CN117586440B - 一种碘化多羟基聚合物、制备方法及其制备的液体栓塞剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种碘化多羟基聚合物、制备方法及其制备的液体栓塞剂，所述碘化多羟基聚合物的制备方法包括在反应溶剂体系中，在催化剂存在下，以多羟基聚合物为原料加入第一碘化物进行第一聚合反应，以及，继续加入第二碘化物进行第二聚合反应；所述第一碘化物包括三碘苄基卤化物；所述第二碘化物包括一碘苄基卤化物和/或二碘苄基卤化物。本发明在制备多羟基聚合物体系中，基于三碘化合物和单碘/双碘化合物分段接枝聚合的方式，突破整个栓塞剂体系中各个指标及参数之间难以平衡的问题，制备的聚合物在作为液体栓塞剂使用时，均表现出优异的综合性能，具有极好的应用性能，尤其是安全性能，完全满足临床使用的性能要求。
Description
技术领域
本发明涉及医药器械技术领域，具体涉及一种碘化多羟基聚合物、制备方法及其制备的液体栓塞剂。
背景技术
治疗性栓塞术是一种微创技术，其将栓塞材料通过导管注入血管以产生闭塞，以减慢或停止血液流动或填充例如动脉瘤的空间。该技术在外周血管及神经血管病变治疗时十分有效，例如动静脉畸形、富含血管的肿瘤、动脉瘤（大型宽颈动脉瘤、颅内动脉瘤）Ⅰ型和Ⅱ型内瘘、门静脉栓塞、精索静脉曲张和卵巢静脉曲张等疾病。
目前，常用的栓塞材料主要有固体和液体两大类。其中，固体栓塞材料的栓塞过程虽然相对简单，但需要混合造影剂或生理盐水，一般较大直径的导管注入，不能进入到接近AVM等病灶部位进行更为精准的栓塞；相对于固体栓塞材料，液体栓塞剂具有独特的优势，其流动性强，可以通过更细的微导管，应任何形状的血管，能够到达固体栓塞剂无法实现的病灶血管，且注射后可均匀地充盈病变血管，可以实现精准栓塞。
在治疗性栓塞术中，需利用数字减影血管造影术对病灶造影诊断，并经导管注入栓塞剂进行治疗。而目前用于临床的栓塞产品多为透射线性材料，手术中需要额外添加造影剂进行显影，不仅影响手术过程应用极为不方便，且操作过程中极易造成污染，尤其是与造影剂的混合不均匀经常会造成显影不均匀或者产生伪影现象，极不利于手术观察。
为了避免显影剂的影响，临床使用的液体栓塞剂，通常在使用时通过添加钽粉进行显影，但仍需早使用前充分混合20min以上，不仅比较耗时且应用较为不方便。而且，由于手术过程中需要较慢的速度注入（0.16mL/min），影响操作时间过长也会造成显影剂钽粉沉降，导致部分栓塞剂不能弥散至更深的病症部位，后续难于匀速注入，甚至会造成堵管。再者，由于钽粉为金属材料，可能造成临床上严重的毒性效应。此外，现有技术中还有氰基丙烯酸酯材料（NBCA胶）用于血管栓塞，典型的粘附性液体，其通过碘油混合进行显影，在血液中可瞬间聚合。但由于反应速度较快，会导致使用过程中存在粘管、拔管困难的缺点。更重要的是，由于钽粉、硫酸钡、碘油等显影剂不是采用化学结合的方法结合到聚合物骨架上，经常发生导管内沉降或在周围组织释放进而失去显影作用，只能是暂时性或一次性显影应用，后续随访增加临床工作及费用，会给患者造成更多负担；而且，由于显影剂的存在，会使得聚合物在血管中沉降或固化后影响材料较硬，易造成血管壁损伤甚至畸形血管破裂，临床使用中将面临较大手术风险。
如中国专利申请CN102781974A提供了一种不透射线、不能生物降解的水不溶性聚(乙烯醇)的碘化苄基醚及其制备注射栓塞组合物的用途，所述聚合物表现出改善的稳定性，并且还由于其在溶液中意想不到的低粘度而预期提供具有较高浓度的栓塞剂)。但是，实际应用中发现，由于其单独接枝三碘化合物会影响聚合物缺乏韧性，而单独接枝单碘化合物时又会影响沉淀速度过慢，采用三碘化合物和单碘化合物混合接枝的方式，虽然理论上可以平衡韧性与沉淀速度的影响，但是，实际操作中依然发现存在整体聚合物析出时间较长以及沉淀时易产生碎片等问题，在血液流动下，影响碎片易发生漂移而产生异位栓塞的风险。
因此，本领域期待开发更具安全性和应用性的液体栓塞剂产品，对于临床治疗性栓塞术的发展具有积极的意义。
发明内容
因此，本发明的第一个目的在于提供一种碘化多羟基聚合物，所述聚合物利用三碘化合物和单碘/双碘化合物分段接枝的方式，有效改善了所述聚合物的安全性和应用性能；
本发明的第二个目的在于提供上述碘化多羟基聚合物的制备方法；
本发明的第三个目的在于提供上述碘化多羟基聚合物用于制备液体栓塞剂的用途。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种碘化多羟基聚合物的制备方法，包括在反应溶剂体系中，在催化剂存在下，以多羟基聚合物为原料加入第一碘化物进行第一聚合反应的步骤，以及，继续加入第二碘化物进行第二聚合反应的步骤；
所述第一碘化物包括三碘苄基卤化物；和/或，
所述第二碘化物包括一碘苄基卤化物和/或二碘苄基卤化物。
进一步地，所述第一碘化物包括三碘苄基溴化物或三碘苄基氯化物；和/或，
所述第二碘化物包括一碘苄基溴化物、二碘苄基溴化物、一碘苄基氯化物、二碘苄基氯化物中的至少一种。
优选的，所述第一碘化物包括2,3,5-三碘苄基溴；和/或，
所述第二碘化物包括2-碘苄基溴、3-碘苄基溴、4-碘苄基溴或3,4-二碘苄基溴中的至少一种。
进一步的，所述多羟基聚合物包括聚乙烯醇；和/或，
所述催化剂包括氢氧化钠和/或氢氧化钾；和/或，
所述反应溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种的混合物。
优选的，所述聚乙烯醇醇解度>96%，重均分子量为10000-70000。
所述第一碘化物与所述第二碘化物的摩尔比为1：（4~6）；和/或，
所述第一碘化物和所述聚乙烯醇的摩尔比为1：（3~6）；和/或，
所述聚乙烯醇和所述催化剂的摩尔比为1：（2~3）。
所述第一聚合反应和所述第二聚合反应的温度彼此独立的为47-57℃；和/或，
所述第一聚合反应的时间为5~30min；和/或，
所述第二聚合反应的时间为30min-4h。
所述方法还包括在反应前将所述有机溶剂加热至90-128℃的步骤。
所述方法还包括对所述碘化多羟基聚合物进行提纯的步骤；
优选的，所述提纯步骤包括收集反应产物并加水析出粘稠固体的步骤、继续加入有机溶剂溶解的步骤、以及加入甲醇或水析出固体的步骤；
所述有机溶剂包括N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中的一种。
所述方法还包括制备所述第一碘化物和/或第二碘化物的步骤；
所述制备所述第一碘化物和/或第二碘化物的步骤包括：
分别取一碘苯甲酸、二碘苯甲酸或三碘苯甲酸为原料，加入硼烷-四氢呋喃溶液进行还原反应，收集反应物并加入乙醇，得到对应结构的碘苄基醇；所述硼烷可以替换为三氟化硼乙醚或硼氢化钠，所述乙醇温度为2-8℃，可以替换为甲醇或异丙醇；
取所述碘苄基醇加入三溴化磷进行取代反应，即得。
所述还原反应的温度为-2~0℃，反应时间为3-5h；和/或，
所述取代反应的温度为20-30℃，反应时间0.5-2h。
优选地，得到碘苄基醇后还包括减压蒸馏和重结晶的步骤；
得到碘苄基溴后还包括萃取、洗涤至中性和浓缩的步骤。
本发明还提供一种碘化多羟基聚合物，由上述制备方法得到。
本发明还提供上述碘化多羟基聚合物用于制备液体栓塞剂的用途。
本发明还提供一种液体栓塞剂，包括上述碘化多羟基聚合物。
上述液体栓塞剂的制备方法，包括将所述碘化多羟基聚合物加入辅料溶剂进行溶解的步骤，以及分装至容器中进行灭菌的步骤；
所述辅料溶剂包括N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
所述容器包括西林瓶、安瓿瓶或注射器中的一种。
本发明在制备多羟基聚合物体系中，基于三碘化合物和单碘/双碘化合物分段接枝聚合的方式，突破整个栓塞剂体系中各个指标及参数之间难以平衡的问题，制备的聚合物在作为液体栓塞剂使用时，均表现出优异的综合性能，具有极好的应用性能，尤其是安全性能，完全满足临床使用的性能要求。
本发明得到的碘化多羟基聚合物其接枝率大于45%，这样可以保证临床使用时的显影性能，同时具有优秀的拉伸性能。制得的液体栓塞剂的沉淀速度保证在血流速度下，聚合物在病灶血管中析出，形成栓塞且易于操作；恰当的推注力保证手术过程中正常推注输送；其合适的粘度可以保证液体栓塞聚合物在病灶血管中的应用；不会过高的弹性模量保证液体栓塞聚合物在病灶部位固化后有良好的韧性、起到致密栓塞；不存在固形物碎片现象，可以更好的靶向、准确定量栓塞；同时具有优异的显影效果。
在制备碘化多羟基聚合物过程中，因空间位阻三碘化合物大于双碘/单碘化合物，本发明通过控制加料顺序、间隔反应时间、单碘/双碘/多碘化合物比例，实现碘化聚合物比例，最终得到性能优异的碘化多羟基聚合物。
本发明在反应体系温度稳定后加入聚乙烯醇溶解，溶解温度及时间可控，避免因升温速率的不可控带来的反应的不稳定，亦避免因加热时间过长而产生副反应或聚乙烯醇分解，增加副反应或杂质，造成高分子聚合物结构不稳定及纯度低。
本发明在制备碘化合物的过程中，使用毒性很小的醇淬灭，旋蒸后直接得产品，工艺简单且环保，同时具有优异的收率。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是实施例1得到的碘化多羟基聚合物制得的液体栓塞剂的固化实验效果图；
图2是实施例1得到的碘化多羟基聚合物制得的液体栓塞剂的在模拟血管环境下的固化实验效果图；
图3是实施例1和对比例1-4的显影测试结果；其中，（A）为实施例1聚合物显影效果，（B）为对比例1聚合物显影效果，（C）为对比例2聚合物显影效果，（D）为对比例3聚合物显影效果，（E）为对比例4聚合物显影效果；
图4是实施例1得到的碘化多羟基聚合物的氢谱。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
具体实施方式中使用的聚乙烯醇，cas为9002-89-5，来源于Sigma-aldrich（西格玛奥德里奇），货号为363138，重均分子量为31000-50000，醇解度98-99%。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。
以下具体实施例是对本发明的进一步说明，所举案例并不能列举出本发明的全部实施方式，仅以其中部分实施方式为例进行说明，具体实施例如下。
制备例1
将2-碘苯甲酸（1mol），加入三口烧瓶中，在搅拌下，0℃加入硼烷-四氢呋喃溶液（硼烷为2mol，硼烷-四氢呋喃溶液中硼烷的浓度为1mol/L），搅拌4h，析出白色固体，加入冷乙醇，继续搅拌3h，减压蒸馏得白色固体碘苄基醇，乙醇重结晶；将2-碘苄基醇（1mol）加入三口烧瓶中，搅拌下，-2℃～0℃加入三溴化磷（1.5mol），室温搅拌1h，加入水（100mL），二氯甲烷萃取3次，碳酸氢钠溶液洗涤有机相至中性，浓缩有机相，得到2-碘苄基溴。
制备例2
将3-碘苯甲酸（1mol），加入三口烧瓶中，在搅拌下，0℃加入硼烷-四氢呋喃溶液（硼烷为2mol，硼烷-四氢呋喃溶液中硼烷的浓度为1mol/L），搅拌4h，析出白色固体，加入冷乙醇，继续搅拌3h，减压蒸馏得白色固体碘苄基醇，乙醇重结晶；将3-碘苄基醇（1mol）加入三口烧瓶中，搅拌下，-2℃～0℃加入三溴化磷（1.5mol），室温搅拌1h，加入水（100mL），二氯甲烷萃取3次，碳酸氢钠溶液洗涤有机相至中性，浓缩有机相，得到3-碘苄基溴。
制备例3
将4-碘苯甲酸（1mol），加入三口烧瓶中，在搅拌下，0℃加入硼烷-四氢呋喃溶液（硼烷为2mol，硼烷-四氢呋喃溶液中硼烷的浓度为1mol/L），搅拌4h，析出白色固体，加入冷乙醇，继续搅拌3h，减压蒸馏得白色固体碘苄基醇，乙醇重结晶；将4-碘苄基醇（1mol）加入三口烧瓶中，搅拌下，-2℃～0℃加入三溴化磷（1.5mol），室温搅拌1h，加入水（100mL），二氯甲烷萃取3次，碳酸氢钠溶液洗涤有机相至中性，浓缩有机相，得到4-碘苄基溴。
制备例4
将3,4-二碘苯甲酸（1mol），加入三口烧瓶中，在搅拌下，0℃加入硼烷-四氢呋喃溶液（硼烷为2mol，硼烷-四氢呋喃溶液中硼烷的浓度为1mol/L），搅拌4h，析出白色固体，加入冷乙醇，继续搅拌3h，减压蒸馏得白色固体碘苄基醇，乙醇重结晶；将3,4-二碘苄基醇（1mol）加入三口烧瓶中，搅拌下，-2℃～0℃加入三溴化磷（1.5mol），室温搅拌1h，加入水（100mL），二氯甲烷萃取3次，碳酸氢钠溶液洗涤有机相至中性，浓缩有机相，得到3,4-二碘苄基溴。
制备例5
将2,3,5-三碘苯甲酸（1mol），加入三口烧瓶中，在搅拌下，0℃加入硼烷-四氢呋喃溶液（硼烷为2mol，硼烷-四氢呋喃溶液中硼烷的浓度为1mol/L），搅拌4h，析出白色固体，加入冷乙醇，继续搅拌3h，减压蒸馏得白色固体碘苄基醇，乙醇重结晶；将2,3,5-三碘苄基醇（1mol）加入三口烧瓶中，搅拌下，-2℃～0℃加入三溴化磷（1.5mol），室温搅拌1h，加入水（100mL），二氯甲烷萃取3次，碳酸氢钠溶液洗涤有机相至中性，浓缩有机相，得到2,3,5-三碘苄基溴。
实施例1
本实施例提供一种碘化多羟基聚合物，采用前述制备的得到的碘化合物为原料，具体制备方法如下。
将200mL N-甲基吡咯烷酮加入三口烧瓶中，升温至125℃，温度稳定后加入聚乙烯醇（0.06mol），搅拌30min，48℃下加入氢氧化钠4.8g，搅拌30min，加入2,3,5-三碘苄基溴（0.01mol），48℃下搅拌5min后加入4-碘苄基溴（0.05mol），52℃下搅拌0.5h，室温下加入500mL水，析出粘稠固体，使用N,N-二甲基甲酰胺溶解，加入水析出固体，重复操作3次，得碘化多羟基聚合物。
将制备的碘化多羟基聚合物加入N,N-二甲基甲酰胺中搅拌2h，分装至容器中干热灭菌，得到液体栓塞剂。
如图1所示为液体栓塞剂推注入生理盐水环境下的固化实验，可以看到其产生了固化效果，说明产品为液体输送，原位固化的有效性，可以起到固化栓塞的效果。
如图2所示为液体栓塞聚合物在模拟血管环境下的固化效果，可以看到其在模拟血流中形成是栓塞物质，且其针对血管具有有效性及适形性。
如图4所示，为制备的碘化多羟基聚合物的H NMR（氘代DMSO），其特征峰如表1所示：
表1图4中的特征峰情况
从图4和上表可以看出，通过H NMR结构确证，单碘化合物与三碘化合物物接枝到PVA主链，得到了所需要的碘化多羟基聚合物。
接枝率的计算方法为：接枝率=单碘接枝率+三碘接枝率，其中单碘接枝率=S3/S6，三碘接枝率=2S1/S6，由图4和上表计算可得，接枝率=42.75%+7.25%=50%。
实施例2
本实施例提供一种碘化多羟基聚合物，采用前述制备的得到的碘化合物为原料，具体制备方法如下。
将200mL N-甲基吡咯烷酮加入三口烧瓶中，升温至125℃，温度稳定后加入聚乙烯醇（0.06mol），搅拌30min，48℃下加入氢氧化钠4.8g，搅拌30min，加入2,3,5-三碘苄基溴（0.01mol），55℃下搅拌30min后加入2-碘苄基溴（0.05mol），55℃下搅拌4h，室温下加入500mL水，析出粘稠固体，使用N,N-二甲基甲酰胺溶解，加入水析出固体，重复操作3次，得碘化多羟基聚合物，计算聚合物接枝率为67%。
实施例3
本实施例提供一种碘化多羟基聚合物，采用前述制备的得到的碘化合物为原料，具体制备方法如下。
将200mL N-甲基吡咯烷酮加入三口烧瓶中，升温至125℃，温度稳定后加入聚乙烯醇（0.06mol），搅拌30min，48℃下加入氢氧化钠4.8g，搅拌30min，加入2,3,5-三碘苄基溴（0.01mol），48℃下搅拌23min后加入3,4-二碘苄基溴（0.05mol），48℃下搅拌2h，室温下加入500mL水，析出粘稠固体，使用N,N-二甲基甲酰胺溶解，加入水析出固体，重复操作3次，得碘化多羟基聚合物，计算聚合物接枝率为53%。
实施例4
本实施例提供一种碘化多羟基聚合物，采用前述制备的得到的碘化合物为原料，具体制备方法如下。
将200mL N-甲基吡咯烷酮加入三口烧瓶中，升温至125℃，温度稳定后加入聚乙烯醇（0.06mol），搅拌30min，48℃下加入氢氧化钠4.8g，搅拌30min，加入2,3,5-三碘苄基溴（0.01mol），48℃下搅拌22min后加入3-碘苄基溴（0.05mol），50℃下搅拌3h，室温下加入500mL水，析出粘稠固体，使用N,N-二甲基甲酰胺溶解，加入水析出固体，重复操作3次，得碘化多羟基聚合物，计算聚合物接枝率为60%。
实施例5
本实施例提供一种碘化多羟基聚合物，采用前述制备的得到的碘化合物为原料，具体制备方法如下。
将200mL N-甲基吡咯烷酮加入三口烧瓶中，升温至125℃，温度稳定后加入聚乙烯醇（0.06mol），搅拌30min，48℃下加入氢氧化钠4.8g，搅拌30min，加入2,3,5-三碘苄基溴（0.01mol），48℃下搅拌22min后加入4-碘苄基溴（0.04mol）和3,4-二碘苄基溴（0.01mol），52℃下搅拌4h，室温下加入500mL水，析出粘稠固体，使用二甲基亚砜溶解，加入甲醇析出固体，重复操作3次，得碘化多羟基聚合物，计算聚合物接枝率为65%。
对比例1
本对比例所述碘化多羟基聚合物的制备方法同实施例1，其区别仅在于，在进行聚合反应时，所述2,3,5-三碘苄基溴和4-碘苄基溴同时加入，共同聚合反应35min。
对比例2
本对比例所述碘化多羟基聚合物的制备方法同实施例1，其区别仅在于，仅加入0.06mol2,3,5-三碘苄基溴进行聚合反应35min，而不加入2-碘苄基溴。
对比例3
本对比例所述碘化多羟基聚合物的制备方法同实施例1，其区别仅在于，仅加入0.06mol 4-碘苄基溴进行聚合反应35min，而不加入2,3,5-三碘苄基溴。
对比例4
本对比例所述碘化多羟基聚合物的制备方法同实施例1，其区别仅在于，更换2,3,5-三碘苄基溴和4-碘苄基溴的加入顺序，即先加入4-碘苄基溴反应5min后，再加入2,3,5-三碘苄基溴进行聚合反应30min。
对比例5
本对比例所述碘化多羟基聚合物的制备方法同实施例2，其区别仅在于，在进行聚合反应时，所述2,3,5-三碘苄基溴和3-碘苄基溴同时加入，进行共同聚合4h30min。
对比例6
本对比例所述碘化多羟基聚合物的制备方法同实施例3，其区别仅在于，在进行聚合反应时，所述2,3,5-三碘苄基溴和3,4-二碘苄基溴同时加入，进行共同聚合2h23min。
对比例7
本对比例所述碘化多羟基聚合物的制备方法同实施例4，其区别仅在于，在进行聚合反应时，所述2,3,5-三碘苄基溴和3-碘苄基溴同时加入，进行共同聚合3h22min。
对比例8
本对比例所述碘化多羟基聚合物的制备方法同实施例5，其区别仅在于，在进行聚合反应时，所述2,3,5-三碘苄基溴和4-碘苄基溴、3,4-二碘苄基溴同时加入，进行共同聚合4h22min。
试验例
本试验例中，分别对上述实施例1-5及对比例1-8中制备的碘化多羟基聚合物的性能进行测试。测试性能主要参数主要包括聚合物的接枝率和拉伸性能。
对于聚合物的接枝率而言，通常情况下，所述栓塞剂在临床使用中，根据临床需求，通常要求接枝率大于45%，这样可以保证临床使用时的显影性能，一般在接枝率小于45%时，其显影性能差或良好，不利于术中观察。而根据本领域对聚合物的研究发现，在进行聚合物接枝反应时，通常聚合单体的反应时间越长，接枝率越大；相比于单碘/双碘聚合单体，三碘聚合物的反应时间越长，其接枝率会越大。
对于聚合物的拉伸性能而言，测试是将获得的碘化多羟基聚合物制备成直径3mm长2cm圆柱体，使用微机控制万能试验机，以200mm/min速度进行拉伸测试，测其极限拉伸长度。
对于聚合物的拉伸性能而言，临床应用中发现，当拉伸性能大于等于50cm，这样可以保证液体栓塞聚合物的韧性，当拉伸性能小于50cm，则会影响弹性模量较大，析出物质刚性大，易损伤病灶血管。而根据本领域对聚合物的研究发现，在进行聚合物反应时，聚合单体的反应时间越短，则会影响三碘接枝率越小，导致聚合物含碘量越小，导致聚合物刚性大、模量大而拉伸性能变小。
本试验例中，分别取上述实施例1-5和对比例1-8得的碘化多羟基聚合物加入N,N-二甲基甲酰胺中搅拌2h，分装至容器中干热灭菌，得到所需液体栓塞剂，并对得到的液体栓塞剂的粘附性能及显影性能等参数进行测试。其中，所述液体栓塞剂的粘附性能测试包括沉淀速度、推注力、粘度值、弹性模量等指标。
本试验例中，对于栓塞剂的沉淀速度：使用注射器（18G针头）抽取液体栓塞剂，在生理盐水液面下1cm注入0.1mL，记录其固形物析出时间，观察固形物状态及是否有碎片。
本发明在临床实践中发现，采用碘化多羟基聚合物制得的液体栓塞剂沉淀速度需要在45s-60s之间，这样在血流速度下，液体聚合物在病灶血管中析出，形成栓塞且易于操作，若沉淀较慢（大于等于60秒），血流速度下，易漂移，造成异位栓塞，若沉淀较快（小于45秒），固形物易产生碎片，产生异位栓塞，临床中面临很大风险，且不利于术中操作，输送时，易在导管头端快速析出固形物，造成堵管或难于推注。而在此沉淀速度要求下，本发明根据聚合物反应过程发现，聚合反应的时间越短，则影响三碘接枝率越小，影响聚合物的粘度越大，进而导致沉淀速度越慢，反之则越快。
本试验例中，对于栓塞剂的推注力：使用1mL注射器吸取一定量的液体栓塞剂，使用微机控制万能试验机，以13mm/min速度，通过1.8F微导管推出，测试推注力。
本发明在临床实践中发现，采用碘化多羟基聚合物制得的液体栓塞剂的推注力要求小于20N，这样可以保证手术过程中正常推注输送，若高了会难于推注或推注较慢，造成难于输送或导管头端粘结、析出，以致于手术失败。而在此推注力参数要求下，本发明根据聚合物反应过程发现，聚合反应的时间越短，则三碘接枝率越小，粘度越大，则推注力越大。
本试验例中，对于栓塞剂的粘度测试：取液体栓塞剂，使用旋转流变仪，在（37±0.1）℃下，剪切速率为10-1000s-1进行测试。
本发明在临床实践中发现，采用碘化多羟基聚合物制得的液体栓塞剂的粘度（25%浓度）值需要在65-80mPa·s之间，这样可以保证液体栓塞聚合物在病灶血管中的应用，若高了不能用于细小病灶血管，若低了会易随血流漂移，栓塞失败。而在此粘度参数要求下，本发明根据聚合物反应过程发现，聚合反应的时间越短，则三碘接枝率越小，粘度越大，拉伸长度越大。
本试验例中，对于栓塞剂的弹性模量测试：将沉淀析出的固体，以压缩速率0.3mm/s进行压缩，测试弹性模量。
本发明在临床实践中发现，采用碘化多羟基聚合物制得的液体栓塞剂的析出物质弹性模量需要小于500kpa，这样可以保证液体栓塞聚合物在病灶部位固化后有良好的韧性、起到致密栓塞，若高了会固化后材料韧性差且较硬，造成血管壁损伤甚至畸形血管破裂，且临床应用时，固形物易产生碎片，则会异位栓塞，临床中面临很大风险。而在此弹性模量参数要求下，本发明根据聚合物反应过程发现，聚合反应的时间越短，三碘接枝率越小，含碘量越小，导致刚性大，模量则越大 ，拉伸性能小。
本试验例中，对于栓塞剂的安全性，要求其应用过程中没有固形物碎片现象，这样可以更好的靶向、准确定量栓塞，如果出现固形物碎片，在血流速度下，则漂移其他部位，造成异位栓塞。本发明根据聚合物反应过程发现，对于固形物碎片影响因素中，单碘/双碘反应时间短，会使其接枝率低，而三碘反应时间较长，会影响三碘接枝率越高，固形物则会析出碎片，三碘化合物接枝越高韧性越差，韧性越差，进而拉伸性能差，析出碎片。
对于本发明所述液体栓塞剂的显影测试方法如下：将液体栓塞剂置于容器中，利用医用数字减影血管造影技术DSA（电压64kV，电流160mA，距离150cm）观察液体栓塞剂的显影性能，其中，以实施例1的显影性能为9，大于等于9的显影性能为清晰，记为优异；大于等于5小于9的显影性能为较清晰，记为良好；小于5的显影性能为不清晰，记为差。
本发明根据聚合物反应过程发现，对于聚合物显影影响因素中，反应时间越短，则三碘接枝率越小，含碘量越小，显影性能越差。
各实施例及对比例方案聚合物及液体栓塞剂的具体性能测试结果如下表2所示。
表2实施例和对比例的性能对比结果
| 编号 | 接枝率/% | 拉伸性能（cm） | 沉淀速度（s） | 固形物碎片现象 | 推注力（N） | 粘度（25%浓度）（mPa﹒s） | 析出物质弹性模量（kpa） | 显影性能 |
| 实施例1 | 50% | 73 | 60 | 无 | 20 | 80 | 352 | 9（优异） |
| 实施例2 | 67% | 65 | 52 | 无 | 17 | 73 | 383 | 10（优异） |
| 实施例3 | 53% | 51 | 45 | 无 | 15 | 65 | 496 | 9（优异） |
| 实施例4 | 60% | 57 | 50 | 无 | 16 | 69 | 475 | 10（优异） |
| 实施例5 | 65% | 60 | 48 | 无 | 15 | 64 | 455 | 10（优异） |
| 对比例1 | 41% | 77 | 90 | 无 | 28 | 97 | 347 | 5（良好） |
| 对比例2 | 54% | 8 | 40 | 有 | 10 | 42 | 1112 | 9（优异） |
| 对比例3 | 66% | 86 | 151 | 无 | 61 | 146 | 233 | 10（优异） |
| 对比例4 | 38% | 79 | 139 | 无 | 56 | 128 | 278 | 3（差） |
| 对比例5 | 62% | 67 | 44 | 无 | 22 | 63 | 371 | 10（优异） |
| 对比例6 | 43% | 33 | 42 | 有 | 26 | 45 | 688 | 7（良好） |
| 对比例7 | 55% | 63 | 46 | 无 | 23 | 67 | 405 | 9（优异） |
| 对比例8 | 42% | 45 | 61 | 无 | 21 | 76 | 421 | 6（良好） |
其中，图3为实施例1和对比例1-4的显影结果，其中，（A）为实施例1，（B）为对比例1，（C）为对比例2，（D）为对比例3，（E）为对比例4。
从上述内容可以看出，本发明基于三碘化合物和单碘/双碘化合物分段接枝聚合的方式，制备的聚合物在作为液体栓塞剂使用时，均表现出优异的综合性能，而对比例方案中均无法调整聚合物的性能符合液体栓塞剂的应用要求，这主要是由于在对性能指标的要求中，满足各个参数指标的要求之前存在相互制衡的问题，即便是通过优化聚合体系的参数，依然无法解决各个指标之间难于平衡的问题，因此导致各个对比例方案中即便存在显影优异的方案，但其他性能依然较差的情况，或者个别体系虽然产品韧性较好，但其他性能较差等情况，完全无法达到满足液体栓塞剂综合性能达标甚至优异的效果，导致各个对比例方案中制备的液体栓塞剂使用时存在缺陷。
而本申请方案，突破整个栓塞剂体系中各个指标及参数之间难以平衡的问题，创造性的利用不同碘化合物进行分段接枝聚合的方式，突破了各个参数之间的制衡影响，使得整个聚合物在作为液体栓塞剂使用时，具有极好的应用性能，尤其是安全性能，完全满足临床使用的性能要求。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (8)
1.一种碘化多羟基聚合物的制备方法，其特征在于，包括在反应溶剂体系中，在催化剂存在下，以多羟基聚合物为原料加入第一碘化物进行第一聚合反应的步骤，以及，继续加入第二碘化物进行第二聚合反应的步骤；
所述多羟基聚合物为聚乙烯醇；
所述第一碘化物为2,3,5-三碘苄基溴；
所述第二碘化物为2-碘苄基溴、3-碘苄基溴、4-碘苄基溴或3,4-二碘苄基溴中的至少一种；
所述第一碘化物与所述第二碘化物的摩尔比为1：（4~6）；
所述第一碘化物和所述聚乙烯醇的摩尔比为1：（3~6）；
所述第一聚合反应和所述第二聚合反应的温度彼此独立的为47-57℃；
所述第一聚合反应的时间为5~30min；
所述第二聚合反应的时间为30min-4h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述催化剂包括氢氧化钠和/或氢氧化钾；和/或，
所述反应溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种的混合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙烯醇和所述催化剂的摩尔比为1：（2~3）。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括制备所述第一碘化物和/或第二碘化物的步骤；
所述制备所述第一碘化物和/或第二碘化物的步骤包括：
分别取一碘苯甲酸、二碘苯甲酸或三碘苯甲酸为原料，加入硼烷-四氢呋喃溶液进行还原反应，收集反应物并加入乙醇，得到对应结构的碘苄基醇；
取所述碘苄基醇加入三溴化磷进行取代反应，即得。
5.一种碘化多羟基聚合物，其特征在于，由权利要求1-4任一项所述的制备方法得到。
6.权利要求5所述碘化多羟基聚合物用于制备液体栓塞剂的用途。
7.一种液体栓塞剂，其特征在于，包括权利要求5所述的碘化多羟基聚合物。
8.权利要求7所述的液体栓塞剂的制备方法，其特征在于，包括将所述碘化多羟基聚合物加入辅料溶剂进行溶解的步骤，以及分装至容器中进行灭菌的步骤；
所述辅料溶剂包括N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
所述容器包括西林瓶、安瓿瓶或注射器中的一种。
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