BR112012019754B1 - éteres benzílicos iodados de poli (álcool vinílico) radiopacos, não biodegradáveis, insolúveis em água, processo de preparação, composições embolizantes injetáveis contendo o mesmo, utilização do mesmo e partículas radiopacas - Google Patents

Abstract

ÉTERES BENZÍLICOS IODADOS DE POLI (ÁLCOOL VINÍLICO) RADIOPACOS, NÃO BIODEGRADÁVEIS, INSOLÚVEIS EM ÁGUA, MÉTODO DE PREPARAÇÃO, COMPOSIÇÕES EMBOLIZANTES INJETÁVEIS CONTENDO O MESMO E UTILIZAÇÃO DO MESMO A invenção diz respeito a um benziléter de poli (álcool vinílico) radiopaco, não biodegradável, insolúvel em água consistindo de um PVA tendo covalentemente graftizados nela grupos benzila iodados compreendendo 1-4 átomos de iodo por grupo benzila, um processo para a preparação do mesmo iodado compreendendo 1-4 átomos de iodo por grupo benzila em um solvente polar aprótico, na presença de uma base em condições anidras. O referido benziléter de IPVA iodado é particularmente útil como agente embólico em uma composição injetável embolizante. A invenção também diz respeito a uma composição injetável embolizante compreendendo o referido benziléter de PVA iodado e capaz de formar uma massa coesa em contato com um fluido corporal por precipitação do benziléter de PVA iodado. A referida composição embolizante injetável é particularmente útil para a formação in situ de uma massa coesa em um vaso sanguíneo ou em um tumor. A invenção diz ainda respeito a uma composição de revestimento contendo o referido benziléter de PVA iodado e capaz de formar um revestimento radiopaco sobre um dispositivo médico. A invenção diz ainda (...).

Description

Campo de invenção

[0001] A presente invenção refere-se a polímeros iodados insolúveis em água, não-biodegradáveis, radiopacos e mais particularmente para éteres benzílicos de poli (álcool vinílico) iodados, radiopacos, não-biodegradáveis, insolúvel em água, ao seu uso como agentes embolizantes, para um processo de produção do mesmo, para composições embolizantes injetáveis contendo o mesmo e os usos do mesmo, para composições de revestimento contendo estes, e para micro- e nanopartículas feitas destes.

Fundamentos da invenção

[0002] A embolização de um vaso sanguíneo é importante na prevenção / controle de sangramento (por exemplo, sangramento de órgãos, sangramento gastrointestinal, sangramento vascular, sangramento associado com um aneurisma) ou para a ablação do tecido doente (por exemplo, tumores, etc), cortando o seu fornecimento de sangue.

[0003] A embolização endovascular de vasos sanguíneos é conhecida por ser conduzida como alternativa a intervenções cirúrgicas para uma variedade de fins, incluindo o tratamento endovascular de tumores, o tratamento de lesões, tais como aneurismas, malformações arteriovenosas, fístula arteriovenosa, hemorragia descontrolada e semelhantes.

[0004] A embolização endovascular de vasos sanguíneos é realizada através de técnicas de cateterismo que permitem a colocação seletiva do catéter no local vascular para ser embolizado.

[0005] Técnicas recentes propõem embolizar vasos sanguíneos usando composições embolizantes injetáveis incluindo materiais poliméricos como agentes embolizantes.

[0006] A utilização de composições embolizantes no tratamento de aneurismas ou malformações arteriovenosas (AVM) é vantajosa uma vez que materiais poliméricos preenchem o interior do aneurisma ou AVM e solidificam sob a forma do aneurisma ou AVM, e assim o aneurisma ou AVM será completamente excluído da circulação sanguínea.

[0007] É também conhecido que composições embolizantes injetáveis contendo materiais poliméricos como agentes embolizantes podem ser utilizados para o tratamento de tumores por punção direta. Em tal caso, a composição embolizante é injetada diretamente no tecido tumoral ou no leito vascular circundante do tumor através de uma tecnologia de agulha.

[0008] Conhecidos materiais poliméricos utilizados em composições embolizantes incluem, por exemplo aqueles em que um polímero pré-formado in situ precipita a partir de uma solução transportadora no local vascular ou dentro do tumor.

[0009] Em composições embolizantes, o polímero pré-formado deve ser selecionado para ser capaz de precipitação rápida para formar uma massa coesa bem definida sólida ou semi-sólida, o espaço de enchimento do material sobre o contato com o sangue ou de qualquer outro corpo em ambiente aquoso em um tecido.

[0010] Além disso, estas composições devem ser estéreis, estáveis, biocompatíveis, e além disso altamente mais radiopacas para permitir uma imagem eficiente utilizando técnicas de radiologia atuais.

[0011] Esta última propriedade é necessária a fim de visualizar a composição embolizante durante a deposição de injeção no sítio vascular e acompanhamento clínico.

[0012] Uma quantidade de documentos divulga formulações líquidas destinadas a embolização de vasos sanguíneos e contendo um polímero pré-formado biocompatível organo-solúvel, insolúvel em água dissolvido em um solvente orgânico miscível em água, e um agente de contraste sólido insolúvel em água, biocompatível, radiopaco tal como tântalo, óxido de tântalo, tungsténio trióxido de bismuto e sulfato de bário.

[0013] Estas conhecidas composições embolizantes radiopacas, precipitando em contato com o sangue, são simples misturas físicas de um polímero pré-formado dissolvido em um solvente orgânico miscível em água e um agente de contraste radiopaco convencional.

[0014] O documento US-A-5, 580,568 revela composições adequadas para utilização em vasos sanguíneos embolizantes que compreendem um polímero de diacetato de celulose, um solvente biocompatível tal como DMSO e um agente de contraste insolúvel em água tal como tântalo, óxido de tântalo e sulfato de bário.

[0015] O documento US-A-5,851,508 revela composições adequadas para utilização em vasos sanguíneos embolizantes, que compreende um copolímero de etileno e álcool vinílico, um solvente biocompatível tal como DMSO e um agente de contraste insolúvel em água, tais como tântalo, óxido de tântalo e sulfato de bário.

[0016] O documento US-A-5,695,480 revela composições para utilização nos vasos sanguíneos embolizantes que compreendem um polímero biocompatível selecionado a partir de acetatos de celulose, propionatos de acetatos de celulose, butiratos de acetato de celulose, copolímeros de etileno e álcool vinílico, hidrogéis, poliacrilonitrila, polivinilacetato, nitrocelulose, copolímeros de uretano / carbonato, copolímeros de estireno / ácido maléico e as suas misturas, um solvente biocompatível tal como o DMSO, etanol e acetona, e um agente de contraste, tais como tântalo, óxido de tântalo, tungsténio e sulfato de bário.

[0017] No entanto, nestas formulações, o agente de contraste radiopaco é suspenso na solução de polímero, de modo que estas composições são dispersões embolizantes heterogêneas.

[0018] Assim, a radiopacidade permanente não pode ser assegurada nestas composições, porque a incorporação química do agente de contraste para a estrutura do polímero não é alcançada e a sedimentação do agente de contraste durante o cateterismo ou liberação lenta com o tempo nas áreas circundantes poderá ocorrer, o que seria uma grande desvantagem para o acompanhamento clínico e pode levar a sérios efeitos tóxicos.

[0019] Uma formulação bem conhecida comercialmente disponível deste tipo é a ONYX ™, uma mistura de copolimero de etileπo e álcool vinílico (EVOH) dissolvido em DMSO, com pó de tântalo micronizado na mistura de polímero líquido / DMSO para fornecer visualização fluoroscópica.

[0020] A ONYX ™ é liberada através de um microcatéter à lesão-alvo sob controle fluoroscópico.

[0021] Em contato com o fluido do corpo (isto é, sangue), o solvente (DMSO) rapidamente difunde causando a precipitação in-situ do polímero na presença do agente de contraste radiopaco, formando assim um implante polimérico radiopaco.

[0022] A ONYX ™ está disponível numa gama de viscosidades líquidas destinados a produzir liberação e características de precipitação otimizadas para o tipo de lesão a ser tratada.

[0023] No entanto, estas formulações têm os seguintes inconvenientes.

[0024] Estas formulações necessitam de uma preparação cuidadosa antes da utilização, o que é demorado e pode conduzir a erros de aplicação.

[0025] Além disso, uma vez que o agente de contraste radiopaco é suspenso na solução de polímero, a radiopacidade homogênea não pode ser assegurada em relação à possível sedimentação durante a embolização. O agente de contraste radiopaco também limita o acompanhamento não-invasivo por imagem de tomografia computadorizada por causa dos artefatos de proteção de feixes. Além disso, o aprisionamento do agente de contraste radiopaco metálico não é assegurado de modo que a separação de fases pode ocorrer.

[0026] Como consequência, o agente de contraste radiopaco não reflete a posição do polímero e a visibilidade do implante pode ser alterada durante exame radiológico em acompanhamento por estudos de imagem. A liberação de agentes de contraste radiopacos metálicos é potencialmente tóxica.

[0027] Para superar as desvantagens de formulações que contêm um agente radiopaco em suspensão na solução de polímero, alguns dos presentes inventores têm-se centrado na necessidade de proporcionar um polímero radiopaco intrinsecamente para uso como agente embolizante em composições líquidas de embolizantes.

[0028] Para esta finalidade, eles têm sintetizado um poli (álcool vinílico) iodado (i-PVA) por enxerto de cloreto de iodobenzoila em poli (álcool vinílico), através de ligações éster e testados como um polímero l-PVA.

[0029] Os resultados obtidos quando tal l-PVA é utilizado em composições líquidas de embolizantes foram relatados em uma quantidade de publicações (ver O. Jordan et al., 19th European Conference on Biomaterials, 2005. Sorrento, Italia, "Novel organic vehicles for the embolization of vascular malformations and intracranial aneurysms"; O. Jordan et al., Transactions of the 7th World Biomaterials Congress, Sydney, Australia, 706, 2004. "Novel Radiopaque Polymer for Interventional Radiology"; O. Jordan et al., American Society of Neuroradiology 42nd annual meeting, Seattle, June 5-11, 2004, "Liquid Embolization of Experimental Wide-Necked Aneurysms with Polyvinyl Alcohol Polymer: A New, Nonadhesive, lodine-Containing Liquid Embolic Agent”; O. Dudeck, O. Jordan et al., Am. J. Neuroradiol., 27:1900-1906, 2006, "Organic solvents as vehicles for precipitating liquid embolics"; O. Dudeck, O. Jordan et al.; Am. J. Neuroradiol., 27 : 1849-55, October 2006, "Embolization of Experimental Wide-Necked Aneurysm with lodine- Containing Polyvinyl Alcohol Solubilized in a Low-Angiotoxicity Solvent”; O. Dudeck, 0. Jordan et al., J. Neurosurg. 104 : 290-297, February 2006, "Intrinsically radiopaque iodine- containing polyvinyl alcohol as a liquid embolic agent: evaluation in experimental wide-necked aneurysms") sem identificação do l-PVA usado.

[0030] No entanto, este l-PVA não possui estabilidade no que diz respeito à hidrólise, e quando utilizado como agente embolizante, sofre degradação parcial conduzindo a produtos de degradação potencialmente tóxicos no corpo ao longo do tempo.

[0031] Além disso, uma vez que a massa embólica é esperada permanecer por uma longa duração, a ligação sustentável dos marcadores iodados é necessária.

[0032] Portanto, os presentes inventores têm centrado suas pesquisas sobre a necessidade de proporcionar um novo poli (álcool vinílico) iodado, que tem uma estabilidade melhorada, e verificaram surpreendentemente um novo poli (álcool vinílico) iodado, que tem não só a melhoria de estabilidade em relação a hidrólise, mas que também é esperado fornecer composições líquidas de embolizantes com maior concentração de agente embolizante, e portanto um menor volume de um solvente orgânico, devido à sua viscosidade inesperadamente baixa em solução, e assim obtido na presente invenção.

Sumário da invenção

[0033] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção proporciona um benziléter de poli (álcool vinílico) iodado insolúvel em água, não biodegradável, radiopaco (benziléter PVA iodado) consistindo de um poli (álcool vinílico), tendo covalentemente enxertados nele grupos benzila iodados compreendendo 1 a 4 átomos de iodo por grupo benzila.

[0034] De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação do benziléter de PVA iodado da presente invenção, o referido processo compreendendo a reação de um poli (álcool vinílico) 0 -100% hidrolisado com um PVA de partida com um derivado benzila iodado compreendendo 1-4 átomos de iodo por grupo benzila em um solvente polar aprótico, na presença de uma base em condições anidras.

[0035] De acordo com um terceiro aspecto, a presente invenção proporciona uma utilização do benziléter de PVA iodado da presente invenção como um agente embólico em uma composição embolizante injetável.

[0036] De acordo com um quarto aspecto, a presente Invenção proporciona uma composição embolizante injetável compreendendo o benziléter de PVA iodado da presente invenção e um solvente biocompatível miscível in água, que solubiliza o benziléter de PVA iodado, onde a concentração do de benziléter de PVA na composição é selecionada na faixa de 5 - 65% p / p de modo que a composição é capaz de formar uma massa coesa in contato com um fluido corporal por precipitação do benziléter de PVA iodado.

[0037] De acordo com um quinto aspecto, a presente invenção proporciona uma utilização da composição embolizante injetável da presente invenção para formar in situ uma massa coesa em um vaso sanguíneo tais como as malformações arteriovenosas (MAV) ou aneurismas vasculares.

[0038] De acordo com um sexto aspecto, a presente invenção proporciona uma utilização da composição embolizante injetável da presente invenção para formar in situ uma massa coesa em um tumor.

[0039] De acordo com um sétimo aspecto, a presente invenção proporciona uma utilização da composição embolizante injetável da presente invenção para formar in situ um implante semi-sólido em um tumor para o tratamento do tumor por hipertermia.

[0040] De acordo com um oitavo aspecto, a presente invenção proporciona uma utilização da composição embolizante injetável da presente invenção para formar in situ implante semi-sólido para o tratamento de incontinência urinária.

[0041] De acordo com um nono aspecto, a presente invenção proporciona uma composição de revestimento para formar um revestimento sobre um dispositivo médico que compreende o benziléter de PVA iodado da presente invenção e um solvente solubilizando o benziléter de PVA iodado, em que a concentração do benziléter de PVA iodado na composição é selecionado na faixa de 5 - 65 p / p % de modo que a composição é capaz de formar um revestimento radiopaco após a aplicação em um dispositivo médico e evaporação do solvente.

[0042] De acordo com um décimo aspecto, a presente invenção proporciona partículas, selecionadas a partir de micropartículas e nanopartículas, formadas de benziléter de PVA iodado da presente invenção.

Breve descrição das figuras

[0043] Fig. 1 mostra o espectro de RMN 1H de éter 2,3,5-triiodobenzil de poli (álcool vinílico) do presente invento preparado de acordo com o Exemplo 1.

[0044] Fig. 2 mostra o espectro de RMN 1H de éter 4-iodobenzil de poli (álcool vinílico) do presente invento preparado de acordo com o Exemplo 2.

[0045] Fig. 3a é uma fotografia que mostra a precipitação em água de éter 2,3,5- triiodobenzil de poli (álcool vinílico) preparado de acordo com o Exemplo 1 dissolvido a uma concentração de 10% p / p em N-metilpirrolidona (NMP).

[0046] Fig. 3b é uma fotografia que mostra a precipitação em água de éter 2,3,5- triiodobenzil de poli (álcool vinílico) preparado a partir de PVA 13 kDa de acordo com o Exemplo 1, dissolvido a uma concentração de 33% p / p em NMP.

[0047] Fig. 4 é uma fotografia que mostra a precipitação em água de éter 4- iodobenzil de poli (álcool vinílico) preparado a partir de PVA 13kDa de acordo com o Exemplo 2, dissolvido a uma concentração de 33% p / p em DMSO.

[0048] Fig. 5 representa um gráfico que mostra a mudança de viscosidade [mPa.s] de duas soluções contendo um éter benzilico PVA iodado da presente invenção preparadas a partir de PVA 13 kDa em relação a uma mudança da concentração (% p / p) do benziléter de PVA iodado em solução.

[0049] Fig. 6 representa um gráfico que ilustra a radiopacidade de duas composições embolizantes injetáveis da presente invenção, em comparação com a radiopacidade de Onyx ™ 18 e Onyx ™ 34.

[0050] Fig. 7a é uma fotografia que mostra a embolização de um modelo de aneurisma com uma composição embolizante injetável da presente invenção contendo 33% p / p de éter 2,3,5-triiodobenzil de poli(álcool vinílico) dissolvido em NMP.

[0051] Fig. 7b é uma fotografia que mostra a embolização de um modelo de aneurisma com uma composição embolizante injetável da presente invenção contendo 33% p / p de éter 4-iodobenzil de poli (álcool vinílico) dissolvido em NMP.

[0052] Fig. 7c é uma fotografia que mostra a embolização de um modelo de aneurisma com composição embolizante comercial Onyx ™ 34.

[0053] Fig. 8 mostra o espectro de RMN 1H de MTIB-PVA 47kDa da presente invenção preparado de acordo com o Exemplo 13.

[0054] As Figs. 9a e 9b são imagens fotográficas (Fig. 9a) e fluoroscópicas de raios-x (Fig. 9b) de tampões obstruindo o modelo hidrogel obtido a partir de uma formulação embolizante injetável da presente invenção em duas concentrações de 30% e 35% p / p em NMP de éter 2,3,5-tri-iodobenzil de PVA 47kDa (DS = 58%) como relatado no Exemplo 14, com os fluxos de solução salina a partir da direita para a esquerda.

[0055] Fig. 10 é uma fotografia que mostra um tampão obtida na injeção seguinte no modelo de hidrogel de uma mistura de éter 4-mono-iodobenzil de PVA 61 kDa (DS = 67%) e éter 2,3,5 - tri-iodobenzil de PVA 61kDa (DS% = 58) em 50:50% em peso para uma concentração total de 33% em peso em NMP como relatado no Exemplo 14, em que os fluxos de solução salina a partir da direita para a esquerda.

[0056] Fig. 11a é uma fotografia que mostra uma formulação embolizante viscosa injetável da presente invenção contendo éter 4-mono-iodobenzil de PVA 47kDa (DS = 56%) a uma concentração de 33% em peso em NMP carregado com nanopartículas de ferro superparamagnético com uma concentração de 20% m / V, como relatado no Exemplo 16.

[0057] Fig. 11b é uma fotografia que mostra um implante semi-sólido hipertérmico liso formado após a injeção da formulação viscosa embolizante injetável da presente invenção mostrado na fig. 11a em modelo de hidrogel, como relatado no Exemplo 16.

[0058] Fig. 12 representa um gráfico que ilustra o aumento da temperatura obtido com o implante hipertérmico mostrado na fig. 11b sob a exposição a um campo magnético alternado.

[0059] Fig. 13 representa um gráfico que ilustra a doxorrubicina liberada a partir de um tampão radiopaco (n = 3, barras de erro indicam o erro padrão da média (SEM)) em meio de soro fisiológico, formado a partir de uma formulação embolizante injetável da presente invenção como relatado no Exemplo 17.

[0060] Fig. 14 representa um cateter revestido com uma composição de revestimento da presente invenção como relatado no Exemplo 18.

[0061] Fig. 15 representa um gráfico que ilustra a evolução da absorbância de produtos de degradação de nanopartículas para o éter 4-mono-iodobenzil de PVA 47kDa e éter 4-mono-iodobenzoato de PVA 47kDa como relatado no Exemplo 20.1.

[0062] Fig. 16 representa um gráfico que ilustra a evolução da absorbância dos produtos de degradação de nanopartículas para o éter 2,3,5-tri-iodobenzil de PVA 13kDa e 2,3,5 - tri-iodobenzoato de metila-PVA 13 kDa como relatado no Exemplo 20.2.

Descrição detalhada da presente invenção

[0063] É de notar que na presente descrição e reivindicações, o benziléter de poli (álcool vinílico) iodado da presente invenção será concebido como "iodo- benziléter-PVA da presente invenção".

[0064] O iodo-benziléter-PVA da presente invenção é um éter benzilico de poli (álcool vinílico) iodado radiopaco, não biodegradável, insolúvel em água, constituído por um poli (álcool vinílico) com covalentemente enxertados nele grupos benzila iodados compreendendo 1-4 átomos de iodo por grupo benzila através de ligações éter.

[0065] O Grau de substituição (DS) do iodo-benziléter-PVA da presente invenção não é particularmente limitado.

[0066] No entanto, a fim de proporcionar uma radiopacidade apropriada para o iodo-benziléter-PVA da presente invenção, o grau de substituição (DS) é preferencialmente de pelo menos 0,2.

[0067] Em uma modalidade preferida, o grau de substituição é de pelo menos 0,4, e mais preferencialmente de pelo menos 0,5.

[0068] O grau de substituição (DS) é definido como DS = x / (x + y) em que x representa o número de unidades de repetição enxertadas, e x + y representa o número total de unidades de repetição (unidades de repetição enxertadas e unidades de repetição não-enxertadas), tal como calculado a partir da integração das linhas de RMN do iodo-benziléter-PVA da presente invenção.

[0069] Para clarificar o que se entende por unidades de repetição enxertadas e não-enxertadas no iodo-benziléter-PVA da presente invenção, uma unidade de repetição enxertada pode ser representada por

em que n representa o número de átomos de iodo em grupo benzila, e uma unidade de repetição não enxertada pode ser representada por

[0070] O teor de iodo (% I) do iodo-benziléter-PVA da presente invenção não é particularmente limitado, mas deve ser preferencialmente de pelo menos 20% (p / p) para torná-lo suficientemente radiopaco

[0071] Numa modalidade preferida da presente invenção, o iodo-benziléter -PVA tem um teor de iodo de pelo menos 40% (p / p).

[0072] O iodo-benziléter-PVA da presente invenção pode ser quer um- iodo- benziléter-PVA em que todos os grupos benzila iodados enxertados são idênticos, ou pode ser uma iodo-benziléter-PVA, em que os grupos benzila iodados enxertados são dois ou mais grupos benzila iodados diferentes possuindo um número de átomos de iodo diferente.

[0073] Quando o iodo-benziléter-PVA é enxertado com grupos benzila iodados idênticos, o teor de iodo (1%) do iodo-benziléter-PVA da presente invenção pode ser calculado a partir do grau de substituição (DS) como se segue:

em que M (iodo) representa a massa atômica do átomo de iodo (isto é, ~ 127), n representa o número de átomos de iodo por grupo benzila (isto é, de 1 a 4) M (não enxertado) representa a massa molar de uma unidade de repetição não-enxertada (isto é, - 44) M (enxertado) representa a massa molar de uma unidade de repetição enxertada (por exemplo ~ 260 quando o grupo benzila tem apenas um iodo como substituinte, ~ 386 quando o grupo benzila tem apenas dois átomos de iodo como substituintes, ~ 512, quando o grupo benzila tem apenas três átomos de iodo como substituintes, e ~ 638 quando o grupo benzila tem apenas quatro átomos de iodo como substituintes).

[0074] Quando o iodo-benziléter-PVA da presente invenção é enxertado com dois ou mais diferentes grupos benzila iodados tendo um número diferente de átomos de iodo, o teor de iodo (% I) do iodo-benziléter-PVA da presente invenção é a soma das contribuições de cada tipo de enxerto de grupos benzila iodados.

[0075] Portanto, o teor de iodo (% I) de um iodo-benziléter-PVA enxertado com dois ou mais grupos benzila iodados diferentes possuindo um número diferente de átomos de iodo pode ser calculado por determinação do grau de substituição (DS) para cada tipo de grupos benzila iodados , então pelo cálculo do teor de iodo (% I) com base no referido DS utilizando a fórmula acima para cada tipo de grupos benzila iodados, e finalmente adicionando o teor de iodo (% I) calculado para cada tipo de grupos benzila iodados.

[0076] Por exemplo, para um iodo-benziléter-PVA da presente invenção tendo ambos os grupos mono-iodobenzila e grupos tri-iodobenzila, o teor de iodo (% I) é a soma do % I para os grupos mono-iodobenzila (n = 1) mais o % I para os grupos tri- iodobenzila.

[0077] O teor de iodo pode também ser determinado ou confirmado por análise elementar.

[0078] De acordo com a presente invenção, os grupos benzila iodados enxertados sobre o poli (álcool vinílico) deve compreender 1 - 4 átomos de iodo por grupo benzila.

[0079] É de notar que na presente invenção, o grupo benzila pode ainda compreender outros substituintes, tais como amina, amida, éster e/ou grupos carbamila em adição ao átomo de iodo (s), mas numa modalidade particularmente preferida da presente invenção, o grupo benzila compreende apenas um átomo de iodo (s) como substituinte (s).

[0080] Em uma modalidade preferida da presente invenção em que todos os grupos benzila iodados enxertados são idênticos, cada grupo benzila compreende apenas um átomo de iodo como substituinte, e mais preferivelmente um átomo de iodo na posição C4-do grupo benzila.

[0081] Em outra modalidade preferida da presente invenção em que todos os grupos benzila iodados enxertados são idênticos, cada grupo benzila compreende apenas três átomos de iodo como substituintes, e mais preferivelmente três átomos de iodo nas posições C-2, C-3 e C-5 do grupo benzila.

[0082] No entanto, cada grupo benzila pode compreender de 1 a 4 átomos de iodo, em quaisquer posições sobre o grupo benzila.

[0083] Em uma modalidade preferida, em que os grupos benzila iodados enxertados são grupos benzila iodados diferentes possuindo um número diferente de átomos de iodo, o iodo-benziléter-PVA da presente invenção têm enxertados nela ambos os grupos benzila iodados compreendendo um átomo de iodo na posição C4 e grupos benzilo iodados compreendendo três átomos de iodo nas posições C-2, C- 3 e C-5.

[0084] No entanto, o iodo-benziléter-PVA da presente invenção pode ter enxertado nele outros tipos e combinações de grupos benzila iodados, desde que tais grupos benzila iodados compreendam 1-4 átomos de iodo por grupo benzila.

[0085] A massa molar média (M) de iodo-benziléter-PVA da presente invenção não é particularmente limitada, e tem de ser determinada, dependendo da aplicação escolhida.

[0086] A massa molar do iodo-benziléter-PVA da presente invenção pode ser facilmente controlada por seleção adequada da massa molar (M) do PVA do polímero de partida a ser enxertado no processo para a preparação do iodo- benziléter-PVA da presente invenção.

[0087] É de notar que um iodo-benziléter-PVA com uma massa molar muito alta não seria apropriado para uso como agente embolizante em uma composição de embolização porque levaria a uma composição de embolização demasiado viscosa para ser injetado através de um catéter, e um iodo-benziléter-PVA com uma massa molar muito baixa seria não apropriado para utilização como agente embolizante em uma composição líquida embolizante porque o iodo-benziléter-PVA não precipita como uma massa coesa formando um implante embólico sólido ou semi-sólido.

[0088] Além disso, é notável que um iodo-benziléter-PVA com uma massa molar elevada e, portanto, proporcionando uma elevada viscosidade da solução não é preferível quando utilizado como agente de embolizante em uma composição embolizante porque a composição embolizante deve ter uma baixa concentração de agentes embolizantes em um elevado volume de solvente, o que não é vantajoso.

[0089] A massa molar média (M) do iodo-benziléter-PVA da presente invenção depende da massa molar do polímero de partida PVA utilizado para preparar o iodo- benziléter-PVA da presente invenção e do grau de substituição do iodo-benziléter- PVA da presente invenção.

[0090] O iodo-benziléter-PVA da presente invenção pode ser preparado por uma reação de eterificação de PVA com um derivado benzila iodado.

[0091] Mais particularmente, o iodo-benziléter-PVA da presente invenção podem ser preparados por um processo compreendendo reagir um poli (álcool vinílico) 0 - 100% hidrolisado (PVA de partida) com um derivado benzila iodado compreendendo 1 - 4 átomos de iodo por grupo benzila em um solvente polar aprótico, na presença de uma base em condições anidras.

[0092] O poli (álcool vinílico) (PVA) é uma cadeia polimérica feita de átomos de carbono com grupos hidroxila pendentes, que podem também conter alguns grupos pendentes acetila.

[0093] No processo da presente invenção, um poli (álcool vinílico) 0% hidrolisado significa um PVA contendo 0% de grupos pendentes hidroxila e 100% de grupos pendentes acetila na cadeia polimérica.

[0094] No processo da presente invenção, um poli (álcool vinílico) 100% hidrolisado significa um PVA contendo grupos pendentes apenas hidroxila.

[0095] É de notar que durante a reação de enxerto, grupos pendentes acetila que podem estar presentes no PVA de partida são eliminados de modo que o iodo- benziléter-PVA da presente invenção contém apenas pendentes grupos hidroxila e grupos pendentes benziléter iodados enxertados.

[0096] Numa modalidade particularmente preferida da presente invenção, o processo para a preparação do iodo-benziléter-PVA da presente invenção compreende a reação de um poli (álcool vinílico) 75-100% hidrolisado como o PVA de partida com o derivado benzila iodado.

[0097] A massa molar média (M) do PVA de partida utilizado no processo da presente invenção não é particularmente limitada, e tem que ser determinada em função da massa molar média (M) esperada para o final do iodo-benziléter-PVA, dependendo a aplicação escolhida.

[0098] No entanto, a execução do processo da presente invenção com um PVA com uma massa molar demasiado elevada ou massa molar demasiado baixa não conduziria a um iodo-benziléter-PVA adequado para uso como agente embolizante em uma composição líquida embolizante.

[0099] Portanto, a massa molar média (M) do PVA de partida para a preparação de um iodo-benziléter-PVA para uso como agente embolizante em uma composição líquida embolizante não é de preferência menor do que 5.000 Daltons e não é maior do que 200.000 Daltons, mais preferencialmente na faixa de 10.000 para 130.000 Daltons, e ainda mais preferencialmente na faixa de 10.000 a 50.000 Daltons.

[00100] Por exemplo, PVA comercial que pode ser utilizado como composto inicial de PVA no processo da presente invenção pode ser um PVA de grau farmacêutico obtido a partir de Sigma-Aldrich® Co. com uma massa molar média em peso (Mw) de 13.000 - 23.000 Daltons e um grau de hidrólise de 87 - 89%.

[00101] No entanto, qualquer PVA comercial tendo qualquer grau de hidrólise pode ser usado para preparar o iodo-benziléter-PVA da presente invenção de acordo com o processo da presente invenção.

[00102] No processo da presente invenção, o derivado iodado benzila é selecionado como um reagente para ser enxertado de acordo com o iodo-benziléter- PVA a ser obtido, e pode ser por exemplo um cloreto de benzila iodado, um brometo de benzila iodado ou um mesilato de benzila iodado.

[00103] Numa modalidade preferida, um iodo-benziléter-PVA compreendendo um átomo de iodo na posição C4 de todos os grupos benzila pode preparado usando - brometo de 4-iodobenzila comercial (por exemplo obtido a partir de Sigma-Aldrich ® Co.) como derivado de benzila iodado.

[00104] Em outra modalidade preferida, um iodo-benziléter-PVA compreendendo três átomos de iodo nas posições C-2, C-3 e C-5 sobre todos os grupos benzila podem ser preparados usando brometo de 2,3,5-triiodobenzila como derivado benzila iodado.

[00105] Derivados de 2,3,5-triiodobenzila podem ser facilmente preparados como relatado na parte experimental nos exemplos de preparação 1-4.

[00106] Em outra modalidade da presente invenção, um iodo-benziléter-PVA compreendendo ambos os grupos benzila, incluindo um átomo de iodo na posição C4 e grupos benzila incluindo três átomos de iodo nas posições C-2, C-3 e C-5 pode ser preparado usando uma mistura de brometo de 4-iodobenzila e brometo de 2,3,5- triiodobenzila como derivado benzila iodado.

[00107] No entanto, um iodo-benziléter-PVA da presente invenção tendo enxertados nela diferentes grupos benzila podem ser preparados usando qualquer mistura de dois ou mais derivados benzílicos iodados diferentes compreendendo 1 a 4 átomos de iodo por grupo benzila.

[00108] Os derivados benzila iodados que podem ser utilizados no processo da presente invenção são os comercialmente disponíveis ou podem ser facilmente preparados pelo especialista na arte, por exemplo a partir do ácido benzóico iodado correspondente ou o álcool benzílico iodado correspondente de acordo com métodos convencionais ou de acordo com os métodos baseados aos relatados na parte experimental nos exemplos de preparação 1-4.

[00109] Exemplos do solvente polar aprótico para utilização no processo de síntese da presente invenção podem incluir DMSO (dimetilsulfóxido), NMP (N-metil- pirrolidona) e THF (tetrahidrofurano).

[00110] Exemplos da base para o uso no processo da presente invenção podem incluir NaOH, KOH e NaH.

[00111] Em uma modalidade preferida do processo da presente invenção, o solvente aprótico polar é NMP e da base é NaOH.

[00112] Estudos cinéticos têm mostrado que o grau de substituição (DS) é dependente do tempo da reação de enxerto e normalmente atinge um valor máximo ao fim de aproximadamente 1/2-15 horas de modo a que o grau de substituição (DS) pode ser facilmente fixado ao controlar o tempo da reação de enxerto.

[00113] Se necessário, o iodo-benziléter-PVA da presente invenção obtido por este processo pode ainda ser purificado por técnicas convencionais, incluindo mas não se limitam a precipitação/ solubilização / ciclos de precipitação para alcançar o grau de pureza requerido.

[00114] O iodo-benziléter-PVA da presente invenção é útil como agente no embolizante em uma composição embolizante injetável.

[00115] A composição embolizante injetável da presente invenção compreende o iodo-benziléter-PVA da presente invenção e um solvente miscível em água, biocompatível, solubilizante do iodo-benziléter-PVA da presente invenção.

[00116] Pela razão de que a viscosidade de uma solução de polímero é conhecida por ser muito sensível a massa molar do polímero, particularmente em concentração elevada, é importante a seleção adequada da massa molar do iodo-benziléter-PVA contido na composição embolizante a fim de que não seja muito alta nem muito baixa para esta aplicação.

[00117] Por exemplo, no que diz respeito à sua massa molar, um preferível iodo- benziléter-PVA para uso como agente embólico em uma composição embolizante pode ser obtido usando, como o PVA de partida, um PVA com uma massa molar de pelo menos 5.000 Daltons e não superior a 200.000 Daltons, de preferência no intervalo de 10.000 a 130.000 Daltons, e mais preferencialmente na faixa de 10.000 a 50.000 Daltons.

[00118] A concentração de um polímero em solução também não afeta apenas a viscosidade da solução de polímero, mas também o comportamento de precipitação do polímero.

[00119] A concentração do iodo-benziléter-PVA da presente invenção na composição embolizante é selecionada na faixa de 5 - 65% p / p, da dita seleção estando dependente da viscosidade específica da composição embolizante, que por si só depende da massa molar média do iodo-benziléter-PVA da presente invenção utilizado na composição embolizante.

[00120] De acordo com a invenção, a referida seleção da concentração do iodo- benziléter-PVA da presente invenção deve conduzir a uma composição que é embolizante que é injetável, i.e. que não é demasiado viscosa para ser injetada, e ainda mais que é capaz de formar um massa sólida ou semi-sólido coesa em contato com um meio aquoso, tais como um fluido corporal por precipitação do iodo- benziléter-PVA.

[00121] De preferência, a concentração do iodo-benziléter-PVA da presente invenção é selecionada para ser a mais alta possível, a fim de proporcionar uma composição embolizante tendo uma quantidade reduzida de solvente.

[00122] Numa modalidade particularmente preferida da presente invenção, a concentração do iodo-benziléter-PVA da presente invenção na composição embolizante é selecionada no intervalo de 20 - 50% p / p.

[00123] Além disso, é preferível que o iodo-benziléter-PVA da presente invenção utilizado na composição embolizante injetável da presente invenção tem um teor de iodo (% I) de pelo menos 20% (p / p), e mais preferencialmente de pelo menos pelo menos 40% (p / p) de modo a proporcionar uma radiopacidade melhorada para a composição embolizante e também para a massa embólica formada por precipitação do iodo-benziléter-PVA com o contato da composição embolizante com um fluido corporal.

[00124] O solvente miscível em água, biocompatível utilizado na composição embolizante injetável da presente invenção não é particularmente limitado, desde que solubilize o iodo-benziléter-PVA para formar uma solução homogênea.

[00125] Numa modalidade preferida, o solvente miscível em água, biocompatível é selecionado a partir de dimetilsulfóxido, N-methilpirrolidona, glicofurol, pirrolidona, etanol, propileno glicol, polietileno glicol, solcetal ™, glicerol, álcool tetra- hidrofurfurílico, isosorbida de dimetila, lactato de etila, hidroxietilactamida e N,N- dimetilacetamida, e mais preferivelmente dimetilsufóxido (DMSO), N-metilpirrolidona (NMP) e glicofurol.

[00126] De acordo com uma forma de realização da presente invenção, a composição embolizante injetável da presente invenção compreende um iodo- benziléter-PVA da presente invenção.

[00127] Numa modalidade preferida, o iodo-benziléter-PVA da presente invenção contido na composição embolizante injetável da presente invenção é um iodo- benziléter-PVA, em que cada grupo benzila compreende um átomo de iodo na posição C-4 (chamado "4 mono- iodo-benziléter-PVA" ou " MIB-PVA "abaixo citado).

[00128] Em outra modalidade preferida, o iodo-benziléter-PVA da presente invenção contida na composição embolizante injetável da presente invenção é um iodo-benziléter-PVA onde cada grupo benzila compreende 3 átomos de iodo em posições C-2, C-3 e C -5 (chamado de "2,3,5-tri- iodo-benziléter-PVA " ou "TIB-PVA" abaixo).

[00129] De acordo com outra modalidade da presente invenção, a composição injetável da presente invenção pode compreender dois ou mais iodo-benziléter-PVA diferentes da presente invenção tendo um número diferente ou posição diferente de átomos de iodo, desde que a concentração total do iodo-benziléter-PVA da presente invenção contida na composição embolizante injetável é selecionada na faixa de 5 - 65% p / p.

[00130] Em uma modalidade preferida a composição embolizante injetável da presente invenção contém 4-mono- iodo-benziléter-PVA (MIB-PVA) e 2,3,5-tri- iodo- benziléter-PVA (TIB-PVA) em proporções variáveis.

[00131] A viscosidade e as propriedades mecânicas de iodo-benziléter-PVA, baseado em, por exemplo, 4-mono iodo-benziléter-PVA (MIB-PVA) ou 2,3,5-tri iodo- benziléter-PVA (TIB-PVA) são bastante diferentes.

[00132] O 4-Mono iodo-benziléter-PVA (MIB-PVA) é um material mais macio do que 2,3,5-tri iodo-benziléter-PVA (TIB-PVA), é menos frágil e quebradiço, devido à sua baixa temperatura de transição vítrea (Tg do MIB-PVA: 55 ° C, TIB-PVA: 111 ° C).

[00133] Além disso, as soluções de 2,3,5-tri iodo-benziléter-PVA (TIB-PVA) em NMP tendem a precipitar mais rápido em ambiente aquoso do que 4-mono iodo- benziléter-PVA (MIB-PVA).

[00134] Assim, as misturas de MIB-PVA e TIB-PVA em proporções variáveis podem ser usadas para ajustar as propriedades mecânicas do implante precipitado final.

[00135] Por exemplo, as proporções iguais de MIB-PVA e TIB-PVA dissolvidos em NMP mostram uma viscosidade da formulação, tempo de precipitação e propriedades mecânicas intermediárias entre as do MIB-PVA e o TIB-PVA.

[00136] Misturas de MIB-PVA: TIB-PVA pode portanto gerar uma família de composições líquidas de embolizantes, tal como ilustrado no Exemplo 14.

[00137] As propriedades adaptadas de implantes podem também ser obtidas utilizando polímeros de PVA com base em dois ou mais tipos de unidades de repetição iodados.

[00138] Por exemplo, como ilustrado no Exemplo 13, o polímero PVA enxertado com MIB e TIB pode ser obtido através de mistura em reação nos frascos com quantidades molares iguais de derivado mono-iodobenzil e derivado tri-iodobenzil. O copolímero resultante MTIB-PVA mostra uma razão molar de cerca de 50: 50 de grupos enxertados 4-mono- iodo-benziléter e 2,3,5-tri- iodo-benziléter, correspondendo a uma razão mássica de 38: 62 MIB: TIB.

[00139] Como um copolímero MTIB-PVA tem uma temperatura de transição vítrea (Tg = 68 ° C) intermediária entre a do MIB-PVA e do TIB-PVA, e o Exemplo 15 mostra que a precipitação também resulta em propriedades intermediárias entre a de MIB-PVA e TIB-PVA.

[00140] Da mesma forma, com base em copolímeros, toda uma família de formulações pode ser obtida, adaptando propriedades embólicas de líquidos através da adaptação de massa molar do copolímero, concentração e razão MIB / TIB.

[00141] Um especialista na arte será capaz de determinar facilmente se a composição contendo a concentração selecionada do iodo-benziléter-PVA da presente invenção e o solvente selecionado miscível em água, biocompatível é apropriado para usar como uma composição embolizante através da realização de um teste de precipitação da composição em água.

[00142] A composição embolizante injetável da presente invenção é particularmente útil quando usada para formar in situ uma massa sólida ou semi- sólida coesa em um vaso sanguíneo ou em um tumor para o tratamento de humanos ou de outros indivíduos mamíferos.

[00143] Quando a composição embolizante da presente invenção é utilizada para vasos sanguíneos embolizante, em particular para o tratamento de lesões, tais como aneurismas, malformações arteriovenosas, fístula arteriovenosa, e os tumores, é introduzida no vaso sanguíneo por meio de um catéter de liberação sob fluoroscopia de modo que após a precipitação do iodo-benziléter-PVA, o vaso sanguíneo é embolizado através da massa embólica formada pelo iodo-benziléter-PVA precipitado.

[00144] Quando a composição embolizante da presente invenção é utilizada no tratamento de tumores por punção direta, é injetado diretamente no tecido tumoral através de uma tecnologia de agulha de modo que após a precipitação do iodo- benziléter-PVA, o tumor é enchido com a massa embólica formada pelo iodo- benziléter-PVA precipitado.

[00145] A quantidade particular da composição embolizante empregada é ditada pelo volume total da vasculatura ou do tecido a ser embolizado, a concentração do iodo-benziléter-PVA, a taxa de precipitação do iodo-benziléter-PVA, etc; a determinação de tais fatores reside bem na competência de um especialista na arte.

[00146] Em uma modalidade da presente invenção, a composição embolizante injetável da presente invenção compreende drogas ou biofármacos.

[00147] A composição embolizante injetável incluindo drogas ou biofármacos é particularmente útil para a formação in situ de uma massa sólida ou semi-sólida coesa carregada com as referidas drogas ou biofármacos e capazes de liberar subsequentemente in-situ através da liberação dos fármacos ou biofármacos.

[00148] O Exemplo 17 ilustra a liberação de um agente anticancerígeno, o cloridrato de doxorrubicina, a partir da massa coesa precipitada obtida quando uma composição embolizante injetável da presente invenção incluindo o agente anti- cancerígeno é usado.

[00149] Em outra modalidade da presente invenção, a composição embolizante injetável compreende nanopartículas superparamagnéticas de óxido de ferro (SPIONs).

[00150] A composição embolizante injetável incluindo SPIONs é particularmente útil para formar in situ um implante sólido ou semi-sólido carregado com o dito SPIONs em um tumor para o tratamento do tumor por hipertermia.

[00151] Os SPIONs que são utilizados na composição embolizante injetável da presente invenção podem ser adequadamente revestidos ou encapsulados, ou podem ser imobilizados em esferas de sílica.

[00152] Os SPIONs que podem ser incluídos na composição de embolização injetável da presente invenção podem ser SPIONs comercialmente disponíveis, por exemplo SPIONs imobilizados em esferas de sílica tais como MagSilica 50-85 (Evonik, Alemanha), ou podem ser por exemplo os SPIONS como descrito em W0- A-2006/125452 ou por Matthieu Chastellain et al. "Superparamagnetic Silica-iron Oxide Nanocomposites for Application in Hyperthermia" in Advanced Engineering Materials, 6:235-241, 2004.

[00153] O Exemplo 16 ilustra a formação in situ de um implante hipertérmico usando a composição embolizante injetável da presente invenção carregado com SPIONs imobilizados em esferas de sílica para hipertermia local controlada.

[00154] A Figura 12 representa um gráfico que mostra que quando o implante hipertérmico obtido no Exemplo 16 é exposto a um campo magnético alternado, a temperatura aumenta, demonstrando assim que a composição embolizante injetável da presente invenção carregado com SPIONs é aplicável para o tratamento, por exemplo, de um tumor, por hipertermia.

[00155] Em outra modalidade da presente invenção, a composição embolizante injetável da presente invenção pode ser utilizada para formar in situ um implante semi-sólido para o tratamento de incontinência urinária através aumento de tecido local.

[00156] Por exemplo, no contexto do tratamento da incontinência urinária, uma condição comum entre as mulheres, a injeção uretral é reconhecido como um tratamento padrão.

[00157] Isto consiste em injetar, sob a mucosa da bexiga, um biomaterial que cria uma protuberância no tecido, aumentando assim o encerramento da uretra. O colágeno é utilizado hoje em dia, mas seu efeito só dura alguns meses.

[00158] Consequentemente, existe uma necessidade de longo jejum, implantes não-degradáveis que devem oferecer capacidade de imagem para um acompanhamento a longo prazo.

[00159] Portanto, a composição embolizante injetável da presente invenção proporciona uma alternativa eficaz.

[00160] A presente invenção também diz respeito a uma composição de revestimento para formar um revestimento sobre um dispositivo médico que compreende o iodo-benziléter-PVA da presente invenção e um solvente solubilizante do iodo-benziléter-PVA, em que a concentração do iodo-benziléter-PVA na composição é selecionada na faixa de 5-65%, de modo que a composição é capaz de formar um revestimento radiopaco após a aplicação em um dispositivo médico e evaporação do solvente.

[00161] A composição de revestimento da presente invenção pode ser utilizada para depositar um revestimento radiopaco em dispositivos médicos para torná-los visíveis em imagem de raio-x.

[00162] A fabricação do revestimento pode ser obtida por deposição da composição de revestimento da presente invenção, seguido por secagem.

[00163] A espessura do revestimento dependerá de vários fatores, dentre os quais a viscosidade da composição de revestimento.

[00164] Na composição de revestimento da presente invenção, os solventes que podem ser utilizados para solubilizar o iodo-benziléter-PVA compreendem tetrahidrofurano, dimetilformamida, diclorometano, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido.

[00165] No caso de solvente mal biocompatível tal como o diclorometano, a completa eliminação do solvente deve ser obtida antes da utilização, que pode ser obtido por secagem por solventes orgânicos que têm um baixo ponto de ebulição.

[00166] Por exemplo, a referida composição de revestimento pode ser útil para o revestimento da ponta de um catéter, como relatado no Exemplo 17 e ilustrado na Figura 14.

[00167] A presente invenção diz respeito a novas partículas, tais como nanopartículas e micropartículas feitas do iodo-benziléter-PVA da presente invenção.

[00168] Nanopartículas ou micropartículas podem ser produzidas para ajudar ou melhorar a utilização de técnicas de imagens de raios-x no campo da medicina.

[00169] Por exemplo, as partículas radiopacas da presente invenção podem ser utilizadas como agente de contraste para marcar um tecido específico ou seguir, após a injeção, o fluxo de um fluido fisiológico.

[00170] Numa modalidade preferida, as partículas radiopacas da presente invenção ainda contém medicamentos ou produtos farmacêuticos.

[00171] Partículas radiopacas carregadas com fármacos ou biofármacos podem ser rastreados no corpo após a sua administração, por exemplo, após injeção intratumoral.

[00172] Partículas radiopacas da presente invenção podem ser produzidas a partir do iodo-benziléter-PVA da presente invenção utilizando qualquer técnica conhecida pelos especialistas na arte de fabricação de partículas.

[00173] Por exemplo, o Exemplo 19 proporciona meios para a fabricação de nanopartículas de diferentes tamanhos de MIB-PVA 47kDa (DS = 49%) e TIB-PVA 13kDa (DS = 53%) utilizando a técnica de nanoprecipitação.

[00174] Os exemplos seguintes são destinados a ilustrar a presente invenção. No entanto, eles não podem ser considerados, em qualquer caso como limite do âmbito da presente invenção.

Exemplos

[00175] As reações podem ser monitoradas por cromatografia em camada fina (TLC) em sílica com 1/3 de mistura de acetato de etila/hexano como fase móvel e observação sob UV, iluminação em um comprimento de onda de 254 nm.

[00176] Os espectros de RMN 1H e 13C foram realizados em um espectrofotômetro Brucker de 300 MHz e Brucker de 400 MHz, respectivamente. Os deslocamentos químicos são dados em ppm (referência δ = 7,27 (CDCI3), 2,50 (DMSO-d6) para 1H-RMN e δ = 77,1 (CDCb), 39,5 (DMSO-d6) para 13C-RMN).

[00177] Os graus de substituições (DS) foram calculados a partir da integração das linhas de RMN dos espectros de 1H-RMN do iodo-éter benzilico-PVA.

[00178] Os teores de iodo foram calculados com base na grau de substituição, como explicado na descrição e confirmado por análise elementar.

[00179] As radiopacidades de iodo-benziléter-PVA foram avaliadas sobre visualização de raios X de amostras pulverizadas e soluções.

[00180] Os espectros de transmissão de IV foram gravados em um espectrofotômetro ESP Nicolet 460. Os grânulos foram preparados pela prensa de 1 mg do composto e 100 mg de KBr pulverizados.

[00181] Os pontos de fusão foram determinados por calorimetria diferencial de varredura (DSC) em um instrumento TA Q200.

[00182] O PVA de 13 kDa é um poli (álcool vinílico) que possui uma massa molar média (Mw) de 13000 a 23000 Daltons e um grau de hidrólise de 87 a 89 % e foi adquirido de Sigma-Aldrich® Co.

[00183] O PVA de 47 kDa é Mowiol® 6 a 98, um poli(álcool vinílico) que possui uma massa molar média (Mw) de 47000 Daltons, um grau de hidrólise de 98,0 a 98,8 % e uma viscosidade de 6 mPa.s em água a 4 %, 20 °C e foi adquirida de Sigma-Aldrich® Co.

[00184] O PVA de 61 kDa é Mowiol® 10 a 98, um poli(álcool vinílico) que possui uma massa molar média (Mw) de 61000 Daltons, um grau de hidrólise de 98,0 a 98,8 % e uma viscosidade de 10 mPa.s em água a 4 %, 20 °C e foi adquirida pela Sigma-Aldrich® Co.

[00185] O PVA de 125 kDa é Mowiol® 20 a 98, um poli (álcool vinílico) que possui uma massa molar média (Mw) de 12500 Daltons, um grau de hidrólise de 98,0 a 98,8 % e uma viscosidade de 20 mPa.s em água a 4 %, 20 °C e foi adquirida pela Sigma-Aldrich® Co.

[00186] O ácido 2,3,5-triiodobenzóico foi adquirido de Changzhou Dahua Imp. And Exp. Corp. Ltd. (China).

[00187] O brometo de 4-iodobenzila foi adquirido pela Sigma-Aldrich® Co..

[00188] Os outros reagentes foram adquiridos de fornecedores comerciais e usados conforme recebidos a menos que de outra forma especificado.

[00189] O THF e o CH2CI2 foram secos pela passagem dos mesmos em uma alumina ativada básica, AI2O3.

[00190] H2O significa água deionizada. Preparação do Exemplo 1 - Síntese de álcool de 2,3,5-triiodobenzila 1

[00191] Uma solução (1 M) de BHs-tetraidrofurano (75 mL, 75 mmol) foi adicionada gota a gota em uma solução de ácido 2,3,5-triiodobenzóico (5 g, 10 mmol) em tetraidrofurano seco (10 mL) mantendo a temperatura dentro do reator abaixo de 2 °C sobre fluxo de gás nitrogênio seco. A mistura reacional foi agitada por 1 h15 a 0 °C, em seguida 1 h em temperatura ambiente (18 °C), e um precipitado branco foi obtido. Depois uma solução fria de tetrahidrofurano / H2O 13:2 (26 mL) foi adicionada lentamente á mistura crua (temperatura monitorada no resfriamento do reator) para hidrólise de borano em excesso e a mistura crua foi neutralizada pela diluição em uma solução resfriada de NaHCOs (-100 ml). Um precipitado branco apareceu após a agitação de 1 h. O sólido foi recuperado por filtração e lavado com H2O e etanol absoluto resfriado. Para eliminar traços de etanol após a evaporação, o sólido branco foi dissolvido em CH2CI2 e depois evaporado e seco sob vácuo. O álcool de triiodobenzila na forma de um sólido puro branco foi obtido em rendimento quantitativo (4,8 g). PF: 156 a 159 °C IV: 3186, 2904, 1524, 1400, 1368, 1235, 1144, 1047, 997, 859, 719, 675 CΠT1 1H-RMN (DMSO-d6) : 8,16 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,69 (Is, 1H, OH), 4,34 (s, 2H, CH2) 13C-RMN(DMSO-Ó6) : 69,83 (CH2), 95,77 (Cq), 109,84 (Cq), 112,99 (Cq), 134,56 (CH), 144,13 (Cq), 149,27 (CH)

[00192] Preparação do Exemplo 2 - Síntese de mesilato de 2,3,5-triiodobenzila 2

[00193] Cloreto de mesila (0,6 mL, 8 mmol) foi adicionado gota a gota em uma suspensão de álcool de 2,3,5-triiodobenzila 1 (1,94 g, 4 mmol) em diclorometano seco (30 mL) contendo diisopropiletilamina (1,4 mL, 8 mmol) em 0 °C sob fluxo de gás nitrogênio seco. A mistura reacional foi agitada por 1h15 a 0°C, em seguida H2O resfriada (40 mL) foi adicionada. A fase aquosa resultante foi extraída com diclorometado (10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O (8 mL) em seguida secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O sólido amarelo pálido foi também lavado com metanol resfriado (35 mL). 1,894 g de mesilato de 2,3,5- triiodobenzila na forma de um sólido puro branco foi obtido com um rendimento de 84 %. PF: 130- 133°C IV: 3026, 1525, 1342, 1330, 1176, 1168, 1008, 975, 862, 836 cm1 1H-RMN (CDCI3) : 8,23 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,69 (d, 1H, J=1,5 Hz), 5,23 (s, 2H, CH2), 3,11 (s, 3H, Me) 13C-RMN (CDCI3): 38,29 (Me), 76,32 (CH2), 94,72 (Cq), 110,8 (Cq), 112,29 (Cq), 136,96 (CH), 140,69 (Cq), 147,48 (CH)

[00194] Preparação do Exemplo 3 - Síntese de brometo de 2,3,5-triiodobenzila 3

[00195] Uma solução de tribrometo fosforoso (3,8 mL, 40 mmol) foi adicionada gota a gota em uma solução de álcool de 2,3,5-triiodobenzila 1 (9,72 g, 20 mmol) em tetraidrofurano seco (50 mL) a 0°C sob um fluxo de gás nitrogênio seco. A mistura reacional foi agitada 5 minutos a 0 °C, em seguida 20 minutos em temperatura ambiente (18 °C), em seguida H2O / DCM resfriado (60 / 60 mL) foi adicionado. A fase aquosa resultante foi extraída com diclorometano (2x10 mL). Os extratos combinados orgÂnicos foram lavados com NaHCOsaq (20 mL) e H2O (20 mL) depois secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O sólido branco foi também lavado com metanol resfriado (45 mL). 9,35 g de brometo de 2,3,5- triiodobenzila na forma de um sólido puro branco foram obtidos em um rendimento de 85 %. TF: 120-121 °C IV_: 710, 866, 980, 1157, 1212, 1398, 1515, 3026 cm'1 1H-RMN (DMSO-d6): 4,81 (s, 2H, CH2), 7,95 (d, 1H, J=2,1 Hz), 8,18 (d, 1H, J=2,1 Hz) 13C-RMN (DMSO-d6): 42,33 (CH2), 95,77 (Cq), 113,95 (Cq), 114,97 (Cq), 137,69 (CH), 144,87 (Cq), 145,92 (CH) Preparação do exemplo 4 - Síntese de cloreto de 2,3,5-triiodobenzila 4

[00196] Cloreto de mesila (4,24 mL, 56 mmol) foi adicionado gota a gota em uma suspensão de álcool de 2,3,5-triiodobenzila 1 (9,72 g, 20 mmol) em diclorometano seco (140 mL) contendo diisopropiletilamina (11 mL, 64 mmol) e cloreto de lítio (4,24 g, 100 mmol) a 0 °C sob fluxo de gás nitrogênio seco. A mistura reacional foi agitada por 5 h em temperatura ambiente, em seguida H2O resfriada (100 mL) foi adicionada. A fase aquosa resultante foi extraída com diclorometano (2x10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCOsaq (20 mL) e H2O (20 mL) em seguida secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. O sólido amarelo pálido foi também lavado com etanol absoluto resfriado (25 mL). 9,05 g de cloreto de 2,3,5- triiodobenzila na forma de um sólido puro branco foram obtidos em um rendimento de 90 %. TF: 97 - 98 °C IV_: 680, 731, 859, 867, 1007, 1133, 1267, 1371, 1439, 1520 cm’1 1H-RMN (DMSO-d6) : 4,87 (s, 2H, CH2), 7,92 (d, 1H, J=1,9 Hz), 8,21 (d, 1H, J=1,9 Hz) 13C-RMN (DMSO-d6): 53,58 (CH2), 95,78 (Cq), 113,89 (Cq), 114,65 (Cq), 137,74 (CH), 144,48(Cq), 146,08 (CH) Preparação do exemplo 5 - Síntese de 2,3,5-triiodobenzoato-PVA de 13 kDa (TIB/Éster-PVA de 13 kDa)

[00197] A reação de enxerto foi adaptada do trabalho reportado em "Elaboration of radiopaque iodinated nanoparticles for in situ control of local drug delivery" D. Mawad, H. ouaziz, A. Penciu, H. Mehier, B. Fenet, H. Fessi, Y. Chevalier; Biomaterials 2009, 30, 5667-5674.

[00198] O PVA de 13 kDa foi dissolvida em NMP seco sob fluxo de gás nitrogênio e uma solução de cloreto de triiodobenzoíla em NMP foi adicionado. Em seguida piridina seca e DMAP foram adicionados. Após 12 horas, água resfriada foi adicionada, um material em forma de pasta precipitou, foi filtrado e lavado com metanol. Para a etapa de purificação, o material em forma de pasta cru foi dissolvido em NMP (concentração: 22 % em peso) e etanol resfriado foi adicionado. O material em forma de pasta foi precipitado, foi filtrado e analisado por espectro de RMN. O espectro de RMN 1H mostrou o PVA enxertado livre de reagente residual, e traços de solventes. Com a finalidade de eliminar os traços de solventes, o PVA enxertado foi dissolvido em THF (concentração: 30 % em peso) e água resfriada foi adicionada. O material em forma de pasta precipitou, foi filtrado, lavado com metanol e seco sob vácuo. O PVA enxertado foi obtido como um sólido marrom. 1H-NMR ÇDMSO-d6): 1,35 - 1,95 ppm (m, 5,81 au, CH2 cadeia PVA, 2(x+y)), 3,81 ppm (s, 2,09 au, CHb cadeia PVA, y), 4,21 - 4,67 ppm (m, 2,69 au, OH), 5,37 (s, 0.78 au, CHa cadeia PVA, x), 7,71 ppm (s, 1,0 au, H aromático, x), 8,34 ppm (s, 1,0 au, H aromático, x)

[00199] Baseado no espectro de RMN, o TIB/Éster-PVA de 13 kDa foi obtido com um DS de 34 %. Preparação do Exemplo 6 - Síntese de 4-mono-iodobenzoato-PVA de 47 kDa (MIB/ÉSTER-PVA de 47 kDa)

[00200] As condições reacionais foram as mesmas usadas para o 2,3,5-tri- iodobenzoato-PVA de 13 kDa na Preparação do Exemplo 5. O PVA foi dissolvido em NMP e uma solução de cloreto de 4-mono-iodobenzoíla foi adicionada. Em seguida piridina e DMAP foram adicionados. Após 6 horas, água resfriada foi adicionada e um material em forma de pasta foi precipitado, filtrado e lavado com metanol. Para a etapa de purificação, o material em forma de pasta cru foi dissolvido em NMP (concentração: 14 % em peso) (a mistura é amarela, mas opaca e todas as partículas são dissolvidas) e 100 mL de uma solução de NaHCCh foi adicionado. Um sólido precipitou, foi filtrado e lavado com metanol. Esta etapa foi repetida até que o cloreto de monoiodobenzoíla foi eliminado. Em seguida o sólido foi dissolvido em NMP (concentração: 19 % em peso) e água resfriada foi adicionada. Um sólido foi precipitado, filtrado e lavado com metanol. O sólido foi analisado por 1H-NMR. 1H NMR (DMSO-d6): 1,05 - 2,4 ppm (m, 5,49 au, PVA cadeia CH2, 2(x+y)), 3,81 ppm (s, 1,28 au, PVA cadeia CHb, y), 4,21 - 4,67 ppm (m, 0,77 au, OH), 5,37 ppm (s, 1,0 20 au, PVA cadeia CHa, x), 7,10 - 7,90 ppm (m, 4.35 au, H armoático, 4x)

[00201] Baseado no espectro de RMN, MIB/Éster-PVA de 47 kDa foi obtido com um DS de 40 %.

[00202] Exemplo 1 O enxerto de brometo de 2,3,5-triiodobenzila para PVA para preparar 2,3,4- triiodobenzil éter de álcool de polivinila da presente invenção (TIB-PVA de 13 kDa)

[00203] 294 g de PVA de 13 kDa (6 mmol) foi dissolvido em 20 mL de NMP seco (Concentração de PVA: 0,3 M) sob fluxo de gás de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada por 5 minutos a 130 °C; em seguida a temperatura foi diminuída para 50 °C. 4,94 g de 2,3,5- triiodobenzilbrometo 3 (9 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada por 10 minutos. Em seguida, 480 mg de NaOH seco e triturado (12 mmol) foram adicionados em 10 minutos. Após 5 horas, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e 20 ml de água resfriada foi adicionada sob agitação. Um precipitado sólido apareceu e foi filtrado, lavado com metanol e diclorometano. 3,15 g de sólido cru foi obtido e analisado por 1H-RMN para determinar que o produto cru continha 56 % de triiodobenzilbrometo não enxertado e 30 % de PVA enxertado. Para isolar o PVA enxertado, o sólido cru foi dissolvido em NMP (concentração: 7 % em peso) e o mesmo volume de metanol resfriado foi adicionado. Um material na forma de pasta precipitou e foi filtrado, lavado com metanol e analisado por 1H RMN. A pureza do PVA enxertado foi de 86%. Este material na forma de pasta foi dissolvido em NMP (concentração: 17 % em peso) e o mesmo volume de metanol resfriado foi adicionado. Um material na forma de pasta precipitou e foi filtrado, lavado com metanol e analisado por 1H RMN. A pureza de PVA enxertado foi de 97%. Para obter uma pureza de 100 %, o material na forma de pasta foi dissolvido em NMP (concentração: 17 % em peso) e o mesmo volume de água resfriada foi adicionada. O precipitado sólido foi filtrado, lavado com metanol para obter o PVA enxertado na forma de um sólido bege com uma pureza de 100 %, conforme analisado por RMN com um rendimento total de 19 %.

[00204] Para eliminar traços residuais de NMP contidos no PVA enxertado, o PVA enxertado foi dissolvido em THF (concentração: 13 % em peso) e água resfriada foi adicionada. O PVA enxertado (TIB-PVA de 13 kDa) foi precipitado e foi analisado por1H-NMR.

[00205] O espectro de 1H-RMN é representado na Fig. 1 e mostra traços de THF no PVA enxertado. 1H-RMN (DMSO-d6): 1,51 - 1,85 (m, 3,8 au, PVA cadeia CH2 (2(x+y)), 3,4 -4,05 (m, 1,5 au, PVA cadeia CH (x+y)), 4,16 - 4,52 (m, 2,4 au, CH2 benzila e OH residual (2x+y)), 7,60 (s, 1,0 au, H aromático (x)), 8,04 (s, 1,0 au, H aromático (x))

[00206] O grau de substituição (DS) foi medido a partir das áreas sobre os picos do espectro de RMN calculados a partir da integração das linhas de RMN. A razão da área das linhas aromáticas para a área do CH2 de cadeia PVA é x/2(x+y) = DS/2. Consequentemente, o DS foi de 0,54 (i.e DS = 54 %).

[00207] O teor de iodo conforme calculado a partir do DS foi de 69 %, e o teor de iodo conforme confirmado pela análise elementar foi de 64 %.

[00208] Exemplo 2 O enxerto de brometo de 4-monoiodobenzila para PVA para preparar 4- monoiodobenzil éter de poli (álcool vinílico) da presente invenção (MIB-PVA de 13 kDa)

[00209] 589 mg de PVA de 13 k Da (12 mmol) foi dissolvido em 40 mL de NMP seco sob fluxo de gás nitrogênio. A mistura reacional foi agitada por 5 minutos a 130 °C; Em seguida a temperatura foi diminuída para 50 °C. 5.3 g de brometo de 4- iodobenzila (18 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada por 10 minutos. Depois disso, 960 mg de NaOH seco e triturado (24 mmol) foram adicionados em 10 minutos. Após 4 horas, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e 40 mL de água resfriada foram adicionados sob agitação. Um material na forma de pasta apareceu e foi filtrado, lavado com metanol e diclorometano. 3,9 g de material na forma de pasta cru foi obtido e analisado por 1H RMN para determinar que o material na forma de pasta continha 44 % de brometo de 4-iodobenzila não enxertado e 56 % de PVA enxertado. Para isolar o PVA enxertado, o material na forma de pasta foi dissolvido em DMF (concentração: 50 % em peso) e dois volumes de metanol resfriado foram adicionados. Um material na forma de pasta precipitou e foi filtrado, lavado com metanol e analisado por 1H-RMN. A pureza do PVA enxertado foi de 80 %. Este material na forma de pasta foi dissolvido em THF (concentração: 50 % em peso) e três volumes de metanol resfriado foram adicionados. Um material na forma de pasta precipitou, foi filtrado, lavado com metanol e analisado por 1H RMN. A pureza do PVA enxertado foi de 95 %. O material na forma de pasta foi dissolvido em THF (concentração: 28 % em peso) e dois volumes de metanol resfriado foram adicionados. Um material na forma de pasta apareceu, foi filtrado, e lavado com metanol. A pureza foi de 98 %. Para obter uma pureza de 100 %, o PVA enxertado foi dissolvido em THF (concentração: 29 % em peso) e três volumes de água resfriada foram adicionadas. Um material na forma de pasta apareceu, foi filtrado, e lavado com metanol. Após a secagem, o PVA enxertado (MIB-PVA de 13 kDa) foi obtido na forma de um sólido laranja com um rendimento total de 24 %.O espectro de 1H RMN do MIB-PVA de 13 kDa é representado na Fig. 2. 1H-RMN (DMSQ-d6): 1,34 - 1,90 (m, 3,8 au, CH2 cadeia PVA (2(x+y)), 3,58 - 3,78 (m, 1,5 au, CH cadeia PVA (x+y)), 4,23 - 4,48 (m, 2,4 au, CH2 benzila e OH residual (2x+y)), 7,00 (s, 2,0 au, H aromático (2x)), 7,54 (s, 2,0, H aromático (2x))

[00210] O grau de substituição (DS) foi medido a partir das áreas sobre os picos do espectro de RMN calculadas a partir da integração das linhas de RMN. A razão da área das linhas aromáticas par aa área do CH2 de cadeia PVA é 2x/2(x+y) = DS. Consequentemente, o DS foi de 0,56 (i.e DS = 56 %).

[00211] O teor de iodo esperado conforme calculado a partir do DS foi de 43 %, e o teor de iodo confirmado pela análise elementar foi de 43 %.

[00212] Exemplo 3 - Testes de precipitação

[00213] O TIB-PVA de 13 kDa obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em NMP em concentrações de 10 % p/p e 33 % p/p, e essas duas composições foram precipitadas em água usando uma seringa com uma agulha de 0,8 mm de diâmetro. Os resultados obtidos são mostrados na Fig. 3a e Fig. 3b. Como mostrado na Fig. 3a, a composição injetável contendo 10 % p/p de TIB-PVA de 13 kDa dissolvido em NMP não precipita como uma massa coesiva, e portanto não é apropriado como uma composição embolizante injetável da presente invenção.

[00214] Entretanto, como mostrado na Fig. 3b, a composição injetável contendo 33 % of TIB-PVA de 13 kDa dissolvido em NMP precipita como uma massa coesiva e, portanto é apropriada como uma composição embolizante injetável da presente invenção.

[00215] Adicionalmente, o MIB-PVA de 13 kDa obtido no Exemplo 2 foi dissolvido em DMSO em uma concentração de 33 % p/o e esta composição injetável foi precipitada em água usando uma seringa de 1 mL com uma agulha de 0,9 mm.

[00216] Como mostrado na Fig. 4, a composição injetável contendo 33 % w/wp/p de MIB-PVA dissolvido em DMSO precipita como uma massa coesiva e, portanto é apropriada como composição embolizante injetável da presente invenção.

[00217] Experimentos adicionais mostram que todas as composições contendo TIB-PVA de 13 kDa dissolvidas em NMP ou MIB-PVA de 13 kDa dissolvidas em DMSO precipitam como uma massa coesiva para concentrações acima de 20 % (P/P)-

[00218] Exemplo 4

Composições embolizantes e viscosidades

[00219] Como a viscosidade é um parâmetro importante para a escolha da concentração do iodo-benziléter-PVA em composições injetáveis para embolização, os seguintes experimentos foram realizados.

[00220] O MIB-PVA de 13 kDa obtido no Exemplo 2 foi dissolvido em DMSO em concentrações variando de 20 a 50 % p/p, e as viscosidades das soluções foram medidas.

[00221] O TIB-PVA de 13 kDa obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em NMP em concentrações variando de 20 a 50 % p/p, e as viscosidades das soluções foram medidas.

[00222] As viscosidades foram medidas em uma temperatura de 25 °C usando um reômetro de cone-placa (Bohlin CV0120 de Malvern Instruments).

[00223] A Fig. 5 mostra o aumento da viscosidade quando a concentração do iodo-éter benzilico-PVA obtido de PVA de 13 kDa no solvente especificado aumenta.

[00224] Portanto, a Fig 5 mostra que a viscosidade das composições podem ser adaptadas pela concentração de iodo-benziléter-PVA, o tipo de iodo-benziléter-PVA, e a natureza do solvente para obter a alta viscosidade (ca 500 mPa.s) requerida para a embolização do aneurisma bem como a menor viscosidade (ca 50 mPa.s) adequada para embolização de pequenas capilaridades.

[00225] Por comparação, a composição embolizante comercial Onyx™ 34 tem uma viscosidade de 55 mPa.s.

[00226] Exemplo 5

Radiopacidade de composições embolizantes

[00227] As soluções de MIB-PVA de 13 kDa obtidas no Exemplo 2 e TIB-PVA de 13 kDa obtidas no Exemplo 1 em uma concentração de 33 % p/p em NMP foram vertidas em Eppendorfs de 1 mL radioluscentes. A absorção de raios X foi medida em urn scanner de tomografia computadorizada (CT-scan, Skyscan 1076, Skyscan, Belgium) usando uma janela de alumínio de 0,5 mm, sob 50 kV e 200 pA. 180 graus de tomogramas foram adquiridos e reconstruídos (Nrecon 1.5.1.4, Skyscan, Belgium), e o nível de cinza do pixel foi calculado sobre toda a imagem embólica (programa Imaged, NIH). Para a calibração em unidades Hounsfied (HU), água (HU = 0) e ar (HU = -1000) foram utilizados.

[00228] Como mostrado na Fig. 6, a radiopacidade da composição contendo 33% p / p de TIB-PVA 13kDa do Exemplo 1 em NMP é comparável à de composições embolizantes comerciais líquidas (Onyx ™ 34 e Onyx ™ 18) contendo 20% de tântalo radiopaco.

[00229] No entanto, a composição embolizante contendo 33% p / p de MIB-PVA 13kDa do Exemplo 2 em NMP mostra inferior radiopacidade, tal como esperado a partir do seu teor mais baixo de iodo.

[00230] Convém notar que, se deixado em repouso por mais de alguns minutos, tântalo em Onyx ™ sedimenta, levando a uma radiopacidade altamente heterogênea.

[00231] A partir destes dados, espera-se que uma composição contendo 55% p / p de 4-monoiodobenzil éter de poli (álcool vinílico) em NMP teria um radiopacidade comparável à das composições ONYX ™.

[00232] Exemplo 6

Embolização de um modelo de aneurisma

[00233] Duas composições embolizantes injetáveis da presente invenção e a composição comercial Onyx 34™ foram testados quanto à sua capacidade para encher um modelo de aneurisma. Nós utilizamos como um modelo uma esfera de 10 mm de diâmetro, colocada sobre um tubo de vidro. O modelo foi lavado com solução salina através de uma bomba rotativa sob uma velocidade de fluxo 30 cm / s imitando o fluxo sanguíneo. A composição embolizante injetável foi injetada no modelo de aneurisma com uma agulha de 22G.

[00234] Fig. 7a mostra a embolização de um modelo de aneurisma com uma composição embolizante injetável (A) da presente invenção contendo 33% p / p de TIB-PVA 13kDa obtido no Exemplo 1 em NMP.

[00235] Fig. 7b mostra a embolização de um modelo de aneurisma com uma composição embolizante injetável (B) da presente invenção contendo 33% p / p de MIB-PVA 13kDa obtido no Exemplo 2 em NMP.

[00236] Fig. 7c mostra a embolização de um modelo de aneurisma com uma composição comercial embolizante Onyx ™ 34.

[00237] Estas Figs. 7a, 7b e 7c ilustram claramente a capacidade das composições intrinsecamente embolizantes radiopacas injetáveis (A, B) para encher completamente a esfera com uma massa compacta, de uma maneira comparável à composição comercialmente disponível embolizante injetável Onyx ™ 34. (C).

[00238] Para todas as composições embolizantes injetáveis A, B e C, uma massa coesa foi formada sobre o fluxo dentro de 3 minutos.

[00239] Exemplo 7

Síntese de 2.3.5-tri-iodobenziléter-PVA a partir de PVA 13kDa (TIB-PVA 13kDa)

[00240] 447mg de PVA 13kPa (9mmol, 1 eq) foi dissolvido em 30ml de NMP seco (concentração de PVA: 0,3 M) sob fluxo de nitrogênio gasoso. A mistura reacional foi agitada durante 5 minutos a 130 ° C, em seguida, a temperatura foi diminuída para 50 ° C. 727mg de NaOH base e seco (18mmol, 2eq) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Em seguida, 5g de brometo de 2,3,5-triiodobenzila (9mmol, 1 eq) foi adicionado. Após 30 minutos, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e 30 ml de água fria foi adicionada sob agitação. Um precipitado sólido apareceu, foi filtrado e lavado com metanol. Após as etapas convencionais de purificação, 800 mg de TIB-PVA 13kPa incluindo 26% de NMP residual foi obtido (representando 208 mg de NMP e 592 mg de TIB-PVA 13kPa). 1H-RMN (PMSO-d6): 1,35-1,76 ppm (m, 3,74 ua, CH2 da cadeia de PVA (2 {x + y)), 1,9 ppm (q, 4,65 ua, CH2) *, 2,1 ppm (t, 3,82 ua, CH2) *, 2,6 ppm (s, 5.63 ua, CH3) * 3,6-4,0 ppm (m, 1,79 ua, CH PVA cadeia (x + y)), 4,1-4,6 ppm (m, 2,71 ua, CH2 de benzila e OH residual (2x + y)), 7,6 ppm (s, 1,04 ua, H aromático (x)), 8,06 ppm (s, 1,0 ua, H aromático (x))

[00241] NMP residual O DS calculado a partir das linhas de RMN de acordo com o método do Exemplo 1 foi de 53%.

[00242] Exemplo 8

Síntese de 2.3.5-tri-iodobenziléter-PVA de PVA 47 kDa (TIB-PVA 47kDa)

[00243] O método de síntese idêntico ao descrito no Exemplo 7 foi utilizado a fim de enxertar brometo de 2,3,5 - brometo de triiodobenzila com o PVA 47kDa. Após as etapas convencionais de purificação, TIB-PVA 47kDa incluindo NMP residual foi obtido. 1H RMN (DMSO-d6): 1,35-1,76 ppm (m, 3,42 ua, CH2 da cadeia de PVA (2 (x + y)), 2,1 ppm (t, 3,07 ua, CH2) *, 3,6-4,0 ppm (m , 1,81 ua, CH da cadeia de PVA (x + y)), 4,1-4,6 ppm (m, 2,72 ua, CH2 de benzila e OH residual (2x + y)), 7,59 ppm (s, 1,0 ua, H aromático (x)), 8,4 ppm (s, 1,0 ua, H aromático (x))

[00244] NMP residual O DS calculado a partir das linhas de RMN de acordo com o método do Exemplo 1 foi de 58%.

[00245] Exemplo 9

Síntese de 2.3.5-tri-iodobenziléter-PVA a partir de PVA 61kDa (TIB-PVA 61 kDa)

[00246] O método de síntese idêntico ao descrito no Exemplo 7 foi utilizado a fim de enxertar o brometo de 2,3,5 - triiodobenzila com PVA 61 kDa. Após as etapas convencionais de purificação, TIB-PVA 61 kDa incluindo NMP residual foi obtido. 1H RMN (DMSO-c / 6): 1,35-1,76 ppm (m, 4,33 ua, CH2 da cadeia de PVA (2 (x + y)), 2,1 ppm (t, 6,36 ua, CH2) *, 3,6-4,0 ppm (m , 2,23 ua, CH da cadeia de PVA (x + y)), 4,1-4,6 ppm (m, 2,97 ua, CH2 de benzila e OH residual (2x + y)), 7,59 ppm (s, 1,0 ua, H aromático (x)), 8,5 ppm (s, 1,0 ua, H aromático (x))

[00247] NMP residual O DS calculado a partir das linhas de RMN de acordo com o método do Exemplo 1 foi de 46%.

[00248] Exemplo 10

Síntese de 4-mono-iodobenziléter-PVA a partir de PVA 13kDa (MIB-PVA 13kDa)

[00249] 825mg de PVA 13kPa foi dissolvido em 55ml de NMP seco sob um fluxo de nitrogênio a 130 ° C. Em seguida, a temperatura foi diminuída para 50 ° C e 5g de brometo de 4-monoiodobenzila foi adicionado. Após 10 minutos, 1,35 g de hidróxido de sódio seco foi adicionado. Após 5 horas de tempo de reação, água fria foi adicionada e um material na forma de pasta apareceu. A pasta pegajosa não pôde ser filtrada. A água foi facilmente removida, porque o material esteve chocado com as paredes do balão. Após a água ser vertida para fora, o resíduo pastoso foi lavado com metanol e seco. Após as etapas convencionais de purificação, MIB-PVA 13kPa incluindo NMP residual foi obtido. 1H-RMN ( PMSO-d6): 1,35-1,76 ppm (m, 2,9 ua, CH2 da cadeia de PVA (2 (x + y)), 1,9 ppm (q, 1,02 ua, CH2) *, 2,1 ppm (t, 1 ua, CH2) *, 2,7 ppm (s, 1,5 ua, CH3) *, 3,6-3,79 ppm 20 (m, 1,6 ua, CH da cadeia de PVA (x + y)), 4,38-4,48 ppm (m, 2,6 ua, CH2 de benzila e OH residual (2x + y)), 7,03 ppm (s, 2,0 ua, H aromático (2x)), 7,55 ppm (s, 2,0 ua, H aromático (2x))

[00250] NMP residual O DS calculado a partir das linhas de RMN de acordo com o método do Exemplo 2 foi de 69%.

[00251] Exemplo 11

Síntese de 4-mono-iodobenziléter-PVA a partir de PVA 47kDa (MIB-PVA 47kDa)

[00252] O método de síntese idêntico ao descrito no Exemplo 10 foi utilizado a fim de enxertar brometo de 4- monoiodobenzila com o PVA47kDa. Após as etapas convencionais de purificação, MIB-PVA 47kDa incluindo NMP residual foi obtido. 1H RMN (DMSO-c / 6): 1,35-1,76 ppm (m, 4,1 ua, CH2 da cadeia de PVA (2 (x + y)), 1,9 ppm (q, 0,9 ua, CH2) *, 2,1 ppm (t, 0,9 ua, CH2) *, 2,7 ppm (s , 1,3 ua, CH3) *, 3,3 ppm (t, 0,98 ua, CH2) *, 3,6-3,79 ppm (m, 1,9 ua, CH da cadeia de PVA (x + y)), 4,38-4,48 ppm (m, 35 2,9 ua , CH2 da benzila e OH residual (2x + y)), 7,03 ppm (s, 2,0 ua, H aromático (2x)), 7,55 ppm (s, 2,0 ua, H aromático (2x))

[00253] NMP residual O DS calculado a partir das linhas de RMN de acordo com o método do Exemplo 2 foi de 49%.

[00254] Exemplo 12

Síntese de 4-mono-iodobenziléter-PVA a partir de PVA 61 kDa (MIB-PVA 61 kPa)

[00255] O método de síntese idêntico ao descrito no Exemplo 10 foi utilizado a fim de enxertar brometo de 4 - monoiodobenzila com o PVA 61 kDa. Após as etapas convencionais de purificação, o MIB-PVA 61 kDa incluindo NMP residual foi obtido. 1H-RMN (DMSO-d6); 1,35-1,76 ppm (m, 3,9 ua, CH2 da cadeia de PVA (2 (x + y)), 1,9 ppm (q, 2,4 ua, CH2) *, 2,1 ppm (t, 2,2 ua , CH2) *, 2,7 ppm (s, 3,3 ua, CH3) *, 3,6-3,79 ppm (m, 1,4 ua, CH da cadeia de PVA (x + y)), 4,38-4,48 ppm (m, 2,7 ua, CH2 de benzila e OH residual (2x + y)), 7,00 ppm (s, 1,9 ua, H aromático (2x)), 7,54 ppm (s, 2,0 ua, H aromático (2x))

[00256] NMP residual O DS calculado a partir das linhas de RMN de acordo com o método do Exemplo 2 foi de 51 %.

[00257] Exemplo 13

Enxerto do brometo de 4-monoiodobenzila e brometo de 2.3.5-triiodobenzila de PVA 47kDa para preparar o polímero com unidades mistas enxertadas (éter 4- monoiodobenzilico) (éter 2.3,5-triiodobenzilico) PVA47kDa (MTIB-PVA 47kDa)

[00258] A síntese foi realizada balão de 3 bocas seco à chama e sob atmosfera de N2. Poli (álcool vinílico) (MW = 47.000, 80 mmol de unidades de monômero, 3,52 g) foi colocado no balão de reação que foi, em seguida, purgado duas vezes com vácuo de N2.

[00259] NMP Anidro (280 ml_) foi transferido a partir de uma garrafa selada ao balão de reação, utilizando uma cânula. A mistura foi agitada durante 30 minutos a 130 ° C, a fim de dissolver todo o polímero. A mistura foi subsequentemente resfriada e agitada a 50 ° C. NaOH (2 eq., 160 mmol, 6,4 g), que foi moído a partir de sedimentos em um pó fino, foi adicionado de uma só vez. A mistura foi agitada a 50 ° C durante 30 minutos, resultando numa alteração de cor da solução de amarelo para castanho. Uma mistura de brometo de 4 - iodobenzila (0,5 eq, 40 mmol, 11,9 g.) e brometo de 2,3,5-triiodobenzila (0,5 eq, 40 mmol, 22,0 g.), obtido pela mistura dos dois sólidos em um béquer com uma espátula, onde foram adicionados como um pó de uma só vez.

[00260] Isto resultou em uma mudança de cor rápida de castanho para amarelo. A mistura foi agitada durante 1 hora. Após resfriamento até à temperatura ambiente, o polímero foi precipitado por adição da solução gota a gota a um volume de água desmineralizada bem agitada (2,8 L), o que resultou na dissolução de flocos brancos sólidos. A mistura foi então filtrada sobre um filtro de vidro P1, o material bruto branco foi lavado com mais 500 mL de água desmineralizada e subsequentemente duas vezes com 500 ml de acetona. O produto bruto foi seco durante a noite sob vácuo, e redissolvido em THF (200 mL). O polímero foi então purificado através de precipitação usando tolueno como não-solvente.

[00261] A solução de THF foi transferida gota a gota a um volume de tolueno (2 L) bem agitado produzindo uma mistura branco leitosa, que foi filtrada através de um filtro de vidro P4. O material sólido branco foi então lavado com 500 ml de acetona e seco durante a noite sob vácuo (~ 10’2 mbar) a 100 0 C, proporcionando 11,5 g do produto como um material sólido castanho claro.

[00262] O DS é calculado a partir do espectro de 1H-RMN realizado em DMSO-d6 contendo uma pequena quantidade de água representado na Figura 8. Os seguintes sinais gerais com deslocamentos químicos dos valores máximos dos sinais são identificados: 1. Si δ 8.0 - 8.1 ppm CH (TIB-Fenila, posição para) 2. S2 δ 7.5 - 7.6 ppm CH (TIB-Fenila, posição orto) 3. S2 δ 7.5 - 7.6 ppm 2 x CH (MIB-Fenila, posição meta) 4. S3 δ 6.9 -7.0 ppm 2 x CH (MIB-Fenila, posição orto) 5. S4 δ 4.3 - 4.4 ppm CH2 (TIB-Benzila) 6. S4 δ 4.3 -4.4 ppm CH2 (MIB-Benzila) 7. S4 δ 4.3 - 4.4 ppm OH (Cadeia principal PVA) 8. Sδ δ 3.7 - 3.8 ppm CH (Cadeia principal PVA) 9. SΘ δ 3.3 - 3.4 ppm H2O (Traço de água) 10. S7 δ 2.4 -2.5 ppm CHD2 (DMSO-d6) 11. Se δ 1.4 - 2.6 ppm CH2 (Cadeia principal PVA)

[00263] Os graus de substituição (DS) para MIB e TIB separadamente (DSMIB e DSTIB,respectivamente) são calculados como: DSMIB = Sa/Sδ DSTIB=2Si/Sδ

[00264] O grau geral de substituição é DS = DSMIB + DSTIB

[00265] O DS calculado dos dados de RMN são DSMIB = 0.3 (30 %) e DSTIB= 0.3 (30 %).

[00266] % I é dado por

onde n1: número de átomos de iodo no anel aromático da unidade de iodobenzila #1 n2: número de átomos de iodo no anel aromático da unidade de iodobenzila #2 Menxertado-1: massa molar da unidade de iodobenzila #1 Menxertado-2: massa molar da unidade de iodobenzila #2 p: fração molar da unidade de iodobenzila #1; p = DSi/(DSi + DS2)

[00267] DS calculado das linhas de RMN de MTIB-47kDa PVA foi de 60 %.

[00268] O % I calculado do DS de MTIB-47kDa PVA foi de 62 %.

[00269] Exemplo 14

Capacidade de embolização de vários polímeros radiopacos ou mistura de formulações de polímeros de acordo com a presente invenção utilizando modelo hídrooel

[00270] Formulações de embolização da presente invenção com base na solução de 4-mono-iodobenzila-PVA (MIB) e 2,3,5-tri-iodobenzila -PVA (TIB) foram sintetizadas a partir de PVA de várias massas molares (13.000-23.000, 47.000, 61.000 e 125.000 g / mol abreviado 13kDa PVA, 47kDa PVA, 61 kDa PVA e 125kDa PVA).

[00271] As soluções foram preparadas dissolvendo cada um dos polímeros em NMP a 33% p / p de concentração final (mencionado de outra forma).

[00272] Além disso, as misturas de MIB-PVA 47kDa e 47kDa TIB-PVA em várias razões (MIB-PVA TIB-PVA 25:75, 40:60, 50:50, 60:40, 75:25 em peso%) foram também avaliadas .

[00273] Graus de substituição (DS) do iodo-benziléter-PVA da presente invenção usado neste Exemplo foram de 53% para MIB-PVA 47kDa, 58% para TIB-PVA 47kDa, 67% para 61 kDa MIB-PVA, 58% para os TIB-PVA 61 kDa e 61% para a 125kDa TIB-PVA.

[00274] Aquecimento a 90 ° C foi utilizado para acelerar a dissolução. As formulações líquidas embolizantes foram testadas num modelo de hidrogel feito de poli(álcool vinílico (ver Figura 9A e 9B). Um furo 3 mm de diâmetro, no hidrogel foi alimentado com o fluxo de solução salina (10mL / min) usando uma bomba para imitar o fluxo de sangue capilar. Um catéter foi inserido e um desvio de fluxo de pressão limitada formado sobre a embolização.

[00275] Após a injeção de cerca de 0,1 ml de cada embólico, tampões de forma cilíndrica de polímero podem ser formados, resultando em obstrução capilar.

[00276] As Figuras 9a e 9b mostram os tampões típicos obtidos com a formulação da presente invenção contendo TIB-PVA 47kDa, em concentrações de 30% e 35% em NMP.

[00277] A maior concentração de polímero mostrou capacidade de embolização ligeiramente melhor nesta configuração específica, bem como uma radiopacidade aumentada.

[00278] No caso de refluxo reverso, parando a injeção para 1 a 3 min geralmente permitiu continuar a embolização distalmente.

[00279] Os cateteres podem geralmente ser facilmente retirados, o MIB-PVA e TIB-PVA da presente invenção demonstrando pouca aderência para os cateteres.

[00280] O TIB-PVA 47kDa, TIB-PVA 61 kDa e TIB-PVA 125kDa poderiam causar embolia do modelo de hidrogel capilar de uma maneira semelhante, mesmo com o polímero de baixa massa molar, o que demonstra a viscosidade mais baixa da solução, podem ser preferidos para a embolização de pequenas estruturas vasculares, MIB-PVA 47kDa e MIB-PVA 61 kDa podem similarmente embolizar o hidrogel capilar, embora apresentando uma precipitação mais lenta do que o TIB- PVA.

[00281] Misturas de MIB-PVA e TIB-PVA em várias proporções também foram capazes de obstruir totalmente o capilar após a sua precipitação.

[00282] Uma precipitação cada vez mais rápida foi observada com o aumento da quantidade de TIB-PVA, assim como mais difícil, mas mais frágil que o molde precipitado.

[00283] Estes resultados indicam que toda uma família de formulações pode ser obtida usando MIB-PVA e TIB-PVA, adaptando as suas propriedades pela adaptação da massa molar do polímero, concentração e proporção MIB-PVA / TIB- PVA.

[00284] Exemplo 15

Capacidade de embolização de polímeros de PVA enxertados com grupos mono- iodo e tri-iodobenzila

[00285] Um MTIB-PVA 47kDa foi obtido a partir do Exemplo 13 usando razão molar igual de brometo de 4 - mono-iodobenzila e brometo de 2,3,5-triiodobenzila para a síntese, o que corresponde a uma proporção MIB: TIB 38:62 % em peso. PVA 47kDa de material de partida poderia ser substituído para DS = 60%. Uma formulação líquida embólica foi feita através da dissolução do MTIB-PVA 47kDa em NMP a 33% p / p de concentração final. Aquecimento a 90 ° C foi utilizado para acelerar a dissolução. As formulações líquidas foram testadas num modelo de hidrogel feito de poli(álcool vinílico) como mostra no Exemplo 14 anterior. Após a injeção de cerca de 0,1 mL, a solução de polímero em NMP poderia causar embolia no lúmen do hidrogel capilar. Tampões de polímero podem ser formados, provocando obstrução e parada de fluxo. O catéter pode ser retirado facilmente. Estes resultados salientam que toda uma família de formulações pode ser obtida utilizando polímeros MTIB-PVA, adaptando as suas propriedades pela adaptação da massa molar do polímero, a concentração e a razão molar do brometo de 4-mono- iodobenzila e brometo de 2,3,5-triiodobenzila.

[00286] Exemplo 16

Formação in situ de composições embolizantes adicionados com SPIONs contendo pérolas de sílica para hipertermia controlada local

[00287] Uma solução de PVA MIB-47kDa tendo um DS de 56% foi dissolvida em 33% p/p em NMP. Pérolas de sílica carregadas com nanopartículas superparamagnéticas de óxido de ferro (Degussa MagSilica 50-80) foram adicionadas a esta solução a uma concentração de 20% p/ V. O líquido viscoso obtido pode ser injetado através de uma agulha 21G, formando uma bola de polímero semi-sólida, lisa e castanha com 3 min (ver Figs. 11a e 11b). A injeção em um modelo de hidrogel de 3 mm de diâmetro em vaso direto (similarmente ao Exemplo 14) demonstraram a capacidade desta formulação para parar o fluxo de 10 ml / min, imitando a embolização de um vaso natural.

[00288] A pasta foi precipitada em pequenos cilindros, 6 mm de diâmetro. Este implante foi inserido em um calorímetro adiabático, à temperatura ambiente e submetidos a um campo magnético alternado, de 9 de mT, 141 kHz (Huttinger TIG- 2.5/300) durante cinco minutos. A temperatura registada por sondas ópticas mostrou um aumento rápido de nível para um aumento de temperatura de platô de DT = + 16,6 ° C como mostrado na fig. 12.

[00289] O aumento rápido com uma inclinação de 16 ° C / min corresponde a uma dissipação de energia de 5,1 W / g de óxido de ferro. Esse aumento de temperatura é esperado para causar in vivo a termo ablação dos tecidos circundantes.

[00290] Exemplo 17

Carregamento e liberação de um agente anticanceríoeno a partir de uma massa de polímero precipitada radiopaca

[00291] O cloridrato de doxorrubicina foi dissolvido em N-metil pirrolidona (NMP, com 25 mg/mL). TIB-PVA 47kDa tendo um DS de 58% foi adicionado a 33% p / p de concentração final. A solução foi injetada em moldes cilíndricos de alginato para produzir tampões de 6-mm de diâmetro (cerca de 0,3 g cada). As amostras carregadas com doxorrubicina foram incubadas em 100 mL de solução salina a 37 °C sob agitação. A doxorrubicina foi quantificada através da medição da absorção óptica do sobrenadante a 479 nm de comprimento de onda. A Figura 13 mostra a liberação gradual obtida dos agentes anticancerígenos ao longo de 3 dias.

[00292] Exemplo 18

Revestimento de dispositivos médicos com solução de polímero radiopaco

[00293] Um revestimento radiopaco foi depositado sobre uma ponta do cateter por meio de imersão e evaporação do solvente. Resumidamente, o TCE-PVA 47kDa tendo um DS de 58% foi dissolvido em NMP a 40 °C a uma concentração final de 33% p/p. A ponta de um cateter (Cordis Envoy GC) foi mergulhado durante 5 s na solução de polímero radiopaco, retirado e seco à temperatura ambiente, mantendo- se o cateter sob rotação axial para obter um revestimento uniforme. A ponta revestida com TIB-PVA 47kDa é ilustrado nas Figs. 14a e 14b.

[00294] Polímeros radiopacos e cateter foram unidos em virtude da evaporação do solvente. Outros solventes foram avaliados, tal como DMSO, levando a revestimentos radiopacos semelhantes.

[00295] Exemplo 19

Fabricação de nanopartículas de iodo benziléter radiopaco da presente invenção por nanoprecipitação

[00296] Nanoparticulas radiopacas foram preparadas pelo método de nanoprecipitação como se segue: 100 mg de MIB-PVA 47kDa tendo um DS de 49% foi dissolvido em THF (20 ml) à temperatura ambiente para formar a fase difusa. A fase difusa foi então adicionada por meio de uma seringa para a fase dispersante constituído de uma salina tamponada com fosfato (PBS, 40 ml) contendo 0,25% de surfactante Pluronic™ F68 sob agitação. A fase aquosa se tornou leitosa quando a fase orgânica foi vertida, levando a uma dispersão homogênea leitosa no final. THF foi evaporado sob pressão reduzida. O diâmetro médio das nanoparticulas, medido utilizando um instrumento Malvern NanoZS, foi de 170 nm, com uma distribuição monomodal.

[00297] O mesmo método foi utilizado para produzir partículas com TIB-PVA 13kDa tendo um DS de 53%.

[00298] O quadro seguinte, mostrando o diâmetro de nanoparticulas do TIB-PVA 13 kDa como função da concentração de PVA TIB-13kDa na fase difusa ou da concentração de Pluronic F68 em PBS, demonstra ainda mais que o diâmetro das nanoparticulas poderiam ser adaptadas por variação da concentração de TIB-PVA na fase difusa ou a concentração de Pluronic F68 em PBS. Partículas mais pequenas, na faixa de 50-90 nm de diâmetro, podem ser obtidas usando água pura ao invés de PBS.

[00299] Exemplo 20

[00300] Degradação comparativa de nanoparticulas de iodo-benziléter-PVA radiopaco (éter) versus iodobenzoato-PVA (éster) radiopaco

[00301] 1. Degradação de nanopartículas a base de MIB-PVA47kDa

[00302] A degradação do polímero foi monitorada através da absorbância do produto de degradação esperado, ácido 4-monoiodobenzóico. Nanopartículas de polímero foram utilizadas para a sua área específica elevada. Para comparação com os éteres, os ésteres de polímeros radiopacos foram preparados em preparações dos Exemplos 5 e 6 (Elaboration of radiopaque iodinated nanoparticles for in situ control of local drug delivery. D. Mawad, H. Mouaziz, A. Penciu, H. Mehier, B. Fenet, H. Fessi, Y. Chevalier; Biomaterials 2009, 30, 5667-5674). As nanopartículas de MIB-PVA 47kDa preparadas no Exemplo 11 e de MIB / Ester-PVA 13kDa preparado na Preparação de Exemplo 6 {DS = 49% e 40%, respectivamente) foram então produzidas por nanoprecipitação em PBS como descrito no Exemplo 19, ambos com um diâmetro médio de cerca de 170 nm.

[00303] A fim de estudar os produtos de degradação liberado, as suspensões de nanopartículas foram incubadas a 37 ° C em tampão salino de fosfato (PBS). Nos dados pontos de tempo, as nanopartículas foram recolhidas por centrifugação e os sobrenadantes das suspensões centrifugadas foram analisados por absorbância de UV a comprimento de onda de 250 nm - a absorbância máxima do ácido 4- monoiodobenzóico.

[00304] A Figura 15 mostra a evolução temporal da absorbância, refletindo a liberação de produtos de degradação. Considerando que a libertação não mensurável foi observada com as nanopartículas a base de éter após dois meses, um aumento claro foi rapidamente observado para as nanopartículas a base de éster, mostrando uma rápida degradação do polímero à base de éster. Estes resultados indicaram que as nanopartículas a base de éter são estáveis em PBS, mesmo depois de um mês, enquanto que as nanopartículas à base de éster não são.

[00305] 2. Degradação de nanopartículas a base de TIB-PVA13kDa

[00306] Ensaios de degradação de nanopartículas foram repetidas usando os mesmos métodos, com TIB-PVA 13kDa obtido no Exemplo 7 e TIB/Ester-13 kDa obtido na Preparação do Exemplo 5 (DS = 53% e 34%, respectivamente). Nanopartículas de cerca de 170 nm de diâmetro foram produzidos em PBS para ambos os polímeros.

[00307] O comprimento de onda de absorbância foi fixado em 229 nm, correspondendo ao pico de absorção do produto de degradação esperado, ácido 2,3,5 - tri-iodobenzóico. Tal como descrito na Figura 16, a absorbância do sobrenadante de éster aumentou lentamente até 0,16 após um mês, correspondendo à liberação de 8% dos grupos iodados. Nenhuma liberação mensurável foi observada com o polímero de éter. Estes resultados indicam que as nanopartículas a base de éter são estáveis em PBS, mesmo depois de um mês, enquanto que as nanopartículas à base de éster não são.

Claims (22)

1. Éter de benzila iodado de poli(vinil álcool) (iodo-benziléter-PVA) insolúvel em água, não biodegradável, radiopaco, caracterizadopelo fato de consistir em um poli(vinil álcool) que possui covalentemente enxertado no mesmo grupos benzila iodados compreendendo 1 a 4 átomos de iodo por grupo benzila, em que a unidade de repetição enxertada no iodo-benziléter-PVA possui a seguinte fórmula:

em que n varia de 1 a 4.

2. Iodo-benziléter-PVA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o iodo-benziléter-PVA tem um grau de substituição (DS) de pelo menos 0,2.

3. Iodo-benziléter-PVA, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o iodo-benziléter-PVA tem um teor de iodo de pelo menos 40 % (P/P)-

4. Iodo-benziléter-PVA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadopelo fato de que os grupos benzila iodados enxertados são grupos benzila iodados idênticos.

5. Iodo-benziléter-PVA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que cada grupo benzila compreende um átomo de iodo na posição C-4.

6. Iodo-benziléter-PVA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que cada grupo benzila compreende 3 átomos de iodo nas posições C-2, C-3 e C-5.

7. Iodo-benziléter-PVA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadopelo fato de que os grupos benzila iodados enxertados são dois ou mais grupos benzila iodados diferentes tendo um número diferente de átomos de iodo.

8. Processo para preparar o iodo-benziléter-PVA conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizadopelo dato de que compreende reagir 75-100 % de poli(vinil álcool) hidrolisado como um PVA de partida com um derivado de benzila iodado compreendendo de 1 - 4 átomos de iodo por grupo benzila em um solvente aprótico polar na presença de uma base em condições anidras.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que o referido PVA de partida tem uma massa molecular média (M) que varia de 5000 a 200000 Daltons.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizadopelo fato de que o derivado de benzila iodado é uma mistura de dois ou mais derivados de benzila iodados tendo diferentes número de átomos de iodo.

11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizadopelo fato de que o derivado de benzila iodado é selecionado do grupo que consiste em 4-iodobenzilbrometo and 2,3,5-triiodobenzilbrometo, ou uma mistura dos mesmos.

12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizadopelo fato de que o solvente aprótico polar é N-metilpirrolidona (NMP) e a base é hidróxido de sódio.

13. Uso do iodo-benziléter-PVA conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizadopelo fato de ser como um agente embolizante em uma composição embolizante injetável.

14. Composição embolizante injetável, caracterizadapelo fato de compreender o iodo-benziléter-PVA conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e um solvente biocompatível miscível em água que solubiliza o iodo-benziléter-PVA, em que a concentração do iodo-benziléter-PVA na composição é selecionada na faixa de 5 - 65 p/p % de modo que a composição é capaz de formar uma massa coesiva sob contato com um fluido de corpo pela precipitação do iodo-benziléter-PVA.

15. Composição embolizante injetável, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a concentração do iodo-benziléter-PVA na composição é selecionada na faixa de 20 - 50 p/p %.

16. Composição embolizante injetável, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizada pelo fato de que o solvente é selecionado dentre dimetilsufóxido (DMSO), N-metil- pirrolidona (NMP) and glicofurol.

17. Composição embolizante injetável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizada pelo fato de que compreende dois ou mais iodo-benziléter-PVA diferentes conforme definido nas reivindicações 4 a 6.

18. Composição embolizante injetável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizada pelo fato de que compreende ainda fármacos ou biofarmacêuticos.

19. Composição embolizante injetável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizada pelo fato de que compreende ainda nanopartículas de óxido de ferro superparamagnéticas (SPIONs).

20. Composição de revestimento para formar um revestimento em um dispositivo médico, caracterizada pelo fato de compreender o iodo-benziléter-PVA conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e um solvente que solubiliza o iodo-benziléter-PVA, em que a concentração do iodo-benziléter-PVA na composição é selecionada na faixa de 5 - 65 p/p % de modo que a composição seja capaz de formar um revestimento radiopaco após aplicação em um dispositivo médico e evaporação do solvente.

21. Partículas radiopacas, caracterizadas pelo fato de serem selecionadas dentre nanopartículas e micropartículas do iodo-benziléter-PVA conforme definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.

22. Partículas radiopacas, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que contém ainda fármacos ou biofarmacêuticos.

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