CN102781974A - 不透射线的、不能生物降解的、水不溶性聚(乙烯醇)的碘化苄基醚，其制备方法，含有其的注射栓塞组合物及其用途 - Google Patents

不透射线的、不能生物降解的、水不溶性聚(乙烯醇)的碘化苄基醚，其制备方法，含有其的注射栓塞组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及由在其上具有共价接枝的碘化苄基(每个苄基包括1-4个碘原子)的PVA组成的不透射线的、不能生物降解的、水不溶性聚(乙烯醇)的碘化苄基醚，其制备方法，包括使0-100％水解的PVA与碘化苄基衍生物(每个苄基包括1-4个碘原子)在无水条件下在碱存在下在极性非质子溶剂中反应。所述碘苄基醚-PVA特别用作注射栓塞组合物中的栓塞剂。本发明还涉及包含所述碘苄基醚-PVA并能够在与液体接触时通过碘苄基醚-PVA的沉淀而形成粘结性物质的注射栓塞组合物。所述注射栓塞组合物特别用于在血管或肿瘤内原位形成粘结性物质。本发明还涉及包含所述碘苄基醚-PVA并能够在医疗装置上形成不透射线的涂层的涂料组合物。本发明还涉及由所述碘苄基醚-PVA形成的颗粒。

Description

不透射线的、不能生物降解的、水不溶性聚(乙烯醇)的碘化苄基醚,其制备方法,含有其的注射栓塞组合物及其用途
发明领域
本发明涉及不透射线的、不能生物降解的、水不溶性碘化的聚合物，更特别涉及不透射线的、不能生物降解的、水不溶性聚(乙烯醇)的碘化苄基醚、其作为栓塞剂的用途、其生产方法、含有其的注射栓塞组合物(injectable embolizing composition)及其用途、含有其的涂料组合物及其制成的微粒和纳米粒子。
发明背景
血管栓塞在预防/控制出血(例如，器官出血、胃肠出血、血管出血、与动脉瘤相关的出血)或通过切断其血液供应而消除患病组织(例如肿瘤等)方面是重要的。
已知出于许多目的，包括血管内治疗肿瘤，治疗病变例如动脉瘤、动静脉畸形、动静脉瘘、不受控制的出血等，进行血管的血管内栓塞作为手术介入的替代。
通过允许将导管选择性放置在待栓塞的血管位置的导管技术，实现血管的血管内栓塞。
最新技术提出通过使用包括聚合物材料作为栓塞剂的注射栓塞组合物来栓塞血管。
在动脉瘤或动静脉畸形(AVM)的治疗中使用栓塞组合物是有利的，因为聚合物材料填充动脉瘤或AVM的内部并固化成动脉瘤或AVM的形状，因此会从血液循环彻底排除动脉瘤或AVM。
还已知，含有聚合物材料作为栓塞剂的注射栓塞组合物可通过直接穿刺而用于治疗肿瘤。在这种情况下，通过针头技术将栓塞组合物直接注射进入肿瘤组织或肿瘤周围的血管床。
栓塞组合物中采用的已知聚合物材料包括例如其中预聚物在血管位置或进入肿瘤从载体溶液原位沉淀的那些。
在栓塞组合物中，必须选择能够在与血液或组织中的任何其他机体水环境接触时快速沉淀以形成轮廓分明的粘结性固体或半固体物质的空间填充材料的预聚物。
此外，这些组合物应该是无菌、稳定、生物相容的并且还是高度不透射线的，以允许使用目前的放射技术有效成像。
该最后一个性质是为了在注射、沉积入血管位置和临床跟踪期间显现栓塞组合物所必要的。
许多文件公开了用于栓塞血管的液体制剂，所述液体制剂含有溶解于生物相容性水混溶性有机溶剂中的水不溶性有机可溶性生物相容性预聚物和水不溶性生物相容性不透射线的固体造影剂，例如钽、氧化钽、钨、三氧化二铋和硫酸钡。
这些已知的不透射线的栓塞组合物在与血液接触时沉淀，是溶解于水混溶性有机溶剂中的预聚物与常规不透射线造影剂的简单物理混合物。
US-A-5,580,568公开了适合用于栓塞血管的组合物，该组合物包括二乙酸纤维素聚合物、生物相容性溶剂(例如DMSO)和水不溶性造影剂(例如钽、氧化钽和硫酸钡)。
US-A-5,851,508公开了适合用于栓塞血管的组合物，该组合物包括乙烯-乙烯醇共聚物、生物相容性溶剂(例如DMSO)和水不溶性造影剂(例如钽、氧化钽和硫酸钡)。
US-A-5,695,480公开了用于栓塞血管的组合物，该组合物包括选自乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙烯-乙烯醇共聚物、水凝胶、聚丙烯腈、聚乙烯乙酸酯、硝酸纤维素、尿烷/碳酸酯共聚物、苯乙烯/马来酸共聚物及其混合物的生物相容性聚合物、生物相容性溶剂(例如DMSO、乙醇和丙酮)和造影剂(例如钽、氧化钽、钨和硫酸钡)。
然而，在这些制剂中，将不透射线的造影剂悬浮于聚合物溶液，使得这些栓塞组合物是异质分散液。
因此，使用这些组合物可能不会保证永久的不透射线，因为未实现造影剂化学并入聚合物结构，并且可能发生造影剂在导管插入期间的沉积或在周围区域中随时间的缓慢释放，这将对于临床跟踪是主要缺点并可能导致严重的毒性效应。
公知的可商业途径获得的该类型制剂是ONYXTM，溶解于DMSO的乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)与提供荧光镜可视化的液体聚合物/DMSO混合物中的微粉化钽粉的混合物。
在荧光镜控制下，通过微导管将ONYXTM递送至靶病变部位。
与体液(即，血液)接触时，溶剂(DMSO)快速扩散掉，导致聚合物在不透射线的造影剂存在下原位沉淀，由此形成不透射线的聚合物植入物。
可获得一系列液体粘度的ONYXTM，意图具有根据被治疗的病变类型而优化的递送和沉淀特性。
然而，这些制剂具有以下缺点。
这些制剂需要在使用之前小心准备，这是耗时的，且可能导致应用失误。
而且，因为不透射线的造影剂悬浮于聚合物溶液，就栓塞期间可能的沉积而言可能不会保证均匀的不透射线性。因为射束硬化假影，不透射线的造影剂还限制了通过CT扫描进行的非侵入性跟踪成像。而且，不保证不透射线的金属造影剂的捕获，使得可能发生相分离。
作为结果，不透射线的造影剂不反映聚合物的位置，并且植入物的可视性在放射成像跟踪研究期间可能变化。释放的不透射线的金属造影剂是潜在毒性的。
为了克服在聚合物溶液的悬浮液中包含不透射线物质的制剂的缺点，本发明人中的一些关注于提供在液体栓塞组合物中用作栓塞剂的本质上不透射线的聚合物的需求。
为此目的，他们通过将碘苯酰氯经由酯键接枝到聚(乙烯醇)而合成了碘化聚(乙烯醇)(l-PVA)并测试了此类l-PVA聚合物。
在许多出版物中报道了在液体栓塞组合物中使用此类l-PVA所获得的结果(参见O.Jordan等人，关于生物材料的第19次欧洲会议，2005，Sorrento，Italia，″Novel organic vehicles for the embolization of vascularmalformations and intracranial aneurysms″；O.Jordan等人，第7届世界生物材料大会的会报，Sydney，Australia，706，2004.″Novel RadiopaauePolymer for Interventional Radiology″；O.Jordan等人，美国神经放射学会第42届年会，Seattle，2004年6月5-11日，″Liquid Embolization of ExperimentalWide-Necked Aneurysms with Polyvinyl Alcohol Polymer：A New，Nonadhesive，Iodine-Containing Liquid Embolic Agent；O.Dudeck，O.Jordan等人，Am.J.Neuroradiol.，27：1900-1906，2006，″Organic solvents as vehiclesfor precipitating liquid embolics″；O.Dudeck，O.Jordan等人；Am.J.Neuroradiol.，27：1849-55，2006年10月，″Embolization of ExperimentalWide-Necked Aneurysm with Iodine-Containing Polyvinyl Alcohol Solubilizedin a Low-Angiotoxicity Solvent；O.Dudeck，O.Jordan等人，J.Neurosurg.104：290-297，2006年2月，″Intrinsically radiopaque iodine-containing polyvinylalcohol as a liquid embolic agent：evaluation in experimental wide-neckedaneurysms″)，没有明确所使用的l-PVA。
然而，这种l-PVA在水解方面缺乏稳定性，并且当用作栓塞剂时经历随时间的部分降解，导致机体中潜在毒性降解产物。
而且，因为预期栓塞物质长期存留，需要碘化标志物的可持续附着。
因此，本发明人将他们的研究重点放在提供具有改善的稳定性的新型碘化聚(乙烯醇)的需求上，并令人惊讶地发现了不仅在水解方面具有改善的稳定性并且还由于其在溶液中意想不到的低粘度而预期提供具有较高浓度的栓塞剂和因此较低体积的有机溶剂的液体栓塞组合物的新型碘化聚(乙烯醇)，并由此实现了本发明。
发明概述
根据第一方面，本发明提供了不透射线的、不能生物降解的、水不溶性聚(乙烯醇)的碘化苄基醚(碘苄基醚-PVA)，由在其上具有共价接枝的碘化苄基的聚(乙烯醇)组成，每个苄基包括1-4个碘原子。
根据第二方面，本发明提供了用于制备本发明的碘苄基醚-PVA的方法，所述方法包括使作为起始PVA的0-100％水解的聚(乙烯醇)与每个苄基包括1-4个碘原子的碘化苄基衍生物在无水条件下在碱存在下在极性非质子溶剂中反应。
根据第三方面，本发明提供了本发明的碘苄基醚-PVA作为注射栓塞组合物中的栓塞剂的用途。
根据第四方面，本发明提供了包含本发明的碘苄基醚-PVA和增溶所述碘苄基醚-PVA的水混溶性、生物相容性溶剂的注射栓塞组合物，其中所述组合物中的所述碘苄基醚-PVA的浓度被选择在5-65w/w％的范围内，使得所述组合物能够在与体液接触时通过所述碘苄基醚-PVA的沉淀而形成粘结性物质(cohesive mass)。
根据第五方面，本发明提供了本发明的注射栓塞组合物用于在血管中原位形成粘结性物质的用途，所述血管例如动静脉畸形(AVM)或血管动脉瘤。
根据第六方面，本发明提供了本发明的注射栓塞组合物用于在肿瘤内原位形成粘结性物质的用途。
根据第七方面，本发明提供了本发明的注射栓塞组合物用于在肿瘤内原位形成半固体植入物以通过高热(hyperthermia)治疗所述肿瘤的用途。
根据第八方面，本发明提供了本发明的注射栓塞组合物用于原位形成半固体植入物以治疗尿失禁的用途。
根据第九方面，本发明提供了用于在医疗装置上形成涂层的涂料组合物(coating composition)，包含本发明的碘苄基醚-PVA和增溶所述碘苄基醚-PVA的溶剂，其中所述组合物中的所述碘苄基醚-PVA的浓度被选择在5-65w/w％的范围内，使得所述组合物能够在应用于医疗装置上和溶剂蒸发之后形成不透射线的涂层。
根据第十方面，本发明提供了选自本发明的碘苄基醚-PVA形成的微粒和纳米粒子的颗粒。
附图简述
图1显示根据实施例1制备的本发明的聚(乙烯醇)的2，3，5-三碘苄基醚的1H-NMR光谱。
图2显示根据实施例2制备的本发明的聚(乙烯醇)的4-碘苄基醚的1H-NMR光谱。
图3a是显示以10％w/w的浓度溶解于N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的根据实施例1制备的聚(乙烯醇)的2，3，5-三碘苄基醚在水中沉淀的照片。
图3b是显示以33％w/w的浓度溶解于NMP中的根据实施例1从PVA13kDa制备的聚(乙烯醇)的2，3，5-三碘苄基醚在水中沉淀的照片。
图4是显示以33％w/w的浓度溶解于DMSO中的根据实施例2从PVA13kDa制备的聚(乙烯醇)的4-碘苄基醚在水中沉淀的照片。
图5提供显示含有从PVA 13kDa制备的本发明的碘苄基醚-PVA的两种溶液的与溶液中碘苄基醚-PVA的浓度(％w/w)变化有关的粘度[mpa.s]变化的图。
图6提供了示例说明两种本发明的注射栓塞组合物的不透射线性的图，与OnyxTM 18和OnyxTM 34的不透射线性相比较。
图7a是显示使用含有33％w/w的溶解于NMP的聚(乙烯醇)的2，3，5-三碘苄基醚的本发明注射栓塞组合物栓塞动脉瘤模型的照片。
图7b是显示使用含有33％w/w的溶解于NMP的聚(乙烯醇)的4-碘苄基醚的本发明注射栓塞组合物栓塞动脉瘤模型的照片。
图7c是显示使用OnyxTM 34商业化栓塞组合物栓塞动脉瘤模型的照片。
图8显示根据实施例13制备的本发明的MTIB-PVA 47kDa的1H-NMR光谱。
图9a和9b是如实施例14报道的从以2，3，5-三碘苄基醚-PVA 47kDa(DS＝58％)在NMP中30％w/w和35％w/w两个浓度的本发明注射栓塞制剂获得的堵塞水凝胶模型的塞子(plug)的照片(图9a)和荧光镜x射线(图9b)图像，其中盐水从右向左流动。
图10是显示如实施例14所报道的50∶50wt％的4-单碘苄基醚-PVA61kDa(DS＝67％)和2，3，5-三碘苄基醚-PVA 61kDa(DS＝58％)的混合物以在NMP中33wt％的总浓度注射入水凝胶模型之后获得的塞子的照片，其中盐水从右向左流动。
图11a是显示如实施例16所报道的含有负载20％w/V浓度的超顺磁性铁纳米粒子(superparamagnetic iron nanoparticle)的在NMP中33wt％浓度的4-单碘苄基醚-PVA 47kDa(DS＝56％)的本发明的粘性注射栓塞制剂的照片。
图11b是显示如实施例16所报道的在图11a中所示的本发明的粘性注射栓塞制剂注射入水凝胶模型之后形成的高热半固体光滑植入物的照片。
图12提供了示例说明图11b所示高热植入物在暴露于交变磁场下所获得的温度增加的图。
图13提供了示例说明如实施例17所报道的从本发明的注射栓塞制剂形成的不透射线塞子(n＝3，误差棒指示平均值的标准误差(sem))在盐水介质中释放的阿霉素的图。
图14提供了如实施例18所报道的本发明涂料组合物涂布的导管。
图15提供了示例说明如实施例20.1所报道的4-单碘苄基醚-PVA47kDa和4-单碘苯甲酸酯-PVA 47kDa的纳米粒子降解产物的吸光度演变的图。
图16提供了示例说明如实施例20.2所报道的2，3，5-三碘苄基醚-PVA13kDa和2，3，5-三碘苯甲酸酯-PVA 13kDa的纳米粒子降解产物的吸光度演变的图。
发明详述
注意，在本说明书和权利要求书中，本发明的聚(乙烯醇)的碘化苄基醚将被设计为“本发明的碘苄基醚-PVA”。
本发明的碘苄基醚-PVA是不透射线的、不能生物降解的、水不溶性聚(乙烯醇)的碘化苄基醚，由在其上具有经由醚键共价接枝的碘化苄基的聚(乙烯醇)组成，每个苄基基团包括1-4个碘原子。
本发明的碘苄基醚-PVA的取代度(DS)不受特别限制。
然而，为了给本发明的碘苄基醚-PVA提供适当不透射线性，取代度(DS)优选是至少0.2。
在优选实施方案中，取代度是至少0.4，并且优选至少0.5。
取代度(DS)被定义为
DS＝x/(x+y)
其中
x表示接枝重复单元的数目，并且
x+y表示重复单元(接枝重复单元和非接枝重复单元)的总数，
如通过本发明的碘苄基醚-PVA的NMR线的积分所计算的。
为了澄清本发明的碘苄基醚-PVA中接枝和非接枝重复单元的含义，接枝重复单元可以由以下表示
Figure BDA00002064475600081
其中n表示苄基上碘原子的数目，
并且非接枝重复单元可以由以下表示
Figure BDA00002064475600091
本发明的碘苄基醚-PVA的碘含量(％I)不受特别限制，但是应该优选是至少20％(w/w)，以使它足够不透射线。
在本发明的优选实施方案中，碘苄基醚-PVA具有至少40％(w/w)的碘含量。
本发明的碘苄基醚-PVA可以是其中所有接枝碘化苄基相同的碘苄基醚-PVA，或者可以是其中接枝碘化苄基是具有不同数目的碘原子的两个或更多个不同碘化苄基的碘苄基醚-PVA。
当碘苄基醚-PVA用相同碘化苄基接枝时，可以如下从取代度(DS)计算本发明的碘苄基醚-PVA的碘含量(％I)：
Figure BDA00002064475600092
其中
M(碘)表示碘原子的原子量(即，～127)
n表示每个苄基的碘原子数目(即，1至4)
M(非接枝)表示非接枝重复单元的摩尔质量(即，～44)
M(接枝)表示接枝重复单元的摩尔质量(例如，当苄基仅具有一个碘作为取代基时约260，当苄基仅具有两个碘原子作为取代基时约386，当苄基仅具有三个碘原子作为取代基时约512，和当苄基仅具有四个碘原子作为取代基时约638)。
当本发明的碘苄基醚-PVA用具有不同数目的碘原子的两个或更多个不同的碘化苄基接枝时，本发明的碘苄基醚-PVA的碘含量(％I)是每个类型的接枝碘化苄基贡献的总和。
因此，通过确定每个类型碘化苄基的取代度(DS)，然后通过使用上式对于每个类型的碘化苄基计算基于所述DS的碘含量(％I)，并最后通过将对于每个类型的碘化苄基计算的碘含量(％I)相加，可以计算用具有不同数目的碘原子的两个或更多个不同的碘化苄基接枝的碘苄基醚-PVA的碘含量(％I)。
例如，对于具有单碘苄基和三碘苄基两者的本发明的碘苄基醚-PVA，碘含量(％I)是单碘苄基(n＝1)的％I加三碘苄基的％I的和。
还可以通过元素分析确定或确认碘含量。
根据本发明，聚(乙烯醇)上接枝的碘化苄基必须每个苄基包括1-4个碘原子。
注意，在本发明中，除了碘原子外，苄基还可以包括其他取代基，例如氨基、酰胺、酯和/或氨基甲酰基，但是在本发明的特别优选的实施方案中，苄基仅包括碘原子作为取代基。
在其中所有接枝碘化苄基相同的本发明的一个优选实施方案中，每个苄基仅包括一个碘原子作为取代基，并且更优选在苄基C4位上的一个碘原子。
在其中所有接枝碘化苄基相同的本发明的另一个优选实施方案中，每个苄基仅包括三个碘原子作为取代基，并且更优选在苄基C-2、C-3和C-5位上的三个碘原子。
然而，每个苄基可以包括在苄基上任何位置中的1至4个碘原子。
在其中接枝碘化苄基是具有不同数目的碘原子的不同碘化苄基的一个优选实施方案中，本发明的碘苄基醚-PVA具有在其上接枝的、在C4位上包括一个碘原子的碘化苄基和在C-2、C-3和C-5位上包括三个碘原子的碘化苄基。
然而，本发明的碘苄基醚-PVA可以具有在其上接枝的其他类型碘化苄基和碘化苄基的组合，条件是所述碘化苄基每个苄基包括1-4个碘原子。
本发明的碘苄基醚-PVA的平均摩尔质量(M)不受特别限制，并且必须根据所选择的应用来确定。
通过在制备本发明的碘苄基醚-PVA的过程中适当选择待接枝的起始PVA聚合物的摩尔质量(M)，可以容易地控制本发明的碘苄基醚-PVA的摩尔质量。
注意，具有过高摩尔质量的碘苄基醚-PVA不适合用作栓塞组合物中的栓塞剂，因为它将导致栓塞组合物对于经由导管注射而言太粘，而具有过低摩尔质量的碘苄基醚-PVA不适合用作液体栓塞组合物中的栓塞剂，因为碘苄基醚-PVA不会沉淀为形成固体或半固体栓塞植入物的粘结性物质。
而且，要注意，具有高摩尔质量并因此在溶液中提供高粘度的碘苄基醚-PVA在用作栓塞组合物中的栓塞剂时不是优选的，因为栓塞组合物在高体积溶剂中会具有低的栓塞剂浓度，这是不利的。
本发明的碘苄基醚-PVA的平均摩尔质量(M)取决于用于制备本发明的碘苄基醚-PVA的起始PVA聚合物的摩尔质量和本发明的碘苄基醚-PVA的取代度。
可以通过PVA与碘化苄基衍生物的醚化反应制备本发明的碘苄基醚-PVA。
更具体地，可以通过包括以下的方法来制备本发明的碘苄基醚-PVA：使0-100％水解的聚(乙烯醇)(起始PVA)与每个苄基包括1-4个碘原子的碘化苄基衍生物在无水条件下在碱存在下在极性非质子溶剂中反应。
聚(乙烯醇)(PVA)是由具有羟基侧基的碳原子构成的聚合物链，其还可以含有一些乙酰基侧基。
在本发明的方法中，0％水解的聚(乙烯醇)表示在聚合物链上含有0％羟基侧基和100％乙酰基侧基的PVA。
在本发明的方法中，100％水解的聚(乙烯醇)表示仅含有羟基侧基的PVA。
要注意，在接枝反应期间，起始PVA中可能存在的乙酰基侧基被消除，以使本发明的碘苄基醚-PVA仅含有羟基侧基和接枝的碘化苄基醚侧基。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，用于制备本发明的碘苄基醚-PVA的方法包括使作为起始PVA的75-100％水解的聚(乙烯醇)与碘化苄基衍生物反应。
本发明方法中使用的起始PVA的平均摩尔质量(M)不受特别限制，并且必须根据最终碘苄基醚-PVA所期望的平均摩尔质量(M)来确定，取决于所选择的应用。
然而，使用具有过高摩尔质量或过低摩尔质量的PVA进行本发明的方法将不会得到适合用作液体栓塞组合物中栓塞剂的碘苄基醚-PVA。
因此，用于制备用作液体栓塞组合物中栓塞剂的碘苄基醚-PVA的起始PVA的平均摩尔质量(M)优选不小于5’000道尔顿并且不大于200’000道尔顿，更优选在10’000至130’000道尔顿且更优选在10’000至50’000道尔顿的范围内。
例如，可以在本发明方法中用作起始PVA的商业PVA可以是获自Sigma-
Figure BDA00002064475600121
Co.的药物级PVA，具有13’000-23’000道尔顿的重均摩尔质量(Mw)和87-89％的水解度。
然而，具有任何水解度的任何商业PVA可用于根据本发明方法制备本发明的碘苄基醚-PVA。
在本发明方法中，根据要获得的碘苄基醚-PVA选择碘化苄基衍生物作为待接枝的试剂，并且可以是例如碘化苄基氯、碘化苄基溴或碘化苄基甲磺酸酯。
在一个优选实施方案中，通过使用商业4-碘苄基溴(例如获自Sigma-
Figure BDA00002064475600122
Co.)作为碘化苄基衍生物，可以制备在所有苄基的C4位上包括一个碘原子的碘苄基醚-PVA。
在另一个优选实施方案中，通过使用2，3，5-三碘苄基溴作为碘化苄基衍生物，可以制备在所有苄基的C-2、C-3和C-5位上包括三个碘原子的碘苄基醚-PVA。
如制备实施例1-4的实验部分所报道的，可以容易制备2，3，5-三碘苄基衍生物。
在本发明的另一个实施方案中，通过使用4-碘苄基溴和2，3，5-三碘苄基溴作为碘化苄基衍生物，可以制备包括在C4位上包括一个碘原子的苄基和在C-2、C-3和C-5位上包括三个碘原子的苄基的碘苄基醚PVA。
然而，通过使用每个苄基包括1-4个碘原子的两个或更多个不同碘化苄基衍生物的任何混合物，可以制备在其上具有接枝的不同苄基的本发明的碘苄基醚-PVA。
可以在本发明方法中使用的碘化苄基衍生物是可商业途径获得的，或者可以例如根据常规方法或者根据基于制备实施例1-4的实验部分所报道那些方法的方法从相应的碘化苯甲酸或相应的碘化苄基醇由技术人员容易地制备。
用于本发明合成方法的极性非质子溶剂的实例可以包括DMSO(二甲亚砜)、NMP(N-甲基-吡咯烷酮)和THF(四氢呋喃)。
用于本发明方法的碱的实例可以包括NaOH、KOH和NaH。
在本发明方法的一个优选实施方案中，极性非质子溶剂是NMP，并且碱是NaOH。
动力学研究显示，取代度(DS)取决于接枝反应的时间并且通常在大约1/2-15小时之后达到最大值，使得可以通过控制接枝反应时间而容易地确定取代度(DS)。
如果需要，还可以通过常规技术进一步纯化通过该方法获得的本发明的碘苄基醚-PVA，以达到所需的纯度，所述常规技术包括但不限于沉淀/增溶/沉淀循环。
本发明的碘苄基醚-PVA可用作注射栓塞组合物中的栓塞剂。
本发明的注射栓塞组合物包括本发明的碘苄基醚-PVA和增溶本发明的碘苄基醚-PVA的水混溶性、生物相容性溶剂。
因为已知聚合物溶液(特别是在高浓度下)的粘度对于聚合物摩尔质量是非常敏感的，重要的是适当选择栓塞组合物中含有的碘苄基醚-PVA的摩尔质量以使它对于该应用来说不过高和不过低。
例如，就其摩尔质量而言，通过使用摩尔质量不小于5’000道尔顿且不大于200’000道尔顿、优选在10’000至130’000道尔顿范围内和更优选在10’000至50’000道尔顿范围内的PVA作为起始PVA，可以获得在栓塞组合物中用作栓塞剂的优选碘苄基醚-PVA。
溶液中的聚合物浓度不仅影响聚合物溶液的粘度，而且影响聚合物的沉淀行为。
栓塞组合物中本发明的碘苄基醚-PVA的浓度被选择在5-65w/w％范围内，所述选择取决于栓塞组合物的目标粘度，该粘度本身取决于栓塞组合物中使用的本发明的碘苄基醚-PVA的平均摩尔质量。
根据本发明，本发明的碘苄基醚-PVA浓度的所述选择必须得到可注射的栓塞组合物，即，它对于注射而言不过粘，并且另外它能够在与水性介质例如体液接触时通过碘苄基醚-PVA的沉淀而形成粘结性固体或半固体物质。
优选地，选择尽可能高的本发明的碘苄基醚-PVA浓度，以提供溶剂量减少的栓塞组合物。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，栓塞组合物中本发明的碘苄基醚-PVA的浓度被选择在20-50w/w％的范围内。
而且，优选的是，本发明的注射栓塞组合物中使用的本发明的碘苄基醚-PVA具有至少20％(w/w)并且更优选至少40％(w/w)的碘含量(％I)，以给栓塞组合物以及还给在栓塞组合物与体液接触时通过碘化苄基醚-PVA沉淀形成的栓塞物质提供改善的不透射线性。
本发明的注射栓塞组合物中使用的水混溶性、生物相容性溶剂不受特别限制，条件是它增溶碘苄基醚-PVA以形成均质溶液。
在一个优选实施方案中，水混溶性、生物相容性溶剂选自二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、三缩四乙二醇(glycofurol)、吡咯烷酮、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、solketalTM、甘油缩甲醛(glycerol formal)、四氢糠醇、二甲基异山梨醇、乳酸乙酯、羟基乙基乳酰胺和N，N-二甲基乙酰胺和更优选选自二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和三缩四乙二醇。
根据本发明的一个实施方案，本发明的注射栓塞组合物包括一种本发明的碘苄基醚-PVA。
在一个优选实施方案中，本发明的注射栓塞组合物中含有的本发明的碘苄基醚-PVA是其中每个苄基包括在C-4位上的一个碘原子的碘苄基醚-PVA(下文称为“4-单碘-苄基醚-PVA”或“MIB-PVA”)。
在另一个优选实施方案中，本发明的注射栓塞组合物中含有的本发明的碘苄基醚-PVA是其中每个苄基包括在C-2、C-3和C-5位上的3个碘原子的碘苄基醚-PVA(下文称为“2，3，5-三碘-苄基醚-PVA”或“TIB-PVA”)。
根据本发明的另一实施方案，本发明的注射组合物可以包括具有不同数目或不同位置的碘原子的两个或更多个不同的本发明的碘苄基醚-PVA，条件是注射栓塞组合物中含有的本发明的碘苄基醚-PVA的总浓度被选择在5-65w/w％的范围内。
在一个优选实施方案中，本发明的注射栓塞组合物含有可变比例的4-单碘苄基醚PVA(MIB-PVA)和2，3，5-三碘苄基醚-PVA(TIB-PVA)。
基于例如4-单碘-苄基醚-PVA(MIB-PVA)或2，3，5-三碘-苄基醚-PVA(TIB-PVA)的碘-苄基醚-PVA的粘度和机械性质非常不同。
4-单碘-苄基醚-PVA(MIB-PVA)是比2，3，5-三碘-苄基醚-PVA(TIB-PVA)更柔软的材料，由于它较低的玻璃化转变温度(MIB-PVA的Tg：55℃，TIB-PVA：111℃)，它较不脆弱易碎。
此外，2，3，5-三碘-苄基醚-PVA(TIB-PVA)的NMP溶液往往在水性环境中比4-单碘-苄基醚PVA(MIB-PVA)更快沉淀。
因此，可以使用可变比例的MIB-PVA和TIB-PVA的混合物来调节最终的沉淀植入物的机械性质。
例如，溶解于NMP的等比例的MIB-PVA和TIB-PVA显示了介于MIB-PVA和TIB-PVA中间的制剂粘度、沉淀时间和机械性质。
因此，如实施例14所示例说明的，MIB-PVA∶TIB-PVA的混合物可以产生液体栓塞组合物家族。
使用基于两种或更多种碘化重复单元的PVA聚合物，还可以获得定制植入物性质。
例如，如实施例13所示例说明的，通过在反应瓶中混合等摩尔量的单碘苄基衍生物和三碘苄基衍生物，可以获得用MIB和TIB接枝的PVA聚合物。得到的共聚物MTIB-PVA显示接近50∶50摩尔比的4-单碘苄基醚和2，3，5-三碘苄基醚接枝基团，对应于38∶62的MIB∶TIB质量比。
此类共聚物MTIB-PVA具有介于MIB-PVA和TIB-PVA中间的玻璃化转变温度(Tg＝68℃)，并且实施例15显示，沉淀还导致MIB-PVA和TIB-PVA的中间性质。
同样，基于共聚物，可以获得整个家族的制剂，通过调整共聚物摩尔质量、浓度和MIB/TIB比例而定制液体栓塞性质。
通过在水中进行组合物的沉淀测试，技术人员能够容易地确定包含选定浓度的本发明的碘苄基醚-PVA和选定的水混溶性、生物相容性溶剂的组合物是否适合用作栓塞组合物。
当用于在血管或肿瘤内原位形成粘结性固体或半固体物质以治疗人或其他哺乳动物受试者时，本发明的注射栓塞组合物是特别有用的。
当本发明的栓塞组合物用于栓塞血管，特别用于治疗病变例如血管瘤、动静脉畸形、动静脉瘘和肿瘤时，在荧光镜下通过导管递送手段将它引入血管，使得在碘-苄基醚-PVA沉淀之后，血管被沉淀的碘苄基醚-PVA形成的栓塞物质栓塞。
当使用本发明的栓塞组合物通过直接穿刺治疗肿瘤时，通过针头技术将本发明的栓塞组合物直接注射入肿瘤组织，使得在碘-苄基醚-PVA沉淀之后，肿瘤被沉淀的碘-苄基醚-PVA形成的栓塞物质所填充。
所采用的栓塞组合物的特定量受待栓塞的脉管或组织的总容积、碘-苄基醚-PVA的浓度、碘-苄基醚-PVA的沉淀速率等的限定；此类因素的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。
在本发明的一个实施方案中，本发明的注射栓塞组合物包括药物或生物药物。
包括药物或生物药物的注射栓塞组合物特别用于原位形成负载了所述药物或生物药物的粘结性固体或半固体物质，并且能够随后通过释放而原位递送所述药物或生物药物。
实施例17示例说明抗癌剂盐酸阿霉素从使用包括抗癌剂的本发明的注射栓塞组合物时所获得的沉淀粘结性物质的释放。
在本发明的另一实施方案中，注射栓塞组合物包括超顺磁性氧化铁纳米粒子(SPION)。
包括SPION的注射栓塞组合物特别用于在肿瘤内原位形成负载了所述SPION的固体或半固体植入物以通过高热治疗肿瘤。
本发明的注射栓塞组合物中使用的SPION可以被充分涂布或包裹，或者可以固定在二氧化硅珠(silica bead)中。
本发明的注射栓塞组合物中可以包括的SPION可以是可商业途径获得的SPION，例如在二氧化硅珠例如MagSilica 50-85(Evonik，Germany)中固定的SPION，或者可以是例如WO-A-2006/125452或Matthieu Chastellain等人″Superparamagnetic Silica-Iron Oxide Nanocomposites for Applicationin Hyperthermia″in Advanced Engineering Materials，6：235-241，2004中公开的SPION。
实施例16示例说明通过使用负载了在二氧化硅珠中固定的SPION的本发明的注射栓塞组合物原位形成高热植入物以获得受控制的局部高热。
图12提供了显示当实施例16中获得的高热植入物暴露于交变磁场时温度增加的图，由此说明负载了SPION的本发明的注射栓塞组合物可用于通过高热治疗例如肿瘤。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的注射栓塞组合物可用于原位形成半固体植入物以通过局部组织扩张来治疗尿失禁。
例如，在治疗妇女中的普遍病症尿失禁的上下文中，尿道膨胀被公认为是标准治疗。
它是在膀胱粘膜下注射在组织中产生膨胀的生物材料，由此增加尿道闭合。现在使用胶原，但是其作用仅持续几个月。
因此，需要应该提供长期跟踪的成像能力的长久不可降解的植入物。
因此，本发明的注射栓塞组合物提供了有效替代。
本发明还涉及包含本发明的碘苄基醚-PVA和增溶所述碘苄基醚-PVA的溶剂的用于在医疗装置上形成涂层的涂料组合物，其中组合物中碘苄基醚-PVA的浓度被选择在5-65％的范围内，使得组合物能够在应用于医疗装置上和溶剂蒸发之后形成不透射线的涂层。
可以使用本发明的涂料组合物将不透射线的涂料沉积在医疗装置上以使它们在x射线成像下可见。
通过本发明的涂料组合物的沉积、随后干燥，可以获得涂层的形成。
涂层厚度取决于几个因素，其中包括涂料组合物的粘度。
在本发明的涂料组合物中，可用于增溶碘苄基醚-PVA的溶剂包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜。
在生物相容性差的溶剂例如二氯甲烷的情况下，必须在使用之前获得溶剂的完全消除，这可以通过干燥具有低沸点的有机溶剂来获得。
例如，如实施例17所报道和图14所示例说明的，所述涂料组合物可用于涂布导管顶端。
本发明还涉及由本发明的碘苄基醚-PVA制成的颗粒，例如纳米粒子和微粒。
可以产生纳米粒子或微粒以帮助或改善x射线成像技术在医学领域的使用。
例如，本发明的不透射线的颗粒可用作造影剂以标示特定组织或在注射后跟踪生理液体的流动。
在一个优选实施方案中，本发明的不透射线的颗粒进一步包含药物或药品。
在其施用之后，例如在瘤内注射之后，负载了药物或生物药物的不透射线的颗粒可以被跟踪到机体内。
使用颗粒生产领域技术人员已知的任何技术，可以从本发明的碘苄基醚-PVA生产本发明的不透射线的颗粒。
例如，实施例19提供了使用纳米沉淀技术从MIB-PVA 47kDa (DS＝49％)和TIB-PVA 13kDa(DS＝53％)形成不同尺寸的纳米粒子的手段。
以下实施例意图示例说明本发明。然而，在任何情况下不能认为它们限制本发明的范围。
实施例
可以通过二氧化硅薄层色谱(TLC)监测反应，使用1/3乙酸乙酯/己烷混合物作为流动相并在254nm波长照明的UV下观察。
分别在Brucker 300MHz和Brucker 400MHz光谱仪上记录1H和13CNMR光谱。以ppm给出化学位移(1H-NMR的参考δ＝7.27(CDCl3)，2.50(DMSO-d6)，并且13C-NMR的参考δ＝77.1(CDCl3)，39.5(DMSOd6))。
从碘苄基醚-PVA的1H-NMR光谱的NMR线的积分计算取代度(DS)。
如说明书中解释和通过元素分析所确认的，基于取代度计算碘含量。
在粉末样品和溶液的X射线可视化下评价碘苄基醚-PVA的不透射线性。
在Nicolet 460光谱仪ESP上记录透射红外光谱。
通过压缩1mg化合物和100mg KBr粉末来制备小丸(pellet)。
通过在Q200，TA Instrument上的差示扫描量热法(DSC)来测定熔点。
PVA 13kDa是具有13’000-23’000道尔顿的重均摩尔质量(Mw)和87-89％水解度的聚(乙烯醇)，并且购自Sigma-
Figure BDA00002064475600191
Co.。
PVA 47kDa是具有47’000道尔顿的重均摩尔质量(Mw)、98.0-98.8％水解度和在20℃下4％水溶液时6mPa.s粘度的聚(乙烯醇)，并且购自Sigma-Co.。
PVA 61kDa是
Figure BDA00002064475600193
10-98，具有61’000道尔顿的重均摩尔质量(Mw)、98.0-98.8％水解度和在20℃下4％水溶液时10mpa.s粘度的聚(乙烯醇)，并且购自Sigma-Co.。
PVA 125kDa是
Figure BDA00002064475600201
20-98，具有12500道尔顿的重均摩尔质量(M)、98.0-98.8％水解度和在20℃下4％水溶液时20mpa.s粘度的聚(乙烯醇)，并且购自Sigma-Co.。
2，3，5-三碘苯甲酸购自Changzhou Dahua Imp.And Exp.Corp.Ltd.(China)。
4-碘苄基溴购自Sigma-
Figure BDA00002064475600203
Co.。
其他试剂购自商业供应商，并且除非另外指明，按原样使用。
使THF和CH2Cl2在碱性活性氧化铝Al2O3上通过来干燥它们。
H2O表示去离子水。
制备实施例1-2，3，5-三碘苄基醇1的合成
Figure BDA00002064475600204
向2，3，5-三碘苯甲酸(5g，10mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液滴加BH3-四氢呋喃(75ml，75mmol)的溶液(1M)，在干燥氮气流下使反应器内部温度保持低于2℃。在0℃下搅拌反应混合物1h15(1小时15分)，然后在室温(18℃)下搅拌1小时，获得白色沉淀。然后向粗混合物缓慢添加冷溶液四氢呋喃/H2O 13∶2(26ml)(在冷却反应器的过程中监测温度)以水解过量硼烷，并通过在NaHCO3的冷溶液(～100ml)中稀释来中和粗混合物。在搅拌1h之后出现白色沉淀。通过过滤回收固体并用H2O和冷无水乙醇洗涤。为了在蒸发之后消除痕量乙醇，将白色固体溶解于CH2Cl2，然后蒸发，然后真空干燥。以定量产量(4.8g)获得白色洁净固体形式的2，3，5-三碘苄基醇。
Mp：156-159℃
IR：3186，2904，1524，1400，1368，1235，1144，1047，997，859，719，675cm-1
1H-NMR(DMSO-d6)：8.16(d，1H，J＝2.0Hz)，7.70(d，1H，J＝2.0Hz)，5.69(Is，1H，OH)，4.34(s，2H，CH2)
13C-NMR(DMSO-d6)：69.83(CH2)，95.77(Cq)，109.84(Cq)，112.99(Cq)，134.56(CH)，144.13(Cq)，149.27(CH)
制备实施例2-2，3，5-三碘苄基甲磺酸酯2的合成
Figure BDA00002064475600211
在0℃、干燥氮气流下，向含有二异丙基乙胺(1.4ml，8mmol)的2，3，5-三碘苄基醇1(1.94g，4mmol)的无水二氯甲烷(30ml)悬浮液滴加甲磺酰氯(0.6ml，8mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1h15，然后添加冷H2O(40ml)。用二氯甲烷(10ml)萃取得到的水相。用H2O(8ml)洗涤合并的有机萃取物，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。还用冷甲醇(35ml)洗涤淡黄色固体。以84％产率获得1.894g白色洁净固体形式的2，3，5-三碘苄基甲磺酸酯。
Mp：130-133℃
IR：3026，1525，1342，1330，1176，1168，1008，975，862，836cm-1
1 H-NMR(CDCl 3 )：8.23(d，1H，J＝1.5Hz)，7.69(d，1H，J＝1.5Hz)，5.23(s，2H，CH2)，3.11(s，3H，Me)
13C-NMR(CDCl3)：38.29(Me)，76.32(CH2)，94.72(Cq)，110.98(Cq)，112.29(Cq)，136.96(CH)，140.69(Cq)，147.48(CH)
制备实施例3-2，3，5-三碘苄基溴3的合成
Figure BDA00002064475600212
在0℃、干燥氮气流下，向2，3，5-三碘苄基醇1(9.72g，20mmol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液滴加三溴化磷(3.8ml，40mmol)的溶液。在0℃下搅拌反应混合物5分钟，然后在室温(18℃)下搅拌20分钟，然后添加冷H2O/DCM(60/60ml)。用二氯甲烷(2×10ml)萃取得到的水相。用NaHCO3水溶液(20ml)和H2O(20ml)洗涤合并的有机萃取物，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。还用冷甲醇(45ml)洗涤白色固体。以85％产率获得9.35g白色洁净固体形式的2，3，5-三碘苄基溴。
Mp：120-121℃
IR：710，866，980，1157，1212，1398，1515，3026em-1
1 H-NMR(DMSO-d6)：4.81(s，2H，CH2)，7.95(d，1H，J＝2.1Hz)，8.18(d，1H，J＝2.1Hz)
13 C-NMR(DMSO-d6)：42.33(CH2)，95.77(Cq)，113.95(Cq)，114.97(Cq)，137.69(CH)，144.87(Cq)，145.92(CH)
制备实施例4-2，3，5-三碘苄基氯4的合成
Figure BDA00002064475600221
在0℃、干燥氮气流下，向2，3，5-三碘苄基醇1(9.72g，20mmol)在含有二异丙基乙胺(11ml，64mmol)和氯化锂(4.24g，100mmol)的无水二氯甲烷(140ml)中的悬浮液中滴加甲磺酰氯(4，24ml，56mmol)。在室温搅拌反应混合物5h，然后添加冷H2O(100mL)。用二氯甲烷(2×10ml)萃取得到的水相。用NaHCO3水溶液(20ml)和H2O(20ml)洗涤合并的有机萃取物，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。淡黄色固体还用冷无水乙醇(25mL)洗涤。以90％产率获得9.05g白色洁净固体形式的2，3，5-三碘苄基氯。
Mp：97-98℃
IR：680，731，859，867，1007，1133，1267，1371，1439，1520cm-1
1 H-NMR(DMSO-d6)：4.87(s，2H，CH2)，7.92(d，1H，J＝1.9Hz)，8.21(d，1H，J＝1.9Hz)
13 C-NMR(DMSO-d6)：53.58(CH2)，95.78(Cq)，113.89(Cq)，114.65(Cq)，137.74(CH)，144.48(Cq)，146.08(CH)
制备实施例5：
2，3，5-三碘苯甲酸酯-PVA 13kDa(TIB/酯-PVA 13kDa)的合成
接枝反应改编自″Elaboration of radiopaque iodinated nanoparticles for insitu control of local drug delivery″D.Mawad，H.Mouaziz，A.Penciu，H.Méhíer，B.Fenet，H.Fessi，Y.Chevalier；Biomaterials 2009，30，5667-5674中报道的工作。
将PVA 13kDa溶解于氮气流下无水NMP中，添加三碘苯酰氯的NMP溶液。然后添加无水吡啶和DMAP。12小时之后，添加冷水，沉淀糊状材料，过滤并用甲醇洗涤。对于纯化步骤，将粗糊状材料溶解于NMP(浓度：22wt％)并添加冷乙醇。沉淀糊状材料，过滤并通过NMR光谱分析。1HNMR光谱显示不含残余试剂的接枝PVA和痕量溶剂。为了消除痕量溶剂，将接枝PVA溶解于THF(浓度：30wt％)并添加冷水。沉淀糊状材料，过滤，用甲醇洗涤并在真空下干燥。获得作为棕色固体的接枝PVA。
1 H-NMR(DMSO-d6)：1.35-1.95ppm(m，5.81 au，CH2PVA链，2(x+y))，3.81ppm(s，2.09au，CHb PVA链，y)，4.21-4.67ppm(m，2.69au，OH)，5.37(s，0.78au，CHa PVA链，x)，7.71ppm(s，1.0au，H芳香族，x)，8.34ppm(s，1.0au，H芳香族，x)
基于NMR光谱，使用34％DS获得了TIB/酯-PVA 13kDa。
制备实施例6
4-单碘苯甲酸酯-PVA 47kDa(MIB/酯-PVA 47kDa)的合成
Figure BDA00002064475600241
反应条件与制备实施例5中针对2，3，5-三碘苯甲酸酯-PVA 13kDa使用的反应条件相同。将PVA溶解于NMP，并添加4-单碘苯酰氯溶液。然后添加无水吡啶和DMAP。在6小时之后，添加冷水，沉淀糊状材料，过滤并用甲醇洗涤。对于纯化步骤，将粗糊状材料溶解于NMP(浓度：14wt％)(混合物是黄色但不透明，并且所有颗粒溶解)，并且添加100mL NaHCO3溶液。沉淀固体，过滤并用甲醇洗涤。重复该步骤，直到消除单碘苯酰氯。然后将固体溶解于NMP(浓度：19wt％)，并添加冷水。沉淀固体，过滤并用甲醇洗涤。通过1H-NMR分析固体。
1 H NMR(DMSO-d6)：1.05-2.4ppm(m，5.49 au，CH2 PVA链，2(x+y))，3.81ppm(s，1.28au，CHb PVA链，y)，4.21-4.67ppm(m，0.77au，OH)，5.37ppm(s，1.0au，CHa PVA链，x)，7.10-7.90ppm(m，4.35au，H芳香族，4x)
基于NMR光谱，使用40％DS获得了MIB/酯-PVA 47kDa。
实施例1
将2，3，5-三碘苄基溴接枝到PVA以制备本发明的聚(乙烯醇)的2，3，4- 三碘苄基醚(TIB-PVA 13kDA)
Figure BDA00002064475600242
在氮气流下将294mg PVA 13kDa(6mmol)溶解于20ml无水NMP(PVA的浓度：0.3M)。在130℃下搅拌反应混合物5分钟；然后使温度降至50℃。添加4.94g 2，3，5-三碘苄基溴3(9mmol)，并将反应混合物搅拌10分钟。然后，在10分钟内添加480mg磨碎并干燥的NaOH(12mmol)。在5小时之后，使混合物冷却至室温并在搅拌下添加20ml冷水。出现固体沉淀并过滤，用甲醇和二氯甲烷洗涤。获得3.15g粗固体，并通过1H-NMR分析确定粗产物含有56％非接枝三碘苄基溴和30％接枝PVA。为了分离接枝PVA，将粗固体溶解于NMP(浓度：7wt％)并添加相同体积的冷甲醇。沉淀糊状材料并过滤，用甲醇洗涤并通过1H NMR分析。接枝PVA的纯度是86％。将该糊状材料溶解于NMP(浓度：17wt％)并添加相同体积的冷甲醇。沉淀糊状材料，过滤，用甲醇洗涤并通过1H NMR分析。接枝PVA的纯度是97％。为了获得100％的纯度，将糊状材料溶解于NMP(浓度：17wt％)，并添加相同体积的冷水。过滤固体沉淀，用甲醇洗涤以获得纯度为100％的米色固体形式的接枝PVA，通过NMR分析总产率为19％。
为了消除接枝PVA中含有的残余痕量NMP，将接枝PVA溶解于THF(浓度：13wt％)并添加冷水。接枝PVA(TIB-PVA 13kDa)沉淀并通过1H-NMR分析。
图1提供了1H-NMR光谱，显示接枝PVA中痕量的THF。
1 H-NMR(DMSO-d6)：1.51-1.85(m，3.8 au CH2 PVA链(2(x+y))，3.4-4.05(m，1.5au，CH PVA链(x+y))，4.16-4.52(m，2.4au，CH2苄基和残余OH(2x+y))，7.60(s，1.0au，H芳香族(x))，8.04(s，1.0au，H芳香族(x))
根据从NMR线的积分计算的NMR光谱峰下面积测量取代度(DS)。芳香族线的面积与PVA链的CH2面积之比是x/2(x+y)＝DS/2。因此，DS是0.54(即，DS＝54％)。
从DS计算预期碘含量为69％，通过元素分析证实碘含量为64％。
实施例2
将4-单碘苄基溴接枝到PVA以制备本发明的聚(乙烯醇)的4-单碘苄基 醚(MIB-PVA 13kDa)
Figure BDA00002064475600261
在氮气流下，将589mg PVA 13kDa(12mmol)溶解于40ml无水NMP。在130℃下将反应混合物搅拌5分钟；然后使温度降至50℃。添加5.3g 4-碘苄基溴(18mmol)，并搅拌反应混合物10分钟。然后，在10分钟内添加960mg磨碎并干燥的NaOH(24mmol)。在4小时之后，使混合物冷却至室温并在搅拌下添加40ml冷水。出现糊状材料并过滤，用甲醇和二氯甲烷洗涤。获得3.9g粗糊状材料并通过1H-NMR分析确定糊状材料含有44％非接枝4-碘苄基溴和56％接枝PVA。为了分离接枝PVA，将糊状材料溶解于DMF(浓度：50wt％)并添加两体积的冷甲醇。沉淀糊状材料并过滤，用甲醇洗涤并通过1H NMR分析。接枝PVA的纯度是80％。将该糊状材料溶解于THF(浓度：50wt％)，并添加三体积冷甲醇。糊状材料沉淀，过滤，用甲醇洗涤，并通过1H NMR分析。接枝PVA的纯度是95％。将糊状材料溶解于THF(浓度：28wt％)，并添加两体积的冷甲醇。出现糊状材料，过滤，并用甲醇洗涤。纯度是98％。为了获得100％的纯度，将接枝PVA溶解于THF(浓度：29wt％)，并添加三体积的冷水。出现糊状材料，过滤，并用甲醇洗涤。干燥之后，以24％的总产率以橙色固体形式获得接枝PVA(MIB-PVA 13kDa)。图2提供了MIB-PVA 13kDa的1H NMR光谱。
1 H-NMR(DMSO-d6)：1.34-1.90(m，3.8 au，CH2 PVA链(2(x+y))，3.58-3.78(m，1.5au，CH PVA链(x+y))，4.23-4.48(m，2.4au，CH2苄基和残余OH(2x+y))，7.00(s，2.0au，H芳香族(2x))，7.54(s，2.0，H芳香族(2x))
根据从NMR线的积分计算的NMR光谱峰下面积测量取代度(DS)。芳香族线的面积与PVA链的CH2面积之比是2x/2(x+y)＝DS。因此，DS是0.56(即，DS＝56％)。
从DS计算预期碘含量为43％，通过元素分析证实碘含量为43％。
实施例3
沉淀测试
将实施例1中获得的TIB-PVA 13kDa以10％w/w和33％w/w的浓度溶解于NMP，并使用具有0.8mm直径针头的注射器使这两种注射组合物在水中沉淀。图3a和图3b中显示了获得的结果。
如图3a所示，溶解于NMP的含有10％w/w TIB-PVA 13kDa的注射组合物没有沉淀为粘结性物质，并且因此不适合作为本发明的注射栓塞组合物。
然而，如图3b所示，溶解于NMP沉淀的含有33％TIB-PVA 13kDa的注射组合物沉淀为粘结性物质，并因此适合作为本发明的注射栓塞组合物。
而且，将实施例2中获得的MIB-PVA 13kDa以33％w/w的浓度溶解于DMSO，并使用具有0.9mm针头的1ml注射器在水中沉淀该注射组合物。
如图4所示，溶解于DMSO的含有33％w/w MIB-PVA的注射组合物沉淀为粘结性物质，并因此适合作为本发明的注射栓塞组合物。
其他实验显示，对于高于20％(w/w)的浓度，包含溶解于NMP的TIB-PVA 13kDa或溶解于DMSO的MIB-PVA 13kDa的所有组合物沉淀为粘结性物质。
实施例4
栓塞组合物和粘度
因为粘度是选择用于栓塞的注射组合物中碘苄基醚-PVA浓度的重要参数，进行了以下实验。
将实施例2中获得的MIB-PVA 13kDa以20至50％w/w的浓度溶解于DMSO，并测量溶液粘度。
将实施例1中获得的TIB-PVA 13kDa以20至50％w/w的浓度溶解于NMP，并测量溶液粘度。
使用锥板流变仪(来自Malvern Instruments的Bohlin CV0120)在25℃的温度下测量粘度。
图5显示当从PVA 13kDa获得的碘-苄基醚-PVA在指定溶剂中的浓度增加时粘度的增加。
因此，图5显示可以通过碘-苄基醚-PVA浓度、碘-苄基醚-PVA类型和溶剂性质定制栓塞组合物的粘度，以获得动脉瘤栓塞所需的高粘度(大约500mpa.s)以及足以使小毛细管栓塞的较低粘度(大约50mpa.s)。
为了比较，OnyxTM 34商业栓塞组合物具有55mpa.s的粘度。
实施例5
栓塞组合物的不透射线性
将实施例2中获得的MIB-PVA 13kDa和实施例1中获得的TIB-PVA13kDa在NMP中的浓度为33％w/w的溶液倒入可透射线的1ml Eppendorf管。使用0.5mm铝窗口，在50kV和200μA下，在计算机断层扫描(CT-扫描，Skyscan 1076，Skyscan，Belgium)上测量X射线吸收。获取和重建180度x线断层图(Nrecon 1.5.1.4，Skyscan，Belgium)，在整个栓塞图像内平均像素灰度值(imageJ程序，NIH)。为了校准洪斯费尔德单位(HU)，使用了水(HU＝0)和空气(HU＝-1000)。
如图6所示，在NMP中含有33％w/w的实施例1的TIB-PVA 13kDa的组合物的不透射线性与含有20％不透射线的钽的商业液体栓塞组合物(OnyxTM 34和OnyxTM 18)相当。
然而，如从其较低的碘含量所预期的，在NMP中含有33％w/w的实施例2的MIB-PVA 13kDa的栓塞组合物显示较低的不透射线性。
值得注意的是，如果静置超过数分钟，OnyxTM中的钽沉积，导致高度不均一的不透射线性。
从这些数据中，预期在NMP中含有55％w/w聚(乙烯醇)的4-单碘苄基醚的组合物将具有与OnyxTM组合物相当的不透射线性。
实施例6
模型动脉瘤的栓塞
根据其填充动脉瘤模型的能力来测试本发明的两种注射栓塞组合物和OnyxTM 34商业组合物。我们使用固定于玻璃管的10mm-直径的球作为模型。使用模仿血流的30cm/s流速下的旋转泵，用盐水冲洗模型。将注射栓塞组合物注射入具有22G针头的动脉瘤模型。
图7a显示使用在NMP中含有33％w/w实施例1中获得的TIB-PVA13kDa的本发明的注射栓塞组合物(A)的栓塞动脉瘤模型。
图7b显示使用在NMP中含有33％w/w实施例2中获得的MIB-PVA13kDa的本发明的注射栓塞组合物(B)的栓塞动脉瘤模型。
图7c显示使用OnyxTM 34商业栓塞组合物的栓塞动脉瘤模型。
这些图7a、7b和7c清楚地示例说明本质不透射线的注射栓塞组合物(A，B)以与可商业途径获得的注射栓塞组合物OnyxTM 34(C)相当的方式完全填充具有紧凑质量的球的能力。
对于所有注射栓塞组合物A、B和C，在3分钟内流动下形成粘结性物质。
实施例7
从PVA 13kDa合成2，3，5-三碘苄基醚-PVA(TIB-PVA 13kDa)
在氮气流下将447mg PVA 13kDa(9mmol，1当量)溶解于30ml无水NMP(PVA的浓度：0.3M)。在130℃下搅拌反应混合物5分钟；然后使温度下降至50℃。
添加727mg磨碎并干燥的NaOH(18mmol，2当量)，并搅拌混合物10分钟。然后，添加5g 2，3，5-三碘苄基溴(9mmol，1当量)。在30分钟之后，冷却混合物至室温，并在搅拌下添加30ml冷水。出现固体沉淀，过滤并用甲醇洗涤。在常规纯化步骤之后，获得包括26％残余NMP的800mgTIB-PVA 13kDa(代表208mg NMP和592mg TIB-PVA 13kDa)。
1 H-NMR(DMSO-d6)：1.35-1.76ppm(m，3.74 au，CH2PVA链(2(x+y))，1.9ppm(q，4.65au，CH2)*，2.1ppm(t，3.82au，CH2)*，2.6ppm(s，5.63au，CH3)*3.6-4.0ppm(m，1.79au，CH PVA链(x+y))，4.1-4.6ppm(m，2.71 au，CH2苄基和残余OH(2x+y))，7.6ppm(s，1.04au，H芳香族(x))，8.06ppm(s，1.0au，H芳香族(x))
*残余NMP
根据实施例1的方法从NMR线计算的DS是53％。
实施例8
从PVA 47kDa合成2，3，5-三碘苄基醚-PVA(TIB-PVA 47kDa)
使用与实施例7相同的合成方法以用PVA 47kDa接枝2，3，5-三碘苄基溴。在常规纯化步骤之后，获得了包括残余NMP的TIB-PVA 47kDa。
1 H NMR(DMSO-d6)：1.35-1.76ppm (m，3.42 au，CH2PVA链(2(x+y))，2.1ppm(t，3.07au，CH2)*，3.6-4.0ppm(m，1.81au，CH PVA链(x+y))，4.1-4.6ppm(m，2.72au，CH2苄基和残余OH(2x+y))，7.59ppm(s，1.0au，H芳香族(x))，8.04ppm(s，1.0au，H芳香族(x))
*残余NMP
根据实施例1的方法从NMR线计算的DS是58％。
实施例9
从PVA 61kDa合成2，3，5-三碘苄基醚-PVA(TIB-PVA 61kDa)
使用与实施例7相同的合成方法以用PVA61kDa PVA接枝2，3，5-三碘苄基溴。在常规纯化步骤之后，获得了包括残余NMP的TIB-PVA 61kDa。
1 H NMR(DMSO-d6)：1.35-1.76ppm(m，4.33 au，CH2PVA链(2(x+y))，2.1ppm(t，6.36au，CH2)*，3.6-4.0ppm(m，2.23au，CH PVA链(x+y))，4.1-4.6ppm(m，2.97au，CH2苄基和残余OH(2x+y))，7.59ppm(s，1.0au，H芳香族(x))，8.05ppm(s，1.0au，H芳香族(x))
*残余NMP
根据实施例1的方法从NMR线计算的DS是46％。
实施例10
从PVA 13kDa合成4-单碘苄基醚-PVA(MIB-PVA 13kDa)
在130℃、氮气流下，将825mg PVA 13kDa溶解于55ml无水NMP。然后，使温度降至50℃并添加5g 4-单碘苄基溴。在10分钟之后，添加1.35g干燥的氢氧化钠。在5小时的反应时间之后，添加冷水并出现糊状材料。无法过滤粘性糊。因为材料附着于烧瓶壁，容易去除水。在倒出水之后，用甲醇洗涤糊状残余物并干燥。在常规的纯化步骤之后，获得了包括残余NMP的MIB-PVA 13kDa。
1 H-NMR(DMSO-d6)：1.35-1.76ppm(m，2.9au，CH2PVA链(2(x+y))，1.9ppm(q，1.02au，CH2)*，2.1ppm(t，1au，CH2)*，2.7ppm(s，1.5au，CH3)*，3.6-3.79ppm(m，1.6au，CH PVA链(x+y))，4.38-4.48ppm(m，2.6au，CH2苄基和残余OH(2x+y))，7.03ppm(s，2.0au，H芳香族(2x))，7.55ppm(s，2.0au，H芳香族(2x))
*残余NMP
根据实施例2的方法从NMR线计算的DS是69％。
实施例11
从PVA 47kDa合成4-单碘苄基醚-PVA (MIB-PVA 47kDa)
使用与实施例10相同的合成方法，以用PVA 47kDa接枝4-单碘苄基溴。在常规纯化步骤之后，获得了包括残余NMP的MIB-PVA 47kDa。
1 H-NMR(DMSO-d6)：1.35-1.76ppm(m，4.1 au，CH2PVA链(2(x+y))，1.9ppm(q，0.9au，CH2)*，2.1ppm(t，0.9au，CH2)*，2.7ppm(s，1.3au，CH3)*，3.3ppm(t，0.98au，CH2)*，3.6-3.79ppm(m，1.9au，CH PVA链(x+y))，4.38-4.48ppm(m，2.9au，CH2苄基和残余OH(2x+y))，7.03ppm(s，2.0au，H芳香族(2x))，7.55ppm(s，2.0au，H芳香族(2x))
*残余NMP
根据实施例2的方法从NMR线计算的DS是49％。
实施例12
从PVA 61kDa合成4-单碘苄基醚-PVA(MIB-PVA 61kDa)
使用与实施例10相同的合成方法，以用PVA 61kDa接枝4-单碘苄基溴。在常规纯化步骤之后，获得了包括残余NMP的MIB-PVA 61kDa。
1 H-NMR(DMSO-d6)：1.35-1.76ppm(m，3.9au，CH2PVA链(2(x+y))，1.9ppm(q，2.4au，CH2)*，2.1ppm(t，2.2au，CH2)*，2.7ppm(s，3.3au，CH3)*，3.6-3.79ppm(m，1.4au，CH PVA链(x+y))，4.38-4.48ppm(m，2.7au，CH2苄基和残余OH(2x+y))，7.00ppm(s，1.9au，H芳香族(2x))，7.54ppm(s，2.0au，H芳香族(2x))
*残余NMP
根据实施例2的方法从NMR线计算的DS是51％。
实施例13
将4-单碘苄基溴和2，3，5-三碘苄基溴接枝到PVA 47kDa以制备具有混 合接枝单元的聚合物(4-单碘苄基-醚)(2，3，5-三碘苄基醚)-PVA 47kPa(MTIB-PVA 47kDa)
在火焰干燥的三颈瓶中和在氮气气氛下进行合成。将聚(乙烯醇)(MW＝47000，80mmol单体单元，3.52g)放入反应瓶，然后用氮气-真空清扫反应瓶两次。
使用套管将无水NMP(280mL)从密封瓶转移至反应瓶。在130℃下搅拌混合物30分钟，以溶解所有聚合物。随后在50℃下冷却并搅拌混合物。然后一次性加入刚从丸粒粉碎成细粉的NaOH(2当量，160mmol，6.4g)。在50℃下搅拌混合物30分钟，导致溶液颜色从黄色变为棕色。一次性加入通过在烧杯中用小铲混合两种固体而获得的4-碘苄基溴(0.5当量，40mmol，11.9g)和2，3，5-三碘苄基溴(0.5当量，40mmol，22.0g)的粉末混合物。这导致从棕色回到黄色的快速颜色变化。搅拌混合物1小时。在冷却至室温之后，通过向充分搅拌体积的软化水(2.8L)滴加溶液而沉淀聚合物，这导致白色固体薄片的溶解。然后经P1-玻璃滤器过滤混合物，用另外500mL软化水洗涤白色粗材料，随后用500mL丙酮洗涤两次。真空下干燥粗产物过夜，并重新溶解于THF(200mL)。然后使用甲苯作为非溶剂通过沉淀纯化聚合物。将THF溶液逐滴转移至充分搅拌体积的甲苯(2L)，产生白色乳状混合物，其经P4-玻璃滤器过滤。然后用500mL丙酮洗涤白色固体材料，在100℃、真空下(～10-2毫巴)干燥过夜，提供了11.5g作为浅棕色固体材料的产物。
从图8中提供的含有小量水的DMSO-d6中记录的1H-NMR光谱计算DS。鉴定了具有最大信号化学位移的以下宽信号：
1.S1δ8.0-8.1ppm  CH(TIB-苯基，对位)
2.S2δ7.5-7.6ppm  CH(TIB-苯基，邻位)
3.S2δ7.5-7.6ppm  2×CH(MIB-苯基，间位)
4.S3δ6.9-7.0ppm  2×CH(MIB-苯基，邻位)
5.S4δ4.3-4.4ppm  CH2(TIB-苄基)
6.S4δ4.3-4.4ppm  CH2(MIB-苄基)
7.S4δ4.3-4.4ppm  OH(主链PVA)
8.S5δ3.7-3.8ppm  CH(主链PVA)
9.S6δ3.3-3.4ppm  H20(痕量水)
10.S7δ2.4-2.5ppm  CHD2(DMSO-d6)
11.S8δ1.4-2.6ppm  CH2(主链PVA)
单独地，MIB和TIB的取代度(DS)(分别是DSMIB和DSTIB)计算如下：
DSMIB＝S3/S8
DSTIB＝2S1/S8
总体取代度是DS＝DSMIB+DSTIB
从NMR数据计算的DS是DSMIB＝0.3(30％)和DSTIB＝0.3(30％)。％I由以下给出
其中
n1：碘苄基单元#1的芳香族环上的碘原子数目
n2：碘苄基单元#2的芳香族环上的碘原子数目
M接枝-1碘苄基单元#1的摩尔质量
M接枝-2碘苄基单元#2的摩尔质量
p碘苄基单元#1的摩尔分数；p＝DS1/(DS1+DS2)
从MTIB-47kDa PVA的NMR线计算的DS是60％。
从MTIB-47kDa PVA的DS计算的％I是62％。
实施例14
使用水凝胶模型的根据本发明的各种不透射线的聚合物或聚合物制 剂的混合物的栓塞能力
从各种摩尔质量的PVA(13’000-23’000、47’000、61’000和125’000g/mol，简称13kDa PVA、47kDa PVA、61kDa PVA和125kDa PVA)合成基于4-单碘苄基-PVA(MIB)和2，3，5-三碘苄基-PVA(TIB)的本发明栓塞制剂。
通过以33％w/w的终浓度(除非另外提出)将每种聚合物溶解于NMP来制备溶液。
此外，还评价了各种比例的MIB-PVA 47kDa和TIB-PVA 47kDa的混合物(以重量％计，MIB-PVA∶TIB-PVA是25∶75，40∶60、50∶50、60∶40、75∶25)。
该实施例中使用的本发明的碘苄基醚-PVA的取代度(DS)对于MIB-PVA 47kDa是53％，对于TIB-PVA 47kDa是58％，对于MIB-PVA 61kDa是67％，对于TIB-PVA 61kDa是58％，并且对于TIB-PVA 125kDa是61％。
利用在90℃加热以加速溶解。在由聚乙烯醇制成的水凝胶模型中测试液体栓塞制剂(参见图9a和9b)。使用泵用盐水流(10mL/min)填充水凝胶中的3mm-直径孔来模拟毛细管血流。插入导管，并且分流器限制栓塞时的压力积聚。
在注射大约0.1mL每种栓塞圆柱形聚合物时，可以形成塞子，导致毛细管阻塞。
图9a和9b显示用在NMP中含有浓度为30％和35％的TIB-PVA 47kDa的本发明制剂获得的典型塞子。
最高聚合物浓度确实显示了在该特定环境中略微更好的栓塞能力以及增加的不透射线性。
在向后回流的情况中，停止注射1至3min一般允许远侧继续栓塞。
导管一般可以被容易地撤回，本发明的MIB-PVA和TIB-PVA表现出对导管很少的附着。
TIB-PVA47kDa、TIB-PVA61kDa和TIB-PVA 125kDa可以类似方式栓塞水凝胶毛细管模型，但是表现出较低溶液粘度的低摩尔质量聚合物对于小血管结构的栓塞可能是优选的。MIB-PVA 47kDa和MIB-PVA 61kDa可类似地栓塞水凝胶毛细管，但是显示出比TIB-PVA更慢的沉淀。
各种比例的MIB-PVA和TIB-PVA的混合物在它们沉淀后也能够完全阻塞毛细管。
使用递增的TIB-PVA含量观察到逐渐更快的沉淀，以及更硬但更易碎的沉淀类型(precipitated cast)。
这些结果指示，可以使用MIB-PVA和TIB-PVA获得完整家族的制剂，通过调整聚合物摩尔质量、浓度和MIB-PVA/TIB-PVA比例而定制其性质。
实施例15
用混合的单碘苄基和三碘苄基接枝的PVA聚合物的栓塞能力
使用等摩尔比例的4-单碘苄基溴和2，3，5-三碘苄基溴来合成，对应于MIB∶TIB 38∶62wt％比例，从实施例13获得了MTIB-PVA 47kDa。PVA47kDa起始材料可以被替代为DS＝60％。通过以33％w/w的终浓度在NMP中溶解MTIB-PVA47kDa而制备了液体栓塞制剂。利用90℃加热来加速溶解。如之前实施例14所示，在由聚乙烯醇制成的水凝胶模型中测试液体制剂。在注射大约0.1mL时，聚合物的NMP溶液可以栓塞水凝胶毛细管的管腔。可以形成聚合物塞子，引起阻塞和流动停止。导管可以被容易地撤回。这些结果指出，可以使用MTIB-PVA聚合物获得完整家族的制剂，通过调整聚合物摩尔质量、浓度和4-单碘苄基溴与2，3，5-三碘苄基溴的摩尔比例而定制其性质。
实施例16
原位形成用于受控制的局部高热(local hyperthermia)的添加有含 SPION的二氧化硅珠的栓塞组合物
将具有56％的DS的MIB-PVA 47kDa的溶液以33％w/w溶解于NMP。将负载超顺磁性氧化铁纳米粒子的二氧化硅珠(Degussa MagSilica 50-80)以20％w/V的浓度添加至该溶液。可以通过21G针头将获得的粘性液体注射，在3min之内形成半固体光滑的棕色聚合物球(参见图11a和11b)。3-mm直径的直线型血管的水凝胶模型中注射(类似于实施例14)说明了该制剂停止10ml/min流动的能力，模拟天然血管的栓塞。
将糊沉淀入6mm直径的小圆筒中。在室温下将该植入物插入绝热量热计并在五分钟内经受9mT，141kHz的交变磁场(Huttinger TIG-2.5/300)。如图12所示，通过光学探针记录的温度显示拉平到DT＝+16.6℃的平台温度增加的快速增加。具有16℃/min的斜率的快速增加对应于氧化铁的5.1W/g的功耗。预期这种温度增加在体内导致周围组织的热消融。
实施例17
抗癌剂从沉淀的不透射线的聚合物物质的负载和释放
将盐酸阿霉素溶解于N-甲基吡咯烷酮(NMP，25mg/mL)。以33％w/w的终浓度添加具有58％DS的TIB-PVA 47kDa。将溶液注射入圆柱形藻酸盐模具以产生6-mm直径的塞子(每个大约0.3g)。在37℃搅拌下在100mL盐水中孵育阿霉素负载的样品。通过在479nm波长测量上清液的光吸收来定量阿霉素。图13显示抗癌剂经3天获得的逐渐释放。
实施例18
用不透射线的聚合物溶液涂布医疗装置
通过浸渍和溶剂蒸发将不透射线的涂料沉积在导管尖端上。简言之，在40℃下将具有58％DS的TBI-PVA 47kDa以33％w/w的终浓度溶解于NMP。将导管尖端(Cordis Envoy GC)在不透射线的聚合物溶液中浸渍5s，撤回并在室温干燥，保持导管在轴向旋转之下以获得均匀涂层。图14a和14b中示例说明了用TIB-PVA 47kDa涂布的尖端。借助溶剂蒸发将不透射线和导管聚合物结合在一起。评价其他溶剂，例如DMSO，得到类似的不透射线涂层。
实施例19
通过纳米沉淀从本发明的不透射线的碘苄基醚形成纳米粒子
通过如下纳米沉淀方法制备不透射线的纳米粒子：在室温下将具有49％DS的100mg MIB-PVA 47kDa溶解于THF(20ml)以形成扩散相。然后在搅拌下，通过注射器将扩散相加入含有0.25％表面活性剂PluronicTMF68的磷酸盐缓冲盐水(PBS，40ml)构成的分散相。随着有机相被倾注，水相变成乳状，最后得到均质乳状分散液。减压蒸发THF。如使用Malvern NanoZS仪器测量的，纳米粒子的平均直径是170nm，具有单峰分布。
使用相同方法，用具有53％DS的TIB-PVA 13kDa产生颗粒。
以下表显示TIB-PVA 13kDa纳米粒子直径作为扩散相中TIB-PVA13kDa浓度或PBS中Pluronic F68浓度的函数，进一步说明可以通过改变扩散相中TIB-PVA浓度或PBS中Pluronic F68浓度而定制纳米粒子直径。通过使用纯水替代PBS，可以获得50-90nm直径范围内的较小粒子。浓度TIB-PVA-
Figure BDA00002064475600371
纳米粒子直径(nm)
实施例20
不透射线的碘苄基醚-PVA(醚)与不透射线的碘苯甲酸酯-PVA(酯)纳米粒子的对比降解
1.基于MIB-PVA47kDa的纳米粒子的降解
通过预期降解产物4-单碘苯甲酸的吸光度监测聚合物降解。聚合物纳米粒子因为其高的比表面积而被使用。为了与醚对比，在制备实施例5和6中制备了不透射线的聚合物的酯(Elaboration of radiopaque iodinatednanoparticles for in situ control of local drug delivery.D.Mawad，H.Mouaziz.A.Penciu，H.Méhier，B.Fenet，H.Fessi，Y.Chevalier；Biomaterials 2009，30，5667-5674)。然后如实施例19所述，通过纳米沉淀产生实施例11中制备的MIB-PVA 47kDa的纳米粒子和制备实施例6中制备的MIB/酯-PVA13kDa(分别地，DS＝49％和40％)，两者都具有大约170nm的平均直径。
为了研究释放的降解产物，在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中在37℃下孵育纳米粒子悬浮液。在给定的时间点，通过离心收集纳米粒子，并通过在250nm波长的UV吸光度(4-单碘苯甲酸的最大吸光度)分析离心悬浮液的上清液。图15展示了吸光度的时间演变，反映了降解产物的释放。
而在两个月之后针对基于醚的纳米粒子没有观察到可测量的释放，对于基于酯的纳米粒子很快发现明显增加，显示基于酯的聚合物的快速降解。这些结果表明，基于醚的纳米粒子在PBS中即使在一个月后也是稳定的，而基于酯的纳米粒子则不是。
2.基于TIB-PVA 13kDa的纳米粒子的降解
使用相同方法，用实施例7中获得的TIB-PVA 13kDa和制备实施例5中获得的TIB/酯-13kDa(分别地，DS＝53％和34％)重复纳米粒子降解测试。对于两种聚合物，在PBS中产生了大约170nm直径的纳米粒子。吸收波长固定在229nm，对应于预期降解产物2，3，5-三碘苯甲酸的峰吸收。如图16所述，酯上清液的吸光度缓慢增加，直到一个月之后的0.16，对应于8％碘化基团的释放。对于醚聚合物没有观察到可测量的释放。这些结果表明，基于醚的纳米粒子醚在PBS中即使在一个月之后也是稳定的，而基于酯的纳米粒子则不是。

Claims (27)

1.一种不透射线的、不能生物降解的、水不溶性聚(乙烯醇)的碘化苄基醚(碘苄基醚-PVA)，由在其上具有共价接枝的碘化苄基的聚(乙烯醇)组成，每个苄基包括1-4个碘原子。
2.根据权利要求1所述的碘苄基醚-PVA，其中所述碘苄基醚-PVA具有至少0.2的取代度(DS)。
3.根据权利要求1或2所述的碘苄基醚-PVA，其中所述碘苄基醚-PVA具有至少40％(w/w)的碘含量。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的碘苄基醚-PVA，其中所有所述接枝的碘化苄基是相同的碘化苄基。
5.根据权利要求4所述的碘苄基醚-PVA，其中每个苄基包括在C-4位上的一个碘原子。
6.根据权利要求4所述的碘苄基醚-PVA，其中每个苄基包括在C-2、C-3和C-5位上的3个碘原子。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的碘苄基醚-PVA，其中所述接枝的碘化苄基是具有不同数目的碘原子的两个或更多个不同的碘化苄基。
8.一种用于制备权利要求1至7中任一项所述的碘苄基醚-PVA的方法，所述方法包括使作为起始PVA的0-100％水解的聚(乙烯醇)与每个苄基包括1-4个碘原子的碘化苄基衍生物在无水条件下在碱存在下在极性非质子溶剂中反应。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述方法包括使作为起始PVA的75-100％水解的聚(乙烯醇)与所述碘化苄基衍生物反应。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述起始PVA具有范围从5’000至200’000道尔顿的平均摩尔质量(M)。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述碘化苄基衍生物是具有不同数目的碘原子的两个或更多个不同碘化苄基衍生物的混合物。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中所述碘化苄基衍生物选自由4-碘苄基溴和2，3，5-三碘苄基溴或其混合物组成的组。
13.根据权利要求8至12中任一项所述的方法，其中所述极性非质子溶剂是N-甲基吡咯烷酮(NMP)并且所述碱是氢氧化钠。
14.如权利要求1-7中任一项定义的碘苄基醚-PVA作为注射栓塞组合物中的栓塞剂的用途。
15.一种注射栓塞组合物，包含如权利要求1至7中任一项定义的碘苄基醚-PVA和增溶所述碘苄基醚-PVA的水混溶性、生物相容性溶剂，其中所述组合物中的所述碘苄基醚-PVA的浓度被选择在5-65w/w％的范围内，使得所述组合物能够在与体液接触时通过所述碘苄基醚-PVA的沉淀而形成粘结性物质。
16.根据权利要求15所述的注射栓塞组合物，其中所述组合物中的所述碘苄基醚-PVA的浓度被选择在20-50w/w％的范围内。
17.根据权利要求15或16所述的注射栓塞组合物，其中所述溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和三缩四乙二醇。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的注射栓塞组合物，包含如权利要求4至6中定义的两种或更多种不同的碘苄基醚-PVA。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的注射栓塞组合物，还包含药物或生物药物。
20.根据权利要求15至19中任一项所述的注射栓塞组合物，还包含超顺磁性氧化铁纳米粒子(SPION)。
21.根据权利要求15至19中任一项所述的注射栓塞组合物用于在血管中原位形成粘结性物质的用途。
22.根据权利要求15至20中任一项所述的注射栓塞组合物用于在肿瘤内原位形成粘结性物质的用途。
23.根据权利要求20所述的注射栓塞组合物用于在肿瘤内原位形成高热固体或半固体植入物以通过高热治疗所述肿瘤的用途。
24.根据权利要求15至19中任一项所述的注射栓塞组合物用于原位形成半固体植入物以治疗尿失禁的用途。
25.一种用于在医疗装置上形成涂层的涂料组合物，包含如权利要求1至7中任一项定义的碘苄基醚-PVA和增溶所述碘苄基醚-PVA的溶剂，其中所述组合物中的所述碘苄基醚-PVA的浓度被选择在5-65w/w％的范围内，使得所述组合物能够在应用于医疗装置上和溶剂蒸发之后形成不透射线的涂层。
26.不透射线的颗粒，选自由根据权利要求1至7中任一项所述的碘苄基醚-PVA形成的纳米粒子和微粒。
27.根据权利要求26所述的不透射线的颗粒，还包含药物或生物药物。
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