JP7442793B2 - 塞栓用組成物、塞栓用組成物の製造方法、及び、塞栓用キット - Google Patents
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Description
また、特許文献2に記載された組成物は、エチレンビニルアルコールコポリマーを一旦溶解させ、生体内で析出させて塞栓物を形成するために、有機溶媒を含有している。本発明者の検討によれば、このような有機溶媒は、生体にとっては刺激性であることが多いことがわかっている。
また、本発明は、塞栓用組成物の製造方法、及び、塞栓用キットを提供することも課題とする。
[2] 上記アルキル基が、炭素数が3~20個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である、[1]に記載の塞栓用組成物。
[3] 更に水を含有する[1]又は[2]に記載の塞栓用組成物。
[4] 上記アルキル基の炭素数が、3~16個である、[1]~[3]のいずれかに記載の塞栓用組成物。
[5] 前記高分子化合物が有するアルキル基のモル基準の含有量に対する、シクロデキストリンのモル基準の含有量の含有量比が、1.0~2.5である、[1]~[4]のいずれかに記載の塞栓用組成物。
[6] α-シクロデキストリン又はその誘導体を含有し、上記アルキル基の少なくとも一部が上記α-シクロデキストリン又はその誘導体に包接されてなる、[1]~[5]のいずれかに記載の塞栓用組成物。
[7] 上記高分子化合物が、エチレンビニルアルコール、コラーゲン、ゼラチン、グリコサミノグリカン、ポリビニルアルコール、セルロース、デンプン、アルギン酸、キサンタンガム、カラギナン、ジェランガム、グアーガム、ローカストビーンガム、及び、サクランからなる群より選択される少なくとも1種、並びに、これらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1種である、[1]~[6]のいずれかに記載の塞栓用組成物。
[8] β-シクロデキストリン又はその誘導体、及び、γ-シクロデキストリン又はその誘導体からなる群より選択される少なくとも1種と、α-シクロデキストリン又はその誘導体と、を含有する、[1]~[7]のいずれかに記載の塞栓用組成物。
[9] 上記高分子化合物がポリビニルアルコール誘導体である、[1]~[8]のいずれかに記載の塞栓用組成物。
[10] 上記ポリビニルアルコール誘導体が、後述する式1で表される繰り返し単位を有する、[9]に記載の塞栓用組成物。
[11] 上記ポリビニルアルコール誘導体における上記アルキル基の導入量が1.0~25モル%である、[9]又は[10]に記載の塞栓用組成物。
[12] 上記アルキル基が、上記シクロデキストリンに包接されてなる、[11]に記載の塞栓用組成物。
[13] チキソトロピー性を有する[1]~[12]のいずれかに記載の塞栓用組成物。
[14] 更に造影剤を含有する、[1]~[13]のいずれかに記載の塞栓用組成物。
[15] シクロデキストリンと、水と、親水性基、及び、炭素数が3個以上のアルキル基を有する高分子化合物と、を混合して、混合液を得ることと、
上記混合液を加熱することと、を含む、[1]~[14]のいずれかに記載の塞栓用組成物の製造方法。
[16] 第1の容器と、上記第1の容器に収容された親水性基、及び、炭素数が3個以上のアルキル基を有する高分子化合物、並びに、シクロデキストリンを含有する粉体と、を有する第1収容体と、第2の容器と、上記第2の容器に収容された水と、を有する、第2収容体と、を有する塞栓用キット。
以下に記載する構成要件の説明は、本発明の代表的な実施形態に基づいてなされることがあるが、本発明はそのような実施形態に制限されるものではない。
なお、本明細書において、「~」を用いて表される数値範囲は、「~」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
なお、以下の説明では、「塞栓用組成物」を単に「組成物」ともいう。
また、「本発明に係る塞栓用組成物」は「本組成物」ともいう。
また、有機溶媒を含有しなくても、優れた塞栓性を有することを、「本発明の効果を有する」ともいう。
また、「高分子化合物の少なくとも一部がシクロデキストリンで包接されてなる」状態とは、組成物中に複数ある高分子化合物の分子の少なくとも一部がシクロデキストリンに包接されている状態を意味する。
また、「包接」とは、シクロデキストリンの分子の内側に形成された疎水性空隙(内腔)に他の分子が会合された状態を意味する。従って、「高分子化合物の少なくとも一部がシクロデキストリンで包接されてなる」状態は、高分子化合物の構造のうち少なくとも一部(例えば、高分子化合物が有する一部の基等)がシクロデキストリンの内腔に会合されている状態を意味する。
また、「アルキル基」とは、アルカンから水素原子を1個除いた残りの原子団である1価の基を意味する。
本発明に係る塞栓用組成物は、シクロデキストリンと、炭素数が3個以上のアルキル基(以下、「特定アルキル基」ともいう。)及び親水性基を有する高分子化合物と、を含有し、上記高分子化合物の少なくとも一部が上記シクロデキストリンで包接されてなる。
これは、注入されたシクロデキストリンが徐々に流体中に流出していくことで、特定アルキル基同士の疎水性相互作用がより強くなっていくためだと推測される。
以下では、本組成物の成分等について詳述する。
本組成物は、親水性基、及び、特定アルキル基を有する高分子化合物を含有する。
本組成物における高分子化合物の含有量としては特に制限されないが、より優れた本発明の効果を有する組成物が得られる点で、本組成物が溶媒を含有する場合、溶媒の1mLに対して高分子化合物の含有量が、0.001~1gが好ましく、0.001~0.5gがより好ましい。
なかでも、炭素数が3~20個の直鎖状、又は、炭素数が3~20個の分岐鎖状のアルキル基であることがより好ましく、炭素数が3~16個の直鎖状、又は、炭素数が3~16個の分岐鎖のアルキル基であることが更に好ましい。
より優れた本発明の効果を有する組成物が得られる点で、高分子化合物は、以下の式1で表される繰り返し単位(以下、「単位1」ともいう。)を有することが好ましい。以下、式1で表される繰り返し単位を有する高分子化合物を、「高分子化合物1」ともいう。
上記R1のアルキル基の炭素数は、3個以上であれば特に制限されないが、より優れた本発明の効果を有する組成物が得られる点で、3~20個が好ましい。なかでも、炭素数が16個以下であると、注入時の圧力が小さくなりやすく、より優れた注射性を有する組成物が得られる。
なお、本明細書において、アルキル基の導入量は、高分子化合物の1H-NMRの測定結果から、以下の式により計算した値(モル%)を意味する。
(式)(-CH3に由来するピークの積分値/2)/(-CH2-に由来するピークの積分値)×100(モル%)
本組成物はシクロデキストリンを含有する。
シクロデキストリンは、D-グルコース単位がα-1,4-グルコシド結合で環状に結合した環状化合物であり、澱粉、及び/又は、澱粉の加水分解物にシクロデキストリングルカノトランスフェラーゼ等の酵素を作用させて製造できる。
なかでも、α-シクロデキストリン又はその誘導体は、その内腔の大きさが、高分子化合物が有する特定アルキル基を包接するためにより適しており、結果としてより優れた本発明の効果を有する組成物が得られる点で好ましい。
具体的には、高分子化合物の特定アルキル基の含有量(モル基準)に対するα-シクロデキストリン等の含有量(モル基準)の含有モル比(以下、「α-CD/アルキル基」ともいう。)として、下限は0を超えて、0.1以上が好ましく、0.5以上がより好ましく、1.0以上が更に好ましい。上限は、10以下が好ましく、8以下がより好ましく、6以下が更に好ましい。α-CD/アルキル基が1.0以上だと、得られる組成物はより低粘度になりやすい。
本組成物は、本発明の効果を奏する範囲内で別の成分を含有してもよい。このような成分としては例えば、水、造影剤、及び、その他の添加剤等が挙げられる。
組成物は水を含有することが好ましい。組成物中における水の含有量としては特に制限されないが、一般に組成物がより優れた強度、及び、より優れた注射性を有する点で、組成物の固形分が、1~50質量%に調整されることが好ましく、10~30質量%に調整されることがより好ましい。
なお、有機溶媒を含有しないとは、組成物中における有機溶媒の含有量が、組成物の全質量に対して1質量%未満であることを意味し、0.1質量%未満が好ましく、0.01質量%未満がより好ましく、含有しないことが更に好ましい。
組成物は造影剤を含有することが好ましい。造影剤は、画像化技術を用いて生成された画像中の組成物の可視性、特にコントラストを改善するために使用される材料を意味する。これらの画像化技術としては、例えば、X線、コンピュータ断層撮影法(CT)、磁気共鳴画像法(MRI)、シンチグラフィー、蛍光、及び、超音波等が挙げられる。
また、造影剤は、高結晶性ヒドロキシアパタイトナノ粒子等であってもよい。
塞栓用組成物中における造影剤の含有量としては特に制限されず、用途に応じて適宜調整すればよい。
添加剤としては特に制限されず、例えば、緩衝化剤、無機塩類(塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、及び、炭酸水素ナトリウム等)、糖類(ブドウ糖、及び、果糖等)、並びに、有機酸(クエン酸、リンゴ酸、及び、酒石酸等)が挙げられる。
本組成物は公知のがん治療薬等の腫瘍治療用の医薬品等を含有してもよい。このような医薬品としては、例えば、エピルビシン塩酸塩、マイトマイシンC、ドキソルビシン塩酸塩、ファルモルビシン、シスプラチン、レウロクリスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、及び、エトポシド等が挙げられる。
塞栓用組成物中における薬剤の含有量としては特に制限されず、用途に応じて適宜調整すればよい。
本組成物の製造方法としては特に制限されないが、より簡便に混合物を製造できる点で、シクロデキストリンと、水と、特定高分子化合物とを混合して、混合液を得ることと、上記混合液を加熱することと、を含むことが好ましい。
混合液を加熱することで、シクロデキストリン(ホスト分子)に、特定高分子化合物(ゲスト分子)を包接させることができる。
本発明に係るキットは、第1の容器と、上記第1の容器に収容された、特定高分子化合物、及び、シクロデキストリンを含有する粉体と、を有する第1収容体と、第2の容器と、上記第2の容器に収容された水と、を有する、第2収容体と、を有する塞栓用キットである。
粉体と、液体(水)とを別の容器に分けて収容しているため、滅菌がより容易であり、簡便に製造できる利点を有する。
すなわち、例えば、粉体については、ガンマ線滅菌し、液体(水)については、加熱滅菌すればよい。
本組成物は、優れた塞栓性を有するため、脳動脈瘤や脳静脈奇形の病巣部にカテーテルで注入して塞栓するための塞栓用組成物として使用できる。また、肝細胞癌を栄養している肝動脈内に抗がん剤を含有する本組成物を投与して血流を遮断するTACE(Transcatheter Arterial Chemo-Embolization)、及び、子宮筋腫を栄養している子宮動脈に本組成物を投与して血流を遮断するUAE(uterine arterial embolization)等のInterventional Radiology (IVR)において実施される各種塞栓術に使用できる。
まず、以下の手順に従い、ポリビニルアルコール誘導体を合成した。具体的には、アルデヒドと、PVA(ポリビニルアルコール)のヒドロキシ基とを酸触媒下で脱水縮合させて合成した。
次に、上記溶液に、150mLのジメチルスルホキシド(DMSO)と2mLの1N HClを添加した。
上記の結果、50質量/体積(mg/mL)のPVAと、1.0体積/体積%の0.01N HClとを含有する溶液を得た。
反応後、得られたポリビニルアルコール誘導体溶液を600mL(約3倍)の冷エタノールに攪拌しながら加え、ポリビニルアルコール誘導体を沈殿させた。
(式)(-CH3に由来するピークの積分値/2)/(-CH2-に由来するピークの積分値)×100(モル%)
ノナナールに代えてオクタデカナールを用い、その仕込み量をモル基準で合成例1の半分の量(5モル%)としたことを除いては、合成例1と同様にして、ポリビニルアルコール誘導体を合成した。
得られたポリビニルアルコール誘導体におけるアルキル基の導入量は1.0モル%であり、これを「1C18-PVA」とした。なお、1C18-PVAが有している特定アルキル基の炭素数は17である。
ノナナールに代えてプロパナールを用い、その仕込み量をモル基準で合成例1と同量(10モル%)としたことを除いては、合成例1と同様にして、ポリビニルアルコール誘導体を合成した。
得られたポリビニルアルコール誘導体におけるアルキル基の導入量は5.0モル%であり、これを「5C3-PVA」とした。なお、5C3-PVAが有している特定アルキル基の炭素数は2である。
「5C9-PVA」の粉体(200mg)をスクリュー管瓶に加え、更に水(2mL)を加えて10質量/体積(g/mL)%の懸濁液を調製した。次に、最終的な含有量が15mMとなるよう、上記懸濁液にα-シクロデキストリン(α-CD;300mg)を加え、オートクレーブ(LSX-500、TOMY、東京、日本)を用いて、1atm、95℃で10分間加熱し、その後、25℃で一晩攪拌(500rpm)し、組成物1を得た。
PVA誘導体の種類、その含有量、シクロデキストリンの種類、及び、その含有量を表1の各行に記載したとおりとしたことを除いては、実施例1と同様にして、組成物2~組成物12を調製した。
5C9-PVAに代えて、5C3-PVAを用い、α-CDの添加量を表1に記載したとおりにした以外は実施例1と同様にして、組成物C1を調製した。
5C9-PVAに代えて、合成例1で用いた未変性のPVAを用い、α-CDの添加量を表1に記載したとおりにした以外は実施例1と同様にして、組成物C2を調製した。
PVA誘導体(又は未変性のPVA)の種類、その含有量、シクロデキストリンの種類、及び、その含有量を表1の各行に記載したとおりとしたことを除いては、実施例1と同様にして、組成物C3~組成物C16を調製した。各組成物の成分を表1にまとめて示した。
上記で調製した各組成物について、以下の方法で評価した。
各組成物について、レオメーターを用いてせん断粘度を評価した。なお、測定は、治具PP25(直径25mm)を使用して、298Kで0.1s-1(1/sec)のせん断速度で測定した。測定は、各サンプルにつき5回行い、結果はその算術平均とした。結果を表1の「粘度」の欄に示した。
シクロデキストリンによる包接状態を確認するために2次元NMR法(nuclear Overhauser enhancement spectroscopy:NOESY)を用いて、組成物1~2、及び、組成物C1~C2について評価した。
その結果、シクロデキストリンを含有する組成物1、2、及び、C1については、α-CDに由来するスペクトルと、-CH2-に由来するスペクトルとの相関が確認された。この結果から、PVA誘導体が有するアルキル基がα-CDによって包接されたことが確認された。
各組成物について構造回復をレオメーターで評価した。
測定は298K下、3ステップで行った。第1ステップの条件はひずみγ=1%;角周波数ω=10rad/s、測定点間隔12sとした。第2ステップの条件はひずみγ=1000%;角周波数ω=10rad/s、測定点間隔12sとした。第3ステップの条件はひずみγ=1%;角周波数ω=10rad/s、測定点間隔12sとした。各ステップは15点測定した。
また、与えるひずみの大きさを1000%とすると、G″とG′の大きさの関係が逆転し、G′<G″で表され、いわゆるゾル状態となることがわかった。
また、γが1%から1000%と変化するのに伴ってG′及びG″ともに減少していることがわかった。
また、与えるひずみの大きさを1000%から1%に戻した場合、G′は、ひずみを変更する前と略同等の値まで上昇していくことが分かった。
各組成物を2.5mLのシリンジ(テルモ株式会社、東京、日本)に充填した。このシリンジ(20G、及び、25Gの針をシリンジにセット)を穴のある金型にセットし、試験機(EZ-LX、島津製作所、京都、日本)で注射性試験を行った。試験中、押し出し応力が250Nに達した場合にはプロセスを停止することとした。注射性は、次の式によって計算した。
ここで、WtとWrはそれぞれ、試験前(Wt)と、試験後(Wr)のシリンジ内の注入材の質量である。結果を表1に示した。
脳動脈瘤モデルを作成し、インジェクション後の組成物による塞栓性と、水環境下での安定性を評価した。
厚さ2mmのシリコーンフィルムに直径10mmの脳動脈瘤モデルを作成した。着色剤を添加した各組成物(組成物1~2、及び、組成物C1~C2)をモデル内にインジェクションした。次に、モデルの流路をPBS(リン酸緩衝生理食塩水)で充填し、モデル全体をPBS(37℃)中で24時間保持した。
C:24時間経過後には、脳動脈瘤モデル内に組成物が殆ど残留していなかった。
131 :組成物
132 :シリンジ
133 :カテーテル
134 :シリコーンフィルム
135 :脳動脈瘤モデル
136 :脳動脈モデル
Claims (18)
- シクロデキストリンと、
親水性基、及び、炭素数が3~20個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を有する高分子化合物と、
を含有し、
前記高分子化合物の前記アルキル基の少なくとも一部が前記シクロデキストリンで包接されてなる、塞栓用組成物。 - 更に水を含有する請求項1に記載の塞栓用組成物。
- 前記アルキル基の炭素数が、3~16個である、請求項1又は2に記載の塞栓用組成物。
- 前記アルキル基の炭素数が、8~17個である、請求項1又は2に記載の塞栓用組成物。
- 前記高分子化合物が有するアルキル基のモル基準の含有量に対する、前記シクロデキストリンのモル基準の含有量の含有量比が、1.0~2.5である、請求項1~4のいずれか1項に記載の塞栓用組成物。
- α-シクロデキストリン又はその誘導体を含有し、
前記アルキル基の少なくとも一部が前記α-シクロデキストリン又はその誘導体に包接されてなる、請求項1~5のいずれか1項に記載の塞栓用組成物。 - 前記高分子化合物が、エチレンビニルアルコール、コラーゲン、ゼラチン、グリコサミノグリカン、ポリビニルアルコール、セルロース、デンプン、アルギン酸、キサンタンガム、カラギナン、ジェランガム、グアーガム、ローカストビーンガム、及び、サクランからなる群より選択される少なくとも1種に前記アルキル基が導入されている誘導体である、請求項1~6のいずれか1項に記載の塞栓用組成物。
- β-シクロデキストリン又はその誘導体、及び、γ-シクロデキストリン又はその誘導体からなる群より選択される少なくとも1種と、
α-シクロデキストリン又はその誘導体と、を含有する、請求項1~7のいずれか1項に記載の塞栓用組成物。 - 前記高分子化合物がポリビニルアルコール誘導体である、請求項1~8のいずれか1項に記載の塞栓用組成物。
- 前記ポリビニルアルコール誘導体が、以下の式1で表される繰り返し単位を有する、請求項9に記載の塞栓用組成物。
(式1中、R1は炭素数が3~20個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を表す。) - 前記ポリビニルアルコール誘導体における前記アルキル基の導入量が1.0~25モル%である、請求項9又は10に記載の塞栓用組成物。
- 前記アルキル基が、前記シクロデキストリンに包接されてなる、請求項11に記載の塞栓用組成物。
- チキソトロピー性を有する請求項1~12のいずれか1項に記載の塞栓用組成物。
- 更に造影剤を含有する、請求項1~13のいずれか1項に記載の塞栓用組成物。
- 前記シクロデキストリンと、水と、前記高分子化合物と、を混合して、混合液を得ることと、
前記混合液を加熱することと、を含む、請求項1~14のいずれか1項に記載の塞栓用組成物の製造方法。 - 第1の容器と、
前記第1の容器に収容された親水性基、及び、炭素数が3~20個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を有する高分子化合物、並びに、シクロデキストリンを含有する粉体と、
を有する第1収容体と、
第2の容器と、前記第2の容器に収容された水と、を有する、第2収容体と、を有する塞栓用キット。 - 前記高分子化合物が、エチレンビニルアルコール、コラーゲン、ゼラチン、グリコサミノグリカン、ポリビニルアルコール、セルロース、デンプン、アルギン酸、キサンタンガム、カラギナン、ジェランガム、グアーガム、ローカストビーンガム、及び、サクランからなる群より選択される少なくとも1種に前記アルキル基が導入されている誘導体である、請求項16に記載の塞栓用キット。
- 前記高分子化合物が、以下の式1で表される繰り返し単位を有するポリビニルアルコール誘導体である、請求項17に記載の塞栓用キット。
(式1中、R1は炭素数が3~20個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を表す。)
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