CN117982713A - 血管内栓塞组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
血管内栓塞组合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117982713A CN117982713A CN202410305303.8A CN202410305303A CN117982713A CN 117982713 A CN117982713 A CN 117982713A CN 202410305303 A CN202410305303 A CN 202410305303A CN 117982713 A CN117982713 A CN 117982713A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solution
- compound
- embolic composition
- ions
- contrast agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 73
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 title claims abstract description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 29
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 100
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 58
- -1 polyphenol compound Chemical class 0.000 claims description 36
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 24
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 18
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 16
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 15
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 claims description 14
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 claims description 14
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 claims description 14
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 claims description 14
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910001338 liquidmetal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N tantalum atom Chemical compound [Ta] GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 claims description 4
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 3
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 claims description 3
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 claims description 3
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 3
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 claims description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 claims description 2
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 12
- 230000005855 radiation Effects 0.000 abstract description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 37
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 14
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 14
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 description 10
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 9
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 9
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 9
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 8
- 238000010968 computed tomography angiography Methods 0.000 description 8
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 8
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 7
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 6
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000002607 contrast-enhanced ultrasound Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 4
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010063544 Renal embolism Diseases 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 3
- 238000002594 fluoroscopy Methods 0.000 description 3
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 208000009443 Vascular Malformations Diseases 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N enbucrilate Chemical compound CCCCOC(=O)C(=C)C#N JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010048 enbucrilate Drugs 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 2
- 150000004864 1,2-dithiolanes Chemical class 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000219 Ethylene vinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910000846 In alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N Ioversol Chemical compound OCCN(C(=O)CO)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I AMDBBAQNWSUWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000011609 Pinus massoniana Nutrition 0.000 description 1
- 241000018650 Pinus massoniana Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910001128 Sn alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- RHZWSUVWRRXEJF-UHFFFAOYSA-N indium tin Chemical compound [In].[Sn] RHZWSUVWRRXEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 description 1
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 1
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 229960002603 iopromide Drugs 0.000 description 1
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004537 ioversol Drugs 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本申请涉及一种血管内栓塞组合物及其制备方法和应用。所述血管内栓塞组合物包括聚阳离子化合物与多酚类化合物通过静电作用形成的复合物、造影剂和水。该血管内栓塞组合物具有适宜的成胶时间、注射力和机械性能,能够有效装载和释放药物,不易产生放射伪影,且具有良好的生物相容性和降解性。
Description
技术领域
本申请涉及医疗器械技术领域,特别是涉及一种血管内栓塞组合物及其制备方法和应用。
背景技术
血管内栓塞是一种通过导管向靶血管输送栓塞剂,以堵塞靶血管达到治疗目的的技术。该技术具有微创、高效、精准、可重复等优势,已被广泛应用于动脉瘤、血管畸形、出血性病变和良恶性肿瘤等的治疗。目前,商业的液体栓塞剂主要包括氰基丙烯酸正丁酯(N-butyl-cyanoacrylate,nBCA)、Onyx(主要成分乙烯-乙烯醇共聚物和二甲基亚砜)和碘化油,它们均不同程度地存在易粘管,无法弥散到远端微血管,采用有机溶剂、无法有效降解或降解产物对人体存在潜在的危害,无法与造影剂紧密交联,可能导致栓塞不完全或者异位栓塞,易产生放射伪影,无法有效装载和缓释药物等问题。还有方法通过1,2-二硫戊环类化合物、多酚类化合物、生物碱在有机溶剂中进行反应制备,然而其依然存在例如需要采用有机溶剂、成胶时间较长等问题,同时未涉及材料降解性以及异位栓塞等问题的研究。
发明内容
基于此,本申请提供一种血管内栓塞组合物。该血管内栓塞组合物具有适宜的成胶时间、注射力和机械性能,能够有效装载和释放药物,不易产生放射伪影,且具有良好的生物相容性和降解性。
本申请的第一方面,提供一种血管内栓塞组合物,包括聚阳离子化合物与多酚类化合物通过静电作用形成的复合物、造影剂和水。
在其中一些实施例中,所述复合物中,所述聚阳离子化合物与多酚类化合物的质量比为(0.05~9):(0.1~27)。
在其中一些实施例中,所述聚阳离子化合物包括季铵化壳聚糖和聚乙烯亚胺中的一种或两种;及/或,
所述多酚类化合物包括单宁酸、没食子酸和咖啡酸中的一种或多种。
在其中一些实施例中,所述造影剂包括碘对比剂、液态金属和钽粉中的一种或多种。
在其中一些实施例中,所述的血管内栓塞组合物还包括药物,所述药物包括烷化剂、抗代谢类药物、抗癌抗生素、植物类药物、激素类、铂类、门冬酰胺酶和达卡巴嗪中的一种或多种。
本申请的第二方面,提供第一方面所述的血管内栓塞组合物的制备方法,包括如下步骤:
将聚阳离子化合物溶解于水中,制备聚阳离子化合物溶液;
将多酚类化合物溶解于水中,制备多酚类化合物溶液;
将所述聚阳离子化合物溶液与所述多酚类化合物溶液混合,制备混合液;
于所述混合液中加入造影剂。
在其中一些实施例中,所述的血管内栓塞组合物的制备方法具有如下所示特征中的至少一项:
(1)所述聚阳离子化合物溶液的质量浓度为0.5%~10%;
(2)所述多酚类化合物溶液的质量浓度为1%~30%;
(3)所述聚阳离子化合物溶液与所述多酚类化合物溶液混合的质量比为1:9~9:1。
在其中一些实施例中,所述混合液与所述造影剂的质量比为5:5~9:1;及/或,
还包括于所述混合液中加入药物的步骤,所述混合液和所述造影剂的总质量与药物的质量比为5:5~9:1。
本申请的第三方面,提供一种载药水凝胶,通过第一方面所述的血管内栓塞组合物或第二方面所述的制备方法制备得到的血管内栓塞组合物,与含金属离子的溶液反应形成。
在其中一个实施例中,所述含金属离子的溶液包括血液;及/或,所述金属离子包括钠离子、钾离子、铜离子、镁离子、钙离子、铁离子和铝离子中的一种或多种。
本申请的第四方面,提供第一方面所述的血管内栓塞组合物、第二方面所述的制备方法制备得到的血管内栓塞组合物或第三方面所述的载药水凝胶在制备血管内栓塞剂中的应用。
不同于传统方法直接制成水凝胶的材料方案,上述血管内栓塞组合物,以聚阳离子化合物与多酚类化合物为原料,并将二者以静电结合的方式形成复合物,再与显影剂进行组合,其中聚阳离子化合物为水溶性阳离子聚合物,可与阴离子化合物形成静电作用,另外其含有的羟基、氨基基团易与其他分子的羟基、羧基或醛基等形成氢键,多酚类化合物是含有大量的酚羟基的天然小分子,酚羟基能与其他分子的氨基形成静电作用,或与其他分子的羟基、羧基或醛基等形成氢键,另外其大量的酚羟基也易与金属离子形成配位键。该组合物在进入如血液等含有金属离子的溶液中后,能够通过配位键进一步结合,形成三维凝胶网络,从而得到水凝胶材料,即能够在血管内形成血管内栓塞。该血管内栓塞组合物具有以下优点:
1)聚阳离子化合物和多酚类化合物大多为天然高分子和小分子,具有良好的生物相容性和生物可降解性;
2)聚阳离子化合物和多酚类化合物通过静电作用形成复合物,再在血液或者其它体液中进一步通过离子交联形成水凝胶,无需额外添加交联剂;
3)无需有机溶剂;
4)注射力、成胶时间、机械性能可调节;
5)能够有效地装载及缓释药物;
6)稳定的机械性能,可有效地栓塞血管且无再通;
7)形成的水凝胶与造影剂通过非共价键紧密交联;
8)具有出色的血管内弥散性;
9)无异位栓塞;
10)不粘管;
11)无放射伪影。
附图说明
图1为本申请一示例中血管内栓塞组合物于不同浓度的不同离子溶液中成胶示意图;
图2为本申请一示例中含不同浓度碘海醇(Iohexol,I)的血管内栓塞组合物和碘化油的X线透视图片(a)以及其CT值(b);
图3为本申请一示例中QCS、TA、碘海醇、QT水凝胶、QTI水凝胶的傅立叶转换红外光谱图;
图4为本申请一示例中血管内栓塞组合物成胶过程(a)及成胶时间(b);
图5为本申请一示例中不同QCS和TA比例的血管内栓塞组合物于1.7-F、2.7-F和4-F导管中的注射力;
图6为本申请一示例中:(a)不同QCS和TA比例的血管内栓塞组合物的剪切频率扫描;(b)不同QCS和TA比例的血管内栓塞组合物水凝胶的时间振幅扫描;(c)血管内栓塞组合物水凝胶不同时间点固定频率固定应变的时间扫描时间振幅扫描;
图7为本申请一示例中:(a)不同QCS和TA比例的血管内栓塞组合物水凝胶的应力-应变曲线;(b)压缩应力;(c)压缩应变;(d)QTI-3水凝胶不同时间点应力-应变曲线;(e)压缩应力;(f)压缩应变;
图8为本申请一示例中阿霉素于血管内栓塞组合物水凝胶内的(a)装载率和(b)释放率;
图9为本申请一示例中:(a)血管内栓塞组合物的溶血照片(左)和溶血率(右);(b)人脐静脉内皮细胞(Human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)活死染色(左)和细胞活度(右);
图10为本申请一示例中:(a)血管内栓塞组合物水凝胶大鼠皮下移植,(b)水凝胶皮下移植后体积和降解率变化;
图11为本申请一示例中:(a-c)新西兰兔右肾动脉栓塞前数字减影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)图像(a),术中X线透视图像(b)和栓塞后DSA图像(c);(d-g)右肾栓塞前及栓塞后第7,14和28天计算机断层扫描增强(contrast-enhancedcomputed tomography, CECT)(d),CT 血管造影(CT angiography, CTA)(e),彩色多普勒血流成像(color Doppler flow imaging, CDFI)(f)和超声造影(contrast-enhancedultrasound, CEUS)(g)图像;
图12为本申请一示例中血管内栓塞组合物水凝胶栓塞后和对照组新西兰兔肾脏马松染色;
图13为本申请一示例中新西兰兔右肾动脉血管内栓塞组合物水凝胶栓塞后拔管过程X线透视图像;
图14为本申请一示例中血管内栓塞组合物水凝胶和nBCA新西兰兔右肾动脉栓塞后右肾CT图像;
图15为本申请一示例中:(a-c)新西兰兔正常股动脉(a),股动脉活动性出血(b)和栓塞后股动脉(c)DSA图像;(d-f)股动脉栓塞前和栓塞后第7,28天CTA(d),CECT(e)和CDFI(f)图像。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本申请的血管内栓塞组合物及其制备方法和应用作进一步详细的说明。本申请可以以许多不同的形式来实现,并不限于本文所描述的实施方式。相反地,提供这些实施方式的目的是使对本申请公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义,本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本申请的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本申请的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的,不是旨在于限制本申请。
本文所使用的术语“和/或”、“或/和”、“及/或”的可选范围包括两个或两个以上相关所列项目中任一个项目,也包括相关所列项目的任意的和所有的组合,所述任意的和所有的组合包括任意的两个相关所列项目、任意的更多个相关所列项目、或者全部相关所列项目的组合。
本文中,“一种或多种”指所列项目的任一种、任两种或任两种以上。
本申请中,“第一方面”、“第二方面”、“第三方面”、“第四方面”等仅用于描述目的,不能理解为指示或暗示相对重要性或数量,也不能理解为隐含指明所指示的技术特征的重要性或数量。而且“第一”、“第二”、“第三”、“第四”等仅起到非穷举式的列举描述目的,应当理解并不构成对数量的封闭式限定。
本申请中,以开放式描述的技术特征中,包括所列举特征组成的封闭式技术方案,也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本申请中,涉及到数值区间,如无特别说明,上述数值区间内视为连续,且包括该范围的最小值及最大值,以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地,当范围是指整数时,包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外,当提供多个范围描述特征或特性时,可以合并该范围。换言之,除非另有指明,否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
本申请中涉及的百分比含量,如无特别说明,对于固液混合和固相-固相混合均指质量百分比,对于液相-液相混合指体积百分比。
本申请中涉及的百分比浓度,如无特别说明,均指终浓度。所述终浓度,指添加成分在添加该成分后的体系中的占比。
本申请中的温度参数,如无特别限定,既允许为恒温处理,也允许在一定温度区间内进行处理。所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。
本申请中的室温一般指4 ℃~30 ℃,较佳地指20 ± 5 ℃。
本申请的一些示例中提供一种血管内栓塞组合物,包括聚阳离子化合物与多酚类化合物通过静电作用形成的复合物、造影剂和水。
在其中一些示例中,聚阳离子化合物与多酚类化合物还通过氢键作用形成所述复合物。
在其中一些示例中,所述复合物中,聚阳离子化合物与多酚类化合物的质量比为(0.05~9):(0.1~27)。具体地,聚阳离子化合物与多酚类化合物的质量比包括但不限于:0.05:0.1、0.05:27、2:8、3:7、4:2、4:4、4:6、6:4、8:2、9:0.1、9:27或前述任两者之间的范围。进一步地,聚阳离子化合物与多酚类化合物的质量比为(0.5~10):(1~30)。更进一步地,聚阳离子化合物与多酚类化合物的质量比为(2~6):(4~8)。
在其中一些示例中,所述造影剂包括碘对比剂、液态金属和钽粉中的一种或多种。不作限制地,碘对比剂可为碘海醇、碘克沙醇、碘帕醇、欧奈派克、碘普罗胺、优维显、碘佛醇等。碘对比剂含有大量的羟基,易与聚阳离子化合物上的氨基、羟基和/或多酚类化合物上的羟基形成氢键。液态金属表面的含氧基团易与聚阳离子化合物上的氨基、羟基和/或多酚类化合物上的羟基形成氢键。为方便室温或低温保存,选择熔点为37 ℃以下的液态金属,优选基于金属镓的合金,如镓铟合金、镓铟锡合金。钽粉微颗粒可通过金属螯合作用与多酚类化合物结合。以上造影剂均能赋予水凝胶不透X射线的能力,以利于避免术中不完全栓塞或异位栓塞。其中,造影剂优选水溶性好、无放射伪影、易吸收代谢的碘对比剂。
在其中一些示例中,所述血管内栓塞组合物还包括药物。不作限制地,所述药物为化疗药物,包括烷化剂(环磷酰胺、异环磷酰胺、洛莫司汀、司莫司汀、塞替哌等)、抗代谢类药物(氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、巯嘌呤等)、抗癌抗生素(阿霉素、多柔比星、吡柔比星、表柔比星、博来霉素、丝裂霉素、放线菌素D)等、植物类药物(紫杉醇、吉西他滨、伊立替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、依托泊苷、替尼伯苷等)、激素类(泼尼松、地塞米松、他昔莫芬、来曲唑等)、杂类(铂类、门冬酰胺酶、达卡巴嗪等)中的一种或多种。进一步地,所述药物包括阿霉素、表柔比星、吡柔比星、紫杉醇、吉西他滨和伊立替康中的一种或多种。
本申请的另外一些示例还提供一种血管内栓塞组合物的制备方法,包括如下步骤:
将聚阳离子化合物溶解于水中,制备聚阳离子化合物溶液;
将多酚类化合物溶解于水中,制备多酚类化合物溶液;
将所述聚阳离子化合物溶液与所述多酚类化合物溶液混合,制备混合液;
于所述混合液中加入造影剂和药物。
可以理解的,制备混合液的过程中,聚阳离子化合物为水溶性阳离子聚合物,可与阴离子化合物形成静电作用,另外其含有的羟基、氨基基团易与其他分子的羟基、羧基或醛基等形成氢键,多酚类化合物是含有大量的酚羟基的天然小分子,酚羟基能与其他分子的氨基形成静电作用,或与其他分子的羟基、羧基或醛基等形成氢键,另外其大量的酚羟基也易与金属离子形成配位键。加入造影剂和药物后,其可以通过氢键、静电作用或金属螯合作用与形成的复合物结合,得到可自显影的载药水凝胶前体溶液。
可以理解地,上述制备方法还包含前述血管内栓塞组合物的特征。
不作限制,上述步骤均在室温条件下进行。
在其中一些示例中,所述聚阳离子化合物溶液的质量浓度为0.5%~10%。具体地,所述聚阳离子化合物溶液的质量浓度包括但不限于:0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%或前述任两者之间的范围。
在其中一些示例中,所述多酚类化合物溶液的质量浓度为1%~30%。具体地,所述多酚类化合物溶液的质量浓度包括但不限于:1%、2%、4%、6%、10%、15%、20%、25%、30%或前述任两者之间的范围。
在其中一些示例中,所述聚阳离子化合物溶液与所述多酚类化合物溶液混合的质量比为1:9~9:1。具体地,所述聚阳离子化合物溶液与所述多酚类化合物溶液混合的质量比包括但不限于:1:9、2:8、3:7、4:6、5:5、6:4、7:3、8:2、9:1或前述任两者之间的范围。
在其中一些示例中,所述混合液与所述造影剂的质量比为5:5~9:1。具体地,所述混合液与所述造影剂的质量比包括但不限于:5:5、6:4、7:3、8:2、9:1或前述任两者之间的范围。
在其中一些示例中,所述制备方法还包括于所述混合液中加入药物的步骤,所述混合液和所述造影剂的总质量与药物的质量比为55:5~9:1。具体地,所述混合液与所述造影剂的质量比包括但不限于:5:5、6:4、7:3、8:2、9:1或前述任两者之间的范围。
本申请的另外一些示例中提供一种载药水凝胶,通过如上所述的血管内栓塞组合物或如上所述的制备方法制备得到的血管内栓塞组合物,与含金属离子的溶液反应形成。
在其中一些示例中,所述含金属离子的溶液包括血液。可以理解地,也可以为其它体液或磷酸盐缓冲液或不同离子溶液。
在其中一些示例中,所述金属离子包括钠离子、钾离子、铜离子、镁离子、钙离子、铁离子和铝离子中的一种或多种。
在其中一些示例中,所述含金属离子的溶液的浓度为≥0.01mol/L。具体地,所述含金属离子的溶液的浓度包括但不限于:0.01mol/L、0.0175mol/L、0.035 mol/L、0.07mol/L、0.14 mol/L、0.25mol/L、0.5mol/L、1mol/L、1.5mol/L、2mol/L或前述任两者之间的范围。
本申请的另外一些示例中提供所述的血管内栓塞组合物、第二方面所述的制备方法制备得到的血管内栓塞组合物或第三方面所述的载药水凝胶在制备血管内栓塞剂中的应用。所述血管内栓塞剂可用于血管畸形、动脉瘤、出血性病变和多种良恶性肿瘤(如肝血管瘤、子宫肌瘤、原发性肝癌、肝转移瘤、肺癌、舌癌、鼻咽癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌等)的栓塞治疗。
以下具体实施例中未写明的实验参数,优先参考本申请文件中给出的指引,还可以参考本领域的实验手册或本领域已知的其它实验方法,或者参考厂商推荐的实验条件。
以下具体实施例中涉及的原料和试剂,可以通过市售得到,或者本领域技术人员能够根据已知手段制备。
实施例1
本实施例为一种季铵化壳聚糖/单宁酸血管内栓塞组合物,其制备方法如下:
步骤1):将季铵化壳聚糖粉末(QCS)溶解于去离子水中,制备成浓度为4 wt%季铵化壳聚糖溶液;单宁酸粉末(TA)溶解于去离子水中,制备成浓度为4 wt%溶液。
步骤2):将步骤1)制备的两种溶液按质量比50%:50%充分混合,得到季铵化壳聚糖/单宁酸溶液(QT溶液)。
步骤3):于步骤2)制备的季铵化壳聚糖/单宁酸溶液中加入碘对比剂碘海醇,溶液与碘海醇的质量比为7.5:2.5,得到不透X射线的季铵化壳聚糖/单宁酸/显影剂混合溶液(QTI溶液)。
步骤4):于步骤3)制备的季铵化壳聚糖/单宁酸/显影剂混合溶液与化疗药阿霉素混合,溶液与化疗药的质量比为8:2,得到载药的不透X线的季铵化壳聚糖/单宁酸血管内栓塞组合物。
测试例1
本测试例考察季铵化壳聚糖/单宁酸血管内栓塞组合物制备水凝胶的过程。
按照同实施例1的季铵化壳聚糖/单宁酸血管内栓塞组合物的制备方法,不加入药物和造影剂,制备得到的样品注射于磷酸盐缓冲液(Phosphate buffered saline,PBS溶液,生理浓度的离子溶液)和不同浓度的NaCl、KCl、NaHCO3、Na2SO4、CaCl2、MgCl2、AlCl3、FeCl3中,在一定的浓度范围内即可于原位形成水凝胶(表1,图1)。
表1于不同浓度的不同离子溶液中成胶情况
注:“√”表示成胶,“×”表示无法成胶。
测试例2
本测试例考察季铵化壳聚糖/单宁酸血管内栓塞组合物不透X射线能力。
按照同实施例1的季铵化壳聚糖/单宁酸血管内栓塞组合物的制备方法(不加入药物),分别制备碘海醇(Iohexol,I)在组合物中的总质量百分比为0 wt%、10 wt%、15 wt%、20wt%、25 wt%的样品以X线透视以及计算机断层扫描(computed tomography, CT)评估各样品不透X射线的能力。可见,碘海醇含量为25 wt%(即实施例1中溶液与碘海醇的质量比为7.5:2.5),具有出色的显影效果(图2中a),其CT值与碘化油相当(图2中b)。因此,碘海醇含量为25wt%的季铵化壳聚糖/单宁酸血管内栓塞组合物(QTI溶液)被用来进行后续实验。
测试例3
本测试例考察季铵化壳聚糖/单宁酸血管内栓塞组合物的成胶机理。
将实施例1中的QCS、TA、碘海醇粉末以及QT水凝胶(实施例1中的QT溶液与PBS溶液混合形成的水凝胶)、QTI水凝胶(实施例1中的QTI溶液与PBS溶液混合形成的水凝胶)冻干并进行傅立叶转换红外光谱(Fourier-transform infrared spectroscopy,FTIR)检测。FTIR结果显示QCS的-NH3+(1647 cm–1)与-NH2(1475 cm–1)特征峰于TA加入后消失,提示QCS与TA之间通过静电作用相互交联,TA与金属离子形成配位键(图3中a)。另外,QCS的-OH(3284 cm–1)与TA的-OH(3230 cm–1)于QT上移位至3180 cm–1,提示QCS与TA氢键形成。加入I后,其-OH基团由3180 cm–1移位至3265 cm–1,提示I与QCS、TA之间氢键形成(图3中b)。
测试例4
本测试例考察季铵化壳聚糖/单宁酸血管内栓塞组合物的成胶过程及时间。
将0.5mL QTI溶液注射至PBS溶液中(37 ℃),在设定时间点取出并观察、拍照记录成胶过程。结果显示QTI溶液呈现出“由外而内”的成胶过程,即溶液的外层首先接触离子而瞬间交联成胶,而后离子逐渐进入内层导致剩余溶液成胶(图4中a)。
另外,使用离心管倒置法测量QTI溶液的成胶时间。将1 mL不同QCS和TA浓度的QTI溶液(表2,按照实施例1的方法进行制备,不加入药物)注射至装有PBS溶液的5 mL离心管,离心管放置于37℃恒温水浴锅中。在设定时间点倒置离心管观察液体的流动性,若倒置后30秒内溶液仍无流动性则判断为凝胶成型,同时记录成胶时间。结果显示当TA含量由4 wt%提高到8 wt%时,相应的成胶时间由5.9 ± 0.3 min缩短至0.4 ± 0.1 min(图4中b)。
表2 不同QCS和TA浓度的QTI溶液
测试例5
本测试例考察季铵化壳聚糖/单宁酸血管内栓塞组合物的注射力。
首先,将1 mL螺口注射器的上端与压板接触,下端被夹具垂直固定并连接不同规格的导管。分别将1 mL不同QCS和TA比例的QTI溶液(表2,按照实施例1的方法进行制备,不加入药物)、PBS添加到注射器内,下端分别连接1.7-F、2.7-F和4-F导管。然后,使用上压板匀速地(流量:1 mL/min)按压注射器,同时记录上压板压力的变化。结果显示QCS浓度越高,导管内径越小,所需注射力越大。以1.7-F微导管为例,当QCS浓度为6 wt%(QTI-1)时溶液注射力为59.4 ± 3.0 N,而当QCS浓度下降至2 wt%(QTI-5)时的注射力为2.9 ± 0.4 N。另外,QCS浓度为4 wt%时(QTI-3)溶液在1.7-F微导管和4-F造影导管中注射力分别为8.2 ±0.8 N,4.1 ± 0.1 N(表2,图5)。
测试例6
本测试例考察季铵化壳聚糖/单宁酸血管内栓塞组合物的流变学性能。
采用Anton Paar MCR 92 流变仪和平行板系统(直径= 25 mm)进行流变实验,所有测试均在T = 37 ± 0.2 ℃下重复三次。首先,将不同QCS和TA浓度的QTI溶液(表2,按照实施例1的方法进行制备,不加入药物)在剪切速率0.1-1000 s–1范围内进行QTI溶液的变剪切速率测试。结果显示QTI溶液具有剪切变稀特性,且粘度随着QCS含量的下降而降低(图6中a)。然后,在PBS溶液中制备QTI水凝胶样品,在恒定应变(1%)、恒定角频率(ω = 10 rad/s)下进行时间振荡扫描,结果显示所有样品的储能模量(storage modulus, G')高于损耗模量(loss modulus, G''),由此证实QTI溶液可以于PBS形成水凝胶。另外,QTI-3水凝胶具有最大的储能模量和损耗模量,提示该比例QCS和TA之间通过静电作用形成了较为致密的水凝胶三维骨架(图6中b)。最后,将QTI-3水凝胶浸泡于37℃的PBS溶液中,在设定时间进行时间振荡扫描。结果显示QTI-3水凝胶于第3天内储能模量和损耗模量持续增加,而后逐渐下降,可能的原因在于前3天水凝胶由于离子(Na+、K+、Ca2+等)与TA形成的配位键逐渐增多而导致交联更加致密,3天后水凝胶逐渐降解而导致模量下降(图6中c)。
测试例7
本测试例考察季铵化壳聚糖/单宁酸血管内栓塞组合物的压缩性能。
采用电子万能试验机进行测试。实验步骤如下:1)将2.0 mL QTI溶液(不同QCS和TA浓度的QTI溶液(表2,按照实施例1的方法进行制备,不加入药物))注射于装有PBS溶液的模具中制备得到相同形状和尺寸的水凝胶(圆柱形,直径= 2 cm,厚度=1.5 cm)。为了确保其完全成胶,QTI溶液注射至模具中5 min后再取出进行测试;2)校准仪器并设置实验参数(下移速度为0.5 mm/min,预紧力为0.005 N);3)将样品置于压缩平板上并对其进行调整、固定,以确保其平稳和水平;4)启动万能试验机并按照设定参数进行测试,测试过程中观察样品的形变,同时实时监测和记录压缩应力和应变的变化。结果显示QTI-3水凝胶(图7中a、b、c)具有最大的压缩应力和应变。另外,将QTI-3水凝胶浸泡于37 ℃的PBS中并在设定时间点进行压缩测试,结果显示QTI-3水凝胶于第3天内压缩应力和应变持续上升,而后逐渐下降,其结果与流变学相符合(图7中d、e、f)。
综上,QTI溶液衍生的水凝胶具有可调节的成胶时间、注射力和机械性能等特性。其中,QTI-3具有合适的成胶时间、低的注射力和稳定的机械性能,因此被用来进行后续实验。
测试例8
本测试例考察季铵化壳聚糖/单宁酸血管内栓塞组合物的药物装载和释放性能。
首先,用PBS溶液制备浓度为16、8、4、2、1、0.5、0.25和0.125 mg/mL的阿霉素(doxorubicin, DOX)溶液。使用分光光度计在480 nm处测量不同浓度的DOX溶液的吸光度值。根据DOX浓度和相应的吸光度值绘制标准曲线。然后将QTI-3溶液(8 mg)和DOX(2 mg)相互混合以获得QT/DOX溶液。另外,将碘化油(Lipiodol)/DOX乳液作为对照。乳液具体制备方法为将2 mL碘化油、4 mL无菌注射用水和30 mg DOX混合,得到Lipiodol/DOX乳液。将QT/DOX溶液(2 mL)或Lipiodol/DOX乳液(2 mL)注入10mL PBS溶液中,立即吸取上清液测定吸光度值。使用标准曲线计算与吸光度对应的DOX浓度。根据DOX 浓度计算未加载到水凝胶中的DOX量。DOX的量(a) = c × v(c和v分别代表 DOX 的浓度和体积)。DOX装载率(%)=(a0 -a1)/a0 × 100%(a1和a0分别代表 DOX的装载量和初始量)。另外,在设定的时间点吸出上清液,并测量它们的吸光度。使用标准曲线计算与吸光度对应的DOX浓度。DOX释放率(%)= a1/a0×100%(a1和a0分别代表DOX的释放量和初始量)。图8中a显示QTI-3溶液水凝胶可以装载89.7 ± 2.9%的阿霉素,而Lipiodol仅能装载70.2 ± 7.2%的阿霉。释放曲线显示DOX呈缓慢释放,于第28天释放量为86.2 ± 3.3%,而Lipiodol呈现爆发性释放,于24小时内即释放88.2 ± 2.6%(图8中b)。
测试例9
本测试例考察季铵化壳聚糖/单宁酸血管内栓塞组合物的体内生物相容性和降解性。
溶血实验:通过离心(200 × g,10 min)收集兔全血红细胞,用生理盐水稀释至5%(v/v)。分别将100 µL QTI-3溶液(生理盐水中原位形成水凝胶)、生理盐水(阴性对照)和去离子水(阳性对照)加到1 mL上述血细胞溶液中,并在37 ℃恒温水浴锅中孵育24 h。将红细胞悬液离心(500 × g,15 min)后,将上清液转移到96孔板,使用酶标仪测试溶液在540 nm处的吸光度。溶血率计算如下:溶血率(%)=(As-An)/(Ad-An)×100%(As, An和Ad分别为QTI水凝胶、生理盐水和去离子水组的吸光度)。结果如图9中a所示QTI水凝胶组上清液透明度与生理盐水组接近,其溶血率小于5%,证实其具有良好的血液相容性。
细胞毒性实验:将人脐静脉内皮细胞(Human umbilical vein endothelialcells, HUVECs)细胞加入12孔板(25000个/孔),并在37 ℃培育箱孵育24 h。然后,分别将0.5 mL QTI-3溶液(培养液中原位形成水凝胶)加入含有细胞的孔中,将正常添加培养基的组作为阳性对照。孵育24 h后,用活/死细胞染色法评估细胞活力。结果如图9中b所示,所有的组细胞存活率均大于98%,且细胞呈现正常铺展的梭形。该结果说明水凝胶无细胞毒性,具有良好的细胞相容性。
体内降解实验:实验过程中大鼠(Wistar, 6-8周,雄性)用异氟醚维持麻醉。大鼠后背部局部备皮、消毒、铺无菌单。将0.5 mL的QTI-3溶液注射至大鼠背部皮下原位成胶。在术后第7、14和28天测量水凝胶的体积并拍照记录,随后取出水凝胶烘干并称量(n = 4)。结果显示水凝胶于皮下体积逐渐缩小(图10中a),在第28天降解率为29.5 ± 3.8%(图10中b)。
测试例10
本测试例考察季铵化壳聚糖/单宁酸血管内栓塞组合物的新西兰兔肾动脉栓塞。
所有实验的新西兰兔(2.4-3.0 kg,雄性)均使用舒泰50(5 mg/kg,肌肉注射)和2%赛拉嗪(2 mg/kg,肌肉注射)麻醉。具体实验步骤如下:1)左侧腹股沟区备皮、消毒、铺无菌单;2)切开皮肤、肌肉、筋膜,逐层钝性分离出股动脉;3)股动脉远端结扎,近端用动脉夹临时夹闭并预留2-0缝线;4)使用显微剪剪开股动脉前壁,随即插入1.7-F微导管,微导管使用预留缝线打活结固定后松开动脉夹并继续推进微导管;5)微导丝和微导管在实时X线透视下选择性插入右肾动脉,撤出微导丝并造影确认肾动脉是否通畅(图11中a);6)严密X线透视监测下缓慢注入0.4 mL QTI-3溶液或nBCA,注射过程中注意有无返流、异位栓塞(图11中b);7)栓塞完毕后复查造影见右肾动脉及其小分支显影消失(图11中c),提示栓塞成功。术后第7、14、28天复查腹部增强CT显示右肾无强化且体积逐渐缩小(图11中d),肾动脉CT血管成像(CT angiography, CTA)显示右肾动脉消失且无再通(图11中e),彩色多普勒血流成像(color Doppler flow imaging, CDFI)显示右肾血流信号消失(图11中f),超声造影(contrast-enhanced ultrasound, CEUS)显示右肾无血流灌注(图11g)。
在设定时间点将新西兰兔安乐死,取出右肾并于福尔马林中固定24小时。随后,将样品脱水、石蜡包埋、切片及进一步马松染色。结果显示栓塞后第14天肾实质内肾小球、肾小管的细胞核数目明显减少,第28天肾小球、肾小管的细胞核消失,肾实质出现广泛凝固性坏死。另外,栓塞后肾动脉血管壁纤维化重构,肾间质内亦大量纤维组织增生(图12)。值得注意的是,QTI-3水凝胶于肾动脉及其小分支内广泛分布并连续铸型,且水凝胶可弥散至直径为15 µm小血管内(黑色箭头)。以上影像学和病理结果表明QTI水凝胶可以有效地栓塞肾动脉并弥散至远端小分支,术后血管无再通,最终导致肾脏缺血性坏死。
另外,QTI-3水凝胶在经导管输送后不粘管,易于拔除且不会导致异位栓塞(图13,白色箭头)。术后复查QTI-3水凝胶栓塞右肾无对比剂滞留及放射伪影,而nBCA栓塞后的右肾有碘化油沉积并由此产生不规则条状放射伪影(图14,黑色箭头)
测试例11
本测试例考察季铵化壳聚糖/单宁酸血管内栓塞组合物的新西兰兔股动脉出血栓塞。
麻醉方法与测试例10肾动脉栓塞一致。具体实验步骤如下:1)颈部及左侧腹股沟区备皮、消毒、铺无菌单;2)颈部正中切口,依次切开皮肤、肌肉、筋膜,逐层钝性分离出左侧颈动脉;3)插管步骤类似于股动脉;4)微导丝和微导管在实时X线透视下选择性插入左侧股动脉,确认其是否通畅(图15中a);5)依次切开腹股沟区皮肤、肌肉、筋膜,逐层钝性分离出左侧股动脉;6)使用22-G针头穿刺左侧股动脉制造活动性出血模型;7)再次造影见碘对比剂从穿刺点溢出,提示造模成功(图15中b);8)X线透视严密监测下缓慢注入0.2 mL QTI-3溶液,注射过程中注意有无返流及远端血管栓塞;9)栓塞完毕后复查造影明确是否栓塞成功。结果显示QTI-3水凝胶栓塞后造影剂无溢出(图15中c),提示QTI-3水凝胶可以有效地栓塞破裂的股动脉并成功止血。术后第7天和14天后CECT和CTA显示栓塞段股动脉无显影(图15中d, e),CDFI随访见栓塞段股动脉无血流信号(图15中f)。另外,CTA显示股动脉远端血管无闭塞,提示QTI-3水凝胶可以于局部血管内稳定铸型,术后不会移位至远端导致异位栓塞。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合,为使描述简洁,未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述,然而,只要这些技术特征的组合不存在矛盾,都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本申请的几种实施方式,便于具体和详细地理解本申请的技术方案,但并不能因此而理解为对申请专利保护范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本申请构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本申请的保护范围。应当理解,本领域技术人员在本申请提供的技术方案的基础上,通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案,均在本申请所附权利要求的保护范围内。因此,本申请专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准,说明书可以用于解释权利要求的内容。
Claims (11)
1.一种血管内栓塞组合物,其特征在于,包括聚阳离子化合物与多酚类化合物通过静电作用形成的复合物、造影剂和水。
2.根据权利要求1所述的血管内栓塞组合物,其特征在于,所述复合物中,所述聚阳离子化合物与多酚类化合物的质量比为(0.05~9):(0.1~27)。
3.根据权利要求1所述的血管内栓塞组合物,其特征在于,所述聚阳离子化合物包括季铵化壳聚糖和聚乙烯亚胺中的一种或两种;及/或,
所述多酚类化合物包括单宁酸、没食子酸和咖啡酸中的一种或多种。
4.根据权利要求1~3任一项所述的血管内栓塞组合物,其特征在于,所述造影剂包括碘对比剂、液态金属和钽粉中的一种或多种。
5.根据权利要求1~3任一项所述的血管内栓塞组合物,其特征在于,还包括药物,所述药物包括烷化剂、抗代谢类药物、抗癌抗生素、植物类药物、激素类、铂类、门冬酰胺酶和达卡巴嗪中的一种或多种。
6.一种血管内栓塞组合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
将聚阳离子化合物溶解于水中,制备聚阳离子化合物溶液;
将多酚类化合物溶解于水中,制备多酚类化合物溶液;
将所述聚阳离子化合物溶液与所述多酚类化合物溶液混合,制备混合液;
于所述混合液中加入造影剂。
7.根据权利要求6所述的血管内栓塞组合物的制备方法,其特征在于,具有如下所示特征中的至少一项:
(1)所述聚阳离子化合物溶液的质量浓度为0.5%~10%;
(2)所述多酚类化合物溶液的质量浓度为1%~30%;
(3)所述聚阳离子化合物溶液与所述多酚类化合物溶液混合的质量比为1:9~9:1。
8.根据权利要求6或7所述的血管内栓塞组合物的制备方法,其特征在于,所述混合液与所述造影剂的质量比为5:5~9:1;及/或,
还包括于所述混合液中加入药物的步骤,所述混合液和所述造影剂的总质量与药物的质量比为5:5~9:1。
9.一种载药水凝胶,其特征在于,通过权利要求1~5任一项所述的血管内栓塞组合物或权利要求6~8任一项所述的制备方法制备得到的血管内栓塞组合物,与含金属离子的溶液反应形成。
10.根据权利要求9所述的载药水凝胶,其特征在于,所述含金属离子的溶液包括血液;及/或,
所述金属离子包括钠离子、钾离子、铜离子、镁离子、钙离子、铁离子和铝离子中的一种或多种。
11.权利要求1~5任一项所述的血管内栓塞组合物、权利要求6~8任一项所述的制备方法制备得到的血管内栓塞组合物或权利要求9~10任一项所述的载药水凝胶在制备血管内栓塞剂中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202410305303.8A CN117982713A (zh) | 2024-03-18 | 2024-03-18 | 血管内栓塞组合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202410305303.8A CN117982713A (zh) | 2024-03-18 | 2024-03-18 | 血管内栓塞组合物及其制备方法和应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117982713A true CN117982713A (zh) | 2024-05-07 |
Family
ID=90902243
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202410305303.8A Pending CN117982713A (zh) | 2024-03-18 | 2024-03-18 | 血管内栓塞组合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN117982713A (zh) |
-
2024
- 2024-03-18 CN CN202410305303.8A patent/CN117982713A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11051826B2 (en) | Embolic compositions | |
US9434800B2 (en) | Method of embolization using a radiopaque, non-biodegradable, water-insoluble iodinated benzyl ether of polyl(vinyl alcohol) | |
US6531111B1 (en) | High viscosity embolizing compositions | |
CN102232098B (zh) | 用于治疗血管栓塞形成的微球 | |
DE69929588T2 (de) | Gynäkologische Embolisation sowie Kit dafür | |
US20180078661A1 (en) | Imageable bioresorbable embolization microspheres | |
Mottu et al. | Radiopaque polymeric materials for medical applications: current aspects of biomaterial research | |
US20190231924A1 (en) | Developable Hyaluronic Acid Microspherical Embolic Agent, Preparation Method and Use Thereof | |
Li et al. | Recent Progress in Advanced Hydrogel‐Based Embolic Agents: From Rational Design Strategies to Improved Endovascular Embolization | |
WO2001024775A9 (en) | Gel-forming compositions | |
CN117982713A (zh) | 血管内栓塞组合物及其制备方法和应用 | |
Xie et al. | A thermosensitive Pickering gel emulsion with a high oil–water ratio for long-term X-ray imaging and permanent embolization of arteries | |
JP2002504406A (ja) | 婦人科血管内塞栓治療法 | |
Jeon et al. | Iodinated Cyanoacrylate‐based Novel Liquid Embolic Compositions with Inherent Radiopacity for Endovascular Embolization | |
KR100865009B1 (ko) | 색전(塞栓) 재료 | |
CN117281915A (zh) | 一种血管介入凝聚层栓塞剂及制备方法和应用 | |
Liu et al. | A Novel Coacervate Embolic Agent for Tumor Chemoembolization | |
Mottu Del Rizzo et al. | Radiopaque polymeric materials for medical applications: current aspects of biomaterial research |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |