DE69722805T2

DE69722805T2 - Methode zur sterilisation männlicher säugetiere

Info

Publication number: DE69722805T2
Application number: DE69722805T
Authority: DE
Inventors: George Wallace; Scott Evans; J. Richard GREFF
Original assignee: Micro Therapeutics Inc
Current assignee: Micro Therapeutics Inc
Priority date: 1996-05-31
Filing date: 1997-04-25
Publication date: 2004-05-06
Anticipated expiration: 2017-04-26
Also published as: WO1997045129A1; CA2254848C; ATE242636T1; EP0938325A1; US6103254A; CA2254848A1; AU2745297A; EP0938325B1; JP2001509785A; DE69722805D1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend ein chemisch inertes biokompatibles Polymer mit einem Gleichgewichtswassergehalt von weniger als 15%, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein Kontrastmittel, für die Herstellung eines Medikamentes, das bei Verfahren zum Sterilisieren männlicher Säugetiere im Allgemeinen und männlicher Menschen im Besonderen nützlich ist. Bei diesen Verfahren wird das Medikament in den Vas deferens des männlichen Säugetiers verabreicht.
Das biokompatible Polymer wird so ausgewählt, dass es in dem biokompatiblen Lösungsmittel löslich, in der wässrigen Flüssigkeit des Vas deferens aber unlöslich ist. Das biokompatible Lösungsmittel ist mit dieser wässrigen Flüssigkeit mischbar oder in dieser löslich und diffundiert nach Kontakt mit dieser Flüssigkeit schnell weg, woraufhin das biokompatible Polymer unter Bildung einer Okklusion im Vas deferens präzipitiert, was das Durchfließen von Samenflüssigkeit blockiert.
Ein wesentlicher Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass die Sterilisation durch bloßes Auflösen des die Okklusion bildenden biokompatiblen Polymers mit dem biokompatiblen Lösungsmittel aufgehoben werden kann.
Quellenangaben
Die folgenden Veröffentlichungen sind in dieser Anmeldung als hochgestellte Zahlen zitiert:

1 Goldsmith, et al., „Transcutaneous Procedures for Male Sterilization", Adv. Contracept., 1: 355–361 (1985).
2 Chvapil, et al., "Occlusion of the Vas Deferens in Dogs with a Biocompatible Hydrogel Solution", J. Reproductive Med., 35 (9): 905–910 (1990).
3 Zhao Sheng-cai, "Vas Deferens Occlusion by Percutaneous Injection of Polyurethane Elastomer Plugs: Clinical Experience and Reversibility", Contraception, 41: 453–459 (1990).
4 Sethi, et al., "Histological Changes in the Vas Deferens of Rats After Injection of a New Male Antifertility Agent 'SMA' and Its Reversibility", Contraception, 41: 333–339 (1990).
5 Guha, et al., "Time-Controlled Injectable Occlusion of the Vas Deferens", Contraception, 41: 323–331 (1990).
6 Sethi, et al., "Safety Evaluation of a Male Injectable Antifertility Agent, Styrene Maleic Anhydride, in Rats", Contraception, 39: 217–227 (1989).
7 Kinugasa, et al., "Direct Thrombosis of Aneurysms with Cellulose Acetate Polymer", J. Neurosurg., 77: 501–507 (1992).
8 Greff, et al., US-Patentanmeldung mit der Serien-Nr. 08/507,863 für "Novel Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels", eingereicht am 27. Juli 1995.
9 Greff, et al., US-Patentanmeldung mit der Serien-Nr. 08/508,248 für "Cellulose Diacetate Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels", eingereicht am 27. Juli 1995.
10 Kinugasa, et al., "Early Treatment of Subarachnoid Hemorrhage After Preventing Rerupture of an Aneurysm", J. Neurosurg., 83: 34–41 (1995).
11 Kinugasa, et al., "Prophylactic Thrombosis to Prevent New Bleeding and to Delay Aneurysm Surgery", Neurosurg., 36: 661 (1995).
12 Taki, et al., "Selection and Combination of Various Endovascular Techniques in the Treatment of Giant Aneurysms", J. Neurosurg., 77: 37–42 (1992).
13 Rabinowitz, et al., US-Patent Nr. 3,527,224, für "Method of Surgically Bonding Tissue Together", erteilt am 08. September 1970.
14 Hawkins, et al., US-Patent Nr. 3,591,676, für "Surgical Adhesive Compositions", erteilt am 06. Juli 1971.
15 Stoy, et al., US-Patent Nr. 4,631,188, für "Injectable Physiologically-Acceptable Polymeric Compositions", erteilt am 23. Dezember 1986.
16 Dewitt, "Surgery of the Male Genital Tract", in Family Medicine Principles and Practice, 4. Auflage, Taylor, Herausgeber, Seiten 778–780 (1994).
17 Park, et al., "New Polymers for Therapeutic Embolization", Poster # 47, Meeting of Radiological Society of North America (1993).
18 Krall, Europäische Patentanmeldung Nr. 0 050 457 für "Radioopaque cyanoacrylate compositions".

Stand der Technik
Die Vasektomie ist als eine der sichersten, einfachsten und effektivsten Formen der männlichen Sterilisation anerkannt worden. ^{1, 2, 16} Wie normalerweise durchgeführt, erfordert dieses Verfahren einen Hauteinschnitt und eine gewisse Dissektion des Vas deferens³. Ungeachtet der Sicherheit und Wirksamkeit einer Vasektomie ist eine solche Sterilisation schwierig aufzuheben und bestenfalls nur ein Teil der Vasektomien kann erfolgreich rückgängig gemacht werden. Dementsprechend hat sich die Forschung seit über 30 Jahren damit befasst, neue Verfahren zur Sterilisation des Mannes zu entwickeln.
Es gibt zwei Hauptgründe für die anhaltende Forschung betreffend die Sterilisation des Mannes. Einer davon ist der, dass eine Vasektomie einen Hauteinschnitt erfordert, der bei den meisten Männer unerwünscht ist. Der andere Grund ist der Mangel an einer sicheren Umkehrbarkeit.³
Es hat mehrere Bestrebungen gegeben, ein nicht-chirurgisches und umkehrbares Verfahren zur Sterilisation des Mannes zu entwickeln. ^{4, 5, 6} Eine solche Bestrebung umfasst die Injektion eines fruchtbarkeitshemmenden Mittels in den Vas deferens von Ratten und Affen. ⁴ Das fruchtbarkeitshemmende Mittel umfasst in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöstes Styren-Maleinsäureanhydrid (SMA). Bei Injektion in den Vas deferens verschließt das SMA das Lumen des Vas deferens und hemmt auch die Befruchtungsfähigkeit der Spermatozoen durch seine pH-senkende Wirkung. Dieses Sterilisationsverfahren kann durch Ausspülen des SMA mit dem Lösungsmittel DMSO umgekehrt werden. ⁴
Eine noch weitere Bestrebung umfasst die Injektion einer polymeren Hydrogellösung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise DMSO, in den Vas deferens. ¹⁵ Nach Injektion in den Vas deferens koaguliert die polymere Zusammensetzung langsam zu einer schwammigen Polymerstruktur, die unter Aufnahme von Wasser eine Hydrogelzusammensetzung bildet.
Bei der Durchführung solcher nicht-chirurgischer Verfahren sind verschiedene Tests verwendet worden, um nachzuweisen, dass das fruchtbarkeitshemmende Mittel richtig in den Vas deferens injiziert wird oder injiziert worden ist. Ein solcher Test besteht darin, Luft in einen durch einen Finger verschlossenen distalen Abschnitt des Vas zu injizieren, um zu sehen, ob sich eine Luftblase bildet. ³ Wenn sich eine Luftblase tatsächlich bildet, ist die Nadelspitze richtig im Lumen platziert. Ein weiterer Test umfasst das Injizieren von Farbstoffen verschiedener Farbe in jeden der kontralateralen Vasa. ³ Nachdem das Verfahren abgeschlossen ist, wird der Patient gebeten zu urinieren. Wenn die Farbe des Urins eine Mischung von Farbstoffen ist, dann sind die bilateralen Injektionen erfolgreich. Wenn jedoch die Urinfarbe normal ist oder eine Farbe des Farbstoffes oder die andere Farbe ist, dann ist das Verfahren nicht erfolgreich.
Es ist offensichtlich, dass solche Verfahren zum Bestimmen, ob das fruchtbarkeitshemmende Mittel richtig in das Lumen injiziert ist, oder ob das Verfahren als ganzes erfolgreich ist, Nachteile aufweisen. Wenn sich zum Beispiel beim Luftblasentest das Lumen nicht aufbläht, wenn Luft injiziert wird, dann wird ein geschicktes Manöverieren der Nadelspitze erforderlich sein, um das fruchtbarkeitshemmende Mittel richtig zu verabreichen. Beim Farbstoffverfahren kann der Erfolg oder das Scheitern des Verfahrens nicht bestimmt werden, bevor es abgeschlossen wurde.
Es wurde für medizinische Anwendungen auch vorgeschlagen, beispielsweise zum Bilden eines Pfropfens in Eileitern, Zusammensetzungen zu verwenden, die ein Cyanoacrylat-Monomer und ein strahlenundurchlässiges Zusatzmittel umfassen, das gegenüber dem Monomer stabil ist. ¹⁸ In einem solchen Fall ergibt sich der Pfropfen aus einer in situ-Polymerisation des Cyanoacrylat-Monomers.
Angesichts der oben genannten Nachteile besteht weiterhin ein Bedarf auf dem Fachgebiet für ein einfaches, zuverlässiges und verlässliches Verfahren zum Sterilisieren männlicher Säugetiere.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Entdeckung, dass die Wirksamkeit der Sterilisation des Mannes durch Platzieren einer in einem Lösungsmittel gelösten Polymerzusammensetzung erhöht werden kann durch weitere Verabreichung eines unten beschriebenen Kontrastmittels in das Lumen des Vas deferens. Das Kontrastmittel erlaubt das Überwachen der Injektion, während sie durchgeführt wird, um sicherzustellen, dass das Sterilisationsverfahren richtig ausgeführt wird.
Weiterhin umfassen die polymeren Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung keine Zusammensetzungen, die in situ ein Hydrogel bilden, weil solche Zusammensetzungen einen osmotischen Schock am benachbarten Gewebe verursachen können, wie bei Stoy¹⁵ vermerkt wurde. Außerdem ist der Koagulationsvorgang für solche Hydrogele mit einem nur schwammartigen Polymer, das sich in situ bildet, ziemlich langsam. Dieser langsame Koagulationsvorgang könnte dazu geeignet sein, dass sich wenigstens ein Teil des Polymers von der beabsichtigten Verabreichungsstelle vor der Bildung des schwammartigen Polymers fortbewegt. Darüber hinaus könnte, zumindest vorstellungsmäßig, ein schwammartiges Polymer für die Wanderung eines kleinen Prozentsatzes aktiver Samenzellen durch das Polymer und in das Ejakulat des männlichen Säugetiers offen sein.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Entdeckung, dass unerwartete und überraschende Ergebnisse erzielt werden, wenn männliche Säugetiere mit einer Zusammensetzung sterilisiert werden, die ein chemisch inertes biokompatibles Polymer mit einem Gleichgewichtswassergehalt von weniger als 15%, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein Kontrastmittel umfasst. Es werden insbesondere Mängel, die mit einem jedem der Verfahren nach dem Stand der Technik verbunden sind, durch die Erfindung entweder verringert oder beseitigt. Solche Mängel umfassen beispielsweise Probleme, die mit der richtigen Verabreichung des sterilisierenden Mittels in das Lumen des Vas deferens verbunden sind, und Probleme, die damit verbunden sind zu bestimmen, ob das Sterilisationsverfahren erfolgreich sein wird.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend ein chemisch inertes biokompatibles Polymer mit einem Gleichgewichtswassergehalt von weniger als 15%, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein Kontrastmittel, für die Herstellung eines Medikaments zum Sterilisieren eines männlichen Säugetiers, wobei das Medikament zum Vas deferens des männlichen Säugetiers unter solchen Bedingungen verabreicht wird, dass sich ein Polymerpräzipitat in situ im Vas deferens bildet, wodurch das männliche Säugetier sterilisiert wird.
In der Zusammensetzung ist das biokompatible Polymer bevorzugterweise ein Ethylenvinylalkoholcopolymer oder ein Celluloseacetatpolymer. Das biokompatible Lösungsmittel ist bevorzugterweise Dimethylsulfoxid.
In einer optionalen Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung weiter ein biokompatibles Lösungsmittel, das bevorzugterweise aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Dimethylsulfoxid, Ethanol und Aceton besteht.
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend ein chemisch inertes biokompatibles Polymer mit einem Gleichgewichtswassergehalt von weniger als 15%, ein erstes biokompatibles Lösungsmittel und ein Kontrastmittel, für die Herstellung eines Medikaments, das für die Verwendung in einem umkehrbaren Verfahren zum Sterilisieren eines männlichen Säugetiers vorgesehen ist, wobei das Medikament dem Vas deferens des männlichen Säugetiers unter solchen Bedingungen verabreicht wird, dass sich ein Polymerpräzipitat in situ in dem Vas deferens bildet, wodurch das männliche Säugetier sterilisiert wird und
die Sterilisation aufgehoben wird durch Inkontaktbringen des in dem Vas deferens gebildeten Polymerpräzipitats mit einem zweiten biokompatiblen Lösungsmittel unter solchen Bedingungen, dass sich das Polymerpräzipitat in dem zweiten biokompatiblen Lösungsmittel auflöst, wodurch die Sterilisation des männlichen Säugetiers aufgehoben wird.
In einer Ausführungsform sind das erste biokompatible Lösungsmittel und das zweite biokompatible Lösungsmittel die gleichen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Kontrastmittel ein wasserunlösliches Kontrastmittel, das bei Präzipitation des Polymers in situ einen Bestandteil des Präzipitats bilden wird. Beim Umkehren des Sterilisationsprozesses wird das in der polymeren Zusammensetzung zurückgehaltene Kontrastmittel verwendet, um den Ort der polymeren Blockierung im Vas deferens zu ermitteln.
In der Zusammensetzung ist das biokompatible Polymer bevorzugterweise ein Ethylenvinylalkoholcopolymer oder ein Celluloseacetatpolymer. Die ersten und zweiten biokompatiblen Lösungsmittel sind bevorzugterweise Dimethylsulfoxid.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Zusammensetzung umfassend ein chemisch inertes biokompatibles Polymer mit einem Gleichgewichtswassergehalt von weniger als 15%, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein Kontrastmittel, für die Herstellung eines Medikaments, das bei Verfahren zum Sterilisieren männlicher Säugetiere nützlich ist, wobei die Verfahren das Verabreichen des Medikaments zum Vas deferens des männlichen Säugetiers umfassen.
Bevor die vorliegende Erfindung in weiteren Einzelheiten diskutiert wird, werden die folgenden Begriffe zuerst definiert:
Der Begriff „Sterilisieren" bezieht sich auf ein Verfahren, eine Person oder ein Tier unfähig zu machen, Nachkommen hervorzubringen. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird die Sterilisation durch Verabreichen eines Materials in den Vas deferens des männlichen Säugetiers durchgeführt. Das Material füllt oder verstopft dann das Lumen des Vas deferens, so dass Samenflüssigkeit (Flüssigkeit, die aktive Samenzellen enthält) aufhört, dadurch hindurchzufließen.
Der Begriff „biokompatibles Polymer" bezeichnet Polymere, die, in den verwendeten Mengen, nicht-toxisch, chemisch inert und im Wesentlichen nicht-immunogen sind, wenn sie in dem männlichen Säugetier innerlich angewandet werden, und die im Wesentlichen in der Flüssigkeit des Vas deferens unlöslich sind. Die chemisch inerten Polymere absorbieren bei Kontakt mit der Flüssigkeit des Vas deferens Wasser nicht nennenswert und weisen einen Gleichgewichtswassergehalt von weniger als 15% Wasser auf. Geeignete biokompatible Polymere umfassen beispielsweise Celluloseacetate ^{7, 10,
11} (einschließlich Cellulosediacetat ⁹), Ethylenvinylalkoholcopolymere ^{8, 12}, Polyalkyl(C₁-C₆)-acrylate, Polyalkylalkacrylate, wobei die Alkyl- und die Alk-Gruppen nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthalten, Polyacrylonitril und dergleichen. Weitere Beispiele für biokompatible Polymere werden von Park, et al. ¹⁷ bereitgestellt. Bevorzugterweise ist das biokompatible Polymer auch nicht-inflammatorisch, wenn es in vivo verwendet wird.
Das spezielle, verwendete biokompatible Polymer ist nicht entscheidend und wird relativ zur Viskosität der sich ergebenden Polymerlösung, der Löslichkeit des biokompatiblen Polymers in dem biokompatiblen Lösungsmittel und dergleichen ausgewählt. Solche Faktoren sind sehr wohl im Rahmen der Fähigkeiten der Fachleute.
Bevorzugte biokompatible Polymere umfassen Cellulosediacetat und Ethylenvinylalkoholcoploymer. Cellulosediacetatpolymere sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch im Stand der Technik anerkannte Verfahren hergestellt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt das Zahlenmittel des Molekulargewichts der Cellulosediacetatzusammensetzung, bestimmt durch Gelpermeationschromatographie, von ungefähr 25.000 bis ungefähr 100.000; bevorzugtererweise von ungefähr 50.000 bis ungefähr 75.000; und noch bevorzugtererweise von ungefähr 58.000 bis 64.000. Das Gewichtsmittel des Molekulargewichts der Cellulosediacetatzusammensetzung, bestimmt durch Gelpermeationschromatographie, beträgt bevorzugterweise von ungefähr 50.000 bis 200.000 und bevorzugtererweise von ungefähr 100.000 bis ungefähr 180.000. Wie für den Fachmann ersichtlich ist, werden Cellulosediacetatpolymere mit einem niedrigeren Molekulargewicht der Zusammensetzung eine niedrigere Viskosität im Vergleich zu Polymeren mit höherem Molekulargewicht verleihen, wenn alle anderen Faktoren gleich sind. Dementsprechend kann eine Einstellung der Viskosität der Zusammensetzung leicht durch bloßes Einstellen des Molekulargewichts der Polymerzusammensetzung erreicht werden.
Ethylenvinylalkoholcopolymere umfassen Reste von sowohl Ethylen- als auch Vinylalkoholmonomeren. Kleine Mengen (z. B. weniger als 5 Molprozent) zusätzlicher Monomere können in die Polymerstruktur eingeschlossen werden oder darauf anpolymerisiert werden, unter der Voraussetzung, dass solche zusätzlichen Monomere die embolisierenden Eigenschaften der Zusammensetzung nicht verändern. Solche zusätzlichen Monomere umfassen, nur um Beispiele zu nennen, Maleinsäureanhydrid, Styren, Propylen, Acrylsäure, Vinylacetat und dergleichen.
Ethylenvinylalkoholcopolymere sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch im Stand der Technik anerkannte Verfahren hergestellt werden. Die Ethylenvinylalkoholcopolymerzusammensetzung wird bevorzugterweise so ausgewählt, dass eine Lösung aus 6 Gewichtsprozent des Ethylenvinylalkoholcopolymers, 35 Gewichtsprozent eines Tantal-Kontrastmittels in DMSO eine Viskosität von gleich oder weniger als 60 Zentipoise bei 20°C aufweist. Wie für den Fachmann ersichtlich ist, werden Copolymere mit einem niedrigeren Molekulargewicht der Zusammensetzung eine niedrigere Viskosität im Vergleich zu Copolymeren höheren Molekulargewichts verleihen, wenn alle anderen Faktoren gleich sind. Dementsprechend kann eine Einstellung der Viskosität der Zusammensetzung, so wie sie für eine Verabreichung durch einen Katheter oder eine Nadel erforderlich ist, einfach durch bloßes Einstellen des Molekulargewichts der Copolymerzusammensetzung erreicht werden.
Wie ebenfalls offenkundig ist, beeinflusst das Verhältnis von Ethylen zu Vinylalkohol in dem Copolymer die Gesamt-Hydrophobie/Hydrophilie der Zusammensetzung, die wiederum die relative Löslichkeit der Zusammensetzung in dem biokompatiblen Lösungsmittel wie auch die Präzipitationsgeschwindigkeit des Copolymers in einer wässrigen Lösung (z. B. Plasma) beeinflusst. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfassen die hierin verwendeten Copolymere von ungefähr 25 bis ungefähr 60 Molprozent Ethylen und von ungefähr 40 bis ungefähr 75 Molprozent Vinylalkohol. Bevorzugtererweise umfassen diese Copolymere von ungefähr 40 bis ungefähr 60 Molprozent Vinylalkohol und von ungefähr 60 bis ungefähr 40 Molprozent Ethylen. Diese Zusammensetzungen liefern die erforderlichen Präzipitationsgeschwindigkeiten, die für eine Verwendung beim Sterilisieren männlicher Säugetiere geeignet sind.
Der Begriff „Kontrastmittel" bezeichnet ein biokompatibles (nicht-toxisches) strahlenundurchlässiges Material, das während der Injektion in einen Säugetierpatienten überwacht werden kann, beispielsweise durch Radiographie. Das Kontrastmittel kann entweder wasserlöslich oder wasserunlöslich sein. Beispiele für wasserlösliche Kontrastmittel umfassen Metrizamid, Iopamidol, Iothalamat-Natrium, Iodomid-Natrium und Meglumin. Beispiele für wasserunlösliche Kontrastmittel umfassen Tantal, Tantaloxid und Bariumsulfat, von denen jedes kommerziell in der geeigneten Form für die in vivo-Anwendung, umfassend eine Partikelgröße von ungefähr 10 μm oder weniger, erhältlich ist. Andere wasserunlösliche Kontrastmittel umfassen Gold-, Wolfram- und Platinpulver.
Bevorzugterweise ist das Kontrastmittel wasserunlöslich (d. h. weist eine Wasserlöslichkeit von weniger als 0,01 mg/ml bei 20°C auf ).
Der Begriff „biokompatibles Lösungsmittel" bezeichnet ein organisches Material, das zumindest bei der Körpertemperatur des männlichen Säugetiers, in dem das biokompatible Polymer löslich ist, flüssig ist und, in den verwendeten Mengen, im Wesentlichen nicht-toxisch ist. Geeignete biokompatible Lösungsmittel umfassen beispielsweise Dimethylsulfoxid, Analoge/Homologe von Dimethylsulfoxid, Ethanol, Aceton und dergleichen. Wässerige Mischungen mit dem biokompatiblen Lösungsmittel können ebenfalls verwendet werden unter der Voraussetzung, dass die verwendete Menge von Wasser ausreichend gering ist, so dass das gelöste Polymer bei Kontakt mit der Flüssigkeit des Vas deferens präzipitiert. Bevorzugterweise ist das biokompatible Lösungsmittel Dimethylsulfoxid.
Zusammensetzungen
Die Polymere, die in den Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, werden durch herkömmliche Verfahren hergestellt, wobei ein jeder der Bestandteile zugegeben und die sich ergebende Zusammensetzung zusammengemischt wird, bis die Gesamtzusammensetzung im Wesentlichen homogen ist.
Beispielsweise können Polymerzusammensetzungen durch Zugeben ausreichender Mengen des biokompatiblen Polymers zu dem biokompatiblen Lösungsmittel hergestellt werden, um die wirksame Konzentration für die Polymerzusammensetzung zu erreichen. Bevorzugterweise wird die Polymerzusammensetzung von ungefähr 2,5 bis ungefähr 8,0 Gewichtsprozent der biokompatiblen Polymerzusammensetzung enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Polymerzusammensetzung, einschließlich Kontrastmittel und biokompatibles Lösungsmittel, und bevorzugtererweise von ungefähr 4 bis ungefähr 5,2 Gewichtsprozent. Falls erforderlich, kann vorsichtiges Erhitzen und Rühren verwendet werden, um ein Auflösen des biokompatiblen Polymers in dem biokompatiblen Lösungsmittel zu bewirken, beispielsweise für 12 Stunden bei 50°C.
Ausreichende Mengen des Kontrastmittels werden dann der Lösung zugegeben, um die wirksame Konzentration für die vollständige Polymerzusammensetzung zu erreichen.
Bevorzugterweise wird die Polymerzusammensetzung von ungefähr 10 bis ungefähr 40 Gewichtsprozent des Kontrastmittels und bevorzugtererweise von ungefähr 20 bis ungefähr 40 Gewichtsprozent und noch bevorzugtererweise ungefähr 35 Gewichtsprozent umfassen, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Polymerzusammensetzung, einschließlich des biokompatiblen Polymers und des biokompatiblen Lösungsmittels. Wenn das Kontrastmittel in dem biokompatiblen Lösungsmittel nicht löslich ist, wird Rühren verwendet, μm Homogenität der sich ergebenden Suspension zu bewirken. Um die Bildung der Suspension zu verstärken, wird die Partikelgröße des Kontrastmittels bevorzugterweise bei ungefähr 10 μm oder weniger und bevorzugtererweise bei von ungefähr 1 bis ungefähr 5 μm (z. B. einer durchschnittlichen Größe von ungefähr 2 μm) gehalten. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Partikelgröße eines wasserunlöslichen Kontrastmittels beispielsweise durch Fraktionierung hergestellt. In einer solchen Ausführungsform wird ein wasserunlösliches Kontrastmittel wie beispielsweise Tantal mit einer Partikelgröße von weniger als ungefähr 20 Mikron einer organischen Flüssigkeit wie beispielsweise (absolutem) Ethanol bevorzugterweise in einer reinen Umgebung zugegeben. Schütteln der sich ergebenden Suspension, gefolgt von Absetzen für ungefähr 40 Sekunden, erlaubt es den größeren Partikeln, sich schneller abzusetzen. Entfernen des oberen Teils der organischen Flüssigkeit, gefolgt von Abtrennen der Flüssigkeit von den Partikeln führt zu einer Verringerung der Partikelgröße, die unter einem Mikroskop bestätigt wird. Der Prozess wird wahlweise wiederholt, bis eine gewünschte Partikelgröße erreicht wird.
Die spezielle Reihenfolge der Zugabe von Bestandteilen zu dem biokompatiblen Lösungsmittel ist nicht entscheidend und ein Rühren der sich ergebenden Suspension wird je nach Notwendigkeit durchgeführt, um die Homogenität der Zusammensetzung zu erreichen. Bevorzugterweise wird das Mischen/Rühren der Zusammensetzung unter einer wasserfreien Atmosphäre bei Umgebungsdruck durchgeführt. Die sich ergebende Zusammensetzung kann hitzesterilisiert und dann bevorzugterweise in versiegelten Braunglas-Flaschen oder Ampullen gelagert werden, bis sie benötigt wird.
Die spezielle Reihenfolge der Zugabe von Bestandteilen ist nicht entscheidend und ein Rühren der sich ergebenden Suspension wird je nach Notwendigkeit durchgeführt, um die Homogenität der Zusammensetzung zu erreichen. Bevorzugterweise wird das Mischen-Rühren der Zusammensetzung unter einer wasserfreien Atmosphäre bei Umgebungsdruck durchgeführt. Die sich ergebende Zusammensetzung wird sterilisiert und dann bevorzugterweise in versiegelten Braunglas-Flaschen oder Ampullen gelagert, bis sie benötigt wird.
Verfahren
Die oben beschriebenen Zusammensetzungen werden dann bei Verfahren zum Sterilisieren männlicher Säugetiere verwendet. Bei diesen Verfahren wird die Zusammensetzung über herkömmliche Katheter- oder Nadel-Technologie in den Vas deferens eingeführt. Siehe beispielsweise Chvapil et al.² für eine Diskussion herkömmlicher Katheter-Techniken für die Einführung solcher Zusammensetzungen in den Vas deferens. Siehe auch beispielsweise Sheng-cai³ für eine Diskussion herkömmlicher Nadel-Techniken für die Einführung solcher Zusammensetzungen in den Vas deferens.
Nach Abgabe der Zusammensetzung aus dem Katheter oder der Nadel in das Lumen des Vas deferens verteilt sich das biokompatible Lösungsmittel in der Flüssigkeit des Vas deferens, was zu einer Präzipitation des biokompatiblen Polymers führt. Das Präzipitat bildet sich im Lumen das Vas deferens, was als ein Pfropfen wirkt, um den Fluss von Samenflüssigkeit vom Hoden aufzuhalten.
Die spezielle Menge der verwendeten Polymerzusammensetzung wird vom Durchmesser des Lumens, der Konzentration des Polymers in der Zusammensetzung, der Präzipitationsgeschwindigkeit (Feststoffbildung) des Polymers usw. bestimmt. Solche Faktoren liegen völlig im Rahmen der Fertigkeiten des Fachmanns. Beispielsweise kann die Präzipitationsgeschwindigkeit durch Verändern der Gesamt-HydrophobielHydrophilie des Polymers kontrolliert werden, wobei höhere Präzipitationsgeschwindigkeiten durch eine hydrophobere Polymerzusammensetzung erreicht werden.
Ein besonders bevorzugtes Verfahren zum Abgeben der Zusammensetzung zum Vas deferens erfolgt über einen medizinischen Katheter mit geringem Durchmesser. Der spezielle, verwendete Katheter ist nicht entscheidend, unter der Voraussetzung, dass die polymeren Katheterbestandteile mit der polymeren Zusammensetzung kompatibel sind (d. h. die Katheterbestandteile werden sich nicht leicht in der polymeren Zusammensetzung zersetzen und keiner der Bestandteile der Polymerzusammensetzungen wird sich in Anwesenheit der Katheterbestandteile leicht zersetzen). In dieser Hinsicht ist es bevorzugt, Polyethylen in den Katheterbestandteilen wegen seiner Reaktionsträgheit in Anwesenheit der hierin beschriebenen polymeren Zusammensetzung zu verwenden. Andere mit der Zusammensetzung kompatible Materialien können vom Fachmann leicht bestimmt werden und umfassen beispielsweise andere Polyolefine, Fluorpolymere (z. B. Teflon), Silikon, etc.
Wenn über einen Katheter verabreicht wird, bestimmt die Injektionsgeschwindigkeit der Polymerzusammensetzung teilweise die Form des Präzipitats im Lumen des Vas deferens. Genauer gesagt werden niedrige Injektionsgeschwindigkeiten von ungefähr 0,05 bis 0,3 cc/Minute ein Präzipitat in der Form eines Kerns oder Knötchens liefern, was besonders vorteilhaft ist, weil das Präzipitat sich in erster Linie am Injektionspunkt bildet.
Wenn das biokompatible Lösungsmittel in das Lumen des Vas deferens eingeführt wird, diffundiert es unter Zurücklassen eines festen Präzipitats im Lumen schnell in die Flüssigkeit, die im Vas deferens vorhanden ist. Das Präzipitat ist eine Kombination aus dem biokompatiblen Polymer und dem Kontrastmittel. Ohne auf irgendeine Theorie beschränkt zu sein, wird angenommen, dass sich bei Kontakt mit der Flüssigkeit des Vas deferens anfänglich ein weiches Gel bis hin zu einem schwammigen, festen Präzipitat bildet. Dieses Präzipitat beschränkt dann den Samenfluss vom Hoden, wodurch das männliche Säugetier sterilisiert wird.
Ohne auf irgendeine Theorie beschränkt zu sein, wenden sich die Verfahren der vorliegenden Erfindung den oben dargestellten Probleme des Standes der Technik zu, da die Anwesenheit des Kontrastmittels in der Zusammensetzung das Überwachen der Verabreichung des biokompatiblen Polymers erlaubt, während sie stattfindet. Auf diese Weise kann man sowohl sicherstellen, dass das biokompatible Polymer in das Lumen verabreicht wird, als auch bestimmen, ob die Größe des so gebildeten Polymerpräzipitats ausreichend sein wird, um die Passage von Samenflüssigkeit zu blockieren. Durch Verabreichen des biokompatiblen Polymers zusammen mit einem Kontrastmittel können somit die traditionelle Injektion von Luftblasen oder Farbstoffen und die damit verbundenen Probleme ausgeschlossen werden.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung kann das oben beschriebene Sterilisationsverfahren leicht und zuverlässig umgekehrt werden. In einem solchen Fall werden dieselben Verfahrensweisen wie zur Sterilisation durchgeführt mit Ausnahme der Verwendung eines biokompatiblen Polymers und Kontrastmittels. Genauer gesagt wird eine Zusammensetzung umfassend ein biokompatibles Lösungsmittel zum Vas deferens an das oder in die Nähe der Stelle des Polymerpräzipitats, das zuvor darin abgesetzt wurde, verabreicht. Das biokompatible Lösungsmittel wirkt so, dass es das Polymerpräzipitat auflöst und ausspült. Das Lumen des Vas deferens wird dadurch in seinen vorherigen Zustand wiederhergestellt und Samenflüssigkeit kann wieder hindurchfließen. In dieser Hinsicht erleichtert die Verwendung eines wasserunlöslichen Kontrastmittels im initialen Sterilisationsverfahren die Lokalisierung der Stelle der in situ-Polymerbildung, wodurch eine zuverlässige Entfernung dieses Polymers möglich wird, was wiederum die Sterilisation aufhebt.
Nützlichkeit
Die hierin beschriebenen Verfahren sind für das Sterilisieren männlicher Säugetiere nützlich, was wiederum verwendet werden kann, um Fortpflanzung zu verhindern kontrollieren. Dementsprechend wird diese Verfahren bei menschlichen oder anderen Säugetier-Patienten angewendet, die eine Sterilisation benötigen.
Die folgenden Beispiele werden angeführt, um die beanspruchte Erfindung zu veranschaulichen und sollen nicht als eine Beschränkung derselben aufgefasst werden.
BEISPIELE
Sofern nicht anders angegeben, sind alle Temperaturen in Grad Celsius. Weiterhin haben in diesen Beispielen und anderswo die folgenden Abkürzungen die folgenden Bedeutungen:

cc Kubikzentimeter

DMSO Dimethylsulfoxid

EVOH Ethylenvinylalkoholcopolymer

mm Millimeter

μm Mikron
In den nachfolgenden Beispielen veranschaulichen die Beispiele 1–2 die Herstellung von Polymerzusammensetzungen, die bei den hierin beschriebenen Verfahren nützlich sind, wobei die Polymerzusammensetzungen Celluloseacetat und EVOH umfassen. Die Beispiele 3 und 4 veranschaulichen, wie solche Polymerzusammensetzungen in den hierin beschriebenen Verfahren verwendet werden könnten.
BEISPIEL 1
Eine Cellulosediacetatpolymer-Zusammensetzung wurde durch Auflösen von Celluloseacetat (39,7 Gewichtsprozent Acetylgehalt) in DMSO hergestellt, um eine Konzentration von 6,8 Gewichtsprozent des Polymers in DMSO bereitzustellen. Zu dieser Lösung wurden entweder Tantal (10 Gewichtsprozent, erhältlich von Leico Industries, New York, New York, USA, Reinheit 99,95%, weniger als 43 μm groß) als ein wasserunlösliches Kontrastmittel oder Metrizamid (38,5 Gewichtsprozent, erhältlich von Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA) als ein wasserlösliches Kontrastmittel zugegeben.
In der Tantalzusammensetzung kann längeres Stehen zum Absetzen des Tantals führen. Sonifizierung kann helfen, es ist aber ein gründliches Mischen vor der Verwendung erforderlich.
In dem oben genannten Beispiel kann Tantalpulver auch von Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA, halten werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Menge an Tantal mit einem Gehalt von ungefähr 25 bis ungefähr 35 Gewichtsprozent verwendet.
BEISPIEL 2
Eine EVOH-Polymerzusammensetzung wurde durch Auflösen von EVOH (44 Molprozent Ethylen) in DMSO hergestellt, um eine Konzentration von 6,8 Gewichtsprozent des Copolymers in DMSO bereitzustellen. Um die Aufläsung zu erleichtern, kann das System über Nacht auf 50°C erhitzt werden.
Dieser Lösung wurde entweder Tantal (10 Gewichtsprozent, erhältlich von Leico Industries, New York, New York, USA, Reinheit 99,95%, weniger als 43 μm groß) als ein wasserunlösliches Kontrastmittel oder Metrizamid (38,5 Gewichtsprozent, erhältlich von Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA) als ein wasserlösliches Kontrastmittel zugegeben.
In der Tantalzusammensetzung kann längeres Stehen zum Absetzen des Tantals führen. Sonifizierung kann helfen, es ist aber ein gründliches Mischen vor der Verwendung erforderlich.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Menge an Tantal mit einem Gehalt von ungefähr 25 bis ungefähr 35 Gewichtsprozent verwendet.
BEISPIEL 3
Der Zweck dieses Beispiels besteht darin, zu veranschaulichen, wie eine in vivo-Anwendung der hierin beschriebenen Verfahren bei der Sterilisation eines männlichen Säugetiers erreicht werden könnte.
In diesem Beispiel wird ein 50 Pfund schwerer männlicher Hund unter Verwendung einer Zusammensetzung, die 5,8 Gewichtsprozent EVOH-Polymer (umfassend 48 Gewichtsprozent Ethylen), 20 Gewichtsprozent Tantal in DMSO umfasst, für die Sterilisation vorbereitet. Diese Zusammensetzung wird in eine Spritze mit einer daran befestigten Nadel gefüllt. Eine lokale Prokain-Betäubung wird im Hodensackbereich des Patienten verabreicht. Der Vas deferens einer Seite wird durch die Haut durch eine Vas-fixierende Klemme ergriffen und angehoben. Die Spritzennadel wird verwendet, um den Vas in der Richtung weg vom Hoden zu punktieren. Die EVOH-Polymerzusammensetzung (0,3 cc) wird dann in das Lumen des Vas deferens verabreicht. Die Verabreichung wird aufgrund der Anwesenheit eines Kontrastmittels in der Polymerzusammensetzung leicht durch Röntgendurchleuchtung sichtbar gemacht. Nach der Verabreichung diffundiert das DMSO in der EVOH-Zusammensetzung schnell und das EVOH präzipitiert im Lumen, was zu einer Blockierung des Vas deferens führt. Nach ungefähr 5 Minuten ist das Polymer vollständig präzipitiert und die Nadel wird aus dem Vas entfernt.
Die gleiche Verfahrensweise wird mit dem anderen Vas deferens des männlichen Patienten wiederholt.
BEISPIEL 4
Der Zweck dieses Beispiels besteht darin, zu veranschaulichen, wie eine in vivo-Anwendung der hierin beschriebenen Verfahren für das Ausheben der Sterilisierung eines männlichen Säugetiers erreicht werden könnte.
In diesem Beispiel werden die Verfahrensweisen von Beispiel 3 mit der Ausnahme zugrundegelegt, dass die Polymerzusammensetzung ersetzt wird durch nur das biokompatible Lösungsmittel. Ungefähr 0,3 bis 0,5 cc DMSO werden über eine Dauer von 1 bis 2 Minuten in den verschlossenen Vas deferens injiziert, um das zuvor abgesetzte Polymerpräzipitat aufzulösen, das durch ein Zurückziehen an der Spritze entfernt wird. Die Vorgehensweise wird noch zweimal wiederholt. Das Auflösen und Ausspülen des Präzipitats kann aufgrund der Anwesenheit eines Kontrastmittels in dem Polymerpräzipitat leicht durch Röntgendurchleuchtung sichtbar gemacht werden. Nach ungefähr 10 Minuten ist das Polymer vollständig aufgelöst und abgeführt und die Nadel wird aus dem Vas entfernt.
BEISPIEL 5
Der Zweck dieses Beispiels besteht darin, die ex vivo-Aushebbarkeit des Verfahrens zu veranschaulichen. Genauer gesagt wurden sechs (6) Segmente von Koronararterien aus frischen Lammherzen ausgeschnitten, die an dem betreffendem Tag von einem örtlichen Fleischgeschäft erhalten wurden. Die Arterien (Gefäße) wiesen eine Länge von ungefähr 6 cm auf und variierten im Durchmesser von ungefähr 1,5 bis ungefähr 3,0 mm. Jedes Segment wurde gewaschen und dann mit normaler physiologischer Kochsalzlösung bei Raumtemperatur gespült.
Die Gefäßsegmente wurden in einen Becher gegeben, der mit normaler physiologischer Kochsalzlösung gefüllt war, und eine Polymerzusammensetzung umfassend 7 Gewichtsprozent Celluloseacetatpolymer (39% Acetylgehalt) und 30 Gewichtsprozent Tantal in DMSO wurde aus einer 3 cc-Spritze in ein jedes Gefäß durch eine Gauge 20-Nadel injiziert. Ungefähr 1 bis 3 cm eines jeden Gefäßes wurden mit der Polymerzusammensetzung gefüllt und die Injektion erfolgte über einen Zeitraum von 10 bis 15 Sekunden. Versuche, das Gefäß mit normaler physiologischer Kochsalzlösung zu spülen, zeigten keinen Durchfluss oder einen vollständigen Gefäßverschluss.
Nach 15 Minuten wurde eine neue 3 cc-Spritze und eine Gauge 20-Nadel, gefüllt mit DMSO, in das Gefäß eingeführt, gerade proximal zum Polymerpfropfen. Sanftes Injizieren/Ansaugen des DMSO über einen Zeitraum von 1 Minute ergab eine merkliche Auflösung des Polymers, mit Rekanalisierung des Gefäßes innerhalb von 2 bis 3 Minuten. Die Auflösung des Polymerpfropfens erforderte ungefähr 5 Minuten. Dieses Ergebnis wurde in allen Gefäßsegmentproben wiederholt.
Auf der Grundlage des oben Gesagten wird dieses Verfahren bevorzugterweise unter Verwendung eines Katheter-Spül/Ansaugsystems durchgeführt, um alle Reste des Lösungsmittels, des Polymers und des Kontrastmittels aufzufangen.
Anhand der vorangegangenen Beschreibung werden den Fachleuten auf dem Gebiet verschiedene Modifikationen und Änderungen der Zusammensetzung und des Verfahrens einfallen. Alle diese Modifikationen, die in den Umfang der beigefügten Ansprüche fallen, sollen darin enthalten sein.

Claims

Verwendung einer Zusammensetzung umfassend ein chemisch inertes biokompatibles Polymer mit einem Gleichgewichtswassergehalt von weniger als 15%, ein biokompatibles Lösungsmittel und ein strahlenundurchlässiges Kontrastmittel, für die Herstellung eines Medikaments zum Sterilisieren eines männlichen Säugetiers, wobei das Medikament unter solchen Bedingungen zum Vas deferens des männlichen Säugetiers zu befördern ist, dass sich ein Polymerpräzipitat in situ im Vas deferens bildet, wodurch das männliche Säugetier sterilisiert wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das biokompatible Polymer aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Celluloseacetatpolymeren, Ethylenvinylalkoholcopolymeren und Polyacrylaten besteht.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei das biokompatible Polymer ein Celluloseacetatpolymer oder ein Ethylenvinylalkoholcopolymer ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das biokompatible Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Dimethylsulfoxid, Ethanol und Aceton besteht.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei das biokompatible Lösungsmittel Dimethylsulfoxid ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Kontrastmittel ein wasserunlösliches Kontrastmittel ist.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei das wasserunlösliche Kontrastmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tantal, Tantaloxid, Wolfram und Bariumsulfat besteht.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Kontrastmittel ein wasserlösliches Kontrastmittel ist.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei das wasserlösliche Kontrastmittel Metrizamid ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung über einen Katheter in den Vas deferens befördert wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung über eine Nadel in den Vas deferens befördert wird.
Verwendung einer Zusammensetzung umfassend ein chemisch inertes biokompatibles Polymer mit einem Gleichgewichtswassergehalt von weniger als 15%, ein erstes biokompatibles Lösungsmittel und ein strahlenundurchlässiges Kontrastmittel, zur Herstellung eines Medikaments, das für die Verwendung in einem reversiblen Verfahren zum Sterilisieren eines männlichen Säugetiers vorgesehen ist, wobei das Medikament unter solchen Bedingungen zum Vas deferens des männlichen Säugetiers befördert wird, dass sich ein Polymerpräzipitat in situ im Vas deferens bildet, wodurch das männliche Säugetier sterilisiert wird, und wobei weiterhin die Sterilisation durch Inkontaktbringen des in dem Vas deferens gebildeten Polymerpräzipitats mit einem zweiten biokompatiblen Lösungsmittel unter solchen Bedingungen aufgehoben wird, dass sich das Polymer in dem zweiten biokompatiblen Lösungsmittel auflöst, wodurch die Sterilisation des männlichen Säugetiers aufgehoben wird.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei das biokompatible Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Celluloseacetatpolymeren, Ethylenvinylalkoholcopolymeren und Polyacrylaten besteht.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei das biokompatible Polymer ein Celluloseacetatpolymer oder ein Ethylenvinylalkoholcopolymer ist.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei das erste biokompatible Lösungsmittel und das zweite biokompatible Lösungsmittel gleich sind.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei sowohl das erste biokompatible Lösungsmittel als auch das zweite biokompatible Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Dimethylsulfoxid, Ethanol und Aceton besteht.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei das erste biokompatible Lösungsmittel und das zweite biokompatible Lösungsmittel Dimethylsulfoxid sind.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei das Kontrastmittel ein wasserunlösliches Kontrastmittel ist.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei das wasserunlösliche Kontrastmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tantal, Tantaloxid, Wolfram und Bariumsulfat besteht.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei das Kontrastmittel ein wasserlösliches Kontrastmittel ist.
Verwendung nach Anspruch 20, wobei das wasserlösliche Kontrastmittel Metrizamid ist.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Zusammensetzung über einen Katheter oder eine Nadel in den Vas deferens befördert wird.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei das zweite biokompatible Lösungsmittel über einen Katheter oder eine Nadel in den Vas deferens befördert wird.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei das zweite biokompatible Lösungsmittel Dimethylsulfoxid ist.