CN114805644B

CN114805644B - 一种不透射聚合物及其制备方法和应用

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Publication number: CN114805644B
Application number: CN202210720645.7A
Authority: CN
Inventors: 刘文菁; 汪青松; 李慧
Original assignee: Suzhou Meichuang Medical Technology Co ltd
Current assignee: Suzhou Meichuang Medical Technology Co ltd
Priority date: 2022-06-24
Filing date: 2022-06-24
Publication date: 2022-09-16
Anticipated expiration: 2042-06-24
Also published as: CN114805644A

Abstract

本发明公开了一种不透射聚合物及其制备方法和应用。本发明提供的不透射聚合物，是含聚乙烯醇主链以及接枝到聚乙烯醇主链上的显影侧基，所述显影侧基是由碘代苄醇化合物通过醚化反应接枝到活化聚乙烯醇上而形成；所述活化聚乙烯醇是指在碱性催化剂条件下将环氧氯丙烷接枝到聚乙烯醇上，从而在聚乙烯醇上引入氯原子；所述显影侧基的化学结构式为‑OCH₂CH(OH)CH₂OR，其中R为碘代苄基，该聚合物在非生理溶液可溶且在生理条件下不溶，可用作医学治疗中液体栓塞材料，具有高的稳定性和优异的显影效果。

Description

一种不透射聚合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及医药器械技术领域，特别涉及一种不透射聚合物及其制备方法和应用。

背景技术

治疗性栓塞是其中将一种材料导入血管中以形成阻塞从而减慢或停止血液流动的微创手术。它是利用不同类型的导管，到达病人血管内将栓塞材料有控制性地注入到病变的供血血管或病变内，使之发生闭塞中断血供，从而达到控制出血、治疗血管性病变、治疗肿瘤以及消除病变性器官的目的。液体栓塞剂是以液体形式输送然后在原位凝胶化、固化或沉淀的材料，对于依赖于在有机溶剂中输送的液体栓塞体系，这些有机溶剂在血液中迅速地耗散从而留下栓塞材料。因此液体栓塞剂由于其良好的弥散效果，可以较好地弥散到血管末梢或细小血管壁处形成栓塞。

经导管栓塞术是介入放射学的主要技术之一。在经导管栓塞术中，利用数字减影血管造影术对病灶造影诊断，并经导管注入栓塞剂进行治疗。目前对病灶部位进行栓塞治疗中的常规栓塞材料是非X-光显影的，在手术中需要添加显影剂，如美国MicroTherapeutic Inc公司的产品Onyx非粘附性液体栓塞剂，在使用时添加钽粉作为显影剂，在使用前需要使用旋涡振荡器充分混合20min以上，并且在输送过程中还要持续混合，确保钽粉不沉积，不利于手术操作，同时，随着时间推移，分散于聚合物中造影剂会慢慢沉淀或聚集，可能会造成临床上严重的毒性效应。

为了克服聚合物溶液的悬浮液中包含不透射线物质的物理共混显影剂本身的各种缺陷，将碘以化学键的方式嫁接到高分子聚合物分子链上制备出自显影聚合物栓塞剂成为新的研究方向。例如，中国专利CN101513542B通过将碘苯甲酰氯或碘苯甲酰胺经酯键接枝到聚(乙烯醇)（PVA）而获得一类I-PVA聚合物，由于结构中酯键的存在，聚合物是可生物降解的，稳定性差，且接枝到聚合物上的只有35-45%的碘。中国专利CN102781974A描述了一类碘苄基氯经醚键接枝到聚(乙烯醇)形成碘苄基醚-PVA聚合物，该类聚合物具有改善的稳定性，属于不能生物降解的聚合物，但随着碘化苄基中碘取代数目的增加以及碘含量的增加，其三碘苄基或多碘苄基取代聚合物的机械性较高，在生物性溶剂中所形成的沉淀脆弱易碎。

目前具有良好临床处理特性的生物稳定的液体栓塞体系对于治疗临床条件仍然缺乏。鉴于此，仍然需要能够开发出新的具有与栓塞术有关风险最小的、显影效果优良且易于制备的产品。

发明内容

针对上述现有技术问题，本发明的目的在于提供一种不透射聚合物及其制备方法，该不透射聚合物应用于液体栓塞剂中具有优异的显影效果和稳定性。

本发明的另一目的在于提供上述不透射聚合物在液体栓塞剂中的应用，该液体栓塞剂包括水混溶性溶剂及上述不透射聚合物。

本发明是采用了以下技术方案来实现的：

本发明提供的一种不透射聚合物，包含聚乙烯醇主链以及接枝到聚乙烯醇主链上的显影侧基，所述显影侧基是由碘代苄醇化合物通过醚化反应接枝到活化聚乙烯醇上而形成。

所述活化聚乙烯醇是指在碱性催化剂条件下将环氧氯丙烷接枝到聚乙烯醇上，从而在聚乙烯醇上引入氯原子；所述显影侧基G1的化学结构式为-OCH₂CH(OH)CH₂OR，其中R为碘代苄基。

在某些实施方案中，优选碘代苄醇化合物为包含3~5个碘原子的碘化苄基醇，例如，3,4,5-三碘苄醇、2,3,6-三碘苄醇、2,4,6-三碘苄醇、2,3,5-三碘苄醇、2,3,4,6-四碘苄醇或2,3,4,5,6-五碘苄醇。其中，2,3,5-三碘苄醇、2,3,4,6-四碘苄醇、2,3,4,5,6-五碘苄醇是特别优选的。

本发明的不透射聚合物的取代度(DS)不受特别限制，然而，为了给本发明的不透射聚合物提供适当不透射线性，由环氧氯丙烷接枝的活化聚乙烯醇的取代度(DS)优选是至少0.1，所述不透射聚合物中羟基的取代度为0.1~1，进一步优选为0.3~0.8。

取代度(DS)被定义为DS＝x/(x+y)；

其中，x表示接枝重复单元的数目，并且x+y表示重复单元(接枝重复单元和非接枝重复单元)的总数，具体可通过本发明的不透射聚合物的NMR（核磁共振）的积分所计算。

为了澄清本发明的不透射聚合物中接枝和非接枝重复单元的含义，接枝重复单元可以由以下表示：

；

非接枝重复单元可以由以下表示：

；

其中，G表示所述活化聚乙烯醇中的接枝基团，具体为OCH₂CH(OH)CH₂Cl。

另外，所述不透射聚合物中碘含量（％I）不受特别限制，但是应该优选是至少20％(w/w)，以使它足够不透射线。

在本发明的优选实施方案中，所述不透射聚合物具有至少40％(w/w)的碘含量，更优选为具有至少50％(w/w)的碘含量，进一步优选为60％~75%(w/w)的碘含量。

本发明还提供一种上述不透射聚合物的制备方法，包括以下步骤：

步骤1、将聚乙烯醇溶解于水中，加入碱性催化剂及环氧氯丙烷，在50～95℃温度下反应5～50min，得到活化聚乙烯醇；

步骤2、将步骤1获得的活化聚乙烯醇溶解于极性非质子溶剂中，加入碱化合物及碘代苄醇化合物，在90~200℃温度下反应1～12h，得到不透射聚合物。

进一步地，所述步骤1中的碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾或氨水中的一种或几种；所述水为纯化水，其中，水、聚乙烯醇、碱性催化剂及环氧氯丙烷的质量比为100：(5-15)：(0.5-2)：(1-15)。

进一步地，所述步骤1中使用的初始的聚乙烯醇的重均分子量为1kDa至250kDa。

进一步地，所述步骤2中的碱化合物为氢氧化钠或氢氧化钾，所述极性非质子溶剂为N-甲基吡咯烷酮。

本发明还提供上述不透射聚合物或由上述方法制备的不透射聚合物在液体栓塞剂中的应用，本发明提供了一种液体栓塞剂，其包含如上所述的不透射聚合物和水混溶性溶剂，其中，不透射聚合物在水混溶性溶剂中可溶且在生理条件下不溶。

在某些实施方案中，所述水混溶性溶剂是选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或两者的混合。

在某些实施方案中，所述不透射聚合物在液体栓塞剂中的重量百分比为5～50％，所述液体栓塞剂的粘度为20～500cp。

有利地，这些液体栓塞剂作为可注射的液体组合物被提供。这种组合物通常在流变学上适合于向下通过输送导管，特别是在手动压力下，然而导管内径将根据外科手术而变化，因此容许的最大粘度水平将取决于导管、外科手术和输送方法。在24℃时，粘度通常小于600cP，特别地小于400cP。这种组合物提供了良好的输送特性。

本发明通过在碱性催化剂条件下将环氧氯丙烷接枝到聚乙烯醇上对聚乙烯醇进行活化，再将碘代苄醇化合物通过醚化反应接枝到活化聚乙烯醇上。将本发明制备的不透射线聚合物溶于具有生物相容性的溶剂二甲亚砜或者N-甲基吡咯烷酮中，可制备出不同固含量，不同粘度的液体栓塞剂。低粘度适用于进入远端末梢血管，中粘度适用于次远端血管或中等尺寸血管，高粘度适用于高流量血管和大血管瘘。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

（1）与需要额外加钽粉做为显影剂的液体栓塞剂相比，本发明的不透射聚合物，能够实现自显影，不需要外加钽粉来显影，能够实现长期显影效果，改善了现有技术中物理共混显影剂来进行显影的弊端，使其能够持续均匀的自显影，不需使用前再混合显影剂。使用本发明的液体栓塞剂，避免了物理共混所用重金属显影剂析出对身体健康的伤害，并且在使用微导管输注时不粘管，操作简单、方便，即开即用。

（2）相比于现有的其他接枝碘化聚合物，本发明不透射聚合物在生物体内不易被生物降解，更独特的是，本发明先对聚合物骨架聚乙烯醇进行活化，通过引入活化基团，延长了显影基团碘代苄基所在侧链的链长，降低碘代苄基化合物接枝反应的空间位阻，有利于反应的进行，可以获得更高的碘含量，有利于提高整体不投射聚合物的显影效果。

（3）另外，与聚乙烯醇直接接枝含碘化合物的液体栓塞剂相比，在碘含量相近的前提下，本发明由于接枝侧链的延长，增加了聚合物的分子量，提高聚合物的柔韧性，减弱聚合物的刚性。输送过程中，聚合物在导管内易被推注，不粘管不堵管。聚合物进入血管后的固化速度适中，既不会因为固化过快导致堵管，也不会因为固化过慢达不到栓塞效果。在血管内固化后呈海绵状固体，拉伸性能更好，实现与血管完美嵌合，形成致密栓塞，达到治愈病变的目的。

附图说明

图1为实施例5制备的液体栓塞剂在不同注射时间下体外模拟固化的照片；

图2为实施例5制备的液体栓塞剂的X射线显影效果图；

图3为以钽粉为显影剂的液体栓塞剂的X射线显影效果图。

具体实施方式

本发明设计了一种不透射聚合物，由以下制备方法得到，该方法主要包括以下步骤：

本发明通过在碱性催化剂条件下将环氧氯丙烷接枝到聚乙烯醇上对聚乙烯醇进行活化，再将碘代苄醇化合物通过醚化反应接枝到活化聚乙烯醇上，得到不透射聚合物。相比于其他现有的接枝碘化聚合物，采用本发明不透射聚合物的液体栓塞剂，具有优异的显影效果和稳定性。

【聚乙烯醇】

天然PVA聚合物可以是乙酰化的或非乙酰化的，在接枝反应期间，起始PVA中可能存在的乙酰基侧基被消除，以使本发明的不透射聚合物仅含有羟基侧基和环氧氯丙烷接枝的侧基。

适合使用于本发明的PVA具有在1KDa至250kDa范围内的重量平均分子量，然而优选地PVA具有至少20kDa和优选地至少40kDa的重量平均分子量。优选的范围包括40kDa至250kDa，更优选的范围为40kDa至200kDa。例如，在本发明方法中用作起始PVA的商业PVA可以是获自西格玛公司的药物级PVA，具有13000-23000道尔顿的重均摩尔质量(Mw)和87-89％的水解度。

通过在制备本发明的不透射聚合物的过程中适当选择待接枝的起始PVA聚合物的摩尔质量，可以容易地控制本发明的不透射聚合物的摩尔质量。

值得注意的是，具有过高摩尔质量的不透射聚合物不适合用作栓塞组合物中的栓塞剂，因为它将导致栓塞组合物对于经由导管注射而言太粘，而具有过低摩尔质量的不透射聚合物不适合用作液体栓塞组合物中的栓塞剂，因为不透射聚合物不会沉淀为形成固体或半固体栓塞植入物的粘结性物质。因此，具有高摩尔质量并因此在溶液中提供高粘度的不透射聚合物在用作栓塞组合物中的栓塞剂时不是优选的，因为栓塞组合物在高体积溶剂中会具有低的栓塞剂浓度，这是不利的。

本发明的不透射聚合物的平均摩尔质量取决于用于制备本发明的不透射聚合物的起始PVA聚合物的摩尔质量和本发明的不透射聚合物的取代度。

【取代度】

为了给本发明的不透射聚合物提供适当不透射线性，由环氧氯丙烷接枝的所述活化聚乙烯醇的取代度(DS)优选是至少0.1，所述活化聚乙烯醇中羟基的取代度进一步优选为0.1~0.5。

取代度(DS)被定义为DS＝x/(x+y)；

其中，x表示接枝重复单元的数目，并且x+y表示重复单元(接枝重复单元和非接枝重复单元)的总数，如通过活化聚乙烯醇的NMR线的积分所计算的。

为了澄清活化聚乙烯醇中接枝和非接枝重复单元的含义，本发明的聚合物可以由以下表示：

。

接枝重复单元可以由以下表示：

；

其中，G表示活化聚乙烯醇中的接枝基团，即OCH₂CH(OH)CH₂Cl。

非接枝重复单元可以由以下表示：

。

其中，在实际生产过程中，所述活化聚乙烯醇的羟基取代度(DS)可通过其NMR各峰的峰面积积分计算得到。

【含碘量】

以使本发明不透射聚合物足够不透射线，其碘含量（％I）优选是至少20％(w/w)，并且优选至少40％(w/w)的碘含量(％I)，更优选至少50％(w/w)的碘含量(％I)，更优选为60-75％(w/w)的碘含量(％I)，例如61％、62％、63％、64％、65％、66％、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%(w/w)的碘含量(％I)，以给栓塞组合物以及还给在栓塞组合物与体液接触时通过不透射聚合物沉淀形成的栓塞物质提供改善的不透射线性。

本发明不透射聚合物中的碘含量（％I）在20-75%(w/w)的范围内，这有助于赋予栓塞组合物的不同不透明度范围。

所述共聚物中碘含量可用以下公式计算共聚物碘含量(I％)：

其中，M_I表示碘原子的分子量(即126.90)，n表示每个苄基上的碘原子数目(即1至4，若包含不同的碘化苄基，n为均值)，M_C2H4O表示乙烯醇重复单元的摩尔含量，M_C2H3G表示乙烯醇接枝重复单元的摩尔含量(若包含不同的碘化苄基，M_C2H3G为均值)。

本发明不透射聚合物中的碘含量也可通过氧弹燃烧-电势滴定方法或感应耦合等离子体-质谱(ICP-MS)技术确定。

【碘化苄基】

本发明不透射聚合物通过显影侧基G1引入作为显影基团的碘化苄基R，通过碘化苄基的引入使该聚合物能够持续均匀的自显影，在使用荧光检测或CT成像时可见。

碘化苄基中不同的碘的取代数目对应不透射聚合物的粘度和机械性质不同，一般来说，随着碘化苄基中碘取代数目的增加，不透射聚合物在水性环境中的沉淀物的机械性能会逐渐增强，材质上会由柔软向刚性转变，不透射聚合物在水性环境中会更快沉淀，且在相同取代度下，碘含量逐渐提高，显影性也更优越。

在本发明中，每个苄基优选包括在苄基上任何位置中的3至5个碘原子。本发明不透射聚合物中所有碘化苄基可以均相同，本发明也可以使用可变比例的不同碘化苄基的组合来调节最终的沉淀植入物的机械性质。

例如，在其中所有接枝碘化苄基相同的一个优选实施方案中，每个苄基仅包括三个碘原子作为取代基，并且更优选在苄基C-2、C-3和C-5位上的三个碘原子。

在本发明中，除了碘原子外，苄基还可以包括其他取代基，例如氨基、酰胺、酯和/或氨基甲酰基，但是在本发明的特别优选的实施方案中，苄基仅包括碘原子作为取代基。

【非生物性溶剂】

本发明的注射液体栓塞剂中使用的水混溶性、生物相容性溶剂不受特别限制，条件是它增溶不透射聚合物以形成均质溶液。

在一个优选实施方案中，水混溶性、生物相容性溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、三缩四乙二醇(glycofurol)、吡咯烷酮、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、solketalTM、甘油缩甲醛(glycerol formal)、四氢糠醇、二甲基异山梨醇、乳酸乙酯、羟基乙基乳酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等，更优选为二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮。

【液体栓塞剂】

在一些实施方案中，所述聚合物在非生理溶液中质量百分比浓度为5～50％（w/w），可以包括1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％，优选自10～30％。

在可选实施方案中，例如用微导管输送组合物至选定位置，当组合物在血管内遇到血液，组合物中的非生理溶剂会迅速弥散到血液中，并在血管析出聚合物，沉淀并栓塞病灶部位。

溶液中的聚合物浓度不仅影响聚合物溶液的粘度，而且影响聚合物的沉淀行为。

液体栓塞剂中本发明的不透射聚合物的质量百分比浓度被选择在5～50％（w/w）范围内，所述选择取决于液体栓塞剂的目标粘度，该粘度本身取决于组合物中使用的本发明的不透射聚合物的平均摩尔质量。

可注射栓塞组合物的不透射聚合物含量在5～50％（w/w）的范围内,有助于设定用于栓塞组合物的不同粘度范围。

为使本发明的技术方案和优点更加清楚，以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

实施例1

（1）活化聚乙烯醇的制备

在反应瓶中加入100g纯化水和重均分子量为13000的聚乙烯醇10g（-OH0.227mol），加热至90℃使聚乙烯醇完全溶解，当溶液无沉淀且呈透明颜色则溶解完全；

将22g环氧氯丙烷（0.238mol）和0.5g催化剂NaOH投入反应器中，于75℃下反应，将反应液缓慢滴加到盛有甲醇沉淀剂的烧杯中，边滴加边用玻璃棒搅拌，将析出的白色絮状沉淀物再用甲醇反复抽滤洗涤三次后放于50～60℃下干燥至恒重，得到活化聚乙烯醇(ECH-PVA)。

（2）不透射聚合物的制备

在氮气流下，将步骤（1）得到的活化聚乙烯醇溶解于100ml无水NMP。在130℃下将反应混合物搅拌5分钟；然后使温度降至50℃。添加110g2，3，5-三碘苄基醇（0.226mol），并搅拌反应混合物10分钟。然后，在10分钟内添加0.1g磨碎并干燥的NaOH。在4小时之后，使混合物冷却至室温并在搅拌下添加100ml冷水。出现糊状材料并过滤，用甲醇反复抽滤洗涤三次后放于50～60℃下干燥至恒重，得到橙色固体产物，即为不透射聚合物(I-ECH-PVA-1)。

使用感应耦合等离子体-质谱(ICP-MS)技术分析所得含碘接枝聚合物(I-ECH-PVA-1)碘含量为I％＝64%。

实施例2

（1）在反应瓶中加入100g纯化水和重均分子量为13000的聚乙烯醇10g（-OH0.227mol），加热至90℃使聚乙烯醇完全溶解，当溶液无沉淀且呈透明颜色则溶解完全；

将11g环氧氯丙烷（0.119mol）和0.5g催化剂NaOH投入反应器中，于75℃下反应，将反应液缓慢滴加到盛有甲醇沉淀剂的烧杯中，边滴加边用玻璃棒搅拌，将析出的白色絮状沉淀物再用甲醇反复抽滤洗涤三次后放于50～60℃下干燥至恒重，得到活化聚乙烯醇(ECH-PVA)。

（2）在氮气流下，将步骤（1）得到的活化聚乙烯醇溶解于100ml无水NMP。在130℃下将反应混合物搅拌5分钟；然后使温度降至50℃。添加55g2,3,5-碘苄基醇（0.113mol），并搅拌反应混合物10分钟。然后，在10分钟内添加0.1g磨碎并干燥的NaOH。在4小时之后，使混合物冷却至室温并在搅拌下添加100ml冷水。出现糊状材料并过滤，用甲醇反复抽滤洗涤三次后放于50～60℃下干燥至恒重，得到橙色固体产物，即为不透射聚合物(I-ECH-PVA-2)。

使用感应耦合等离子体-质谱(ICP-MS)技术分析所得含碘接枝聚合物(I-ECH-PVA-2)碘含量为I％＝59%。

实施例3

将5.5g环氧氯丙烷（0.059mol）和0.5g催化剂NaOH投入反应器中，于75℃下反应，将反应液缓慢滴加到盛有甲醇沉淀剂的烧杯中，边滴加边用玻璃棒搅拌，将析出的白色絮状沉淀物再用甲醇反复抽滤洗涤三次后放于50～60℃下干燥至恒重，得到活化聚乙烯醇(ECH-PVA)。

（2）在氮气流下，将步骤（1）得到的活化聚乙烯醇溶解于100ml无水NMP。在130℃下将反应混合物搅拌5分钟；然后使温度降至50℃。添加28g2,3,5-碘苄基醇（0.058mol），并搅拌反应混合物10分钟。然后，在10分钟内添加0.1g磨碎并干燥的NaOH。在4小时之后，使混合物冷却至室温并在搅拌下添加100ml冷水。出现糊状材料并过滤，用甲醇反复抽滤洗涤三次后放于50～60℃下干燥至恒重，得到橙色固体产物，即为不透射聚合物(I-ECH-PVA-3)。

使用感应耦合等离子体-质谱(ICP-MS)技术分析所得含碘接枝聚合物(I-ECH-PVA-2)碘含量为I％＝56%。

实施例4

（2）在氮气流下，将步骤（1）得到的活化聚乙烯醇溶解于100ml无水NMP。在130℃下将反应混合物搅拌5分钟；然后使温度降至50℃。添加140g2,3,4,6-四碘苄醇（0.229mol），并搅拌反应混合物10分钟。然后，在10分钟内添加0.1g磨碎并干燥的NaOH。在4小时之后，使混合物冷却至室温并在搅拌下添加100ml冷水。出现糊状材料并过滤，用甲醇反复抽滤洗涤三次后放于50～60℃下干燥至恒重，得到橙色固体产物，即为不透射聚合物(I-ECH-PVA-4)。

使用感应耦合等离子体-质谱(ICP-MS)技术分析所得含碘接枝聚合物(I-ECH-PVA-1)碘含量为I％＝72%。

实施例5

取4g实施例1中的产物I-ECH-PVA-1，溶于6g干燥的二甲基亚砜中，制备成固含量40％的液体栓塞剂，25℃测试其粘度为99cp。

其中：液体栓塞剂的溶液粘度测试条件为：采用Brookfield公司的LVDV3T型粘度计，装样量1ml，25℃恒温测试。

实施例6

取4g实施例2中的产物I-ECH-PVA-2，溶于6g干燥的二甲基亚砜中，制备成固含量为40％的液体栓塞剂，25℃测试其粘度为126cp。

实施例7

取4g实施例3中的产物I-ECH-PVA-3，溶于6g干燥的二甲基亚砜中，制备成固含量为40％的液体栓塞剂，25℃测试其粘度为145cp。

实施例8

取4g实施例4中的产物I-ECH-PVA-4，溶于6g干燥的二甲基亚砜中，制备成固含量为40％的液体栓塞剂，25℃测试其粘度为91cp。

实施例9

取2g实施例1中的产物I-ECH-PVA-1，溶于8g干燥的二甲基亚砜中，制备成固含量为20％的液体栓塞剂，25℃测试其粘度为51cp。

对比例1

在氮气流下，将重均分子量为13000的聚乙烯醇1g（-OH 0.023mol）溶解于50ml无水NMP。在130℃下搅拌反应混合物5分钟；然后使温度降至50℃。添加17g2,3,5-三碘苄基溴（0.031mol），并将反应混合物搅拌10分钟。然后，在10分钟内添加0.5g磨碎并干燥的NaOH。在5小时之后，使混合物冷却至室温并在搅拌下添加20ml冷水。出现糊状材料并过滤，用甲醇反复抽滤洗涤三次后放于50～60℃下干燥至恒重，得到橙色固体产物，即为不透射聚合物2,3,5-三碘苄基醚（I-PVA-1）。使用感应耦合等离子体-质谱(ICP-MS)技术分析所得含碘接枝聚合物(I-PVA-1)碘含量为I％＝64%。

取4g对比例1中的产物I-PVA-1，溶于6g 干燥的二甲基亚砜中，制备成固含量为40％的液体栓塞剂，25℃测试其粘度为108cp。

性能测试

（1）沉淀测试

将实施例5-9中获得的液体栓塞剂吸入10ml注射器中，使用18G针头，将注射器中的液体栓塞剂推入水中沉淀。

在该沉淀测试中，实施例5-9中获得的液体栓塞剂均能够在水中沉淀为粘结性物质，其中，图1显示了沉淀测试中实施例5的液体栓塞剂在不同注射时间下水中的固化形态。

通过上述测试结果表明，本发明溶解于二甲基亚砜的不透射聚合物在沉淀测试中能够沉淀为粘结性物质，说明本发明的液体栓塞剂在血液中能够快速析出。

（2）不透射线性测试

将实施例5获得的液体栓塞剂以及市售的以钽粉作为显影剂的液体栓塞剂（商品牌号为美敦力公司Onyx-34）吸入并置于1mL离心管中，利用医用数字减影血管造影技术DSA(电压64kV，电流160mA，距离150cm)观察液体栓塞剂的显影性能。

图2和图3分别显示了实施例5液体栓塞剂及市售钽粉混合液体栓塞剂在不透射线性测试中的测试结果，实施例5所获得的液体栓塞剂相比市售钽粉混合液体栓塞剂展现出更优异的显影性。

上述测试结果显示，本发明制得的不透射线聚合物在X射线作用下，可明显显影。

（3）拉伸性能测试

将重均分子量为13000的聚乙烯醇溶于二甲基亚砜中配置成PVA溶液，将制得的PVA溶液通过微导管注入到硅胶管中进行固化，以该固化后所得无接枝PVA胶条的断裂伸长率作为基准，对上述实施例及对比例中的聚合物的拉伸性能进行评价，具体为：

将实施例5-9及对比例1中获得的液体栓塞剂分别通过微导管注入到硅胶管中进行固化，固化后测试其拉伸性能，将其从1到10评级，以无接枝PVA胶条的拉伸性能为最优，拉伸性能评价值为10，若实施例5-9及对比例1固化后所得接枝PVA胶条的断裂伸长率是无接枝PVA胶条的(10(n-1)+1)%~10n%，则其拉伸性能评价值为n，n为1~10的自然数，1~3为脆且易断，8~10为拉伸性优异。

表1实施例及对比例性能测试数据表

根据以上结果表明，本发明不透射聚合物在获得高碘含量的同时仍具有较高柔韧性，由其制得的液体栓塞剂液体，在相同碘含量以及固含量下，可具有更低的粘度，粘度调节范围更大，适用于不同血管内沉淀造影，并具有优异的显影效果和稳定性。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种不透射聚合物的制备方法，其特征在于，所述不透射聚合物包含聚乙烯醇主链以及接枝到聚乙烯醇主链上的显影侧基，所述显影侧基是由碘代苄醇化合物通过醚化反应接枝到活化聚乙烯醇上而形成；

所述活化聚乙烯醇是指在碱性催化剂条件下将环氧氯丙烷接枝到聚乙烯醇上，从而在聚乙烯醇上引入氯原子；

所述显影侧基的化学结构式为-OCH₂CH(OH)CH₂OR，其中R为碘代苄基；

所述制备方法具体包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的不透射聚合物的制备方法，其特征在于，所述碘代苄醇化合物为含有3-5个碘原子的碘代苄醇。

3.根据权利要求2所述的不透射聚合物的制备方法，其特征在于，所述碘代苄醇化合物为2,3,5-三碘苄醇、3,4,5-三碘苄醇、2,3,6-三碘苄醇、2,4,6-三碘苄醇、2,3,4,6-四碘苄醇、2,3,4,5,6-五碘苄醇中的一种或组合。

4.根据权利要求1所述的不透射聚合物的制备方法，其特征在于，所述不透射聚合物中碘含量为20~75%；所述活化聚乙烯醇中羟基的取代度为0.1~1。

5.根据权利要求1所述的不透射聚合物的制备方法，其特征在于，所述不透射聚合物中碘含量为60~75%；所述活化聚乙烯醇中羟基的取代度为0.3~0.8。

6.根据权利要求1所述的不透射聚合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1中的碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾或氨水中的一种或几种；所述步骤2中的碱化合物为氢氧化钠或氢氧化钾，所述极性非质子溶剂为N-甲基吡咯烷酮。

7.根据权利要求1所述的不透射聚合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1中使用的初始的聚乙烯醇的重均分子量为1kDa至250kDa。

8.一种不透射聚合物，其特征在于，由所述权利要求1-7中任一项所述的不透射聚合物的制备方法制得。

9.一种液体栓塞剂，其特征在于，包含如权利要求8所述的不透射聚合物和水混溶性溶剂。

10.根据权利要求9所述的液体栓塞剂，其特征在于，所述水混溶性溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或两者的混合。

11.根据权利要求9所述的液体栓塞剂，其特征在于，所述不透射聚合物在液体栓塞剂中的重量百分比为5～50％，所述液体栓塞剂的粘度为20～500cp。