JPS60222045A - 血管塞栓剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は１球状架橋ゼラチン粒子からなる血管塞栓剤に
関する。

（従来技術） 近年、放射線医学の分野で、カテーテルを使用して血管
塞栓物質を動脈に選択的に注入する動脈の塞栓術に関す
る研究が盛んになってきている。

この手法は、腫瘍の外科的摘除の前処理として。

腫瘍の栄養動脈を塞栓させて１手術中の出血量を減少さ
せること、根治手術の不能な悪性腫瘍を対象として栄養
動脈の閉塞によって腫瘍の縮小をはかることを目的とし
ている。

に応じた大きさのものを容易に選択できることが好まし
く、また、血管を効率よく塞栓するために球状のものが
好ましい。

しかし、現在容易に入手できる球状物質としては、ポリ
スチレン系、ポリアクリル酸エステル系。

ポリビニルアルコール系などのポリマー、シリカ。

ガラスなどがあるが、いずれも体内に入れる場合の安全
性に問題がおる。

そこで、現在では、ゼラチンスポンジをナイフ等で細断
したものが使用されておシ、これでは。

必要な大きさものを得るのに繰作が煩雑になると共に９
球琴のものが得られず、塞栓効果に不充分な面があるだ
けでなく、カテーテル処理操作を困難にさせる。また、
ゼラチンスポンジを作業環境に長くさらすと汚染の危険
があることが指摘され屯卜 ている（“Ｉｎｔｗｖｅｎｔｉｏｎａｌ　Ｒａｄｉｏｌ
ｏｇｙ”Ａｔｈａｎａｓｏｕｌ　ｉｓ＋　Ｃ−Ａ−＋　
Ｐｆ　１ｓｔｅｒ　Ｒ−Ｃ°＋　ＧｒｅｅｎＲ，Ｅ、ら
著　Ｗ−Ｂ−８ａｕｎｄｅｒｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ　１９
８２年発行）。

（発明の目的） 本発明は、このような問題点を解決するものであシ、安
全性及び汚染の問題がなく、シかも球状である血管塞栓
剤を提供するものである。

（発明の構成） 本発明は、乾燥状態での粒径が１００〜１，０００μｍ
であシ、生理食塩水中での膨潤状態における体積が５〜
ｉ　ｏ　ｏｍｌ／　ｇである球状架橋ゼラチン粒子から
なる血管塞栓剤に関する。

球状架橋ゼラチン粒子は１例えば９次のようにして製造
することができる。

すなわち、ゼラチン及びゼラチンと架橋反応する水溶性
化合物の水溶液を、水と相溶しない有機溶剤中に分散さ
せて架橋反応させて得ることができる。

ここで、ゼラチンは、コラーゲンの加水分解によって得
られる誘導たん白質の一種であシ１分子量、その原料等
によシ種々のものがあるが、いずれのものであってもよ
い。ゼラチンそのものは水溶性であるが、架橋反応を行
なわせたゼラチンは水不溶性である。ゼラチンは官能基
とじて−ＮＨｚ基、−ＯＨ基および一〇〇〇Ｈ基を有し
ており、これらが架橋反応の反応点となる。

ゼラチンと架橋反応する水溶性化合物（以下。

架橋剤という）としては、ＮＨ２基と反応性があるもの
として、グルオキサール、プロパンジアール、ブタンジ
アール、ペンタンジアール（グルタルアルデヒド）、ヘ
キサンジアール等の脂肪族系ジアール、エチレングリコ
ールジグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジ
グリシジルエーテル、グリセロールポリグリシジルエー
テル、ジグリセロールボリグリシジルエーテル、ンルビ
トールボリグリシジルエーテル、ジグリシジルメチルヒ
タントイン等の水溶性多価エポキシド等がある。これら
の架橋剤は、ゼラチンのＮＨ２基１基量当量して、１／
２０〜１０当量使用されるのが好ましく、特に１７１０
〜５当量使用されるのが好ましい。

その他、架橋剤としては、シュウ酸、マロン酸。

コハク酸、グルタル酸、アジピン酸などの脂肪族二塩基
酸を用いることもできる。ホルムアルデヒドなども使用
できる。後述する分散剤としてエチルセルロースを用い
る場合の好適な架橋剤は脂肪族系ジアール特にグルタル
アルデヒドである。グルタルアルデヒド等の架・橋剤使
用量を変えることで生成するビーズの架橋夏の調節が可
能であシ。

従って、膨潤度の調節も可能である。グルタルアルデヒ
ドを架橋剤に用いた場合の架橋度（グルタルアルデヒド
とゼラチンの総量に対するグルタルアルデヒドの重量割
合）は０．３〜２０チが好ましい。

分散媒は、水と相溶しないものであり、脂環式炭化水素
等の非極性有機溶剤を使用するのが好ましく、これは適
宜、エステル、ケトレ、ハロゲン化アルキル、エーテル
、アルコール等の極性溶媒。

芳香族炭化水素等と併用される。これらのうち。

上記架橋剤と反応しないものが使用される。

脂環式化合物としては、炭素数５〜１０のものまたはア
ルキル置換脂環式化合物が好ましく、たトエハシクロペ
ンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、メチルシク
ロヘキサン、シクロオクタン、デカリンなどがある。

芳香族炭化水素系化合物としては炭素数６〜８の芳香族
炭化水素、ハロゲン置換芳香族炭化水素等が、１．例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン。

エチルベンゼン、クロルベンゼン、ジクロルベンゼン、
フロムベンゼン、ジブロムベンゼンなどが挙げられる。

エステルとしては炭素数１〜８の脂肪酸または炭素数７
〜８の芳香族カルボン酸と炭素数１〜８のアルカノール
とのエステルが好ましく、具体的には酢酸メチル、酢酸
エチル、酢酸ｎ−ブチル。

酢酸ベンジル、メトキシエチルアセテート、カプロン酸
メチル、安息香酸メチル、ジエチルフタレートなどが挙
げられる。

ケトンとしては、炭素数３〜８の脂肪族ケトン。

炭素数８〜１３の芳香族ケトン等が好ましく、具体的に
はメチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、メチル
アミルケトン、ヘキシルメチルケトン、アセトフェノン
　などが挙ケ られる。

ハロゲン化アルキルとしては炭素中１〜４のハロゲンで
置換されたアルキルが好ましく、たとえ友 ばメチレンクロライド、四塩化求素、ｌ、２−ジクロル
エタン、１，１．２−）リクロルエタン、ペンタクロル
エタン、１．２−ジクロルプロパン、１．２−ジクロル
ブタン、１，２−ジブロムエタンなどが挙げられる。

エーテルとしては炭素数４〜８の直鎖または環状エーテ
ルが好ましく、たとえばジ−ｎ−プロピルエーテル、ジ
−ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどが挙げ
られる。

アルコールとしては炭素数２〜８のアルカノールまたは
アルコキシ置換アルカノールが好ましく。

たとえばエタノール、ｎ−プロパツール、ｎ−ブタノー
ル、ｎ−オクタツール、メトキシエタノール、エトキシ
エタノール、ブトキシェタノール。

ジエチレングリコールモノメチルエーテル等がある。

ゼラチンを含む水溶液を有機溶媒に分散させる場合、有
機溶媒中に分散剤を存在させるのが好ましい。分散剤と
してはセルロース系あるいはビニルポリマー系の高分子
などが利用できるが特に水に不溶性のエチルセルロース
などが好ましい。このようなエチルセルロースとしては
、エトキシ基含有率４３〜５０チのものが知られている
。ここテエトキシ基含有率とは、エチルセルロース中ノ
エトキシ基の重量割合（重量％）である。上記のうち、
エトキシ基含有率が比較的小さいもの１例えばエトキシ
基含有率が４３〜４６重量％のものは、上記非極性有機
溶剤に難溶である。ゆえに。

上記非極性有機溶剤単独を分散媒として使用するときは
、エトキシ基含有率が４７〜５０重量％のものを使用す
るのが好ましい。

水に不溶性のエチルセルロースは、上記脂環式化合物と
組み合わせたときに、特に良好な分散媒体を形成する。

しかし、エチルセルロースは、上記のとお夛、非極性有
機溶剤への溶解性が劣るため、上記した極性溶媒または
芳香族炭化水素系化合物を分散媒として併用するのが好
ましい。

非極性有機溶剤に芳香族炭化水素系化合物を混合して分
散媒とする場合、芳香族炭化水素化合物を、非極性有機
溶剤に対して４００重量−以下。

好ましくは２００重量％以下で用いるのが良い。

非極性有機溶剤にエステル、ケトンおよびハロゲン化ア
ルキルを混合して分散媒とする場合、エステル、ケトン
、ハロゲン化アルキルなどの化合物を非極性有機溶剤に
対して２００重量％以下が好ましく、特に、１５０重量
％以下で用いるのがよい。さらに非極性有機溶剤に対し
てエーテル、アルコールなどを混合して分散媒とする場
合、非極性有機溶剤に対して３０重量％以下で用いるの
が好ましく、特に２０重量％以下で用いるのが良い。

非極性有機溶剤に、芳香族系炭化水素、ケトン。

エステル、ハロゲン化アルキル、エーテル、アルコール
を混合する場合、上述の量以上用いると良好な分散系が
得られない傾向がある。

水に不溶性のエチルセルロースは１分散媒の総量に対し
て、好ましくは、０．０５〜１０重量％。

好ましくは０．５〜５重量％使用される。

分散媒は、ゼラチン、架橋剤および水の総量（以下、水
相の量という）に対して、５０〜２０００重量多用いる
のが好ましく、特に１００〜１０００重量％使用するの
が好ましい。分散媒の量が多すぎると生産性が劣シ９分
散媒の量が少なすぎると分散系の安定性が劣る。

また、水相の量に対して、ゼラチンは５重量％から飽和
濃度の間で適宜選択すればよい。ゼラチンの割合が少な
すぎると生産性が低下する。

分散媒体中に、ゼラチンおよび架橋剤の水溶液を分散さ
せるには、ゼラチンおよび架橋剤を水に溶解した水溶液
を水に相溶しない液体中に、添加して、攪拌することに
よって行なうことができるが、ゼラチンと架橋剤は反応
しやすいため、ゼラチンの水溶液を水に相溶しない液体
中に分散させたのち、架橋剤またはその水溶液を添加し
て行なうのが好ましい。架橋反応は１分散させた状態で
行なわれるが、この場合９反応温度は室温以上で水また
は分散媒の沸点以下が好ましい。

反応におけるかくはん方法としては乳化器による高速剪
断を伴うかくはん方法、プロペラ型かくはん器またはマ
グネチツクスターラーによる粒子の機械的切断、粉砕を
伴わないかくはん方法などが用いられる。これらのかく
はん方法は必要とする粒子の粒度に応じて選ぶことがで
きる。高速剪断により攪拌する場合は、架橋粒子を破壊
しないために、架橋反応前までにするのが好ましい。

このようにして得られた球状架橋ゼラチン粒子は濾過ま
たはデカンテーションによって回収され。

さらに比較的低沸点の溶媒で洗浄し、常圧下または減圧
下で乾燐することにより精製される。

このようにして得られた粒子は１分級することにより、
必要な粒度のものだけを容易に選択使用することができ
る。

血管塞栓剤としては、上記球状架橋ゼラチン粒子は乾燥
状態の粒径で１００〜１０００μｍであって、生理食塩
水中での膨潤状態における体積が５〜ｉ　００　ｍｊ’
／ｇのものである。特に、生理食塩水中での膨潤状態に
おける体積が５〜６０ｍＪ／Ｑのものが好ましく、特に
、５〜ａ　Ｏｍｌ／ｇのものが好ましい。球状架橋ゼラ
チン粒子の粒径が小さすぎると塞栓個所を通過して正常
な部位の毛細血管までも塞栓させるおそれが多いので好
ましくない。膨潤度が小さすぎると血管塞栓剤が硬く、
柔軟性に乏しいために血管内に注入しに＜＜、また塞栓
部位の血管内壁に炎症をおこす心配がある。

膨潤度が大きすぎると造影剤中に膨潤し９粒子同志が凝
集したシして注入しに＜＜、また効率よく塞栓すること
が困難である。

本発明において、生理食塩水中での粒子の膨潤状態にお
ける体積は１粒子１ｇをメスシリンダに入れ、これに生
理食塩水を充分加えて一昼夜放置し、沈積した膨潤粒子
が占める体積をめることによシ、決定したものである。

本発明に係る血管塞栓剤は９例えば、セルジンガー手法
（８ｅｌｄｉｎｇｅｒ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）によって
カテーテルを所定部位にさし込み、このカテーテルを通
して該部位に注入される。この場合、上記血管塞栓剤は
、造影剤に分散、膨潤させて使用するのが好ましい。血
管塞栓剤は造影剤に９粒子同士が凝集しないようによく
分散させることが必要であるが、このために造影剤は膨
潤体積の２〜１０倍使用されるのが好ましい。

ここで、造影剤とは、造影感度成分を水、生理食塩水等
の生体に安全で造影を妨げない液体媒体に溶解したもの
である。造影感度成分の濃度は特に制限はなく、場合に
よシ造影感度成分が液体で充分低粘度液体であれば、１
００％濃度でもよい。

造影感度成分としては、アミトドリゾ酸ナトリウムメグ
ルミン、アミトドリゾ酸メグルミン、イオタラム酸メグ
ルミン、ヨーダミドナトリウムメグルミン、ヨーダミド
メグルミン、メトリザミド。

Ｌ＋＋ｌ−Ｎ、Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシ−１−ヒ
ドロキシメチルエチル）−２，４，６−１リアイオード
−５−ラクタミドーイソフメルアミド等を造影感度成分
として使用できる。これらは、適当な濃度で使用され１
通常３０〜８０重量％溶液とじて使用される。

造影剤としては９球状架橋ゼラチン粒子に対して比重差
の少ないものを使用するのが好ましい。

該球状架橋ゼラチン粒子の比重は約１．３であるため、
比重が１．２〜１．４程度の造影剤が好ましく。

上記アミトドリゾ酸ナトリウムメグルミンは、造影能力
を考慮しても、この範囲の比重に容易に調整できるので
好ましい。

（実施例） 以下に１本発明の実施例を示す。

製造例１ シクロヘキサン１５０ｇおよびトルエン５０９からなる
分散媒にエチルセルロース（エトキシ基含有率４９％）
６９を溶解し、冷却管デフロン製かくはん羽根を備えた
５　００　ｍｌ！のフラスコに導入する。かくはん速度
を４０　Ｏｒ−ｐ−ｍにし、温良を７０℃にした。つい
で、これにゼラチンを３０重量％の濃度で水に溶解させ
て得た水溶液を４０９添加し、ついで５０チグルタルア
ルデヒド水溶液０．１５９を入れ、５分間反応させると
茶かつ色の粒子が得られた。この粒子を済過して集め、
酢酸エチルで洗浄し、さらにアセトンで洗浄した。

この粒子を顕微鏡で観察すると球形であシ９粒度は０．
１〜ＩＮｎであった。

粒径３００〜３５０μｍの粒子を分級し、このものの生
理食塩水中での膨潤体積は２１．２　ｍｌ！／　９であ
った。

製造例２〜６ 製造例１において５０％グルタルアルデヒド水溶液の使
用量を表１に示すように代えて、製造例１と同様にして
粒径３００〜３５０μｍの分級された粒子を得た。各粒
子の生理食塩水中での膨潤体積を表１に示す。

表１　配合と膨潤体積 実施例 製造例１〜６で得られた球状架橋ゼラチン粒子０．５ｇ
をアミトドリゾ酸ナトリウムメグルミン注射液（商品名
アンギオグラフイン：シエーリングＡＧ）２０ｍ／に分
散させてスラリーを製造した。

各スラリーを使用して次のとおシ試験した。

人と比較して塞栓動脈の再導通が早いと共にプラスミン
生成の増大及び短いニーグロブリン溶解時間によって特
徴づけられるフィブリン分解システムを有する犬にケタ
ミン５０〜１００　ｍ／ｋｇを筋肉に、つツイテ、ベン
ドパルビタール０、ｓｃｃ／ｋｓを静脈に注射して麻酔
した。ついで、セルジンガー手法（８ｅｌｄｉｎｇｅｒ
Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ　）によって、犬の腎臓にカル−チ
ルをさし込み、このカル−チルから上記スラリーをゼラ
チン粒子で５００ｍｇ分注入し、腎臓を塞栓した。この
間、造影法によって、塞栓までの状況を管理した。

３０日後に犬の腎臓を摘出し、創見した。その結果、い
ずれの場合も、動脈の塞栓は良好に行なわれておシ、動
脈の再導通及び管壁の分裂は起こっていなかった。

また、上記スラリーを各々、マウスの腹膜上にゼラチン
粒子で２＋ｎｇ；／）（９分注射して毒性試験を行なっ
た。−週間後に創見したところ１粒子は腹膜内に集積し
ておシ、急性毒性は観察されなかった。

また、各スラリーについて、パイロゲンに対するプレー
ゲルテストは陰性であった。

（発明の効果） 本発明に係る血管塞栓剤は、安全性、汚染等の問題がな
く、また９球状であること及び膨潤度等が適当であるた
め取扱い易く、血管の塞栓物質として優れたものである
。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、乾燥状態での粒径が１００〜１，０００μｍであり
   、生理食塩水中での膨潤状態の体積が５〜１００　ｍｌ
   ／ｇである球状架橋ゼラチン粒子からなる血管塞栓剤。