úmida) é congelada e liofilizada.

[00023] Preferivelmente, o processo de acordo com a presente invenção é realizado em um ambiente asséptico, especialmente a etapa de mistura deve ser efetuada assepticamente. É também preferido iniciar o processo por componentes que já foram apropriadamente esterilizados e então efetuar todas outras etapas assepticamente.

[00024] A etapa final do método é a etapa de acabamento. Durante essa etapa, o recipiente final é apropriadamente vedado e tornado pronto para armazenamento e/ou venda. A etapa de acabamento pode compreender rotulagem do recipiente final, acondicionamento e efetuando (outros) processos de esterilização (efetuado, por exemplo, no recipiente final ou no produto acondicionado ou kit compreendendo o recipiente final).

[00025] Preferivelmente, a etapa de acabamento compreende uma etapa de esterilização com EO (óxido de etileno). Esterilização com EO é comum no presente campo de tecnologia. Gás de óxido de etileno mata bactérias (e seus endosporos), mofos, e fungos. Esterilização com EO é usada para esterilizar substâncias que seriam danificadas por técnicas de temperatura elevada tais como pasteurização ou autoclave.

[00026] Outras formas de realização preferidas para esterilização são aplicação de irradiação ionizante tal como irradiação β ou y ou uso de peróxido de hidrogênio vaporizado.

[00027] De acordo com uma forma de realização preferida, o recipiente final ainda contém uma quantidade de um estabilizador efetivo para inibir modificação do polímero quando exposto à radiação esterilizante, preferivelmente ácido ascórbico, ascorbato de sódio, outros sais de ácido ascórbico, ou um antioxidante.

[00028] O recipiente final pode ser qualquer recipiente apropriado para alojar (e armazenar) compostos farmaceuticamente administráveis. Seringas, frascos, tubos, etc. podem ser usados; entretanto, prover as composições hemostáticas de acordo com a presente invenção em uma seringa é especificamente preferido. Seringas foram um meio de administração preferido para composições hemostáticas como descrito na técnica anterior também devido às vantagens de manipulação de seringas em prática médica. As composições podem então preferivelmente ser aplicadas (após reconstituição) através de agulhas específicas da seringa ou através de catéteres apropriados. As composições hemostáticas reconstituídas (que são preferivelmente reconstituídas para formar um hidrogel) podem também ser aplicadas por vários outros meios, por exemplo, por uma espátula, um pincel, um pulverizador, manualmente por pressão, ou por qualquer outra técnica convencional. Geralmente, as composições hemostáticas reconstituídas de acordo com a presente invenção serão aplicadas usando uma seringa ou aplicador similar capaz de expulsar a composição reconstituída através de um orifício, abertura, agulha, tubo, ou outra passagem para formar uma bolha, camada, ou porção similar de material. Ruptura mecânica das composições pode ser efetuada por extrusão através de um orifício na seringa ou outro aplicador, tipicamente tendo um tamanho na faixa de 0,01 mm a 5,0 mm, preferivelmente 0,5 mm a 2,5 mm. Preferivelmente, entretanto, a composição hemostática será inicialmente preparada de uma forma seca tendo um tamanho de partícula desejado (que em reconstituição, especialmente por hidratação, fornece subunidades do tamanho requerido (por exemplo, subunidades de hidrogel)) ou será parcialmente ou inteiramente mecanicamente rompido para o tamanho requerido antes de uma extrusão final ou outra etapa de aplicação. É claramente evidente que esses componentes mecânicos precisam ser providos em forma estéril (dentro e fora) a fim de satisfazer exigências de segurança para uso humano.

[00029] O desenho do recipiente final pode preferivelmente ser adaptado para o processo de liofilização no recipiente final.

[00030] As composições hemostáticas secas de acordo com a presente invenção são geralmente reconstituídas (reidratadas) antes de uso contatando a composição seca com um diluente apropriado. O diluente de acordo com a presente invenção pode ser qualquer meio de reconstituição apropriado para a composição seca hemostática que permite umectação apropriada da composição seca. Preferivelmente, a composição seca hemostática é reconstituída em um hidrogel como um formato de "pronto para uso".

[00031] Diluentes apropriados são fluidos aquosos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, água desionizada de grau farmacêutico (se todos componentes iônicos ou de tampão já são providas na composição seca; "água para injeção") ou soluções aquosas de grau farmacêutico contendo íons específicos e/ou tampões. Essas soluções aquosas podem ainda conter outros ingredientes, tais como excipientes. Um "excipiente" é uma substância inerte que é adicionada à solução, por exemplo, para assegurar que, por exemplo, trombina retenha sua estabilidade química e atividade biológica em armazenamento (ou esterilização (por exemplo, por irradiação)), ou por razões estéticas, por exemplo, cor. Excipientes preferidos incluem albumina humana, manitol e acetato de sódio. Concentrações preferidas de albumina humana no produto reconstituído são de 0,1 a 100 mg/ml, preferivelmente de 1 a 10 mg/m. Concentrações de manitol preferidos podem estar na faixa de concentração de a partir de 0,5 a 500 mg/ml, especialmente de 10 a 50 mg/ml. Concentrações de acetato de sódio preferidas estão na faixa de a partir de 1 a 10 mg/ml, especialmente 2 a 5 mg/ml.

[00032] Por exemplo, um diluente apropriado compreende água para injeção; e - independentemente entre si - NaCI (preferivelmente 50 a 150 mM, especialmente 110 mM), CaCI2 (preferivelmente 10 a 80 mM, especialmente 40 mM), albumina humana (preferivelmente até 2% em peso, especialmente 0,5 % em peso), acetato de sódio (preferivelmente 0 a 50 mM, especialmente 20 mM) e manitol (preferivelmente até 10% em peso, especialmente 2 % em peso). Preferivelmente, o diluente pode também incluir um tampão ou sistema de tampão de modo a tamponar o pH da composição seca reconstituída, preferivelmente em um pH de 6,4 a 7,5, especialmente em pH de 6,9 a 7,1.

[00033] Em uma forma de realização preferida, o diluente é provido em um recipiente separado. Esse pode preferivelmente ser uma seringa. O diluente na seringa pode então facilmente ser aplicada ao recipiente final para reconstituição das composições hemostáticas secas de acordo com a presente invenção. Se o recipiente final é também uma seringa, ambas as seringas podem ser acabadas juntas em uma embalagem. Prefere-se, portanto, prover as composições hemostáticas secas de acordo com a presente invenção em uma seringa que é acabada com uma seringa de diluente com um diluente farmaceuticamente aceitável para reconstituir referida composição hemostática seca e estável.

[00034] A preparação seca de um polímero biocompatível apropriado para uso em hemostase (os "polímeros hemostáticos secos") da presente invenção podem ser formados de polímeros biológicos e não biológicos. Polímeros biológicos apropriados incluem proteínas, tal como gelatina, colágeno solúvel, albumina, hemoglobina, caseína, fibrinogênio, fibrina, fibronectina, elastina, queratina, e laminina; ou derivados ou combinações dos mesmos. Particularmente preferido é o uso de gelatina ou colágenos não fibrilares solúveis, mais preferivelmente gelatina, e formulações de gelatina exemplares são estabelecidas abaixo. Outros polímeros biológicos apropriados incluem polissacarídeos, tais como glicosaminoglicanos, derivados de amido, xilano, derivados de celulose, derivados de hemicelulose, agarose, alginato, e quitosana; ou derivados ou combinações dos mesmos. Polímeros não biológicos apropriados serão selecionados para ser degradáveis por qualquer de dois mecanismos, isto é (1) ruptura da espinha dorsal polimérica ou (2) degradação de cadeias laterais que resultam em solubilidade aquosa. Polímeros formando hidrogel não biológico exemplares incluem sintéticos, tais como poliacrilatos, polimetacrilatos, poliacrilamidas, resinas de polivinila, polilactídeo-glicolídeos, policaprolactonas, e polioxietilenos; ou derivados ou combinações dos mesmos. Também combinações de diferentes tipos de polímeros são possíveis (por exemplo, proteínas com polissacarídeos, proteínas com polímero de formação de hidrogel não biológico, etc.).

[00035] Um polímero não reticulado junto com um auxiliar de reidratação apropriado pode ser reticulado em qualquer modo apropriado para reconstituir, por exemplo, para formar uma base de hidrogel apropriada. Por exemplo, moléculas poliméricas podem ser reticuladas usando agentes de reticulação bi ou polifuncionais que covalentemente anexam a duas ou mais cadeias de moléculas de polímero. Agentes de reticulação bifuncional exemplar incluem aldeídos, epóxidos, succinimidas, carbodi-imidas, maleimidas, azidas, carbonatos, isocianatos, divinil sulfona, alcoóis, aminas, imidatos, anidridos, haletos, silanos, diazoacetato, aziridinas, e similares. Alternativamente, reticulação pode ser alcançada usando oxidantes e outros agentes, tais como periodatos, que ativam cadeias laterais ou porções no polímero de modo que eles podem reagir com outras cadeias laterais ou porções para formar as ligações de reticulação. Um método adicional de reticulação compreende expor os polímeros a radiação, tal como radiação gama, para ativar as cadeias de polímero para permitir reações de reticulação. Métodos desidrotérmicos de reticulação também podem ser desejáveis. Métodos preferidos para moléculas de gelatina de reticulação são descritas abaixo.

[00036] De acordo com uma forma de realização preferida, o polímero biocompatível apropriado para uso em hemostase contém, portanto, um polissacarídeo reticulado, uma proteína reticulada, ou um polímero não biológico reticulado; ou misturas dos mesmos.

[00037] Preferivelmente, o polímero biocompatível apropriado para uso em hemostase é um material granular. Esse material granular pode rapidamente intumescer quando exposto a um fluido (isto é o diluente) e nessa forma intumescida é capaz de contribuir a uma pasta escoável que pode ser aplicadas a um sítio de sangramento. O polímero biocompatível, por exemplo, gelatina, pode ser provido como um filme que pode então ser moído para formar um material granular. A maioria das partículas contidas nesse material granular tem preferivelmente tamanhos de partícula de 100 a 1.000 μm, especialmente 300 a 500 μm.

[00038] De acordo com uma forma de realização preferida, o polímero biocompatível apropriado para uso em hemostase é uma gelatina reticulada. Pó de gelatina reticulada seca pode ser preparado para reidratar rapidamente se contatado com um diluente apropriado. O pó de gelatina preferivelmente compreende partículas relativamente grandes, também referidos como fragmentos ou subunidades, como descrito em WO 98/08550 A e WO 2003/007845 A. um tamanho de partícula preferido (mediano) estará na faixa de 20 a 1.000 μm, preferivelmente de 100 a 750 μm, especialmente de 150 a 500 μm, mas tamanhos de partícula fora dessa faixa preferida pode encontrar uso em muitas circunstâncias. As composições secas também exibirão um significante "intumescimento de equilíbrio" quando expostas a um meio de reidratação aquoso (= diluentes). Preferivelmente, o intumescimento será na faixa de 400% a 1000%. "Inchaço de equilíbrio" pode ser determinado subtraindo o peso seco do pó de hidrogel de gelatina de seu peso quando completamente hidratado ou deste modo completamente intumescido. A diferença é então dividida pelo peso seco e multiplicada por 100 uma dada a medida de intumescimento. O peso seco deve ser medido após exposição do material a uma temperatura elevada por um tempo suficiente para remover substancialmente toda umidade residual, por exemplo, duas horas em 120°C. A hidratação de equilíbrio do material pode ser conseguida mergulhando o material seco em um diluente apropriado, tal como salina aquosa, por um período de tempo suficiente para o teor de água tornar-se constante, tipicamente para de 18 a 24 horas em temperatura ambiente.

[00039] Uma gelatina não reticulada junto com o auxiliar de reidratação pode ser reticulada em qualquer modo apropriado para formar uma base de hidrogel apropriada. Pós de gelatina reticulada seca de acordo com essa forma de realização preferida são preferivelmente obtidos preparando os pós na presença de certos auxiliares de reidratação. Tais auxiliares de reidratação estarão presentes durante a preparação dos pós, mas serão geralmente removidos dos produtos finais. Por exemplo, auxiliares de reidratação que estão presentes em cerca de 20% do teor de sólidos total tipicamente serão reduzidos para abaixo de 1 % no produto final, frequentemente abaixo de 0,5% em peso. Auxílios exemplares de reidratação incluem polietileno glicol (PEG), preferivelmente tendo um peso molecular de cerca de 1000; polivinilpirrolidona (PVP), preferivelmente tendo um peso molecular médio de cerca de 50.000; e dextrano, tipicamente tendo um peso molecular médio de cerca de 40.000. É preferido empregar pelo menos dois desses auxiliares de reidratação quando preparando as composições da presente invenção, e mais particularmente preferido para empregar todas três.

[00040] Métodos exemplares para produzir gelatinas reticuladas são como segue. Gelatina é obtida e colocada em suspensão em uma solução aquosa para formar um hidrogel não reticulado, tipicamente tendo um teor de sólidos de 1 % a 70% em peso, geralmente de 3% a 10% em peso. A gelatina é reticulada, tipicamente por exposição para quer glutaraldeído (por exemplo, 0,01 % a 0,05% em peso, durante a noite a 0°C. a 15°C em tampão aquoso), periodato de sódio (por exemplo, 0,05 M, mantido a 0°C. a 15°C. por 48 horas) ou 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodi-imida ("EDC") (por exemplo, 0,5% a 1,5% em peso durante a noite em temperatura ambiente), ou por exposição para cerca de 0,3 a 3 megarads de radiação gama ou feixe eletrônico. Alternativamente, partículas de gelatina podem ser colocadas em suspensão em um álcool, preferivelmente álcool metílico ou álcool etílico, em um teor de sólidos de 1 % a 70% em peso, geralmente 3% a 10% em peso, e reticulado por exposição a um agente de reticulação, tipicamente glutaraldeído (por exemplo, 0,01 % a 0,1 % em peso, durante a noite em temperatura ambiente). No caso de aldeídos, o pH deve ser mantido de cerca de 6 a 11, preferivelmente de 7 a 10. Quando reticulando com glutaraldeído, os reticulados são formados através de bases de Schiff que podem ser estabilizadas por subsequente redução, por exemplo, por tratamento com boroidreto de sódio. Após reticular, os grânulos resultantes podem ser lavados em água e opcionalmente enxaguados em um álcool, e secados. Os pós secos resultantes podem então ser providos no recipiente final como descrito aqui.

[00041] Após reticular, pelo menos 50% (em peso) do auxiliar de reidratação serão removidos do hidrogel resultante. Geralmente, o auxiliar de reidratação é removido por filtração do hidrogel seguido por lavagem da torta de filtro resultante. Tais etapas de filtração/lavagem podem ser repetidas uma ou mais vezes adicionais a fim de limpar o produto para um nível desejado e remover pelo menos 50% do auxiliar de reidratação, preferivelmente removendo pelo menos 90% (em peso) do auxiliar de reidratação originalmente presente. Após filtração, a gelatina é secada, tipicamente secando a torta de filtro final que foi produzido. A torta de filtro secada pode então ser rompida ou moída para produzir o pó reticulado tendo um tamanho de partícula nas faixas desejadas estabelecidas acima.

[00042] De acordo com outro aspecto, a presente invenção também provê um método para entregar uma composição hemostática a um sítio alvo em um corpo do paciente, referido método compreendendo entregar uma composição hemostática produzida pelo processo de acordo com a presente invenção ao sítio alvo. Embora em algumas formas de realização, também a composição seca possa ser diretamente aplicada ao sítio alvo (e, opcionalmente ser contatada com o diluente ao sítio alvo, se necessário), é preferido contatar a composição seca hemostática com um diluente farmaceuticamente aceitável antes de administração ao sítio alvo, de modo a obter uma composição hemostática em uma forma umedecida, especialmente a forma de hidrogel.

[00043] A presente invenção também se refere a um recipiente final acabado obtido pelo processo de acordo com a presente invenção. Esse recipiente acabado contém os componentes combinados em uma forma estéril, estável em armazenamento e comercializável.

[00044] Outro aspecto da invenção refere-se a um método para prover uma composição hemostática pronta para uso compreendendo contatar uma composição hemostática produzida pelo processo de acordo com a presente invenção com um diluente farmaceuticamente aceitável.

[00045] A presente invenção também se refere a um kit compreendendo a composição hemostática seca e estável em acordo com a presente invenção em forma acabada e um recipiente com um diluente apropriado. Outros componentes do kit podem ser instruções para uso, meios de administração, tal como seringas, catéteres, pincéis, etc. (se as composições já não estão colocadas nos meios de administração) ou outros componentes necessários para uso em prática médica (cirúrgica), tal como agulhas substitutas ou catéteres, frascos extras ou outros meios de cobertura de ferida. Preferivelmente, o kit de acordo com a presente invenção compreende uma seringa alojando a composição hemostática seca e estável e uma seringa contendo o diluente (ou provida para absorver o diluente de outro recipiente de diluente). Preferivelmente, essas duas seringas são providas em uma forma adaptada entre si de modo que o diluente pode ser entregue para a composição seca hemostática por outra entrada que a saída para administrar a composição reconstituída.

[00046] A invenção é ainda descrita nos exemplos abaixo, embora sem ser limitada aos mesmos. EXEMPLOS 1. Preparação da composição seca hemostática de acordo com a presente invenção Materiais e métodos

[00047] Todas variantes usam o mesmo esquema de apresentar um kit com uma seringa contendo tanto a matriz de gelatina Floseal e trombina em uma forma estável, e uma seringa contendo um meio de reconstituição de líquido apropriado (por exemplo, 0,9% NaCI, ou 40 mM CaCI2). Ambas as seringas são estéreis dentro e fora, de modo que a reconstituição completa pode ocorrer no lado de enfermagem do local de operação. Reconstituição é alcançada acoplando as duas seringas de modo familiar e misturando os conteúdos das duas seringas por “esguicho" (isto é transferência repetida dos conteúdos para trás e para frente entre as duas seringas). "Seringa Lyo"

[00048] A composição de acordo com a presente invenção é feita misturando a gelatina e solução de trombina em uma pasta úmida e liofilizando a pasta dentro de uma seringa simples. A matriz de gelatina pode ser esterilizada de massa antes por irradiação. Irradiação gama ou beta é apropriada para esterilizar a gelatina. A gelatina estéril é hidratada em massa com uma solução de trombina estéril. Isso produz uma pasta úmida, isto é uma pasta sem uma fase livre de líquido. Preferivelmente, essa etapa é efetuada em massa gradualmente gotejando os grânulos de gelatina na solução de trombina constantemente agitada e misturando até uma pasta homogênea ser formada ou simultaneamente alimentando os grânulos e a solução de trombina em uma máquina de extrusão apropriadamente configurada onde os dois componentes são intimamente misturados em uma pasta apta a escoar que pode então ser diretamente dispensada em seringas para outro processamento.

[00049] A pasta pode então ser cheia em seringas para permitir liofilização dentro da seringa.

[00050] Após o congelamento das seringas cheias, a pasta fluida é liofilizada usando um programa de liofilização apropriado. A seringa é fechada dentro do liofilizador empurrando nos êmbolos inicialmente configurados na seringa. Na mesma etapa a matriz liofilizada é compactada para fechar ao volume que seria ocupado pelos grânulos de gelatina sozinhos, para minimizar a quantidade de ar misturada no produto em reconstituição. O produto está agora pronto para acondicionamento com a seringa de diluente, esterilização com EO das bolsas, e armazenamento. Seringa de diluente

[00051] A seringa de diluente contém um meio de reconstituição apropriado para hidratar o produto. Pode ser acoplado com a seringa Floseal quer diretamente ou por meio de um conector. O diluente é transferido na seringa Floseal, e o produto hidratado é transferido como movimento para frente e para trás entre as seringas acopladas repetidamente para gerar uma pasta apta a escoar. A seringa de diluente pode ser preparada, por exemplo, por um processo tal como o seguinte: o meio é estéril filtrado e cheio em seringas apropriadas (como seringas Toppac, Clearshot,...); e, se necessário, esterilizadas na extremidade por irradiação. Granulado de gelatina

[00052] A fabricação de massa de grânulos de gelatina é efetuada de acordo com métodos estabelecidos (WO 98/08550 A; WO 2003/00785 A; etc.). Os grânulos (grânulos "Floseal"; matriz "Floseal") são esterilizados por irradiação gama. Para esterilização pré-clínica a matriz Floseal é cheia em frascos de vidro Schott de tamanho apropriado.

[00053] A dose de irradiação requerida no nível de biocarga máximo corrente (1000 cfu/amostra) é 25 - 40 kGy para o produto no recipiente final. O material de massa é então armazenado a -20°C para outra fabricação. "Em seringa Lyo" Floseal

[00054] 0,81 g de gelatina Floseal (associado com água e correspondendo a 0,704g de pó de gelatina seco) são pesados em uma seringa de liofilização. O êmbolo de seringa é então fixado acima dos grânulos de gelatina da parte traseira. Por outro lado a seringa de trombina Floseal é cheia com 4,0ml trombina 500IE/ml. Então as seringas são conectadas e esguiçadas por pelo menos 21 passes. Após a última passagem o produto deve estar dentro da seringa de liofilização. A trava luer dessa seringa é fechada usando as tampas de trava luer Floseal. O produto passa por liofilização dentro dessa seringa. Para liofilização o programa de liofilização para trombina STIM5 500 lU/ml é usado. As seringas são colocadas em prateleiras construídas personalizadas feitas de aço inoxidável. A prateleira é construída tal que a tampa da trava luer da seringa descansa no piso inferior da prateleira, enquanto os descansos de dedos das seringas descansam no piso superior. Isso assegura estabilidade máxima das seringas durante a etapa de compactação de torta de liofilização.

[00055] O produto secado é compactado sob vácuo abaixando a placa de “tampar” hidráulica do liofilizador e por meio disso empurrando os êmbolos além dos orifícios de liofilização e nas seringas. Isso fecha as seringas e compacta o bolo de liofilização tal que esta ocupa tão pouco volume quanto possível após a etapa de liofilização. O nível baixo do qual as placas para tampar são abaixadas é limitado por espaçadores de metal que asseguram que as seringas são compactadas para o nível correto sem colocar pressão indevida no produto/dispositivos. 2. Efetividade no modelo de abrasão de fígado de suíno

[00056] O propósito desse estudo é comparar a efetividade da composição seca hemostática de acordo com a presente invenção com um produto padrão estabelecido (Floseal VH S/D; Baxter Healthcare) no modelo de abrasão de fígado suíno. Floseal VH S/D é uma matriz de gelatina que entrega trombina para parar sangramento ativo dentro de 2 minutes de aplicação. Esse produto requer uma preparação de 2 etapas, (1) reconstituição de trombina e (2) hidratação das partículas de gelatina com a trombina reconstituída. O produto de acordo com a presente invenção é projetado para reconstituir a composição hemostática seca em 1 etapa e é um aperfeiçoamento principal para a preparação de 2 etapas que é desfavorável quando o produto é necessitado rapidamente ou em grandes quantidades. Modelo de abrasão de fígado suíno.

[00057] Seis porcos domésticos fêmeas, peso médio de 55,0 kg (faixa 52,4 - 58,4 kg), são obtidas de Oak Hill Genetics (Ewing, Illinois) e pesados no momento da cirurgia. Na chegada, os animais ficam em quarentena por 6 dias. No momento da cirurgia, todos seis porcos não mostram sinais de doença clínica. Etiquetas de orelha são usadas para identificar animais e referencia cruzada a números de identificação avaliados. Animais são alojados em grupo em cercados. Porcos recebem água ad libitum e uma dieta de porco padrão uma vez ao dia.

[00058] Porcos são um modelo cardiovascular bem aceito e apropriado para esse tipo de estudo. Os múltiplos lobos grandes do fígado permitiram múltiplas lesões para comparações diretas dos diferentes itens de teste. Anestésicos e terapia de fluido

[00059] Porcos são medicados com Midazolam (0,3 mg/kg, IM) e induzidos com máscara com Isoflurano em um carreador de nitrogênio para oxigênio de 2:1. Porcos são intubados e ventilados em uma taxa de 10-15 respirações por minuto. Anestesia é mantida com Isoflurano em um carreador de oxigênio. Porcos recebem uma infusão de taxa contínua de solução de Ringer lactada aquecida. Procedimento de abrasão de fígado

[00060] Um modelo de abrasão de fígado suíno é usado para esse estudo. Seis porcos são preparados com o objetivo que 120 lesões (40 por grupo de tratamento) são avaliadas e suficientes para detectar uma diferença em taxas de 80 por cento contra 40 por cento com a=0,05 e potência=90%. Cada série é destinada em confiança para quer o lobo medial, lateral esquerdo ou lateral direito.

[00061] Cada série de lesão contém três abrasões de fígado de 1 cm de diâmetro, 2-4 mm de profundidade criadas usando uma furadeira manual com lixa fixa. Sangramento é avaliado e a lesão é aleatoriamente e cegamente tratada com referência ou artigo de teste. Referência e artigo de teste são aleatorizados usando um gerador de número aleatório. Cada artigo é colocado na lesão, mantido em local com gaze úmida por 2 minutos e cegamente avaliado para hemostase 2, 5 e 10 minutos seguindo tratamento. Referência de excesso ou artigo de teste é lavada com irrigação após avaliação de 5 minutos. Protocolo de heparinização

[00062] Um tempo de coagulação ativado de linha de base (ACT) é tomado e cada porco recebe uma dose de carga de heparina, 200 lU/kg. O ACT é avaliado a cada 10 minutos até o ACT é pelo menos 2 vezes linha de base. Se o ACT mede menos que ou próximo igual a 2 vezes linha de base, o porco foi tratado com uma dose e heparina de bolo, 75 lU/kg.

[00063] Uma vez que linha de base maior que 2 vezes, ACT é medido a cada 20 minutos. Se ACT mede menos que ou próximo igual ao alvo 2 vezes linha de base, o porco recebe uma dose de bolo de heparina, 40 lU/kg. Se o ACT mede mais do que o alvo 2 vezes linha de base, o porco não é tratado ou recebe uma dose de bolo de manutenção de heparina, limitada a não mais do que 2.000 lU/hora.

[00064] Toda heparina é administrada através de um cateter venoso periférico. Todas amostras de sangue são tomadas de um cateter de jugular. Valores de referência de pressão de sangue ou taxa de coração são registrados no momento de medições de ACT. Avaliação de hemostase

[00065] Hemostase é avaliada a 0, 2, 5 e 10 minutos após a série de lesões ser criada e tratada, onde 0 minuto referem-se a pré-tratamento. Pontuações de 0, 1, 2, 3, 4, e 5 são avaliadas para sem sangramento, escoamento lento, muito brando, brando, moderado, e severo; respectivamente. Todas as três lesões são tratadas em aproximadamente o mesmo tempo para evitar diferença em localização e coagulação que pode resultar do tratamento de cada independentemente. Sangue da lesão é enxugado após cada avaliação conforme necessário. Medições e registros

[00066] O ACT, hemostase, pressão sanguínea e frequência cardíaca são avaliados de acordo com métodos padrão. Análise estatística

[00067] A unidade de amostragem para esse estudo é o sítio de lesão de fígado com 40 lesões por grupo de tratamento para um total de 120 lesões.

[00068] Regressão logística múltipla é usada para avaliar o efeito de tratamento em pontuação de sangramento (0=sem, 1 =escoamento lento, 2=muito leve, 3=leve, 4=moderado, e 5=severo) em 2, 5, e 10 minutos após tratamento. Variáveis independentes incluem grupo de tratamento, porco, lobo hepático (medial, direita ou esquerda) e pontuação de sangramento inicial. As razões de probabilidade para os efeitos de FB/FS, Lyo/FS, FB/Lyo, e seus intervalos de confiança são computados em cada ponto de tempo pós- tratamento.

[00069] As localizações de lesões não são uniformemente distribuídas através dos três lobos e porcos. O efeito de lobo é verificado como não sendo significante, e, portanto, as análises são efetuadas novamente sem esse efeito. As conclusões são baseadas nas análises sem o efeito de lobo no modelo. Resultados:

[00070] O desempenho da composição hemostática seca de acordo com a presente invenção não é significantemente diferente de Floseal VH S/D em todos os pontos de tempo. Isso mostra que o método de produção de acordo com a presente invenção e o modo de reconstituição de 1 etapa não tem impacto negativo no desempenho da composição, mas proveem a vantagem desejada em manipulação prática assim provendo que o objeto da presente invenção é resolvido. Outros experimentos com animal

[00071] Uma avaliação pré-clínica é efetuada para comparar eficácia in vivo de Floseal "em seringa de liofilização" para Floseal VH em um modelo muito estringente (altamente anticoagulado). Esse modelo consiste de uma punção de fígado de espessura completa de 5 mm com 4 incisões adicionais radiando do defeito de punção em uma maneira transversal. 6 animais são usados por grupo de estudo, esses animais são heparinizados para 4.000 I.U./kg. Após a lesão ser colocada, Floseal reconstituído é aplicado, e pressão leve durante 2 min com gaze úmida é aplicada. Após esse tempo a pós hemostase primária é avaliada. Se hemostase primária não é conseguida, produto é reaplicado até hemostase ser conseguida, ou produto (5 ml)/tempo (15 min) é esgotado. Pontos finais primários são realizações de hemostase primária (Sim/Não) e tempo para hemostase (min).

[00072] Se hemostase primária é conseguida, os animais são cirurgicamente fechados, e após 24 os animais são avaliados para sangramento novamente.

[00073] A presente composição fornece resultados em termos de tempo para hemostase que são equivalentes a ou melhores que Floseal padrão nessa sessão de laboratório pré-clínica particular.

Claims

1. Processo para fabricar uma composição hemostática seca e estável, caracterizado pelo fato de o referido processo compreender a) prover um primeiro componente compreendendo uma preparação seca de um agente de indução de coagulação, em que o agente indutor de coagulação é trombina, b) prover um segundo componente compreendendo uma preparação seca de um polímero biocompatível apropriado para uso em hemostase, em que o polímero biocompatível é gelatina, c) misturar referido primeiro componente e referido segundo componente sob condições efetivas para formar uma pasta úmida enquanto essencialmente evitando degradação do segundo componente por referido primeiro componente em um recipiente final ou transferir referida pasta úmida em um recipiente final, a pasta úmida sendo uma pasta sem uma fase livre de líquido, d) congelar e liofilizar referida pasta em referido recipiente assim obtendo uma composição hemostática seca e estável compreendendo referido primeiro e referido segundo componentes em forma liofilizada, e e) acabar referida composição hemostática seca e estável em referido recipiente final para obter um dispositivo farmacêutico armazenável contendo referido primeiro componente e referido segundo componente em uma forma combinada como uma composição hemostática seca e estável, em que a referida mistura é realizada, em uma temperatura de 2°C a 15°C.

2. Processo de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que etapa c) é efetuada sob condições assépticas.

3. Processo de acordo com reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que etapa c) é efetuada por extrusão.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que etapa d) compreende uma etapa de esterilização com óxido de etileno ou uma irradiação ionizante.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que referido primeiro componente contém trombina em uma solução de CaCl2, preferencialmente trombina em uma concentração de 10 a 10.000 I.U./ml, mais preferido de 50 a 5.000 I.U./ml, especialmente de 100 a 1.000 I.U./ml.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que referida pasta é congelada em referido recipiente final após execução de etapa c).

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o referido polímero biocompatível apropriado para uso em hemostase é um material granular

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o referido polímero biocompatível apropriado para uso em hemostase é uma gelatina reticulada.

9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que referido recipiente final adicionalmente contém uma quantidade de um estabilizador efetivo para inibir modificação do polímero quando exposto à radiação esterilizante, preferivelmente ácido ascórbico, ascorbato de sódio, outros sais de ácido ascórbico, ou um antioxidante.

10. Recipiente acabado final, caracterizado pelo fato de ser obtido pelo processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.

11. Método para prover uma composição hemostática pronta para uso, caracterizado pelo fato de compreender contatar uma composição hemostática produzida pelo processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 com um diluente farmaceuticamente aceitável.

12. Kit para administrar uma composição hemostática, caracterizado pelo fato de compreender o recipiente acabado como definido na reivindicação 10 e um recipiente com um diluente farmaceuticamente aceitável.