DE69929588T2 - Gynäkologische Embolisation sowie Kit dafür - Google Patents
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Description
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Gebiet der Erfindung
- Diese Erfindung ist auf die Verwendung eines embolischen Materials für die Herstellung einer embolisierenden Zusammensetzung, die in neuen Verfahren für transzervikal anstelle von arteriell zu embolisierenden gynäkologischen Gefäßen verwendbar sind, auf das Bereitstellen präzise gerichteter Verabreichung von embolisierenden Zusammensetzungen, und die insbesondere zur Behandlung von Gebärmutterfibromen geeignet sind, gerichtet.
- Kits, die eine oder mehrere Vorrichtungen für transzervikale Injektion enthalten und eine embolisierende Zusammensetzung werden ebenfalls bereitgestellt. In einer bevorzugten Ausführungsform werden fluide embolisierende Zusammensetzungen verwendet. In einer weiter bevorzugten Ausführungsform umfassen diese fluiden embolischen Zusammensetzungen ein bioverträgliches Polymer, ein bioverträgliches Lösungsmittel und ein bioverträgliches wasserunlösliches Kontrastmittel. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist das Kontrastmittel dadurch gekennzeichnet, dass es eine durchschnittliche Teilchengröße von ungefähr 10 μm oder weniger aufweist.
- Referenzen
- Die folgenden Publikationen werden in dieser Anmeldung als hochgestellte Zahlen zitiert:
- 1 Mandai, et al., "Direct Thrombosis of Aneurysms with Cellulose Acetate Polymer", J. Neurosurg., 77:497-500 (1992)
- 2 Kinugasa, et al., "Direct Thrombosis of Aneurysms with Cellulose Acetate Polymer", J. Neurosurg., 77:501-507 (1992)
- 3 Casarett und Doull's Toxicology, Amdur et al., Herausgeber. Pergamon Press. New York, S. 661-664 (1975)
- 4 Greff et al., US Patent Nr. 5,667,767 für "Novel Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels", erteilt am 16. September 1997
- 5 Greff et al., US Patent Nr. 5,580,568 für "Cellulose Diacetate Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels", erteilt am 3. Dezember 1996
- 6 Kinugasa et al., "Early Treatment of Subarachnoid Hemorrhage After Preventing Rerupture of an Aneurysm", J. Neurosurg., 83:34-41 (1995)
- 7 Kinugasa et al., "Prophylactic Thrombosis to Prevent New Bleeding and to Delay Aneurysm Surgery", Neurosurg., 36:661 (1995)
- 8 Taki, et al., "Selection and Combination of Various Endovascular Techniques in the Treatment of Giant Aneurysms", J. Neurosurg., 77:37-42 (1992)
- 9 Evans et al., US Patentanmeldung Serial Nr 08/802,252 für "Novel Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels", eingereicht am 19. Februar 1997
- 10 Castaneda-Zuniga, et al., International Radiology, in Vascular Embolotherapy, Teil 1, 1:9-32, Williams & Wilkins, Herausgeber (1992)
- 11 Rabinowitz, et al., US Patent Nr. 3,527,224 für "Method of Surgically Bonding Tissue Together", erteilt am 8. September 1970
- 12 Hawkins, et al., US Patent Nr. 3,591,676 für "Surgical Adhesive Compositions", erteilt am 6. Juli 1971
- 13 Evans, et al., US Patentanmeldung Serial Nr. 08/655,987 für "Methods for the Reversible Sterilization of Male Mammals", eingereicht am 31. Mai 1996
- 14 Evans, et al., US Patentanmeldung Serial Nr. 08/656,394 für "Methods for the Reversible Sterilization of Femals Mammals", eingereicht am 31. Mai 1996
- 15 Evans, et al., US Patent Nr 5,695,480 für "Novel Embolizing Compositions", erteilt am 9. Dezember 1997
- 16 Goodwin, et al., "Preliminary Experience with Uterine Artery Embolization for Uterine Fibroids.", J. Vasc. Interven. Radiol., 8:517-526 (1997)
- 17 Vedantham, et al., "Uterine artery embolization: An underused method of controlling pelvic hemorrhage." Am. J. Obstet. Gynecol, 176(4):938-948 (1997)
- 18 Tranbahuy, et al., "Direct Intratomoral Embolization of Juvenile Angiofibroma.", Am. J. Otolaryng. 15(6):429-435 (1994)
- 19 Casasco, et al., "Devascularization of Craniofacial Tumors by Percutaneous Tumor Puncture", Am. J. Neuroradiol. 15:1233-1239
- 20 Ouchi, Europäische Patentanmeldung Nr. 0818208 für "Injector instrument for an endoscope", veröffentlicht am 14. Januar 1998
- Hintergrund der Erfindung
- Embolisierende Zusammensetzungen und Verfahren zum Embolisieren von Blutgefäßen, die für die Behandlung von vaskulären Läsionen, wie Aneurys men, arteriovenösen Fehlbildungen, arteriovenösen Fisteln, unkontrollierten Blutungen und für abladierende Tumoren geeignet sind, sind im Stand der Technik gut bekannt.15
- Gynäkologische Embolotherapie kann für eine Vielzahl von Zwecken durchgeführt werden, einschließlich der Behandlung von Blutung nach der Geburt und nach einem Kaiserschnitt, der Behandlung von Vaginalblutung nach einer Operation, der Prävention und/oder Behandlung von Blutung von ektopischer Schwangerschaft, prophylaktisch vor Myomektomie und in Entbindungspatientinnen, die ein hohes Risiko für Blutung aufweisen, wie solche Patientinnen mit Placenta previa, Placenta accreta, Gebärmutterfibromen und Zwillingsfötentod. Gynäkologische Embolotherapie wurde jedoch nur für nicht bösartige Zustände verwendet, und die Literatur berichtet über die Verwendung von Polyvinylalkohol (PVA) Teilchen mit Größen, die von 150 bis 700 μm schwanken, als den embolisierenden Mitteln.
- Komplikationen, die von endovaskulärer Embolisation unter Verwendung von PVA Teilchen stammen, schließen Komplikationen der Angiagraphie, Beckeninfektion, Beckenschmerz und Ischämie ein. Ungeachtet der Verwendung von PVA Teilchen als dem embolisierenden Mittel, wurde Gebärmutter fibroides Schrumpfen in Patientinnen mit Fibromen nach gynäkologischer Embolisation dieser Patientinnen aufgrund aktiver Blutung beobachtet, was zu der Einführung von einigen klinischen Programmen führte, die Gebärmutter arterielle Embolisation für die Behandlung von Gebärmutterfibromen verwenden. Der klinische Erfolg der Gebärmutter arteriellen Embolisation (definiert als Verbesserung in der Blutung, Schmerz und Massenwirkung, so dass keine weitere operative Therapie benötigt wird) ist gut. Die Fibromgröße wird im Durchschnitt um ungefähr 50 % in Patientinnen reduziert, die sich einer Gebärmutter arteriellen Embolisation unterziehen.
- Angesichts des obigen wird eine bessere gynäkologische Embolisation zur Behandlung und/oder Prävention von gynäkologischen und/oder Entbindungs blutungsstörungen benötigt, die eine präzise direkte Embolisation bereitstellt. Insbesondere wären Techniken ideal, die minimal invasiv sind und die in der Praxis eines Gynäkologen oder einer ambulanten Umgebung durchgeführt werden könnten.
- Diese Erfindung ist auf die Verwendung eines embolischen Materials für die Herstellung einer embolisierenden Zusammensetzung gerichtet, die in gynäkologischer Embolisation verwendbar ist, wobei die zu embolisierenden Blutgefäße direkt transzervikal anstelle von arteriell erreichbar sind, was die Embolisationstechniken weniger invasiv und folglich besser tolerierbar macht.
- Bislang schlossen die Embolisationsverfahren vorzugsweise die Verwendung eines wasserunlöslichen, strahlendichten Kontrastmittels in den embolisierenden Zusammensetzungen ein, damit der Arzt die Verabreichung der Zusammensetzung typischerweise durch Mikrokatheter an die vaskuläre Stelle über herkömmliche Techniken, wie Fluoroskopie, sichtbar machen kann.1-8 Zusätzlich ist die Verwendung von wasserunlöslichen Kontrastmitteln während Postbehandlungsverfahren vorteilhaft, um die embolisierte Masse zum Beispiel während einer Operation sichtbar zu machen oder um den Erkrankungszustand zu überwachen und/oder für erneute Behandlungszwecke. Die Visualisierung ist insbesondere notwendig wenn Katheter Verabreichungstechniken verwendet werden, um sicherzustellen, dass sowohl die Zusammensetzung an die beabsichtigte vaskuläre Stelle verabreicht wird als auch dass die benötigte Menge der Zusammensetzung verabreicht wird. Vorzugsweise weist das wasserunlösliche Kontrastmittel eine durchschnittliche Teilchengröße von ungefähr 10 μm oder weniger auf.15
- Zusätzlich zu der obigen intratumoralen Embolisation von vertebralen Knochentumoren sind kraniofaziale Tumore und juvenile Angiofibrome vor der chirurgischen Entfernung des Tumors bekannt.18,19 Solche Embolisationsverfahren vermeiden die nicht selektive Embolisation von primär oder sekundär verzweigten Arterien und können selbst nach Ligation der Versorgungsstiele verwendet werden.
- In Injektionsinstrument, das mit einer Nadel ausgestattet ist, das angepasst ist, um in einen Pinzetten- bzw. Zangenkanal eines Endoskops eingeführt zu werden, wurde zum Injizieren eines medizinischen Fluids in eine Körperöffnung vorgeschlagen.20
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Wie oben angemerkt ist diese Erfindung auf die Verwendung eines embolischen Materials für die Herstellung einer embolisierenden Zusammensetzung gerichtet, die in gynäkologischer Embolisation verwendbar ist, wobei die zu embolisierenden Blutgefäße direkt transzervikal anstelle von arteriell erreichbar sind, was minimal invasive Verfahren erlaubt, um präzise direkte Verabreichung von embolisierenden Zusammensetzungen, insbesondere zur Behandlung von Gebärmutterfibromen, bereitzustellen. Kits, die eine oder mehrere Vorrichtungen für transzervikale Injektion und eine embolisierende Zusammensetzung enthalten, werden ebenfalls bereitgestellt.
- Folglich betrifft die Erfindung in einem Aspekt die Verwendung eines embolischen Materials für die Herstellung einer embolisierenden Zusammensetzung zur Verwendung in einer gynäkologischen Embolisation, wie in den angehängten Patentansprüchen 1 bis 13 definiert ist.
- In einer bevorzugten Ausführungsform werden fluide embolisierende Zusammensetzungen verwendet. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen diese fluiden embolischen Zusammensetzungen ein bioverträgliches Polymer, ein bioverträgliches Lösungsmittel und ein Kontrastmittel. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfassen diese fluiden embolischen Zusammensetzungen ein bioverträgliches Präpolymer und ein Kontrastmittel. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist das Kontrastmittel dadurch gekennzeichnet, dass es eine durchschnittliche Teilchengröße von ungefähr 10 μm oder weniger aufweist.
- Ein Gebärmutterspiegel kann vorzugsweise verwendet werden, um den Katheter, der mit einer Nadel versehen ist, einzuführen. Das embolische Material kann ein sklerosierendes Mittel, wie Ethanol oder heiße Fluide sein; ein Partikulat, wie Polyvinylalkohol (PVA) oder vorzugsweise eine fluide embolisierende Substanz.
- In einer Ausführungsform weist die embolisierende Zusammensetzung weiterhin ein nachweisbares Mittel auf. Jedoch kann vor der Verabreichung von embolischem Material an das Gefäß ein nachweisbares Mittel, wie ein Kontrastmittel, durch den Katheter verabreicht werden, nachdem er in das Gefäß eingeführt wurde, wodurch das Mittel nachgewiesen werden kann, um zu bestätigen, dass der Katheter die richtige Lage aufweist.
- In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung Kits aus Einzelteilen bereit, wie in den angehängten Patentansprüchen 13 bis 22 definiert ist.
- Ein Gebärmutterspiegel kann vorzugsweise die Kathetereinführungs-/Visualisierungsvorrichtung sein. Der Katheter ist mit einer Nadel versehen, und ein einziger Katheter kann sowohl für die Gefäßpenetration als auch die Verabreichung der embolisierenden Zusammensetzung verwendet werden. Das embolische Material kann ein sklerosierendes Mittel, wie Ethanol; ein Partikulat, wie PVA; oder vorzugsweise eine fluide embolisierende Substanz sein. Kits, die weiterhin ein nachweisbares Mittel, wie in Kontrastmittel, aufweisen, werden ebenfalls bereitgestellt.
- DETAILIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Diese Erfindung ist auf die Verwendung eines embolischen Materials für die Herstellung einer embolisierenden Zusammensetzung gerichtet, die in neuer gynäkologischer Embolisation verwendbar ist, wobei die zu embolisierenden Gefäße transzervikal anstelle von arteriell erreichbar sind. Dies erlaubt minimal invasiven Verfahren, eine präzise direkte Verabreichung von embolisierenden Zu sammensetzungen insbesondere zur Behandlung von Gebärmutterfibromen bereitzustellen.
- Bevor jedoch diese Erfindung weiter im Detail diskutiert wird, werden zunächst die folgenden Begriffe definiert:
Der Begriff "embolisierend" betrifft ein Verfahren, in dem ein Material in ein Blutgefäß injiziert wird, welches das Blutgefäß füllt oder verstopft und/oder Gerinselbildung fördert, so dass der Blutfluss in dem Blutgefäß aufhört. Die Embolisation des Blutgefäßes ist deshalb wichtig, um Blutung aufgrund von Läsionen zu verhindern/kontrollieren. Zusätzlich kann Embolisation verwendet werden, um erkranktes Gewebe zu ablatieren (z.B. Tumore, etc.), indem ihre Blutzufuhr abgeschnitten wird. Embolisation kann auch verwendet werden, um Blutverlust während oder sofort nach einer Operation zu verhindern. Embolisation von Tumoren kann präoperativ durchgeführt werden, um die Tumorgröße zu verringern und um bei der Visualisierung des Tumors zu helfen, ebenso wie Blutverlust, der mit operativen Verfahren einhergeht, zu verhindern. - "Gynäkologische Embolisation" betrifft Embolisation, die verwendet wird, um akute und chronische genitale Blutung in einer großen Vielzahl von Entbindungs- und gynäkologischen Störungen, einschließlich Gebärmutterfibromen, zu kontrollieren.
- Der Begriff "bioverträgliches Polymer" betrifft Polymere, die in den verwendeten Mengen nicht toxisch, chemisch inert und im Wesentlichen nicht immunogen sind, wenn sie innerhalb des Patienten verwendet werden und die im Wesentlichen in Blut unlöslich sind. Geeignete bioverträgliche Polymere schließen exemplarisch Celluloseacetate2,6-7 (einschließlich Cellulosediacetat5), Ethylenvinylalkohol Copolymere4,8, Hydrogele (z.B. Acrylderivate) Polyacrylnitril, Polyvinylacetat, Celluloseacetatbutyrat, Nitrocellulose, Copolymere aus Urethan/Carbonat, Copolymere aus Styrol/Maleinsäure, und Mischungen davon, ein. Vorzugsweise ist das bioverträgliche Polymer auch nicht inflammatorisch, wenn es in situ eingesetzt wird.
- Das bestimmte bioverträgliche Polymer, das eingesetzt wird, ist nicht kritisch und wird bezüglich der Viskosität der resultierenden Polymerlösung, der Löslichkeit des bioverträglichen Polymers in dem bioverträglichen Lösungsmittel und ähnlichem ausgewählt. Solche Faktoren liegen innerhalb der Fähigkeit des Fachmanns.
- Bevorzugte bioverträgliche Polymere schließen Cellulosediacetat und Ethylenvinylalkohol Copolymere ein. Cellulosediacetat Polymere sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt das zahlenmäßige durchschnittliche Molekulargewicht, wie durch Gelpermeationschromatographie bestimmt, der Cellulosediacetat Zusammensetzung von ungefähr 25.000 bis ungefähr 100.000, weiter bevorzugt von ungefähr 50.000 bis ungefähr 75.000 und noch weiter bevorzugt von ungefähr 58.000 bis 64.000. Das gewichtsdurchschnittliche Molekulargewicht der Cellulosediacetat Zusammensetzung, wie durch Gelpermeationschromatographie bestimmt, beträgt vorzugsweise von ungefähr 50.000 bis 200.000 und weiter bevorzugt von ungefähr 100.000 bis ungefähr 180.000. Wie für den Fachmann ersichtlich ist, werden, wenn alle anderen Faktoren gleich bleiben, Cellulosediacetatpolymere mit einem geringeren Molekulargewicht der Zusammensetzung eine geringere Viskosität im Vergleich zu Polymeren mit höherem Molekulargewicht verleihen. Folglich kann die Einstellung der Viskosität der Zusammensetzung einfach durch bloße Einstellung des Molekulargewichts der Polymerzusammensetzung erreicht werden.
- Ethylenvinylalkohol Copolymere weisen Reste von sowohl Ethylen als auch Vinylalkohol Monomeren auf. Kleine Mengen (z.B. weniger als 5 Mol Prozent) von zusätzlichen Monomeren können in die Polymerstruktur eingeschlossen oder darauf angeordnet sein, vorausgesetzt dass solche zusätzlichen Monomere die embolisierenden Eigenschaften der Zusammensetzung nicht verändern. Sol che zusätzlichen Monomere schließen, nur exemplarisch, Maleinsäureanhydrid, Styrol, Propylen, Acrylsäure, Vinylacetat und ähnliches ein.
- Ethylenvinylalkohol Copolymere sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Ethylenvinylalkohol Copolymer Zusammensetzung derart ausgewählt, dass eine Lösung von 6 Gewichtsprozent des Ethylenvinylalkohol Copolymers, 35 Gewichtsprozent eines Tantal Kontrastmittels in DMSO eine Viskosität von gleich oder geringer als 60 Centipoise bei 20°C aufweist. Wie für den Fachmann ersichtlich ist, werden, wenn alle anderen Faktoren gleich bleiben, Copolymere mit einem geringeren Molekulargewicht der Zusammensetzung eine geringere Viskosität im Vergleich zu Copolymeren mit höherem Molekulargewicht verleihen. Folglich kann die Einstellung der Viskosität der Zusammensetzung, was für die Katheterverabreichung notwendig ist, einfach durch bloße Einstellung des Molekulargewichts der Copolymer Zusammensetzung erreicht werden.
- Wie ebenfalls ersichtlich ist, beeinflusst das Verhältnis von Ethylen zu Vinylalkohol in dem Copolymer die gesamt Hydrophobizität/Hydrophilizität der Zusammensetzung, was wiederum die relative Wasserlöslichkeit/Unlöslichkeit der Zusammensetzung ebenso wie die Präzipitationsgeschwindigkeit des Copolymers in einer wässrigen Lösung (z.B. Blut) beeinflusst. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weisen die Copolymere, die hier eingesetzt werden, einen molaren Prozentsatz von Ethylen von ungefähr 25 bis ungefähr 60 und einen molaren Prozentsatz von Vinylalkohol von ungefähr 40 bis ungefähr 75 auf. Diese Zusammensetzungen stellen erforderliche Präzipitationsgeschwindigkeiten bereit, die für die Verwendung beim Embolisieren von Blutgefäßen in gynäkologischen Embolisationsverfahren geeignet sind.
- Der Begriff "Kontrastmittel" betrifft ein bioverträgliches (nicht toxisches) strahlendichtes Material, das in der Lage ist, während der Injektion in ein Säugersubjekt durch zum Beispiel Radiographie oder Fluoroskopie überwacht zu werden. Das Kontrastmittel kann entweder wasserlöslich oder wasserunlöslich sein. Bei spiele von wasserlöslichen Kontrastmitteln schließen Metrizamid, Iopamidol, Iothalamatnatrium, Iodomidnatrium und Meglumin ein.
- Der Begriff "wasserunlösliches Kontrastmittel" betrifft ein wasserunlösliches (d.h. weist eine Wasserlöslichkeit von weniger als 0,01 mg/ml bei 20°C auf), strahlendichtes Material, das in der Lage ist während der Injektion in ein Säugersubjekt durch zum Beispiel Radiographie überwacht zu werden. Beispiele von wasserunlöslichen Kontrastmitteln schließen Tantal, Tantaloxid und Bariumsulfat ein, die kommerziell in der richtigen Form für in vivo Verwendung erhältlich sind. Verfahren zur Herstellung solcher wasserunlöslichen bioverträglichen Kontrastmittel mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von ungefähr 10 μm oder weniger werden unten beschrieben. Andere wasserunlösliche Kontrastmittel schließen Gold, Wolfram und Platin ein.
- Der Begriff "bioverträgliches Lösungsmittel" betrifft ein organisches Material, das mindestens bei Körpertemperatur des Säugers, in dem das bioverträgliche Polymer löslich ist, flüssig ist, und, in den verwendeten Mengen, im Wesentlichen nicht toxisch ist. Geeignete bioverträgliche Lösungsmittel schließen exemplarisch Dimethylsulfoxid, Analoga/Homologe von Dimethylsulfoxid, Ethanol, Aceton und ähnliche ein. Wässrige Gemische mit dem bioverträglichen Lösungsmittel können ebenfalls eingesetzt werden, vorausgesetzt, dass die Menge des eingesetzten Wassers ausreichend klein ist, dass das gelöste Polymer nach Kontakt mit dem Blut präzipitiert. Vorzugsweise ist das bioverträgliche Lösungsmittel Dimethylsulfoxid (DMSO).
- Der Begriff "Verkapselung", so wie er bezüglich des Kontrastmittels, das in dem Polymerpräzipitat verkapselt ist, verwendet wird, soll nicht bedeuten, dass irgendein physikalischer Einschluss des Kontrastmittels innerhalb des Präzipitats, wie eine Kapsel ein Medikament verkapselt, verliehen wird. Vielmehr wird dieser Begriff in der Bedeutung verwendet, dass sich ein integrales kohärentes Präzipitat bildet, das sich nicht in einzelne Bestandteile trennt.
- Der Begriff "bioverträgliches Präpolymer" betrifft Materialien, die in situ polymerisieren, um ein Polymer zu bilden, und die in den eingesetzten Mengen nicht toxisch, chemisch inert und im Wesentlichen nicht immunogen sind, wenn sie innerhalb des Patienten verwendet werden, und die im Wesentlichen in Blut unlöslich sind. Geeignete bioverträgliche Präpolymere schließen exemplarisch Cyanoacrylate10,11,12, Hydroxyethylmethacrylat, Silikonpräpolymere und ähnliches ein. Das Präpolymer kann entweder ein Monomer oder ein reaktives Oligomer sein12. Vorzugsweise ist das bioverträgliche Präpolymer auch nicht inflammatorisch, wenn es in situ eingesetzt wird.
- Zusammensetzungen
- Irgendein herkömmliches embolisierendes Material kann in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Voraussetzungen sind, dass solche Materialien durch den Katheter an die zu embolisierende Gefäßanordnung verabreicht werden können und dass sie bioverträglich sind. Weil in vielen Fällen kleinere Katheter für die Verabreichung von embolisierenden Materialien an kleinere Gefäße verwendet werden, sind kleinere Teilchengrößen der teilchenförmigen embolisierenden Materialien bevorzugt. Jedoch können solche kleinen Teilchen unter Fluoroskopie visualisiert werden und folglich kann die Wanderung während der Injektion ungewünschte Ischämie und Nekrose verursachen.17 Kleine Teilchen, wie PVA, können sich verdichten und wandern, was zu unvollständiger Embolisation führt.
- Deshalb werden embolisierende Zusammensetzungen, die kleine Teilchen enthalten, aber die einen kohärenten Feststoff in vivo bereitstellen, wie jene, die unten beschrieben sind, bevorzugt verwendet. Die Auswahl eines geeigneten embolisierenden Materials ist dem Fachmann bekannt.
- Die Embolisationszusammensetzung kann entweder ein bioverträgliches Polymer oder ein Präpolymer aufweisen. Zum Beispiel werden die Polymerzusammensetzungen, die bevorzugt in den erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, durch herkömmliche Verfahren hergestellt, wobei jeder der Bestand teile hinzugefügt wird und die resultierende Zusammensetzung zusammengemischt wird, bis die gesamte Zusammensetzung im Wesentlichen homogen ist.
- Zum Beispiel können Polymer Zusammensetzungen durch Hinzufügen ausreichender Mengen des bioverträglichen Polymers zu dem bioverträglichen Lösungsmittel hergestellt werden, um eine wirksame Konzentration für die Polymer Zusammensetzung zu erhalten. Vorzugsweise wird die Polymer Zusammensetzung von ungefähr 2,5 bis ungefähr 8,0 Gewichtsprozent der bioverträglichen Polymer Zusammensetzung basierend auf dem Gesamtgewicht der Polymer Zusammensetzung, und weiter bevorzugt von ungefähr 4 bis ungefähr 5,2 Gewichtsprozent aufweisen. Falls notwendig kann vorsichtiges Erwärmen und Rühren verwendet werden, um Auflösen des bioverträglichen Polymers in dem bioverträglichen Lösungsmittel zu bewirken, z.B. 12 Stunden bei 50°C.
- Ausreichende Mengen des Kontrastmittels werden anschließend zu dem bioverträglichen Lösungsmittel hinzugefügt, um die wirksame Konzentration der vollständigen Zusammensetzung zu erhalten. Vorzugsweise wird die Zusammensetzung von ungefähr 10 bis ungefähr 40 Gewichtsprozent des Kontrastmittels und weiter bevorzugt von ungefähr 20 bis ungefähr 40 Gewichtsprozent und noch weiter bevorzugt ungefähr 30 Gewichtsprozent aufweisen. Wenn das Kontrastmittel nicht in dem bioverträglichen Lösungsmittel löslich ist, wird Rühren eingesetzt, um Homogenität der resultierenden Suspension zu bewirken. Um die Bildung der Suspension zu verstärken, wird die Teilchengröße des unlöslichen Kontrastmittels vorzugsweise bei ungefähr 10 μm oder weniger und weiter bevorzugt bei von ungefähr 1 bis ungefähr 5 μm (z.B. eine durchschnittliche Größe von ungefähr 2 μm) aufrecht erhalten. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die geeignete Teilchengröße des Kontrastmittels zum Beispiel durch Fraktionierung hergestellt. In einer solchen Ausführungsform wird ein wasserunlösliches Kontrastmittel, wie Tantal, mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als ungefähr 20 Mikron zu einer organischen Flüssigkeit, wie Ethanol (rein) vorzugsweise in einer sauberen Umgebung hinzugefügt. Bewegen der resultierenden Suspension gefolgt von Stehen lassen für ungefähr 40 Sekunden erlaubt es den größeren Teil chen sich schneller abzusetzen. Das Entfernen des oberen Anteils der organischen Flüssigkeit, gefolgt von Trennen der Flüssigkeit von den Teilchen, führt zu einer Verringerung der Teilchengröße, was unter einem optischen Mikroskop bestätigt wird. Dieses Verfahren wird gegebenenfalls wiederholt, bis eine gewünschte durchschnittliche Teilchengröße erreicht ist.
- Die bestimmte Reihenfolge des Hinzufügens von Bestandteilen zu dem bioverträglichen Lösungsmittel ist nicht kritisch, und Rühren der resultierenden Suspension wird wie benötigt durchgeführt, um Homogenität der Zusammensetzung zu erreichen. Vorzugsweise wird das Mischen/Rühren der Zusammensetzung unter einer wasserfreien Atmosphäre bei Umgebungsdruck durchgeführt. Die resultierende Zusammensetzung wird hitzesterilisiert und anschließend vorzugsweise in verschlossenen Braunglasflaschen oder Gefäßen gelagert, bis sie benötigt wird.
- Jedes der hier zitierten Polymere ist kommerziell erhältlich aber kann ebenfalls durch Verfahren, die im Stand der Technik gut bekannt sind, hergestellt werden. Zum Beispiel werden Polymere typischerweise durch herkömmliche Techniken, wie radikalische, thermische, UV, γ Strahlungs- oder Elektronenstrahl induzierte Polymerisation hergestellt, die, wenn notwendig, einen Polymerisationskatalysator oder Polymerisationsinitiator einsetzen, um die Polymer Zusammensetzung bereitzustellen. Die spezifische Weise der Polymerisation ist nicht kritisch, und die eingesetzten Polymerisationstechniken sind nicht Teil dieser Erfindung.
- Um Löslichkeit in dem bioverträglichen Lösungsmittel aufrecht zu erhalten, sind die hier beschriebenen Polymere vorzugsweise nicht kreuzvernetzt.
- Wenn die Embolisationszusammensetzung ein Präpolymer aufweist, können solche Präpolymer Zusammensetzungen durch Hinzufügen ausreichender Mengen des Kontrastmittels zu der Lösung (z.B. flüssiges Präpolymer) hergestellt werden, um die wirksame Konzentration für die vollständige Präpolymer Zusammensetzung zu erreichen. Vorzugsweise wird die Präpolymer Zusammensetzung von ungefähr 10 bis ungefähr 40 Gewichtsprozent des Kontrastmittels und weiter bevorzugt von ungefähr 20 bis ungefähr 40 Gewichtsprozent und noch weiter bevorzugt ungefähr 30 Gewichtsprozent aufweisen. Wenn das Kontrastmittel in der bioverträglichen Präpolymer Zusammensetzung nicht löslich ist, wird Rühren eingesetzt, um Homogenität der resultierenden Suspension zu bewirken. Um die Bildung der Suspension zu verstärken, wird die Teilchengröße des Kontrastmittels vorzugsweise bei ungefähr 10 μm oder weniger und weiter bevorzugt bei ungefähr 1 bis ungefähr 5 μm (z.B. eine durchschnittliche Größe von ungefähr 2 μm) aufrecht erhalten.
- Wenn das Präpolymer flüssig ist, ist die Verwendung eines bioverträglichen Lösungsmittels nicht absolut notwendig, aber kann bevorzugt sein, um eine geeignete Viskosität, etc. in der embolischen Zusammensetzung bereitzustellen. Vorzugsweise, wenn es eingesetzt wird, wird das bioverträgliche Lösungsmittel von ungefähr 30 bis ungefähr 90 Gewichtsprozent der bioverträglichen Präpolymer Zusammensetzung basierend auf dem Gesamtgewicht der Präpolymer Zusammensetzung und weiter bevorzugt von ungefähr 60 bis ungefähr 80 Gewichtsprozent aufweisen. Wenn ein bioverträgliches Lösungsmittel eingesetzt wird, weist die präpolymere Zusammensetzung typischerweise von ungefähr 10 bis ungefähr 50 Gewichtsprozent des Präpolymers basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung auf.
- In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Präpolymer ein Cyanoacrylatester, der vorzugsweise in der Abwesenheit eines bioverträglichen Lösungsmittels eingesetzt wird. Wenn derart eingesetzt, ist die Cyanoacrylat Zusammensetzung ausgewählt, dass sie eine Viskosität von ungefähr 5 bis ungefähr 20 Centipoise bei 20°C aufweist.
- Die bestimmte Reihenfolge des Hinzufügens von Bestandteilen ist nicht kritisch, und Rühren der resultierenden Suspension wird wie benötigt durchgeführt, um Homogenität der Zusammensetzung zu erreichen. Vorzugsweise wird das Mischen/Rühren der Zusammensetzung unter einer wasserfreien Atmosphäre bei Umgebungsdruck durchgeführt. Die resultierende Zusammensetzung wird sterilisiert und anschließend vorzugsweise in verschlossenen Braunglasflaschen oder Gefäßen gelagert, bis sie benötigt wird.
- Wenn das Kontrastmittel, das in der Polymer oder Präpolymer Zusammensetzung eingesetzt wird, weniger als ungefähr 100 μm in der durchschnittlichen Teilchengröße aufweist, wird die Zusammensetzung, auf die hier Bezug genommen wird, manchmal als eine "fluide Zusammensetzung" bezeichnet.
- Verfahren
- Geeignete embolisierende Zusammensetzungen, so wie jene, die oben beschrieben wurden, können in den Verfahren zur gynäkologischen Embolisation von Blutgefäßen eingesetzt werden. In diesen Verfahren wird ein Katheter, der in der Lage ist ein zu embolisierendes Gefäß zu penetrieren, wie ein mit einer Nadel versehener (20 G) Katheter (3–5 French), durch den Gebärmutterhals in die Gebärmutter unter Verwendung einer Vorrichtung, wie eines Gebärmutterspiegels, eingeführt, welche die Visualisierung der Gebärmutterwand erlaubt. Im Allgemeinen ist die Patientin in der üblichen Weise für ein hysteroskopisches Verfahren vorbereitet, und warme Salzlösung wird eingeführt, um die Gebärmutter zu erweitern und um zu helfen, die Gebärmutterwand unter Verwendung des Gebärmutterspiegels zu visualisieren, anschließend wird der Katheter durch den Spiegel eingeführt. Das zu embolisierende Gefäß wird lokalisiert, und der Katheter wird durch die Gebärmutterwand eingeführt und in dem Gefäß angeordnet, z.B. wird die Lage eines Gebärmutterfibroms bestimmt und die Nadelspitze des Katheters in einem blutzuführenden Blutgefäß oder innerhalb der Fibrommasse angeordnet.
- Ein nachweisbares Kontrastmittel kann durch eine Spritze durch den Katheter injiziert werden, und unter Verwendung von z.B. einer Fluoroskopie, kann die Nadelspitze in der gewünschten Gefäßanordnung angeordnet werden. Wenn die Spitze des Katheters wie gewünscht angeordnet ist, wird ein embolisches Material injiziert, um präzise das/die gewünschte/n Gefäß/e zu embolisieren. Wieder holte Anordnung des Katheters, Kontrastinjektion und Embolisation können notwendig sein um die Gefäßanordnung von z.B. einem Gebärmutterfibrom oder Tumorgewebe vollständig zu embolisieren.
- Eine ausreichende Menge der embolisierenden Zusammensetzung wird in das ausgewählte Blutgefäß über ein Katheter Verabreichungsmittel, vorzugsweise unter Fluoroskopie, eingeführt, so dass das Blutgefäß embolisiert wird. Die bestimmte Menge der eingesetzten embolisierenden Zusammensetzung wird durch das Gesamtvolumen der zu embolisierenden Gefäßanordnung, der Konzentration von Polymer/Präpolymer in der Zusammensetzung, der Präzipitationsgeschwindigkeit (Feststoffbildung) des Polymers, etc. bestimmt. Solche Faktoren liegen innerhalb der Fähigkeit des Fachmanns.
- Zur Verabreichung der erfindungsgemäßen embolisierenden Zusammensetzungen an eine ausgewählte Gefäßstelle wird ein medizinischer Katheter mit kleinem Durchmesser verwendet. Der bestimmte eingesetzte Katheter ist nicht kritisch, vorausgesetzt, dass polymere Katheterbestandteile mit der embolisierenden Zusammensetzung verträglich sind (d.h. die Katheterbestandteile werden nicht einfach in der embolisierenden Zusammensetzung degradiert). In dieser Hinsicht ist es bevorzugt, Polyethylen in den Katheterbestandteilen aufgrund ihrer Inertheit in der Anwesenheit der hier beschriebenen embolisierenden Zusammensetzung zu verwenden. Andere Materialien, die mit den embolisierenden Zusammensetzungen verträglich sind, können vom Fachmann einfach bestimmt werden und schließen zum Beispiel andere Polyolefine, Fluorpolymere (z.B. TeflonTM), Silikon, etc., ein.
- Wenn eine Polymer Zusammensetzung in die Gefäßstelle eingeführt wird, diffundiert das bioverträgliche Lösungsmittel schnell in das Blut, und es bildet sich ein festes Präzipitat, wobei dieses Präzipitat das wasserunlösliche Polymer mit dem darin verkapselten Kontrastmittel ist. Ohne durch irgendeine Theorie begrenzt zu sein, wird angenommen, dass sich anfänglich ein weiches Gel bis schwammartiges festes Präzipitat nach Kontakt mit dem Blut bildet. Dieses Präzi pitat begrenzt dann den Blutfluss, fängt rote Blutkörperchen, wodurch Gerinselembolisation des Blutgefäßes verursacht wird.
- Wenn eine Präpolymer Zusammensetzung in die Gefäßstelle eingeführt wird, polymerisiert das Präpolymer schnell, und es bildet sich ein festes bioverträgliches Polymer in dem Blutgefäß, wobei dieses Polymer das Blutgefäß embolisiert. Ohne durch irgendeine Theorie begrenzt zu sein, wird angenommen, dass sich anfänglich ein weiches Gel bis schwammartiges festes Präzipitat nach Kontakt mit dem Blut bildet. Dieses Präzipitat begrenzt anschließend den Blutfluss, fängt rote Blutkörperchen, wodurch Gerinselembolisation des Blutgefäßes verursacht wird.
- Nützlichkeit
- Die hier beschriebenen Verfahren sind in gynäkologischer Embolisation verwendbar, um Blutung, die mit gynäkologischen und/oder Entbindungsbedingungen in Verbindung steht, zu verhindern/kontrollieren. Folglich finden diese Zusammensetzungen Anwendung in menschlichen und anderen Säugersubjekten, die solche Embolisation von Blutgefäßen benötigen. Zusätzlich können die Verfahren in der reversiblen Sterilisation von Säugerpatienten verwendet werden, wie in den gleichzeitig eingereichten Anmeldungen von Evans, et al. beschrieben ist.13,14
- Die folgenden Beispiele werden angegeben, um die beanspruchte Erfindung darzustellen, und sie sollen nicht als eine Beschränkung davon ausgelegt werden.
- BEISPIELE
- Außer es ist anders angegeben sind alle Temperaturen in Grad Celsius. Darüber hinaus haben die folgenden Abkürzungen in diesen Beispielen und auch sonst die folgenden Bedeutungen:
- cc
- = Kubikzentimeter
- cm
- = Zentimeter
- DMSO
- = Dimethylsulfoxid
- EVOH
- = Ethylenvinylalkohol Copolymer
- g
- = Gramm
- ID
- = innerer Durchmesser
- in.
- = Inch
- min.
- = Minute
- mL
- = Milliliter
- mm
- = Millimeter
- OD
- = äußerer Durchmesser
- sec.
- = Sekunden
- μm
- = Mikron
- Beispiel 1
- In einer Praxis eines Gynäkologen wird eine Patientin, die an übermäßiger Vaginalblutung aufgrund von Gebärmutterfibromen leidet, in der herkömmlichen Weise für ein hysteroskopisches Verfahren vorbereitet. Warme Salzlösung wird eingeführt, um die Gebärmutter zu erweitern und um zu helfen, die Gebärmutterwand unter Verwendung eines Gebärmutterspiegels, zu visualisieren, anschließend wird ein mit einer Nadel versehener (20 G) Katheter (5 French in der Größe) durch den Spiegel eingeführt, so dass er durch den Gebärmutterhals und in die Gebärmutter der Patientin eingeführt wird.
- Die Lage des Gebärmutterfibroms wird bestimmt, und die Nadelspitze des Katheters wird in einem Blutgefäß innerhalb der Fibrommasse angeordnet. Ein wasserbasiertes iodiertes Kontrastmittel wird durch eine Spritze durch den Katheter injiziert, und anschließend wird die Nadelspitze in der gewünschten Gefäßanordnung angeordnet. Unter Verwendung von Fluoroskopie wird ein Fluss des Kontrastmittels verwendet, um die richtige Anordnung des Katheters zu bestimmen.
- Wenn die Spitze des Katheters wie gewünscht angeordnet ist, wird ein flüssiges embolisches Material unter fluoroskopischer digitaler Kartierung injiziert, um das/die gewünschte/n Gefäß/e in dem Fibrom präzise zu embolisieren. Wiederholte Anordnung des Katheters, Kontrastinjektion und Embolisation wird durchgeführt, bis die Gefäßanordnung des Gebärmutterfibroms vollständig embolisiert ist.
- Aus der vorangegangenen Beschreibung werden dem Fachmann verschiedene Modifikationen und Änderung in der Zusammensetzung und dem Verfahren einfallen. Alle solchen Modifikationen, die in den Schutzbereich der angehängten Patentansprüche fallen, sind beabsichtigt, hier eingeschlossen zu sein.
Claims (21)
- Verwendung eines embolischen Materials für die Herstellung einer embolisierenden Zusammensetzung zur Verwendung in einer gynäkologischen Embolisation in Verbindung mit einem mit einer Nadel versehenen Katheter zum Verabreichen der embolisierenden Zusammensetzung an ein Blutgefäß, um es durch die Gebärmutterwand zu embolisieren, und einer Vorrichtung, die Einführen des Katheters durch den Gebärmutterhals in die Gebärmutter und Visualisierung der Gebärmutterwand erlaubt.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das embolische Material ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus sklerosierenden embolischen Materialien, teilchenförmigen embolischen Materialien und fluiden embolischen Materialien.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die embolisierende Zusammensetzung weiterhin ein nachweisbares Mittel umfasst.
- Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die embolisierende Zusammensetzung eine fluide embolisierende Zusammensetzung ist, die umfasst: (a) von ungefähr 2,5 bis ungefähr 8,0 Gewichtsprozent eines bioverträglichen Polymers; (b) von ungefähr 10 bis ungefähr 40 Gewichtsprozent eines wasserunlöslichen bioverträglichen Kontrastmittels mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von ungefähr 10 μm oder weniger; und (c) von ungefähr 52 bis ungefähr 87,5 Gewichtsprozent eines bioverträglichen Lösungsmittels; und wobei sich das Gewichtsprozent des Polymers, Kontrastmittels und bioverträglichen Lösungsmittels auf das Gesamtgewicht der vollständigen Zusammensetzung bezieht.
- Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei das bioverträgliche Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dimethylsulfoxid, Ethanol und Aceton.
- Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei das bioverträgliche Lösungsmittel Dimethylsulfoxid ist.
- Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei das wasserunlösliche Kontrastmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tantal, Tantaloxid, Wolfram und Bariumsulfat.
- Venrwendung gemäß Anspruch 7, wobei das Kontrastmittel Tantal ist.
- Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei das bioverträgliche Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Celluloseacetaten, Ethylenvinylalkohol Copolymeren, Polyacrylnitril, Polyvinylacetat, Celluloseacetatbutyrat, Nitrocellulose, Copolymere aus Urethan/Carbonat, Copolymere aus Styrol/Maleinsäure, und Mischungen davon.
- Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei das bioverträgliche Polymer ein Ethylen- und Vinylalkohol Copolymer ist.
- Verwendung gemäß Anspruch 10, wobei das Kontrastmittel eine durchschnittliche Teilchengröße von 1 bis 10 Micron aufweist.
- Kit aus Einzelteilen umfassend: (a) eine Vorrichtung, die Einführen des Katheters in die Gebärmutter und Visualisierung der Gebärmutterwand erlaubt; (b) eine fluide embolisierende Zusammensetzung, die ein bioverträgliches Polymer, ein bioverträgliches Lösungsmittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dimethylsulfoxid, Ethanol und Aceton, und ein wasserunlösliches bioverträgliches Kontrastmittel umfasst; und (c) einen mit einer Nadel versehenen Katheter, der die Fähigkeit besitzt, in eine Blutgefäßzuführung oder in einen Gebärmutterfibromtumor einzudringen und der die Fähigkeit besitzt, die embolisierende Zusammensetzung zu verabreichen, wobei die Bestandteile des Katheters mit der embolisierenden Zusammensetzung verträglich sind.
- Kit gemäß Anspruch 12, wobei die Kathetereinführungs-/Visualisierungsvorrichtung ein Gebärmutterspiegel ist.
- Kit gemäß Anspruch 12, wobei die embolisierende Zusammensetzung umfasst: (a) von ungefähr 2,5 bis ungefähr 8,0 Gewichtsprozent eines bioverträglichen Polymers; (b) von ungefähr 10 bis ungefähr 40 Gewichtsprozent eines wasserunlöslichen bioverträglichen Kontrastmittels mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von ungefähr 10 μm oder weniger; (c) von ungefähr 52 bis ungefähr 87,5 Gewichtsprozent eines bioverträglichen Lösungsmittels; und wobei sich das Gewichtsprozent des Polymers, Kontrastmittels und bioverträglichen Lösungsmittels auf das Gesamtgewicht der vollständigen Zusammensetzung bezieht.
- Kit gemäß Anspruch 14, wobei das bioverträgliche Lösungsmittel Dimethylsulfoxid ist.
- Kit gemäß Anspruch 12, wobei das wasserunlösliche Kontrastmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tantal, Tantaloxid, Wolfram und Bariumsulfat.
- Kit gemäß Anspruch 16, wobei das Kontrastmittel Tantal ist.
- Kit gemäß Anspruch 14, wobei das bioverträgliche Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Celluloseacetaten, Ethylenvinylalkohol Copolymeren, Hydrogelen, Polyacrylnitril, Polyvinylacetat, Celluloseacetatbutyrat, Nitrocellulose, Copolymere aus Urethan/Carbonat, Copolymere aus Styrol/Maleinsäure, und Mischungen davon.
- Kit gemäß Anspruch 18, wobei das bioverträgliche Polymer ein Ethylen- und Vinylalkohol Copolymer ist.
- Kit gemäß Anspruch 19, wobei das Kontrastmittel eine durchschnittliche Partikelgröße von 1 bis 10 Micron aufweist.
- Kit aus Einzelteilen umfassend: (a) eine Vorrichtung, die Einführen des Katheters in die Gebärmutter und Visualisierung der Gebärmutterwand erlaubt; (b) eine fluide embolisierende Zusammensetzung, und (c) einen mit einer Nadel versehenen Katheter, der die Fähigkeit besitzt, in eine Blutgefäßzuführung oder in einen Gebärmutterfibromtumor einzudringen und der die Fähigkeit besitzt, die embolisierende Zusammensetzung zu verabreichen, wobei die Bestandteile des Katheters mit der embolisierenden Zusammensetzung verträglich sind.
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