JP2009256391A - 癒着防止用の断片化重合体ヒドロゲルおよびそれらの調製 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】完全に水和したとき、0.05mm〜5mmの範囲のサブユニットサイズ;
400%〜1300%の平衡膨潤;および湿潤組織環境にて、1日〜1年の範囲のインビボ分
解時間を有する生体適合性架橋ヒドロゲルを含有する断片化重合体組成物であって、
1つの実施形態において、0.01mm〜1.5mmの範囲の粒径および20重量%未満の水分含量を有する乾燥粉末を含有し、別の実施形態において、平衡膨潤での水和が50%〜95%の範囲の水和度を有する部分水和ヒドロゲルを含有する、組成物。
【選択図】なし
Description
本発明は、一般に、架橋重合体組成物、および組織癒着防止および他の目的のためのこのような組成物の使用に関する。
器組織、胸部組織および心臓血管組織を含めて)で起こり得、正常組織が、手術中に外傷
を受けたまたは損傷した内臓表面に結合するとき、形成される。このような癒着は、通常は分離されている臓器または他の身体組織を合体させ得る。癒着の処置には、さらに手術を行う必要がある場合があり、患者に、余分な費用、危険および/または不快をもたらす
。
国特許第5,437,672号および第4,013,078号に記述のもの)が提案されている。しかしなが
ら、永久移植片の使用は望ましくない。再吸収性の隔膜およびフィルムの使用もまた、提案されている。しかしながら、このような隔膜およびフィルムの配置もまた、問題である。隣接椎骨間の領域は、アクセスが難しくなり、隔膜およびフィルムを正しく配置し固定化することは、非常に困難である。非固形の非癒着物質の使用もまた、このような物質が、組織が治癒するまで空間内に残留する程に充分に粘性かつ残留性でありつつ、処置される領域に入り順応する程に充分な液状でなければならないので、問題である。これらの目的は、さらに、この非癒着組成物の生体適合性および再吸収性の要件と均衡しなければならない。
織空隙(例えば、組織生検または他のブラント(blunt)組織の外傷から生じる窪み)の充填
剤、移植片(例えば、胸部移植片)の充填、経皮貫入の封鎖および/または止血、および患
者の体内の他の圧迫領域の充填および補填)に有用であるかどうかが望まれている。さらに、本発明の組成物および方法は、これらの組成物を移植した領域と隣接する組織表面への薬剤および他の生体活性物質の送達に適合可能であるはずである。これらの目的の少なくとも一部は、これ以下で述べる本願発明の実施態様により、満たされる。
脊髄癒着および他の癒着を防止するかまたは抑制するのに使用されている隔膜フィルムおよび物質は、特許文献1;特許文献2;特許文献3;特許文献4;特許文献5;特許文
献6;特許文献7;特許文献8;特許文献9;特許文献10;特許文献11;および非特許
文献1に記述されている。特許文献12および特許文献13は、それぞれ、患者の脊髄に沿った永久移植片として残留する椎骨間保護装置を記述している。
献15;特許文献16;特許文献17;特許文献18;特許文献19;および特許文献20を含めて)に記述されている。
(1)以下を有する生体適合性架橋ヒドロゲルを含有する断片化重合体組成物:
完全に水和したとき、0.05mm〜5mmの範囲のサブユニットサイズ;
400%〜1300%の平衡膨潤;および
湿潤組織環境にて、1日〜1年の範囲のインビボ分解時間。
(2)0.01mm〜1.5mmの範囲の粒径および20重量%未満の水分含量を有する乾燥粉末を含
有する、項目1に記載の組成物。
(3)平衡膨潤での水和が50%〜95%の範囲の水和度を有する部分水和ヒドロゲルを含有する、項目1に記載の組成物。
(4)95%を超える水和度を有する完全水和ヒドロゲルを含有する、項目1に記載の組成物。
(5)前記ヒドロゲルが架橋後に破壊されている、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(6)前記ヒドロゲルが架橋前に破壊されている、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(7)ポリエチレングリコール、ソルビトールおよびグリセロールからなる群から選択される可塑剤をさらに含有する、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(8)前記可塑剤が、前記重合体成分の組成物の0.1重量%〜30重量%で存在する、項目
7に記載の組成物。
(9)さらに、活性剤を含有する、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(10)前記活性剤が、止血剤である、項目9に記載の組成物。
(11)前記活性剤が、トロンビンである、項目10に記載の組成物。
(12)前記分子架橋ゲルが、架橋タンパク質ヒドロゲルを含有する、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(13)前記タンパク質が、ゼラチン、可溶性コラーゲン、アルブミン、ヘモグロビン、フィブロゲン(fibrogen)、フィブリン、カゼイン、フィブロネクチン、エラスチン、ケラチン、ラミニン、およびそれらの誘導体および組合せからなる群から選択される、項目12に記載の組成物。
(14)前記分子架橋ゲルが、架橋多糖類を含有する、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(15)前記多糖類が、グリコサミノグリカン、デンプン誘導体、セルロース誘導体、ヘミセルロース誘導体、キシラン、アガロース、アルギン酸塩、キトサン、およびそれらの誘導体および組合せからなる群から選択される、項目14に記載の組成物。
(16)前記分子架橋ゲルが、架橋非生物性重合体を含有する、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(17)前記重合体が、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリビニル樹脂、ポリラクチド−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリオキシエチレン、およびそれらの誘導体および組合せからなる群から選択される、項目16に記載の組成物。(18)前記再吸収可能な分子架橋ヒドロゲルが、架橋タンパク質、架橋多糖類および架橋非生物性重合体からなる群から選択される少なくとも2個の成分を含有する、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(19)前記分子架橋ヒドロゲルが、重合体および架橋剤を含有し、該重合体および該架橋剤が、重合体分子の架橋を生じる条件下にて反応させられている、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(20)前記分子架橋ヒドロゲルが、重合体分子の架橋を生じる条件下にて、該重合体の照射により、生成される、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(21)前記分子架橋ヒドロゲルが、重合体分子の架橋を生じる条件下にて、モノ不飽和モノマーおよびポリ不飽和モノマーの反応により、生成される、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(22)重合体組成物を製造する方法であって、該方法は、以下を包含する:
生体適合性で再吸収可能な重合体を提供する工程;
該重合体を水性緩衝液と配合して、ゲルを形成する工程;
該ゲルを架橋する工程;および
該架橋ゲルを破壊する工程。
(23)重合体組成物を製造する方法であって、該方法は、以下を包含する:
生体適合性で再吸収可能な重合体を提供する工程;
該重合体を破壊する工程;
該破壊された重合体を架橋する工程;および
該架橋した破壊された重合体を水性緩衝液と配合する工程。
(24)前記架橋工程が、前記重合体を放射線に暴露することを包含する、項目22または23に記載の方法。
(25)前記架橋組成物を、殺菌放射線に暴露したとき前記重合体の変性を抑制するのに効果的な一定量の安定剤を配合する工程をさらに包含する、項目24に記載の方法。
(26)前記安定剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸の他の塩、または酸化防止剤である、項目25に記載の方法。
(27)組織路を封鎖する方法であって、該方法は、該組織路を、項目1に記載の組成物で少なくとも一部満たす工程を包含する。
(28)患者の体内の標的部位での出血を抑制する方法であって、該方法は、項目1に記載の組成物を、出血を抑制するのに充分な量で、該標的部位に送達する工程を包含する。
(29)患者の体内の標的部位に生体活性物質を送達する方法であって、該方法は、該生体活性物質と組み合わせて、項目1に記載の組成物を該標的部位に送達する工程を包含する。
(30)膨潤可能組成物を、組織の標的部位に送達する方法であって、該方法は、項目1に記載の組成物を提供する工程、および該組成物を該標的部位に適用する工程を包含し、該組成物は、その平衡膨潤未満で水和されており、それは、平衡膨潤値まで膨潤する。
(31)以下を包含するキット:
無菌の生体適合性で再吸収可能な分子架橋ゲルを含有する組成物;
該ゲルを組織の標的部位に適用するための説明書;および
該組成物および該説明書を保持する容器。
(32)前記ゲルが、脱水されている、項目31に記載のキット。
(33)前記ゲルが、水和されている、項目31に記載のキット。
(34)重合体組成物を、患者の体内の標的部位に適用する方法であって、該方法は、以下を包含する:
生体適合性で再吸収可能な分子架橋ヒドロゲルを提供する工程;および
該ゲルを、該標的部位でオリフィスを通して押し出す工程。
(35)前記押出工程が、前記ヒドロゲルを、0.01mm〜5.0mmの範囲のオリフィスサイズを
有する注射器を通して手動で送達する工程を包含する、項目34に記載の方法。
(36)前記ヒドロゲルが、前記押出工程前に破壊されている、項目34に記載の方法。
(37)前記標的部位が、筋肉、皮膚、上皮組織、結合または支持組織、神経組織、眼部および他の感覚器官の組織、血管および心臓組織、消化管器官およびその組織、胸膜および他の肺組織、腎臓、内分秘腺、男性および女性生殖器、脂肪組織、肝臓、膵臓、リンパ腺、軟骨、骨、口蓋組織、および粘膜組織、および脾臓および他の腹部臓器からなる群から選択した組織に存在する、項目34に記載の方法。
(38)前記標的部位が、前記選択した組織内の空孔領域である、項目37に記載の方法。
(39)前記空孔領域が、組織窪み、組織路、椎骨内空間および体腔からなる群から選択される、項目38に記載の方法。
(40)さらに、前記ゲルを押し出した後、前記空孔上に、隔膜層を固定化する工程を包含する、項目38に記載の方法。
(41)前記押出工程が、0.05mm〜3.0mmの範囲の大きさを有するサブユニットへの、前記
ヒドロゲルの破壊を引き起こす、項目33に記載の方法。
(42)分子架橋ヒドロゲルを含有するアプリケータであって、該アプリケータは、以下を包含する:
内部レセプタクル容量および押出オリフィスを有するアプリケータ本体;および
該内部レセプタクル内の一定量の生体適合性で再吸収可能な分子架橋ヒドロゲル。
(43)前記アプリケータ本体が、0.01mm〜5.0mmの範囲のオリフィスサイズを有する注射
器である、項目42に記載のアプリケータ。
(44)以下を含有する無菌パッケージ:
密封内部を有する容器;および
項目42または43のいずれかに記載のアプリケータであって、該アプリケータは、該容器内にて、無菌状態で維持される。
本発明は、改良された生体分解性重合体組成物、およびこのような組成物を患者の体内の標的部位に適用する方法を提供する。この方法および組成物は、手術および外傷に続いた組織癒着(例えば、脊髄組織の癒着)の形成を防止または抑制するのに、特に有用である。加えて、この組成物および方法はまた、特に適切な止血剤(例えば、トロンビン、フィ
ブリノーゲン、凝固因子など)と組み合わせたとき、出血の停止または抑制(止血)にて、
用途を見出すことができる。これらの組成物は、さらに、特に、筋肉、皮膚、上皮組織、結合または支持組織、神経組織、眼部および他の感覚器官の組織、血管および心臓組織、消化管器官およびその組織、胸膜および他の肺組織、腎臓、内分秘腺、男性および女性生殖器、脂肪組織、肝臓、膵臓、リンパ腺、軟骨、骨、口蓋組織、および粘膜組織に存在する軟および硬組織領域(窪み、路、体腔、他を含めて)を充填するために、組織を補填するのに有用である。本発明の組成物は、さらに、その物質が細胞/酵素不浸透性隔膜または被覆により劣化から保護されている場合に、軟らかい移植可能デバイス(例えば、胸部移
植片)を充填するのに、有用である。これらの組成物は、さらに、限定された空間を、生
体分解性で再吸収性の重合体物質で満たすのが望ましい他の手順にて、有用である。加えて、これらの組成物は、薬剤または他の生物学的活性剤(この薬剤が、時間の経過に従っ
て、その標的部位で放出できる場合)と組み合わせてもよい。
穴、ポケットなどを含む)に流して順応させる性能を高める大きさおよび他の物理的特性
を有する小サブユニットを含有する。特に、これらのサブユニットは、この組成物が閾値以上の応力に曝されたとき(例えば、オリフィスまたはカニューレを通して押し出したと
き、またはスパチュラなどを用いて送達部位にパックしたとき)、流動できるような大き
さに作られる。この閾値応力は、典型的には、3×104 Pa〜5×105 Paの範囲である。しかしながら、これらの組成物は、一般に、閾値未満のレベルの応力に曝されたときは、不動の状態のままである。
ずかの増加に対応して、重量あたり、約400%〜約1300%の水または水性緩衝液を吸収す
る。それゆえ、乾燥粉末出発物質(水和前)の粒径は、(以下で記述の要因に依存して)、このサブユニットの部分水和または完全水和サイズを決定する。この乾燥粒子および完全に水和したサブユニットの代表的な好ましいサイズ範囲は、以下である:
粒子/サブユニットサイズ
域での用途)に有用である。
以下で規定する)よりも大きい寸法を有する架橋ヒドロゲルは、製造プロセス中に、種々
の点で機械的に破壊されるおそれがある。特に、この組成物は、例えば、完全または部分水和物質または乾燥微粒子粉末として、(1)重合体出発物質の架橋の前または後および(2)この架橋または非架橋重合体出発物質の水和の前または後で、破壊される場合がある。「乾燥」との用語は、その水分含量が充分に低く、典型的には、水分20重量%未満であり、その結果、その粉末が自由に流動し、かつ個々の粒子が凝集していないことを意味する。「水和」との用語は、その水分含量が充分に高く、典型的には、平衡水和レベルの50%より多く、通常、平衡水和レベルの80%〜95%の範囲であり、その結果、この物質がヒドロゲルとして作用することを意味する。
御するのが望ましい場合には、好ましい。乾燥粒子は、水和ヒドロゲル物質よりも、粉末化を制御するのが容易であり、それゆえ、得られた小さい粒径は、容易に調整される。逆に、水和した架橋ヒドロゲルの機械的な破壊は、一般に、簡単であって、乾燥重合体出発物質の粉末化より、関与する工程が少ない。それゆえ、水和ゲルの破壊は、最終的なゲルサブユニットのサイズおよび/またはサイズ分布が重要ではないときに、好ましいことであり得る。
末)は、通常のユニット操作(例えば、均質化、摩砕、コアセルベーション、ミリング、ジェットミリングなど)により、機械的に破壊される。この粉末は、その生成物を部分水和
または完全水和したとき、所望範囲のヒドロゲルサブユニットサイズを生じるような乾燥粒径を得るのに充分に、破壊される。この乾燥粒径と完全水和サブユニットサイズとの関係は、以下でさらに規定するように、この重合体物質の膨潤度に依存する。
、典型的には、加熱気体流に放出される)を形成することに頼っている。この気体は、液
体出発物質(これは、溶液、分散液などであり得る)から溶媒を蒸発させる。乾燥粉末出発物質を形成するために噴霧乾燥を使用することは、この出発物質の機械的な破壊の代替法である。その噴霧乾燥操作により、通常、非常に均一な粒径を有する非架橋乾燥粉末生成物が生じる。これらの粒子は、次いで、以下で記述のように、架橋できる。
合物など)を用いて、達成できる。他方、架橋は、放射線(例えば、γ−放射線または電子ビーム放射線)への暴露により、誘導できる。多糖類および非生物性重合体もまた、適切
な架橋剤および放射線を用いて架橋できる。加えて、非生物性重合体は、架橋重合体および共重合体として、合成できる。例えば、モノ不飽和モノマーとポリ不飽和モノマーとの間の反応の結果、架橋度を制御した合成重合体が生じ得る。典型的には、その重合体分子は、それぞれ、20 kD〜200 kDの範囲の分子量を有し、そのネットワーク内にて、別の
重合体分子との少なくとも1個の連結、しばしば、1個〜5個の連結を有し、この場合、実際の架橋レベルが部分的に選択されて、以下で示した範囲で、所望の生物分解速度が得られる。
生体液の吸収性、凝集性、空間を満たす能力、膨潤能および組織部位に付着する能力を含めて)に対する効果がある。この重合体ゲル組成物の架橋の程度は、架橋剤の濃度、架橋
放射線への暴露の制御、モノ−およびポリ不飽和モノマーの相対量の変更、反応条件の変更などを調整することにより、制御できる。典型的には、架橋度は、架橋剤の濃度を調整することにより、制御される。
剤を含有させるのが好ましい。適切な可塑剤には、ポリエチレングリコール、ソルビトール、グリセロールなどが挙げられる。
、好ましくは、500%〜1100%の範囲である。このような平衡膨潤は、架橋度を変えるこ
とにより制御でき、この架橋度の変更は、今度は、架橋条件(例えば、架橋方法のタイプ
、架橋剤への暴露の持続期間、架橋剤の濃度、架橋温度など)を変えることにより、達成
される。
、好ましくは、0.05mm〜0.5mmの範囲のゲル粒径を有するように破壊され、好ましくは、70%〜100%の平衡膨潤を得るのに充分なレベルで水和される。
、各重合体タイプに由来の2個またはそれ以上の個々の物質(例えば、2種またはそれ以
上のタンパク質、多糖類など)の組合せを含有できる。
い)組成物を与えるように選択される。
通って押し出されるにつれて、起こり得る。しかしながら、好ましくは、この重合体ヒドロゲルは、最初に、所望の粒径を有する粉末(これは、水和すると、必要なサイズのヒド
ロゲルサブユニットを生じる)から調製されるか、または最終押出工程または他の適用工
程前に、必要なサイズまで、部分的にまたは完全に機械的に破壊される。
なわち、上で述べたように、約400%〜約1300%)まで膨潤される。その平衡水和レベルで適用すると、この組成物は、実質的に平衡な水和を示し、組織に適用すると、殆どまたは全く膨潤しない。非水和または部分水和組成物の膨潤は、この組成物が適用される組織またはその周囲からの水分の吸収から生じる。
本発明は、さらになお、任意の上記の水和または非水和ゲル物質を、このゲルを組織の標的部位に適用する上記方法のいずれかを述べた使用説明書(IFU)と組み合わせて含むキ
ットを提供する。この組成物および説明書は、共に、通常の容器(例えば、箱、ジャー、
パウチ、トレイなど)に入れられる。この説明書は、紙または他の材料の別個のシートに
印刷され、この容器上または容器内に包装されるかまたはこの容器上に印刷できる。通常、この組成物は、別個の無菌ボトル、ジャー、バイアルなどに入れて、提供される。このゲル物質が非水和のとき、そのキットは、必要に応じて、水和用の適切な水性緩衝液を入れた別の容器を含んでいてもよい。他の系の構成要素(例えば、アプリケータ、例えば、
注射器)もまた、提供できる。
本発明による組成物は、再吸収可能な生体分解性分子架橋ヒドロゲルを含有する。「生体分解性」とは、物質が、the International Organization for Standardization(NAMSA、Northwood、Ohio)により公表された標準 # ISO 10993-1の規準を満たすことを意味する。「再吸収可能」とは、その組成物が、患者の体内の標的部位に直接配置する(
そして、胸部移植片のような移植装置内で保護されていない)とき、1年以下、通常、1
日〜1年、さらに一般的には、1日〜120日の期間にわたって、分解または溶解すること
を意味する。再吸収および分解を測定する特定のプロトコルは、この後の実験の項で述べる。「分子架橋」とは、物質が、元素、基または化合物いずれかから構成されるブリッジにより結合した重合体分子(すなわち、個々の鎖)を含有し、この場合、この重合体分子の骨格原子は、主要な化学結合により連結されていることを意味する。架橋は、以下でさらに詳細に述べるように、多様な様式で起こり得る。
部から湿潤剤をできるだけ完全に取り除いた後に測定され、乾燥重量は、湿潤剤をエバポレートさせるのに充分な時間にわたって、高温に曝した後(例えば、120℃で2時間)、測
定される。
くとも8時間保持することにより、達成できる。平衡状態での膨潤パーセントの低下で明らかなように、架橋度の増加は、保持温度を高めるか、保持持続時間を伸ばすか、または両方の組合せにより、達成できる。減圧下での操作は、この架橋反応を促進できる。ゼラチン分子を架橋する好ましい方法を、以下に記述する。
約1重量%〜5重量%で存在する。この可塑剤は、高固形分含量、典型的には、この組成物の10重量%以上(可塑剤を除いて)のゲルを用いた用途に、特に有益である。
素酸ナトリウム(例えば、0.05 M、0℃〜8℃で48時間保持)または1-エチル-3-(3-ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド(「EDC」)(例えば、0.5%〜1.5% w/w、室温で一晩)に曝すことにより、または約0.3〜3メガラドのガンマ線または電子線に曝露することにより、架橋される。あるいは、ゼラチン粒子は、1重量%〜70重量%、通常、3重量%〜10重量%の固形分含量で、アルコール(好ましくは、メチルアルコールまたはエチルアル
コール)に懸濁でき、そして架橋剤(典型的には、グルタルアルデヒド(例えば、0.01%〜0.1% w/w、室温で一晩))に曝すことにより、架橋される。グルタルアルデヒドで架橋す
るとき、この架橋は、ホウ水素化ナトリウムでの引き続く処理により安定化できるシッフ塩基を介して、形成される。アルデヒドの場合には、そのpHは、約6〜11、好ましくは、7〜10に保持すべきである。架橋後、得られた顆粒は、蒸留水で洗浄され、必要に応じて、アルコールですすがれ、乾燥され、そして所望の緩衝液およびpHを有する水性媒体中にて、所望の水和度まで再懸濁できる。次いで、得られたヒドロゲルは、以下でさらに詳細に記述するように、本発明のアプリケータに装填できる。あるいは、このヒドロゲルは、以下でさらに詳細に記述するように、架橋前または架橋後に機械的に破壊してもよい。
有する分子架橋ゼラチン組成物を生成する代表的な方法は、以下である。ゼラチンが得られ、溶液(典型的には、グルタルアルデヒド、好ましくは、0.01%〜0.1% w/wの濃度)中で、架橋剤を含有する水性緩衝液(典型的には、6〜11のpH、好ましくは、7と10の間のpH)に配置されて、典型的には、1重量%〜70重量%、通常、3重量%〜10重量%の固形分含量を有するゲルが形成される。このゲルはよく混合され、架橋が起こるとき、0℃〜8℃で一晩保持される。それは、次いで、脱イオン水で3回すすがれ、アルコール(好まし
くは、メチルアルコール、エチルアルコールまたはイソプロピルアルコール)で2回すす
がれ、そして室温で乾燥される。必要に応じて、このゲルは、ホウ水素化ナトリウムで処理されて、この架橋がさらに安定化できる。
成分(単数または複数)、粘度改良剤(例えば、炭水化物およびアルコール)、および再吸収速度を制御するというような他の目的を意図した他の物質)と組み合わせてもよい。代
表的な生体成分には、タンパク質、炭水化物、核酸、および無機および有機生体活性分子(例えば、酵素、抗生物質、抗腫瘍剤、静菌剤、殺菌剤、抗ウイルス剤、止血薬、局所麻
酔薬、抗炎症剤、ホルモン、抗血管形成剤、抗体、神経伝達物質、精神活性薬、生殖器に影響を与える薬剤、およびオリゴヌクレオチド(例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチ
ド))が挙げられるが、これらに限定されない。このような生体活性成分は、典型的には、比較的に低い濃度、典型的には、この組成物の10重量%未満、通常、5重量%未満、しばしば、1重量%未満で存在する。
る。
は他のアプリケータを通って標的部位に至るのを促進することにある。機械的破壊なしでは、この分子架橋ヒドロゲルは、治療すべき不規則な標的空間(例えば、脊柱内の脈管内
空間、組織窪み、経皮組織路など)に順応しそれを満たすのが困難である。このゲルを、
より小さい大きさのサブユニットに分解することにより、このような空間は、架橋ゲルの機械的完全性(mechanical integrity)および粘り強さ(persistence)(これらは、それが
癒着防止剤、組織充填剤などとして作用するのに、必須である)を保持しつつ、さらによ
り効率的に充填できる。驚くべきことに、典型的には、0.01mm〜5.0mmの範囲、好ましく
は、0.1mm〜2.5mmの範囲のサイズのオリフィスを有する注射器を用いて、この組成物を手動で押し出すことにより、好ましい量の機械的破壊が得られ、上記のようなゲル特性が高まることが見出されている。
に分解される限り、バッチ操作(例えば、混合)で機械的に破壊できる。このゲル組成物が使用前に破壊されるとき、このゲルは、例えば、スパチュラ、スプーンなどを用いて、押出以外の手法により、適用または投与できる。他のバッチ機械的破壊方法には、ホモジナイザーまたはミキサーまたはポンプを通したポンプ上げ(これは、このヒドロゲルの破壊
降伏応力を超えるレベルまで、このゲルを圧縮、伸長またはせん断する)が挙げられる。
ある場合には、この重合体組成物の押出により、このゲルは、実質的に連続的なネットワーク(すなわち、初期ゲル塊の寸法をわたるネットワーク)から、上で述べた範囲の寸法を有するサブネットワークまたはサブユニットの集まりへと転化される。他の場合には、注射器または他のアプリケータに包装する前に、このゲル組成物を部分的に破壊するのが望ましくあり得る。このような場合には、このゲル物質は、最終押出前に、所望のサブユニットサイズを達成する。
形成する前)に、まず、(例えば、噴霧乾燥により)調製され、および/または機械的に破壊してもよい。この重合体は、細かく分割したまたは粉末化した乾燥固形物として提供でき、これは、さらに粉末化することにより機械的に破壊して、所望サイズ(これは、通常、
小さな範囲内で、狭く規定される)を有する粒子が得られる。別のサイズ選択および変性
工程(例えば、ふるい分け、サイクロン分級など)を行うこともできる。以下で記述の代表的なゼラチン物質について、その乾燥粒径は、好ましくは、0.01mm〜1.5mmの範囲、さら
に好ましくは、0.05mm〜1.0mmの範囲である。代表的な粒径分布は、これらの粒子の95重
量%より多い量が、0.05mm〜0.7mmの範囲にあるような値である。この重合体出発物質を
粉末化する方法には、均質化、摩砕、コアセルベーション、ミリング、ジェットミリングなどが挙げられる。粉末化した重合体出発物質はまた、噴霧乾燥により形成できる。その粒径分布は、通常の方法(例えば、ふるい分け、凝集、追加の摩砕など)により、さらに制御および改良できる。
くは、2〜30日間で、患者の体内で生物分解する。このことは、この物質を術後および他の癒着を防止するのに使用するときに、特にあてはまり、この場合、その組織が治癒する限りにおいてのみ、治癒組織表面間において、隔膜が必要である。再吸収に必要な時間の長さを測定する手法は、以下の実験の項の実施例11に示す。他の場合(例えば、この組成
物が移植可能デバイス(例えば、胸部インプラント)内に含まれるとき)には、この物質の
再吸収は、この組成物を取り囲む膜または他の機械的隔膜(この隔膜の完全性が失われな
いなら)により、防止される。
述のように、エネルギー(例えば、光学エネルギーまたは高周波エネルギー)を適用することにより固定化できる他のフィルムを含む。
、血管BVにアクセスする上部組織により形成された)を満たすために、使用できる。隔膜
要素70は、組織路TTの遠位端にて、この血管の内壁に沿って配置できる。隔膜要素70を一定位置に保持するためには、フィラメント72が使用できる。次いで、本発明の分子架橋ヒドロゲル物質を隔膜要素70上の組織路に押し出すためには、バレル76、プランジャー78およびカニューレ80を含む注射器74が使用される。図3Bに示すように、組織路TTの全内部容量を満たすためには、ヒドロゲルGが使用され、好ましくは、部分的に水和されて、上記のような配置後膨潤が可能となる。必要に応じて、この組織路の露出表面には、パッチまたは他のカバー(図示せず)が配置できる。隔膜要素70は、次いで、取り除いてもよい。
組成物は、本発明の予備押出した分子架橋ヒドロゲルを含有するアプリケータ90に包装できる。このアプリケータは、多様な形状(先に記述した注射器を含めて)をとり得る。図4では、アプリケータ90は、押出オリフィスを規定するネック94を有する管92を包含する。このゲルは、この管内に含有され、この管を絞ることにより、ネック94を通って押し出すことができる。アプリケータ90は、好ましくは、無菌パッケージ96内に含まれる。この無菌パッケージは、種々の形状をとり、裏打ちシートおよび透明プラスチックカバーを含むエンベロープとして、図示されている。このようなパッケージは、通常の様式で無菌化できる。必要に応じて、このヒドロゲルを架橋するのに使用する放射線はまた、この全パッケージを無菌化するのにも使用できる。その使用説明は、この包装上に印刷されているか、またはこのパッケージに置いた別のシート上に書かれている。
用できる。このゲルを、擦傷したまたは損傷した組織部位に適用するためには、再吸収可能な分子架橋ゲルを止血剤と組み合わせて含有する注射器が使用される。このゲルは、激しく出血している擦傷または損傷領域が、この再吸収可能な分子架橋ゲルで完全に被覆されるように、適用される。適切な止血剤には、例えば、米国特許第5,411,885号;第4,627,879号;第4,265,233号;第4,298,598号;第4,362,567号;第4,377,572号;および第4,442,655号に記述のように、トロンビン、フィブリノーゲン、および他の凝固因子が挙げら
れ、これらの特許の開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。好都合には、この止血剤(例えば、トロンビン)の触媒成分は、それらを合わせた活性が、組織に適用するまで保存されるように、使用直前に、注射器中で配合できる。
潤にて、95%を超える水和度を有する)を使用するのが好ましい。
実験
実施例1:断片化重合体生成物を製造するための物質および方法
断片化重合体組成物は、一般に、以下のようにして調製する:
発熱源のないガラス器および蒸留水を終始使用して、固形分10%の食品等級ゼラチン(300 Bloom、Woburn Co.、Woburn、MA.)を、0.1 N水酸化ナトリウム水溶液および0.05 M過ヨウ素酸ナトリウムで膨潤させ、そして0℃〜8℃で、2〜3日間保持した。膨潤し
た顆粒を、そのpHが8に達するまで、蒸留水で洗浄した。中和した膨潤顆粒を、層状フローフードにて乾燥し、そして0.05 Mリン酸ナトリウム、0.15 M塩化ナトリウム(pH 7.2
+/- 0.2)で10%固形分で再懸濁した。次いで、この組成物を3.0 cc注射器に充填し、そして3.0メガラドで、電子線を照射して、無菌化した。
実施例2:断片化重合体生成物を製造するための物質および方法
ゼラチン(Woburn)を、1〜10%固形分で、水性緩衝液(例えば、0.05 Mリン酸ナトリウム、0.15 M塩化ナトリウム、pH 7.2 +/- 0.2)にて膨潤させ、そしてグルタルアルデ
ヒド(0.01〜0.05%、w/w、一晩、室温)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.05 M、0℃〜8℃、48時間)または0.3〜3.0メガラドのガンマ線または電子線照射のいずれかにより、架橋した。次いで、このゲルを、通常の手動圧を用いて、注射器から押し出した。
実施例3:断片化重合体生成物を製造するための物質および方法
ゼラチン(Woburn)を、5℃まで冷却した1〜10%固形分(w/w)で、蒸留水中で膨潤させ
た。得られたゲルを、モーターにより駆動する羽根車で撹拌することにより、断片化した。次いで、過ヨウ素酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを添加し、そして混合して、0.05 M過ヨウ素酸ナトリウムおよび0.10 M水酸化ナトリウムを達成した。この冷却混合物を、0℃〜8℃で、2〜3日間保持した。次いで、この架橋ゲル断片を5℃の水で洗浄して、pH 8を得た。最後に、このゲル断片を水性緩衝液(例えば、0.05 Mリン酸ナトリウム、0.15 M塩化ナトリウム、pH 7.2 +/- 0.2)で洗浄し、そして0℃〜8℃の状態に
して、この緩衝液で平衡にした。この断片化ゲル塊から、遊離緩衝液をデカントし、そのゲル粒子を注射器に充填し、そして電子線またはガンマ線を3.0メガラドで照射して、無
菌化した。次いで、このような無菌化断片化ゲルを、この注射器から直接押し出して、さらに断片化を行った。
実施例4:術後脊椎癒着の防止のための物質および方法
本研究では、断片化重合体組成物が、椎弓切開術後の傷跡形成を防止または低減する有効性を立証した。この研究には、体重約3.0〜4.0 kgのニュージーランド白ウサギ(R&R、Rabbitry、Stanwood、WA)を使用した。キシラジンと組み合わせたケタミン塩酸塩の筋肉
内注射で、麻酔を導入した。各ウサギに、5 mg/kgの用量で、筋肉内に、Baytril(登録商標)を注射した。各ウサギの背中を、中央胸郭のレベル(約T-10)から尾部まで、毛を剃
り落とした。剃り落とした領域は、腹側に充分に伸長しており、充分な皮膚試料を得ることができた。このウサギを、胸骨横臥の状態で、循環水加熱パッド上に置いた。小さなタオルを腹部に置くと、僅かな腰部屈曲を生じた。腰仙領域の皮膚を、ヨードフォアスクラブで調製し、そして70%アルコールですすいだ。
、これらの筋を、自己保持開創器(self-retaining retractor)を用いて、離して保持し
た。骨鉗子を用いた棘突起の除去および薄片の乳頭部ベースまでの両側への慎重な切除により、L-4の全体的な背部椎弓切開術を行った。
硬膜癒着:脊柱管内の骨または深部傷跡と硬膜との間の結合組織の付着は、骨と硬膜の間にプローブを挿入して、これらの2個の構造を分離することにより、評価した。
本研究では、組織血管を封鎖する断片化重合体組成物の有効性を立証した。農場等級のハンプシャー/ヨークシャー交配ブタ(Pork Power Farms、Turlock、California)の大腿動脈を同定し、そして針(SmartNeedle(登録商標)、CardioVascular Dynamics、Irvine、California)を用いて、カニューレ挿入した。そのガイドワイヤを配置した後、9フレン
チ拡張器を用いて、血管へのトンネルを形成し、そしてこの大腿動脈の開口部を拡大した。この拡張器を取り除き、この大腿動脈に、7フレンチシース(sheath)を導入した。次いで、このガイドワイヤを取り除いた。このシースの側腕に血液を引き出すことにより、位置をチェックした。この皮膚切開にて、シースの導入時点で、拍動動脈流もまた観察した。このシースを取り除いて、皮下注射器に取り付けた18ゲージテフロン(登録商標)カテーテルチップを用いて、このトンネルに、実施例1の断片化ゼラチン組成物を挿入した。出口では、出血は認められず、このことは、この断片化ゼラチン組成物が血管穿刺部位および周囲組織を封鎖する際の有効性を立証している。
本研究では、肝臓の組織窪みを満たし封鎖するキャリアーとしての、実施例1の断片化重合体組成物の有効性を立証した。農場等級のハンプシャー/ヨークシャー交配ブタ(Pork
Power Farms、Turlock、CA)の肝臓にて、3個の創傷(2個の組織窪みおよび1個の組
織穿刺)を作り出した。
出し、そしてこの組織欠陥を完全に満たすように適用した。この断片化ゼラチン組成物の送達のおよそ2分後、全ての出血は停止した。
およそ500単位/ml)を含有するおよそ0.8mlの断片化ゼラチン組成物を、注射器から押出し、そしてこの組織欠陥を完全に満たすように適用した。この断片化ゼラチン組成物の送達のおよそ2分後、全ての出血は停止した。
ていた。
利な量(例えば、0.5ml〜5ml)で使用できる。
実施例7:組織充填剤および吻合封鎖剤としての断片化重合体組成物
本研究では、組織欠陥を満たし封鎖する創傷閉鎖系としての断片化ゼラチン組成物の有効性を立証した。農場等級のハンプシャー/ヨークシャー交配ブタ(Pork Power Farms、Turlock、CA)にて、4個の組織窪み(tissue divots)(肺に1個、肝臓に2個、そして脾
臓に1個)を手術で作り出した。
止した。適用したパッチを鉗子で挟んだとき、それは、この組織に極めてよく付着しているように見え、良好な完全性を有していた。この断片化ゼラチン組成物は、肺を28 cmの水圧まで換気することにより適用した。空気漏れは認められなかった。
Medical Systems、Irvine、California)を用いて、Rapiseal(登録商標)パッチ(Fusion
Medical Technologies、Inc.、Mountain View、CA)を適用した。出血は、即座に中断した。適用したパッチを鉗子で挟んだとき、それは、この組織に極めてよく付着しているように見え、良好な完全性を有していた。
の断片化ゼラチン組成物を、注射器から押出し、そしてこの組織欠陥を完全に満たすように適用した。この断片化ゼラチン組成物の送達のおよそ2分後、全ての出血は停止した。
吻合を形成した。この吻合の完成に続いて、このクランプを解除した。この吻合部位での出血を観察した。トロンビン(およそ500単位/ml)を含有するおよそ2 ccの断片化ゼラチン組成物を、この吻合の回りで、注射器から押し出した。この組成物に対して、ガーゼを置いた。この断片化ゼラチン組成物の適用後およそ3分で、全ての出血は、停止したことが認められた。この切開を適当に閉鎖し、この動物を、次の追跡検査のために、回復させた。
実施例8:術後腹部癒着を防止する物質および方法
本研究は、単独で、またはRapiSealTMパッチ(Fusion Medical Technologies、Inc.、Mountain View、CA)と組み合わせて使用したとき、腹部空洞で癒着発生を防止/低減する際の断片化ゼラチン組成物の有効性を立証した。
標準的な動物モデルを開発した。このモデルでは、単一の特定の癒着を、客観的に測定できる。
2群:閉鎖前に、実施例1の断片化ゼラチン組成物を、腹壁と盲腸欠陥との間に配置した。
ゼラチン粒子(300 Bloom、Woburn Co.、Woburn、MA)を、0.01重量%〜0.1重量%のグルタルアルデヒド(Sigma、St.Louis、MO)を含有するメチルアルコール(Aldrich、Milwaukee、Wisconsin)に、5重量%〜15重量%で懸濁させ、そして室温で一晩撹拌した。あるいは、ウシ皮の抽出物から得たゼラチン粒子(Spears Co.、PA)を、0.01重量%〜0.1重量%のグルタルアルデヒドを含有するpH 9の水性緩衝液(Sigma)に、5重量%〜15重量%で
懸濁させてゲルを形成し、それを充分に混合し、一晩冷蔵した。次いで、架橋ゼラチン断片をアルコールで3回すすぎ、そして室温で乾燥した。次いで、すすいだ架橋ゼラチンの平衡膨潤度を測定し、この物質の0.5g〜1.0g部分を、5 cc注射器に充填した。架橋ゼラチンを含有する注射器に、第二の注射器および三方コックを用いて、注射器に外部の空気を導入しないように注意を払って、アスコルビン酸およびアスコルビン酸塩を含有する水性緩衝液(例えば、0.02 Mリン酸ナトリウム(J.T.Baker、Phillipsburg、New Jersey)、0.15 M塩化ナトリウム(VWR、West Chester、Pennsylvania)、0.005 Mアスコルビン
酸ナトリウム(Aldrich)、pH 7.0)3.0ml〜4.5mlを添加して、数個の注射器内に、ヒドロ
ゲルを形成した。あるいは、アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩を含有しないが、そのほかは、同様の組成およびpHである水性緩衝液を、架橋ゼラチンを含有する他の注射器に添加して、それらの内部に、ヒドロゲルを形成した。次いで、これらのヒドロゲル含有注射器に、冷却状態にて、3.0±0.3メガラドで、ガンマ線を照射した。照射後、これらの注射器内に含有されたヒドロゲルについて、平衡膨潤を測定した。アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩を含有する緩衝液を用いて形成したヒドロゲルは、一般に、照射の際に、照射前の値の±20%、そして通常、±10%内の平行膨潤値を維持したのに対して、アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩を含有しない緩衝液を用いて形成されたゲルは、照射前のその値の25〜30%の平衡膨潤の低下に見舞われた。
ゼラチン粒子を、架橋剤(例えば、0.005〜0.5重量%のグルタルアルデヒド)を含有する水性緩衝液(例えば、0.2 Mリン酸ナトリウム、pH 9.2)中で膨潤させた。この反応混合
物を、冷蔵して一晩維持し、次いで、脱イオン水で3回、エチルアルコールで2回すすぎ、そして室温で乾燥させた。乾燥し架橋したゼラチンを、一定期間にわたって、室温で、低固形分濃度(2〜3%)で、水性緩衝液に再懸濁させた。緩衝液は、平衡膨潤に必要な濃度より過剰であり、そして2相(ヒドロゲル相および緩衝液)が存在していた。次いで、湿潤ヒドロゲルを含有する懸濁液のアリコートを、0.8μmみかけカットオフフィルター膜(Millipore、Bedford、Massachusetts)上で真空を適用することにより、濾過した。外部緩
衝液を除去した後、維持された湿潤ヒドロゲルおよび湿潤フィルター膜を合わせた重量を記録した。次いで、ヒドロゲルおよび膜を、およそ120℃で少なくとも2時間乾燥し、乾
燥ヒドロゲル残留物および乾燥フィルター膜を合わせた重量を記録した。ヒドロゲル残留物なしの湿潤フィルター膜の試料およびヒドロゲルなしの乾燥フィルター膜の試料の測定もまた数回行い、湿潤ヒドロゲルおよび乾燥ヒドロゲルの正味重量を推定するのに使用した。次いで、以下のようにして、「膨潤パーセント」を測定した:
の程度は、架橋方法および架橋度に依存していた。
30匹のウサギ(15匹の未処理の対照動物および15匹の断片化ゼラチン組成物で処置した
動物)に手術を施し、脾臓傷害および出血を模倣した。6mmの生検パンチで制御した創傷
を作ることにより、脾臓上の外傷を形成した。「処置された」群では、実験的に形成された傷害を、直ちに、断片化ゼラチン組成物で処置して、創傷の止血をした。「対照」群の動物は、最初の7.5分間は処置せずに、この外傷から生じる出血量を実証した。次いで、
この外傷が起こった時点から7.5分で、この外傷からの出血を止めて動物の自然失血およ
び死亡を防止するために、断片化ゼラチン組成物を使用した。全ての動物を、回復させた。10匹の動物を、それぞれ、術後14日目および28日目で安楽死させた。残りの動物の最終検死日を、28日目の動物を評価した後に、決定した。28日目の時点で採集した動物では、総合検査によっては、試験物質が存在するかどうかを決定するのは困難であり、従って、残留動物の半分は、42日目に採集し、残りの半分は、56日目に採集した。検死時点では、脾臓外傷部位および腹腔は、肉眼で評価した。配置部位から離れた腹腔における断片化ゼラチン組成物の存在が認められ、脾臓外傷におけるその存在または非存在と同様に、評価した。脾臓外傷部位での術後癒着の存在または非存在もまた評価し、そして認められた。脾臓を注意深く解剖し、そして生体適合性および生物分解性の組織学的な評価のために、処理した。
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- 明細書に記載の発明。
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