JP4842713B2 - 癒着防止用の断片化重合体ヒドロゲルおよびそれらの調製 - Google Patents
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Description
本発明は、一般に、架橋重合体組成物、および組織癒着防止および他の目的のためのこのような組成物の使用に関する。
脊髄癒着および他の癒着を防止するかまたは抑制するのに使用されている隔膜フィルムおよび物質は、特許文献1;特許文献2;特許文献3;特許文献4;特許文献5;特許文献6;特許文献7;特許文献8;特許文献9;特許文献10;特許文献11;および非特許文献1に記述されている。特許文献12および特許文献13は、それぞれ、患者の脊髄に沿った永久移植片として残留する椎骨間保護装置を記述している。
(1)以下を有する生体適合性架橋ヒドロゲルを含有する断片化重合体組成物:
完全に水和したとき、0.05mm〜5mmの範囲のサブユニットサイズ;
400%〜1300%の平衡膨潤;および
湿潤組織環境にて、1日〜1年の範囲のインビボ分解時間。
(2)0.01mm〜1.5mmの範囲の粒径および20重量%未満の水分含量を有する乾燥粉末を含有する、項目1に記載の組成物。
(3)平衡膨潤での水和が50%〜95%の範囲の水和度を有する部分水和ヒドロゲルを含有する、項目1に記載の組成物。
(4)95%を超える水和度を有する完全水和ヒドロゲルを含有する、項目1に記載の組成物。
(5)前記ヒドロゲルが架橋後に破壊されている、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(6)前記ヒドロゲルが架橋前に破壊されている、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(7)ポリエチレングリコール、ソルビトールおよびグリセロールからなる群から選択される可塑剤をさらに含有する、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(8)前記可塑剤が、前記重合体成分の組成物の0.1重量%〜30重量%で存在する、項目7に記載の組成物。
(9)さらに、活性剤を含有する、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(10)前記活性剤が、止血剤である、項目9に記載の組成物。
(11)前記活性剤が、トロンビンである、項目10に記載の組成物。
(12)前記分子架橋ゲルが、架橋タンパク質ヒドロゲルを含有する、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(13)前記タンパク質が、ゼラチン、可溶性コラーゲン、アルブミン、ヘモグロビン、フィブロゲン(fibrogen)、フィブリン、カゼイン、フィブロネクチン、エラスチン、ケラチン、ラミニン、およびそれらの誘導体および組合せからなる群から選択される、項目12に記載の組成物。
(14)前記分子架橋ゲルが、架橋多糖類を含有する、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(15)前記多糖類が、グリコサミノグリカン、デンプン誘導体、セルロース誘導体、ヘミセルロース誘導体、キシラン、アガロース、アルギン酸塩、キトサン、およびそれらの誘導体および組合せからなる群から選択される、項目14に記載の組成物。
(16)前記分子架橋ゲルが、架橋非生物性重合体を含有する、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(17)前記重合体が、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリビニル樹脂、ポリラクチド−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリオキシエチレン、およびそれらの誘導体および組合せからなる群から選択される、項目16に記載の組成物。
(18)前記再吸収可能な分子架橋ヒドロゲルが、架橋タンパク質、架橋多糖類および架橋非生物性重合体からなる群から選択される少なくとも2個の成分を含有する、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(19)前記分子架橋ヒドロゲルが、重合体および架橋剤を含有し、該重合体および該架橋剤が、重合体分子の架橋を生じる条件下にて反応させられている、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(20)前記分子架橋ヒドロゲルが、重合体分子の架橋を生じる条件下にて、該重合体の照射により、生成される、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(21)前記分子架橋ヒドロゲルが、重合体分子の架橋を生じる条件下にて、モノ不飽和モノマーおよびポリ不飽和モノマーの反応により、生成される、項目1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
(22)重合体組成物を製造する方法であって、該方法は、以下を包含する:
生体適合性で再吸収可能な重合体を提供する工程;
該重合体を水性緩衝液と配合して、ゲルを形成する工程;
該ゲルを架橋する工程;および
該架橋ゲルを破壊する工程。
(23)重合体組成物を製造する方法であって、該方法は、以下を包含する:
生体適合性で再吸収可能な重合体を提供する工程;
該重合体を破壊する工程;
該破壊された重合体を架橋する工程;および
該架橋した破壊された重合体を水性緩衝液と配合する工程。
(24)前記架橋工程が、前記重合体を放射線に暴露することを包含する、項目22または23に記載の方法。
(25)前記架橋組成物を、殺菌放射線に暴露したとき前記重合体の変性を抑制するのに効果的な一定量の安定剤を配合する工程をさらに包含する、項目24に記載の方法。
(26)前記安定剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸の他の塩、または酸化防止剤である、項目25に記載の方法。
(27)組織路を封鎖する方法であって、該方法は、該組織路を、項目1に記載の組成物で少なくとも一部満たす工程を包含する。
(28)患者の体内の標的部位での出血を抑制する方法であって、該方法は、項目1に記載の組成物を、出血を抑制するのに充分な量で、該標的部位に送達する工程を包含する。
(29)患者の体内の標的部位に生体活性物質を送達する方法であって、該方法は、該生体活性物質と組み合わせて、項目1に記載の組成物を該標的部位に送達する工程を包含する。
(30)膨潤可能組成物を、組織の標的部位に送達する方法であって、該方法は、項目1に記載の組成物を提供する工程、および該組成物を該標的部位に適用する工程を包含し、該組成物は、その平衡膨潤未満で水和されており、それは、平衡膨潤値まで膨潤する。
(31)以下を包含するキット:
無菌の生体適合性で再吸収可能な分子架橋ゲルを含有する組成物;
該ゲルを組織の標的部位に適用するための説明書;および
該組成物および該説明書を保持する容器。
(32)前記ゲルが、脱水されている、項目31に記載のキット。
(33)前記ゲルが、水和されている、項目31に記載のキット。
(34)重合体組成物を、患者の体内の標的部位に適用する方法であって、該方法は、以下を包含する:
生体適合性で再吸収可能な分子架橋ヒドロゲルを提供する工程;および
該ゲルを、該標的部位でオリフィスを通して押し出す工程。
(35)前記押出工程が、前記ヒドロゲルを、0.01mm〜5.0mmの範囲のオリフィスサイズを有する注射器を通して手動で送達する工程を包含する、項目34に記載の方法。
(36)前記ヒドロゲルが、前記押出工程前に破壊されている、項目34に記載の方法。
(37)前記標的部位が、筋肉、皮膚、上皮組織、結合または支持組織、神経組織、眼部および他の感覚器官の組織、血管および心臓組織、消化管器官およびその組織、胸膜および他の肺組織、腎臓、内分秘腺、男性および女性生殖器、脂肪組織、肝臓、膵臓、リンパ腺、軟骨、骨、口蓋組織、および粘膜組織、および脾臓および他の腹部臓器からなる群から選択した組織に存在する、項目34に記載の方法。
(38)前記標的部位が、前記選択した組織内の空孔領域である、項目37に記載の方法。
(39)前記空孔領域が、組織窪み、組織路、椎骨内空間および体腔からなる群から選択される、項目38に記載の方法。
(40)さらに、前記ゲルを押し出した後、前記空孔上に、隔膜層を固定化する工程を包含する、項目38に記載の方法。
(41)前記押出工程が、0.05mm〜3.0mmの範囲の大きさを有するサブユニットへの、前記ヒドロゲルの破壊を引き起こす、項目33に記載の方法。
(42)分子架橋ヒドロゲルを含有するアプリケータであって、該アプリケータは、以下を包含する:
内部レセプタクル容量および押出オリフィスを有するアプリケータ本体;および
該内部レセプタクル内の一定量の生体適合性で再吸収可能な分子架橋ヒドロゲル。
(43)前記アプリケータ本体が、0.01mm〜5.0mmの範囲のオリフィスサイズを有する注射器である、項目42に記載のアプリケータ。
(44)以下を含有する無菌パッケージ:
密封内部を有する容器;および
項目42または43のいずれかに記載のアプリケータであって、該アプリケータは、該容器内にて、無菌状態で維持される。
本発明は、改良された生体分解性重合体組成物、およびこのような組成物を患者の体内の標的部位に適用する方法を提供する。この方法および組成物は、手術および外傷に続いた組織癒着(例えば、脊髄組織の癒着)の形成を防止または抑制するのに、特に有用である。加えて、この組成物および方法はまた、特に適切な止血剤(例えば、トロンビン、フィブリノーゲン、凝固因子など)と組み合わせたとき、出血の停止または抑制(止血)にて、用途を見出すことができる。これらの組成物は、さらに、特に、筋肉、皮膚、上皮組織、結合または支持組織、神経組織、眼部および他の感覚器官の組織、血管および心臓組織、消化管器官およびその組織、胸膜および他の肺組織、腎臓、内分秘腺、男性および女性生殖器、脂肪組織、肝臓、膵臓、リンパ腺、軟骨、骨、口蓋組織、および粘膜組織に存在する軟および硬組織領域(窪み、路、体腔、他を含めて)を充填するために、組織を補填するのに有用である。本発明の組成物は、さらに、その物質が細胞/酵素不浸透性隔膜または被覆により劣化から保護されている場合に、軟らかい移植可能デバイス(例えば、胸部移植片)を充填するのに、有用である。これらの組成物は、さらに、限定された空間を、生体分解性で再吸収性の重合体物質で満たすのが望ましい他の手順にて、有用である。加えて、これらの組成物は、薬剤または他の生物学的活性剤(この薬剤が、時間の経過に従って、その標的部位で放出できる場合)と組み合わせてもよい。
粒子/サブユニットサイズ
本発明による組成物は、再吸収可能な生体分解性分子架橋ヒドロゲルを含有する。「生体分解性」とは、物質が、the International Organization for Standardization(NAMSA、Northwood、Ohio)により公表された標準 # ISO 10993-1の規準を満たすことを意味する。「再吸収可能」とは、その組成物が、患者の体内の標的部位に直接配置する(そして、胸部移植片のような移植装置内で保護されていない)とき、1年以下、通常、1日〜1年、さらに一般的には、1日〜120日の期間にわたって、分解または溶解することを意味する。再吸収および分解を測定する特定のプロトコルは、この後の実験の項で述べる。「分子架橋」とは、物質が、元素、基または化合物いずれかから構成されるブリッジにより結合した重合体分子(すなわち、個々の鎖)を含有し、この場合、この重合体分子の骨格原子は、主要な化学結合により連結されていることを意味する。架橋は、以下でさらに詳細に述べるように、多様な様式で起こり得る。
実験
実施例1:断片化重合体生成物を製造するための物質および方法
断片化重合体組成物は、一般に、以下のようにして調製する:
発熱源のないガラス器および蒸留水を終始使用して、固形分10%の食品等級ゼラチン(300 Bloom、Woburn Co.、Woburn、MA.)を、0.1 N水酸化ナトリウム水溶液および0.05 M過ヨウ素酸ナトリウムで膨潤させ、そして0℃〜8℃で、2〜3日間保持した。膨潤した顆粒を、そのpHが8に達するまで、蒸留水で洗浄した。中和した膨潤顆粒を、層状フローフードにて乾燥し、そして0.05 Mリン酸ナトリウム、0.15 M塩化ナトリウム(pH 7.2 +/- 0.2)で10%固形分で再懸濁した。次いで、この組成物を3.0 cc注射器に充填し、そして3.0メガラドで、電子線を照射して、無菌化した。
実施例2:断片化重合体生成物を製造するための物質および方法
ゼラチン(Woburn)を、1〜10%固形分で、水性緩衝液(例えば、0.05 Mリン酸ナトリウム、0.15 M塩化ナトリウム、pH 7.2 +/- 0.2)にて膨潤させ、そしてグルタルアルデヒド(0.01〜0.05%、w/w、一晩、室温)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.05 M、0℃〜8℃、48時間)または0.3〜3.0メガラドのガンマ線または電子線照射のいずれかにより、架橋した。次いで、このゲルを、通常の手動圧を用いて、注射器から押し出した。
実施例3:断片化重合体生成物を製造するための物質および方法
ゼラチン(Woburn)を、5℃まで冷却した1〜10%固形分(w/w)で、蒸留水中で膨潤させた。得られたゲルを、モーターにより駆動する羽根車で撹拌することにより、断片化した。次いで、過ヨウ素酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを添加し、そして混合して、0.05 M過ヨウ素酸ナトリウムおよび0.10 M水酸化ナトリウムを達成した。この冷却混合物を、0℃〜8℃で、2〜3日間保持した。次いで、この架橋ゲル断片を5℃の水で洗浄して、pH 8を得た。最後に、このゲル断片を水性緩衝液(例えば、0.05 Mリン酸ナトリウム、0.15 M塩化ナトリウム、pH 7.2 +/- 0.2)で洗浄し、そして0℃〜8℃の状態にして、この緩衝液で平衡にした。この断片化ゲル塊から、遊離緩衝液をデカントし、そのゲル粒子を注射器に充填し、そして電子線またはガンマ線を3.0メガラドで照射して、無菌化した。次いで、このような無菌化断片化ゲルを、この注射器から直接押し出して、さらに断片化を行った。
実施例4:術後脊椎癒着の防止のための物質および方法
本研究では、断片化重合体組成物が、椎弓切開術後の傷跡形成を防止または低減する有効性を立証した。この研究には、体重約3.0〜4.0 kgのニュージーランド白ウサギ(R&R、Rabbitry、Stanwood、WA)を使用した。キシラジンと組み合わせたケタミン塩酸塩の筋肉内注射で、麻酔を導入した。各ウサギに、5 mg/kgの用量で、筋肉内に、Baytril(登録商標)を注射した。各ウサギの背中を、中央胸郭のレベル(約T-10)から尾部まで、毛を剃り落とした。剃り落とした領域は、腹側に充分に伸長しており、充分な皮膚試料を得ることができた。このウサギを、胸骨横臥の状態で、循環水加熱パッド上に置いた。小さなタオルを腹部に置くと、僅かな腰部屈曲を生じた。腰仙領域の皮膚を、ヨードフォアスクラブで調製し、そして70%アルコールですすいだ。
硬膜癒着:脊柱管内の骨または深部傷跡と硬膜との間の結合組織の付着は、骨と硬膜の間にプローブを挿入して、これらの2個の構造を分離することにより、評価した。
本研究では、組織血管を封鎖する断片化重合体組成物の有効性を立証した。農場等級のハンプシャー/ヨークシャー交配ブタ(Pork Power Farms、Turlock、California)の大腿動脈を同定し、そして針(SmartNeedle(登録商標)、CardioVascular Dynamics、Irvine、California)を用いて、カニューレ挿入した。そのガイドワイヤを配置した後、9フレンチ拡張器を用いて、血管へのトンネルを形成し、そしてこの大腿動脈の開口部を拡大した。この拡張器を取り除き、この大腿動脈に、7フレンチシース(sheath)を導入した。次いで、このガイドワイヤを取り除いた。このシースの側腕に血液を引き出すことにより、位置をチェックした。この皮膚切開にて、シースの導入時点で、拍動動脈流もまた観察した。このシースを取り除いて、皮下注射器に取り付けた18ゲージテフロン(登録商標)カテーテルチップを用いて、このトンネルに、実施例1の断片化ゼラチン組成物を挿入した。出口では、出血は認められず、このことは、この断片化ゼラチン組成物が血管穿刺部位および周囲組織を封鎖する際の有効性を立証している。
本研究では、肝臓の組織窪みを満たし封鎖するキャリアーとしての、実施例1の断片化重合体組成物の有効性を立証した。農場等級のハンプシャー/ヨークシャー交配ブタ(Pork Power Farms、Turlock、CA)の肝臓にて、3個の創傷(2個の組織窪みおよび1個の組織穿刺)を作り出した。
実施例7:組織充填剤および吻合封鎖剤としての断片化重合体組成物
本研究では、組織欠陥を満たし封鎖する創傷閉鎖系としての断片化ゼラチン組成物の有効性を立証した。農場等級のハンプシャー/ヨークシャー交配ブタ(Pork Power Farms、Turlock、CA)にて、4個の組織窪み(tissue divots)(肺に1個、肝臓に2個、そして脾臓に1個)を手術で作り出した。
実施例8:術後腹部癒着を防止する物質および方法
本研究は、単独で、またはRapiSealTMパッチ(Fusion Medical Technologies、Inc.、Mountain View、CA)と組み合わせて使用したとき、腹部空洞で癒着発生を防止/低減する際の断片化ゼラチン組成物の有効性を立証した。
2群:閉鎖前に、実施例1の断片化ゼラチン組成物を、腹壁と盲腸欠陥との間に配置した。
ゼラチン粒子(300 Bloom、Woburn Co.、Woburn、MA)を、0.01重量%〜0.1重量%のグルタルアルデヒド(Sigma、St.Louis、MO)を含有するメチルアルコール(Aldrich、Milwaukee、Wisconsin)に、5重量%〜15重量%で懸濁させ、そして室温で一晩撹拌した。あるいは、ウシ皮の抽出物から得たゼラチン粒子(Spears Co.、PA)を、0.01重量%〜0.1重量%のグルタルアルデヒドを含有するpH 9の水性緩衝液(Sigma)に、5重量%〜15重量%で懸濁させてゲルを形成し、それを充分に混合し、一晩冷蔵した。次いで、架橋ゼラチン断片をアルコールで3回すすぎ、そして室温で乾燥した。次いで、すすいだ架橋ゼラチンの平衡膨潤度を測定し、この物質の0.5g〜1.0g部分を、5 cc注射器に充填した。架橋ゼラチンを含有する注射器に、第二の注射器および三方コックを用いて、注射器に外部の空気を導入しないように注意を払って、アスコルビン酸およびアスコルビン酸塩を含有する水性緩衝液(例えば、0.02 Mリン酸ナトリウム(J.T.Baker、Phillipsburg、New Jersey)、0.15 M塩化ナトリウム(VWR、West Chester、Pennsylvania)、0.005 Mアスコルビン酸ナトリウム(Aldrich)、pH 7.0)3.0ml〜4.5mlを添加して、数個の注射器内に、ヒドロゲルを形成した。あるいは、アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩を含有しないが、そのほかは、同様の組成およびpHである水性緩衝液を、架橋ゼラチンを含有する他の注射器に添加して、それらの内部に、ヒドロゲルを形成した。次いで、これらのヒドロゲル含有注射器に、冷却状態にて、3.0±0.3メガラドで、ガンマ線を照射した。照射後、これらの注射器内に含有されたヒドロゲルについて、平衡膨潤を測定した。アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩を含有する緩衝液を用いて形成したヒドロゲルは、一般に、照射の際に、照射前の値の±20%、そして通常、±10%内の平行膨潤値を維持したのに対して、アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩を含有しない緩衝液を用いて形成されたゲルは、照射前のその値の25〜30%の平衡膨潤の低下に見舞われた。
ゼラチン粒子を、架橋剤(例えば、0.005〜0.5重量%のグルタルアルデヒド)を含有する水性緩衝液(例えば、0.2 Mリン酸ナトリウム、pH 9.2)中で膨潤させた。この反応混合物を、冷蔵して一晩維持し、次いで、脱イオン水で3回、エチルアルコールで2回すすぎ、そして室温で乾燥させた。乾燥し架橋したゼラチンを、一定期間にわたって、室温で、低固形分濃度(2〜3%)で、水性緩衝液に再懸濁させた。緩衝液は、平衡膨潤に必要な濃度より過剰であり、そして2相(ヒドロゲル相および緩衝液)が存在していた。次いで、湿潤ヒドロゲルを含有する懸濁液のアリコートを、0.8μmみかけカットオフフィルター膜(Millipore、Bedford、Massachusetts)上で真空を適用することにより、濾過した。外部緩衝液を除去した後、維持された湿潤ヒドロゲルおよび湿潤フィルター膜を合わせた重量を記録した。次いで、ヒドロゲルおよび膜を、およそ120℃で少なくとも2時間乾燥し、乾燥ヒドロゲル残留物および乾燥フィルター膜を合わせた重量を記録した。ヒドロゲル残留物なしの湿潤フィルター膜の試料およびヒドロゲルなしの乾燥フィルター膜の試料の測定もまた数回行い、湿潤ヒドロゲルおよび乾燥ヒドロゲルの正味重量を推定するのに使用した。次いで、以下のようにして、「膨潤パーセント」を測定した:
30匹のウサギ(15匹の未処理の対照動物および15匹の断片化ゼラチン組成物で処置した動物)に手術を施し、脾臓傷害および出血を模倣した。6mmの生検パンチで制御した創傷を作ることにより、脾臓上の外傷を形成した。「処置された」群では、実験的に形成された傷害を、直ちに、断片化ゼラチン組成物で処置して、創傷の止血をした。「対照」群の動物は、最初の7.5分間は処置せずに、この外傷から生じる出血量を実証した。次いで、この外傷が起こった時点から7.5分で、この外傷からの出血を止めて動物の自然失血および死亡を防止するために、断片化ゼラチン組成物を使用した。全ての動物を、回復させた。10匹の動物を、それぞれ、術後14日目および28日目で安楽死させた。残りの動物の最終検死日を、28日目の動物を評価した後に、決定した。28日目の時点で採集した動物では、総合検査によっては、試験物質が存在するかどうかを決定するのは困難であり、従って、残留動物の半分は、42日目に採集し、残りの半分は、56日目に採集した。検死時点では、脾臓外傷部位および腹腔は、肉眼で評価した。配置部位から離れた腹腔における断片化ゼラチン組成物の存在が認められ、脾臓外傷におけるその存在または非存在と同様に、評価した。脾臓外傷部位での術後癒着の存在または非存在もまた評価し、そして認められた。脾臓を注意深く解剖し、そして生体適合性および生物分解性の組織学的な評価のために、処理した。
Claims (31)
- 以下を有する生体適合性で再吸収可能な架橋タンパク質ヒドロゲルを含有する、擦傷したまたは損傷した組織表面の出血を抑制するための断片化重合体組成物:
完全に水和したとき、0.05mm〜5mmの範囲のサブユニットサイズ;
400%〜1300%の平衡膨潤;および
湿潤組織環境にて、1日〜1年の範囲のインビボ分解時間。 - 0.01mm〜1.5mmの範囲の粒径および20重量%未満の水分含量を有する乾燥粉末を含有する、請求項1に記載の組成物。
- 平衡膨潤での水和が50%〜95%の範囲の水和度を有する部分水和ヒドロゲルを含有する、請求項1に記載の組成物。
- 95%を超える水和度を有する完全水和ヒドロゲルを含有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記ヒドロゲルが架橋後に破壊されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ヒドロゲルが架橋前に破壊されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- ポリエチレングリコール、ソルビトールおよびグリセロールからなる群から選択される可塑剤をさらに含有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記可塑剤が、前記重合体成分の組成物の0.1重量%〜30重量%で存在する、請求項7に記載の組成物。
- さらに、生物学的成分を含有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記生物学的成分が、止血剤である、請求項9に記載の組成物。
- 前記生物学的成分が、トロンビンである、請求項10に記載の組成物。
- 前記タンパク質が、ゼラチン、可溶性コラーゲン、アルブミン、ヘモグロビン、フィブロゲン(fibrogen)、フィブリン、カゼイン、フィブロネクチン、エラスチン、ケラチン、ラミニン、およびそれらの誘導体および組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 請求項1に記載の断片化重合体組成物を製造する方法であって、該方法は、以下を包含する:
生体適合性で再吸収可能な重合体を提供する工程;
該重合体を水性緩衝液と配合して、ゲルを形成する工程;
該ゲルを架橋する工程;および
該架橋ゲルを破壊する工程。 - 請求項1に記載の断片化重合体組成物を製造する方法であって、該方法は、以下を包含する:
生体適合性で再吸収可能な重合体を提供する工程;
該重合体を破壊する工程;
該破壊された重合体を架橋する工程;および
該架橋した破壊された重合体を水性緩衝液と配合する工程。 - 前記架橋工程が、前記重合体を放射線に暴露することを包含する、請求項13または14に記載の方法。
- 前記架橋組成物を、殺菌放射線に暴露したとき前記重合体の変性を抑制するのに効果的な一定量の安定剤を配合する工程をさらに包含する、請求項15に記載の方法。
- 前記安定剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸の他の塩、または酸化防止剤である、請求項16に記載の方法。
- 請求項1に記載の組成物であって、該組成物は、患者の体内の標的部位に出血を抑制するのに充分な量でに投与される、組成物。
- 以下を包含する擦傷したまたは損傷した組織表面の出血を抑制するためのキット:
請求項1に記載の断片化重合体組成物;
該組成物を組織の標的部位に適用するための説明書;および
該組成物および該説明書を保持する容器。 - 前記ゲルが、脱水されている、請求項19に記載のキット。
- 前記ゲルが、水和されている、請求項19に記載のキット。
- 患者の体内の標的部位にて擦傷したまたは損傷した組織表面の出血を抑制するための断片化重合体組成物であって、該組成物は、以下:
請求項1において定義される生体適合性で再吸収可能な架橋タンパク質ヒドロゲルを含み、
該組成物は、該標的部位でオリフィスを通しての押し出しに適切なものである、組成物。 - 前記押し出しが、前記ヒドロゲルを、0.01mm〜5.0mmの範囲のオリフィスサイズを有する注射器を通して手動で送達することを包含する、請求項22に記載の組成物。
- 前記ヒドロゲルが、前記押出工程前に破壊されている、請求項22に記載の組成物。
- 前記標的部位が、筋肉、皮膚、上皮組織、結合または支持組織、神経組織、眼部および他の感覚器官の組織、血管および心臓組織、消化管器官およびその組織、胸膜および他の肺組織、腎臓、内分秘腺、男性および女性生殖器、脂肪組織、肝臓、膵臓、リンパ腺、軟骨、骨、口蓋組織、および粘膜組織、および脾臓および他の腹部臓器からなる群から選択した組織に存在する、請求項22に記載の組成物。
- 前記標的部位が、前記選択した組織内の空孔領域である、請求項25に記載の組成物。
- 前記空孔領域が、組織窪み、組織路、椎骨内空間および体腔からなる群から選択される、請求項26に記載の組成物。
- 前記押出工程が、0.05mm〜3.0mmの範囲の大きさを有するサブユニットへの、前記ヒドロゲルの破壊を引き起こす、請求項21に記載の組成物。
- 請求項1において定義される再吸収可能な架橋タンパク質ヒドロゲルを含有するアプリケータであって、該アプリケータは、以下を包含する:
内部レセプタクル容量および押出オリフィスを有するアプリケータ本体;および
該内部レセプタクル内の一定量の請求項1において定義される生体適合性で再吸収可能な分子架橋ヒドロゲル。 - 前記アプリケータ本体が、0.01mm〜5.0mmの範囲のオリフィスサイズを有する注射器である、請求項29に記載のアプリケータ。
- 以下を含有する無菌パッケージ:
密封内部を有する容器;および
請求項29または30のいずれかに記載のアプリケータであって、該アプリケータは、該容器内にて、無菌状態で維持される。
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