CN107027290A - 涉及闭塞聚合物水凝胶的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

基于苯乙烯顺丁烯二酸的聚合物的数种变型的合成方法和用途以及可以由此类聚合物形成的水凝胶组织桥。具体地，公开了用于合成基于苯乙烯顺丁烯二酸的聚合物的方法，所述聚合物可溶解于DMSO中并注射到男性受试者的输精管内，创建水凝胶组织桥。该水凝胶组织桥能闭塞所述输精管，从而形成有效的男性避孕措施。此外，可以通过用碱性缓冲液注射进输精管的腔内以溶解和去除水凝胶组织桥来将该男性避孕措施逆转。

Description

涉及闭塞聚合物水凝胶的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求提交于2013年10月17日的临时申请第61/892404号的权益，其以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本发明的组合物和方法涉及用于在体内创建闭塞及相关结构的水凝胶组织桥的领域。
背景技术
虽然长期的可逆性避孕如IUD和可植入的随时间释放的节育药物已成为女性预防怀孕的流行方法，而可与之相比的用于男性的方法却不存在。此外，短期可逆性的男性避孕措施如男用避孕套、撤出和定期禁欲具有相对较高的失败率(Trussell J.Contraceptivefailure in the United States.Contraception 2004；70:89-96)，这使得它们不是男性避孕的理想解决方案。此外，这些基本的避孕措施可能不容易被一些国家的人使用或广泛接受。出于这些以及许多其它的原因，迫切需要出现长期的可逆性的男性避孕措施，而这一需要尚未得到满足。
迄今为止，唯一普遍使用的长期男性避孕措施是输精管结扎：外科手术过程中，切断并灼烧受试者的输精管，这有效地防止睾丸中的任何精子通过。虽然输精管结扎是一种高度有效的避孕措施，但当受试者决定接受输精管结扎逆转，也称为输精管吻合，受试者的成本可能非常高且过程不总是成功的。
已进行了一些尝试以创建输精管结扎的替代方案。具体地，已经制造了由聚氨酯和硅氧烷栓以及可注射的医用级硅树脂和聚氨酯橡胶组成的阻断输精管的装置。已经测试了这些方法，但已证明由于泄漏和/或瘢痕形成，这些方法是不成功的(Tulsiani&Abou-Haila,2008)。将阀门植入输精管也是不成功的(参见Hollander公开的美国专利申请US2014/0048076)。已在人类中测试了管内装置，这包括使用锚定到管壁的柔性合成尿烷网状栓(Song等人，2006)。然而这种装置在2期临床试验中的有效性低于输精管结扎并且已被放弃。
之前已公开了使用基于苯乙烯顺丁烯的聚合物创建长期可逆性的男性避孕措施。具体地，Guha(美国专利第5488075号和美国专利申请2011/0002979)已经公开了用于输精管的聚合物，所述聚合物来自苯乙烯顺丁烯二酸酐溶液或包含低于等份的苯乙烯顺丁烯二酸酐和苯乙烯顺丁烯二酸(其中大部分是酸酐)的混合物。虽然Guha声称已经公开的男性避孕形式是有效且可逆的，但其经过数十年的发展，仍没有获得监管部门的批准。已显示出这种方法在基于苯乙烯顺丁烯的聚合物的合成及其使用上都存在缺点。首先，Guha的聚合物的合成中要求使用γ辐射以引发苯乙烯顺丁烯单体的自由基聚合反应。γ辐射的使用是有危险的且不能便于或实际用于广泛的小规模合成或大规模制造。此外，Guha的方法需要繁琐的纯化步骤，这些纯化步骤需要蒸馏、有机/水结晶/分离和其它高难度的制造工艺。
重要的是，与本发明的区别点在于，Guha教导了用于注射的包括苯乙烯顺丁烯二酸酐的组合物。虽然Guha描述了一旦注射到体内，酸酐残基转化为酸(并且Guha坚信提供了稳定的电荷和pH影响以使精子失活)，Guha的教导包括产品注射时必须包含顺丁烯二酸酐才允许实施。本发明的组合物和方法几乎全部基于苯乙烯顺丁烯二酸而不是苯乙烯顺丁烯二酸酐。这种苯乙烯顺丁烯二酸优于苯乙烯顺丁烯二酸酐的用途是基于关键的创造性发现。已发现，酸酐不容易在二甲基亚砜(DMSO)中稳定，这是由于市售DMSO中残留有水(及其高度易潮湿的性质)。由于无法稳定酸酐使得制造、质量控制和货架期都难以管理，并可能导致产品在注射时具有多变和不可预知的粘度以及其它特性。已经观察到，具有升高的酸酐或完全酸酐的聚合物在注射时形成更硬的、半刚性固体，这可能使患者处于并发症的风险下，直至栓随后转变成软凝胶状酸形式。在本发明人的研究中，直接反驳了Guha的教导，目前已经确定了基于酸的聚合物可以容易地制备，其可在DMSO中稳定并可具有可注射医疗产品所需要的控制良好的质量和一致性，并提供耐用的避孕功能和处理特性。此外，在注射后，直接反驳了Guha的教导，本发明的组合物可以容易地形成柔软的、稳定的空间填充栓，其可以对精子的通过提供耐用的和可逆的堵塞。总之，本发明的组合物和方法表明，其不必要(实际上是不宜)产生“前药”，基于酸酐的聚合物将在体内转化成活性剂。本公开证明了酸形式可以被制备并直接作为有效的闭塞剂使用。
Guha的方法创建了苯乙烯顺丁烯二酸酐嵌段，其具有60-100千道尔顿(kDa)之间的分子量，Guha的优选范围是70-80kDa之间。所获得的苯乙烯顺丁烯二酸酐嵌段可以与较少量的苯乙烯顺丁烯二酸嵌段混合以形成混合的聚合物。然后，将该混合的聚合物加入到DMSO中以创建可注射的溶液，其可通过针和注射器引入到输精管内。
有趣的是，Guha没有教导创建不能穿透的闭塞。Guha认为当精子穿过注射入的聚合物中的开口时，由于含有苯乙烯顺丁烯二酸酐和苯乙烯顺丁烯二酸的聚合物中的残基所产生的电荷，他的聚合物在化学上使精子失活。具体地，Guha教导了他的聚合物留有具有带电荷表面的开口通道使得精细胞必须穿过，从而使其失活。而Guha可能或并非是正确的，即他所公开的聚合物可能或并非具有使所有通过聚合物的精子失活的能力，在输精管中形成闭塞阻止所有精细胞穿过输精管，这将消除对这种化学失活的需要。
男性避孕领域没有且目前需要长期可逆性的包含可以在输精管内创建闭塞的水凝胶组织桥的男性避孕措施。创建此类闭塞所需的聚合物必须具有流动性，允许其填充小的空间并应被设定成不能使精子穿透的栓，而优选地仍允许其它体液通过。优选的是，此类栓保持柔软且有弹性以避免损伤周围组织，并且比刚性栓更能令患者舒适。
发明内容
本公开的一个方面提供用于创建长期可逆性的男性避孕措施的组合物和方法，所述组合物包括水凝胶组织桥，其可以在输精管或其它身体管腔或腔内创建闭塞，所形成的聚合物具有流动性，允许其填充小的空间并形成不能使精子穿透的栓，而允许其它体液通过，且保持弹性以避免对周围组织的损伤并令患者更舒适。
可通过水凝胶形成溶液实现该方面，所述溶液包含溶解于溶剂中的聚合物，其中该聚合物包含75％以上的苯乙烯顺丁烯二酸且溶剂是DMSO。
还可以通过使用水凝胶形成溶液以创建位于受试者内的空间中的水凝胶组织桥的方法实现该方面，其中所述水凝胶形成溶液可以通过注射装置置于受试者内的空间内，且水凝胶形成溶液可以在空间内吸收可用的水和水性溶液以创建空间内的水凝胶组织桥。
附图说明
根据附图，本公开的进一步的特征和优点以及本公开的各种实施方案的细节将变得显而易见且更容易理解。
图1是代表性图示，其示出了人体解剖学的相关部分，包括输精管和根据实施方案的输精管内的水凝胶组织桥的大致位置。
图1A是根据实施方案的示于图1的由水凝胶组织桥(也称为封堵器)闭塞的输精管的截面的剖视图；
图2是示出了根据实施方案的苯乙烯顺丁烯二酸酐的合成的第一步骤的流程图；
图3是示出了根据实施方案的苯乙烯顺丁烯二酸酐合成的其它步骤的流程图；
图4是示出了根据实施方案的苯乙烯顺丁烯二酸酐的水解步骤的流程图；和
图5是苯乙烯顺丁烯二酸的代表性的傅里叶变换红外(FTIR)光谱。
详细描述
示例性实施方案的描述旨在与附图一同阅读，其应被考虑为整个书写说明书的一部分。
本公开通常涉及在解剖结构的所选区域中选择性可逆地形成由特殊的水凝胶引发/作用溶液(本文中也被称为“水凝胶形成溶液”)创建的半固体的水凝胶组织桥。可以通过适当地注射或使水凝胶形成溶液至解剖结构的其它应用来实现水凝胶组织桥。更具体地，本公开涉及用于此类水凝胶形成溶液的数种组合物，且易于这些溶液的规模合成。本文所使用的术语“组织桥”广义上是指一种结构-溶液-能够/沉积材料质量—其被连接到并跨越连接到解剖结构的空间区域，如存在于、完全或基本上充满、横跨于解剖学上的腔、血管、通道、腔体和囊状或类似结构。下述涉及的各个发明实用性的示例，如本文所预期，都属于“组织桥”的类型。
如通过使用本发明的水凝胶形成溶液实现的解剖学上的水凝胶组织桥接，提供了许多有用的解剖学应用，如在体内其他结构应用之间进行闭塞/阻断(部分地或相反)、缝隙/空隙空间或储存处的填充以及组织填充或包被。尽管本文描述的溶液的用途主要集中在基于闭塞的男性避孕领域，本发明的溶液还应用于其它解剖结构，即其它体内的腔、通道、鼻窦或腔体，它们都是本公开的一部分。例如，输卵管的闭塞以及管、血管和/或淋巴管道的闭塞，腺体、肝和肾系统也可使用本发明的水凝胶形成溶液以及由其形成的水凝胶组织桥。本发明的组合物和方法还可以用作生物相容空间填充组织桥或直接注射到真皮、脂肪、骨骼、肌肉和眼/眼内组织的填充剂。最后，本发明的水凝胶溶液可以在移植前后用作插入到次级柔性容器如气囊、导管或其他类似的容器中的次级惰性生物相容填充物。例如，包含硅酮、尿烷或其它柔性聚合物的气囊“包裹”我们的层，并在移植前后填充本发明的聚合物以将其延伸至所需的空间中。术语“苯乙烯顺丁烯二酸”、“酸”和“苯乙烯顺丁烯二酸共聚物”可相互替代地用于含有至少70％的顺丁烯二酸残基的苯乙烯顺丁烯二酸聚合物组合物。类似地，本文所使用的术语“苯乙烯顺丁烯二酸酐”、“酸酐”和“苯乙烯顺丁烯二酸酐共聚物”也相互替代地用于含有至少30％酸酐残基的苯乙烯顺丁烯二酸酐聚合物组合物。酸或酸酐的百分比的参考意图是指，对于掺入到聚合物链中的顺丁烯二酸或酸酐单体，百分比(如本文中所示的或多于或少于)是在本文所要求保护的终产物中的水合形式(对于酸形式而言)或脱水形式(对于无水形式而言)(在配制并填充到药物容器时的终产物中)。这可以包括范围的平均百分比或从不同百分比的链的混合物得到的平均。所有引用的百分比应被理解为在常规制剂、分析精度和准确度内。本文所使用的表述“外溢”定义了溶液溶剂/载体的特性，是指此类溶剂/载体的特征，导致其在与解剖组织接触的情况下流走并消失。DMSO是合适的外溢溶剂/载体，这是因为其对于聚合物是生物相容的、惰性的溶剂，其在药物(美国药典)等级中可容易地获得，具有用于此目的的在人类中安全使用的历史，并且在体内可容易地通过管壁扩散至身体组织中，当被体内水分取代时，导致酸聚合物的胶凝。本发明的解剖学上的水凝胶形成溶液可以采用数种不同的、独特的组成形式，各自用于不同的情况，并且各自的特征在于，将形成水凝胶的共聚物溶质(单独的苯乙烯顺丁烯二酸或此类酸在与苯乙烯顺丁烯二酸酐的合作组合中占主要地位)溶解于能快速外溢到和穿过解剖结构的环境的溶剂中以“游离”溶质形成胶凝以形成所预期的水凝胶组织桥。这种水凝胶组织桥，当需要时，可以通过合适的溶剂溶解和/或冲洗去除。根据一个实施方案，本发明的水凝胶组织桥在酸性pH下可以稳定。因此，使用碱性缓冲液如碳酸氢盐或磷酸盐和/或其它类似的碱性试剂注射和/或冲洗含有水凝胶组织桥的腔，可以瓦解水凝胶并破坏水凝胶组织桥，以允许去除聚合物并从输精管和类似的解剖结构的腔内流出。
水凝胶组织桥的功能可能涉及由水凝胶填充的输精管的长度。由于输精管腔的直径因人而异，如果注射固定量的材料，水凝胶组织桥的长度将与输精管腔的半径的平方呈反比例变化。在一个实施方案中，水凝胶组织桥应填充(闭塞)大于1cm的输精管腔以取得有效的避孕效果。水凝胶组织桥的耐久性和效力很可能随水凝胶组织桥的长度的增加而增加，在一些实施方案中，目标长度是在4至20cm的范围内。
根据本发明的实施方案，所建议的水凝胶形成溶液的组合物基本上是两种不同的整体形式。第一种形式的特征在于，将几乎纯的苯乙烯顺丁烯二酸(即至少90％的酸)共聚物溶解于DMSO或类似的合适的外溢溶剂/载体。在此情况下，DMSO可具有少量的残留水(按重量计不多于5％)而在储存中不会因为水解而实质上改变其质量。第二种形式的特征在于，将苯乙烯顺丁烯二酸和苯乙烯顺丁烯二酸酐共聚物的混合物溶解于DMSO或类似的合适的外溢溶剂/载体。在此第二种形式中，苯乙烯顺丁烯二酸是占主导地位的共聚物，这意味着该聚合物具有至少75％的酸的残基。在干燥的氮气下，使用无水DMSO(按重量计不多于1％的残留的水)并将配制的凝胶填充至最终容器内可用于防止储存期间的过度水解。在任一的实施方案中，聚合物与DMSO的比例的范围可以是从18％至40％(重量/重量)，其中在一些实施方案中更优选为22-26％(重量/重量)。
对于仅酸形式的水凝胶形成溶液，酸的分子量优选介于约100-kDa至约1200-kDa的范围。保持聚合物的分子量在此范围内可确保其具有足够的粘度以固定在所需的注射位置上，以便其可以在胶凝期间填充腔，并仍能够在生产中被处理，填充到小瓶和注射器，并当溶解于DMSO时可以轻易地被注射。较高的分子量会太粘，而较低的分子量会太具有流动性并流出管或过度地蔓延开，因此不能形成理想的凝胶栓。溶液的质量分数优选介于约15％至约40％的范围内，为指定注射量提供有效的聚合物浓度。较低的浓度可能不能形成稳定的、牢固的栓或在粘度上与低分子量聚合物有同样的效果。较高浓度将会对处理和注射产生额外的粘度。在这两个较宽的分子量范围内存在着许多子范围，如下详述。这些子范围可具有一些性质，这些性质可使得它们在用于特定应用时更为有用。特别地，特定的分子量和质量分数值被视为在许多男性避孕应用中特别有用，它们是200-1000kDa、300-800kDa、400-700kDa和600-700kDa以分别在18-40％(重量/重量)的浓度时提供足够的特性。在一个实施方案中，至少95％酸的聚合物在23-26％(重量/重量)(聚合物：DMSO浓度)时具有500-700kDa的分子量，其可用于在输精管中创建合适的水凝胶组织桥。
对于溶液的酸/酸酐形式，已发现按重量计酸与酸酐的两个优选的比率是有趣的且可用于该溶液的不同子形式，更详细地表述是80％：20％和大于92％至小于8％，且如上所述，优选大于98％的酸发挥避孕剂作用。较低的酸水平可以提供用于处理的改良的(较低的)粘度和注射时牢固的凝胶。然而，这些益处可被酸酐的水解抵消，这可导致稳定性的降低，无法确保酸：酸酐残基在最终制剂中的一致的比率，和由于处理和填充过程中较高风险的水解使得填充和注射困难以及吸收大气中的水分到制剂中。
本发明的苯乙烯顺丁烯二酸聚合物中占主导地位的是苯乙烯和顺丁烯二酸的线性聚合物链，其具有最小的分子间或分子内交联并且通常旨在并产生具有聚(苯乙烯-交替(alt)-顺丁烯二酸)形式，而不是具有单个残基的扩展嵌段。通常旨在并产生是指至少80％的链序列是苯乙烯-交替-顺丁烯二酸(如下所示)，而不是苯乙烯-苯乙烯或其它序列。此外，该组合物可被少量的其它残基或侧基团修饰，这实质上不损害其主要的避孕或闭塞功能。
在一系列的实施方案中，苯乙烯顺丁烯二酸聚合物中的分子间或分子内交联的百分比可以小于百分之一(<1％)、小于百分之五(<5％)或小于百分之十(<10％)。在一个实施方案中，多数的，多于百分之九十(>90％)的直链可以由苯乙烯-顺丁烯二酸共聚物嵌段组成，而不是苯乙烯-苯乙烯或顺丁烯二酸-顺丁烯二酸共聚物嵌段。交联是不利的，这是因为其提供了需要被表征和被控制的可变性质(例如，硬度、凝胶化、溶解)。
至于男性避孕，水凝胶组织桥可用于创建完全的或部分的堵塞，其也被称为输精管的封堵器。这种堵塞可以提供相对长期的和选择性的可逆避孕措施。本发明的水凝胶形成溶液可以自由地流入到小的空间中创建可保持柔性和稳定的水凝胶组织桥，从而提供了输精管的闭塞。因此，这种可注射的男性避孕溶液可避免一些常规的输精管结扎过程中的手术侵袭。优于现有技术的另一个优点是，本发明的闭塞形成溶液可以容易地通过冲洗机制和过程的方式被去除，从而避免了传统的输精管吻合的侵袭。
通过使用本发明的溶液形成的闭塞不一定阻止所有液体流过腔，这意味着水凝胶流体和亚细胞小分子可以渗透过基质。这与Guha的教导有区别，Guha的教导是非闭塞聚合物具有开放通道，流体和包括精子的悬浮细胞可以容易地流过此通道，但由于聚合物在电荷和pH上的化学作用使其失活。相当重要的是，酸栓的半固体的弹性/弹力性质阻止了聚合物周围稳定侧通道、穿过聚合物的内部通道的形成，且在栓周围有压力驱动流，通过它，精子可以通过。这与Guha教导的聚合物以及先前教导中关于位于输精管内的避孕措施的固体(例如，硅、EVA)和刚性(例如，金属、聚乙烯)栓形成了对比。因此，此类闭塞可以允许一些量的生物(精液)流体穿过闭塞结构，本文中是指各种水凝胶桥，从而降低附睾和睾丸压力累积的风险，这两种风险都是传统的输精管结扎的潜在的副作用。
图1是示出了人体解剖结构相关部分的代表性示图，其包括输精管100和水凝胶组织桥101在输精管100的腔内的大致位置。特别地，图1示出了睾丸102具有将睾丸连接至精囊103的输精管100。图1还示出了插入位点104，根据一个实施方案，通过此位点，可以注射本发明的水凝胶溶液以形成水凝胶组织桥101，用以闭塞输精管100。
图1A是根据一个实施方案的由水凝胶组织桥101(也被称为封堵器，如图1所示)闭塞的输精管100的截面剖视图。图1A示出了输精管100的各个部分，示出了它的圆形平滑肌纤维110、它的纵向平滑肌纤维111和它的上皮112，其中包括它的不平滑表面113的示意。在该图中，根据一个实施方案，示出了水凝胶组织桥101填充了输精管100的内腔并在上皮不平滑表面113内部和周围形成以创建输精管100的腔内完全堵塞，从而防止精子通过(未示出)。
溶液合成
广义上，根据本发明公开的组合物和方法，溶液合成在其早期阶段在苯乙烯顺丁烯二酸酐的制备上有独特的特点，协作并合作使用(a)乙酸乙酯作为溶剂，与所选量的苯乙烯和顺丁烯二酸酐，混合，以及其他的初始处理，然后(b)使用过氧化苯甲酰作为引发剂实现非辐射的自由基起始反应。
根据本发明所公开的组合物和方法，这种合作的早期使用乙酸乙酯作为溶剂并使用过氧化苯甲酰作为自由基引发剂，在所提供的合成途径中具有显著的作用，其使得苯乙烯顺丁烯二酸溶质组分的中间合成制造具有容易控制且易得到的分子量范围。特别是，用于创建苯乙烯顺丁烯二酸溶质组分的这种方法已示出提供了良好的控制，并允许获得相对大的分子量，已确定这种考虑在许多应用中是重要的，如在男性避孕应用中。通过过氧化苯甲酰作为自由基引发剂，并特别地通过控制过氧化苯甲酰的相对量在酸酐合成步骤中达到此目的，其对确立所期望范围的苯乙烯顺丁烯二酸的分子量提供了重要的控制，并确立其选择性地处于高分子量，如高于100-kDa。
此外，本发明的溶剂/自由基-起始反应(乙酸乙酯/过氧化苯甲酰)过程，当用于整个溶液合成中的苯乙烯-顺丁烯二酸酐创建步骤时，其是易于规模化的，这能使整个溶液制备规模化，因此允许进行商业规模的溶液制备。
在本发明的溶剂/自由基起始反应过程之后，在建议的合成的苯乙烯-顺丁烯二酸酐形成部分的结束部分，包括丙酮处理步骤，其作为纯化步骤起作用，其为最后的被混入溶剂/载体如DMSO的接近100％的苯乙烯顺丁烯二酸的溶质的制备做准备。
本发明的溶液合成完整描述如下，这包括从制备的苯乙烯顺丁烯二酸酐中制备几乎纯的苯乙烯顺丁烯二酸，并随后将这种酸适当地混合到预定的溶液溶剂如DMSO中。本发明的溶液合成的详细描述涉及水凝胶形成溶液的创建，其适合于男性避孕以及其他有用的水凝胶组织桥。
提供如下合成作为具体的实施例，且重量、温度和体积的测量仅特定涉及此实施例。此外，应当理解的是，所提供的特定的重量、温度和体积仅是所发现的此合成的各个组分的可接受重量和体积以及合成的各个部分所描述的反应温度的范围中的代表。
I.通过乙酸乙酯沉淀和过氧化苯甲酰自由基起始反应合成苯乙烯顺丁烯二酸酐
在如下合成中使用的设备可以包括2L四颈圆底烧瓶、顶部搅拌器、回流冷凝器、温度探头和连接到干燥氮气管的玻璃管。图2是示出了苯乙烯顺丁烯二酸酐的后续合成的第一步骤的流程图。在图2中，步骤200直至211可以如下所示按图示步骤顺序合成苯乙烯顺丁烯二酸酐。表1列出了本节中所述的成分和量。
根据一个实施方案，可以将顺丁烯二酸酐(50g，0.51mol)、乙酸乙酯(溶剂)(500mL)和苯乙烯(45.37g，50mL，0.436mol)置于2L的四颈圆底烧瓶中。然后可以用氮气对所获得的混合物进行脱气二十(20)分钟，其具有连接到干燥氮气管的玻璃导管并同时用顶部搅拌器进行搅拌，并同时用加热套进行加热且温度控制器(J-探头，适当地设定在40-60％以防止宽的温度波动)连接到温度探头上，外部温度设定在87℃。
根据一个实施方案，当内部温度达到66℃，可以将75％水润湿的过氧化苯甲酰(引发剂)(Aldrich，0.93g，2.89mmol，0.66mol％至苯乙烯，0.73重量％)添加到反应混合物中。然后可以将获得的混合物于290-rpm使用顶部搅拌器搅拌18小时。然后将外部温度设定至74℃，其中内部温度可以在头2.5小时内增加至73-74℃，然后降低至66-67℃。在一个实施方案中，反应混合物的外观可以从透明溶液变成不透明凝胶，部分地粘在2L的烧瓶101的壁上和顶部搅拌器上。大多数的量可以在3/4英寸至1英寸的块中，以充分搅拌。
为了纯化，可以将500mL的丙酮添加到所获得的混合物中并将内部温度降低至56℃。然后可以将外部温度设定在44℃并将反应混合物在此条件下搅拌5小时以溶解产品的所有可见块。所获得的澄清、浅粉色的均质粘性溶液约1.06L，然后可以逐滴加入到含有剧烈搅拌的叔丁基甲基醚(MTBE)(3L)的5L大口烧杯中。产物沉淀为灰白色珠，然后可以通过过滤进行分离，用MTBE冲洗，并在真空干燥器中干燥10小时。
图3是示出了苯乙烯顺丁烯二酸酐合成的后续步骤的流程图。根据一个实施方案，在图3中，步骤300直至307可以按如下所述的图示步骤顺序合成苯乙烯顺丁烯二酸酐。然后可以将所获得的粗产物研磨并悬浮于1.5L的二氯甲烷中。然后可以搅拌此悬浮液一小时，再滤除二氯甲烷溶剂。然后可以将湿饼悬浮于二氯甲烷(1L)和冰冷的水(1L)的混合物中并剧烈搅拌20分钟。然后可以将固体过滤，并用pH试纸分析滤液的水层。所测得的pH应为约4。然后可以将此过程重复两次以上以在水性洗涤中实现pH值处于6-7的范围内。在最后一次洗涤后，然后可以将湿饼完全挤压在过滤器上并在高真空下于50℃干燥2天以获得干粉，82.5g，93.7％的纯聚(苯乙烯-共-顺丁烯二酸酐)；Mw(Da)628,257。
表1
II.通过水中的酸酐的碱性水解合成苯乙烯顺丁烯二酸
图4是示出了根据一个实施方案的苯乙烯顺丁烯二酸酐的水解的后续步骤的流程图。在图4中，步骤400直至407如下所述按图示步骤顺序合成苯乙烯顺丁烯二酸酐。根据一个实施方案，可以将苯乙烯顺丁烯二酸酐(56g，Mw 333,332)和1N NaOH，1.5L，置于5L的带有顶部搅拌器和温度探头的三颈圆底烧瓶。然后将所形成的悬浮液加热到37℃(外部温度初始设定在57℃，再降低到44℃)并在此温度下搅拌7小时以创建透明的粘性溶液。然后，可以将溶液冷却至室温并用1N的HCl(其可加入250mL份量)缓慢酸化。在添加1.25L的1N的HCl后，反应可以产生清晰液体和白色沉淀的混合物，然后可以在室温下搅拌十小时形成澄清、均匀、非常粘稠的凝胶，pH是6±1.0pH单位。可以向凝胶中加入250mL的1N的HCl，其可以将凝胶破坏成片并释放液体，然后可将其滤出。然后可以将固体重悬浮在1L的0.05N的盐酸中并搅拌3小时。然后，可以将这些固体过滤并在高真空下于60℃干燥72小时以获得干粉，60.4g，几乎纯的(>85％)聚(苯乙烯-共-顺丁烯二酸)；Mw(Da)339,019。水解的完整性可以通过傅里叶变换红外光谱(FTIR)确定。图5是苯乙烯顺丁烯二酸的代表性的FTIR光谱。
III.各个(1)苯乙烯顺丁烯二酸/DMSO溶液和(2)苯乙烯顺丁烯二酸/苯乙烯顺丁烯二酸酐/DMSO溶液的合成
在一个实施方案中，205g的本发明的方法的2个主要的溶液组合物中的每一个-(1)苯乙烯顺丁烯二酸/DMSO和(2)苯乙烯顺丁烯二酸/苯乙烯顺丁烯二酸酐/DMSO-可以按如下制备：组合物(1)，干粉状苯乙烯顺丁烯二酸，22.05g可称量至250cc的琥珀色小瓶中；组合物(2)，干粉状苯乙烯顺丁烯二酸17.64g和干燥的苯乙烯顺丁烯二酸酐4.41g，可称量至250cc的琥珀色小瓶中(使用Sartorius分析天平CPA1003P)。然后可以将装有干燥的混合物的小瓶与未打开的Sure/封瓶的无水DMSO、开罐器、顶部加载天平Adam ADK-20、带有两个玻璃棒的玻璃烧杯、玻璃漏斗和数张铝箔一起置于干燥箱中。
在一个实施方案中，干燥箱可以被密封，可以与真空管相连并带有通过干燥室的氮气管。然后可以将空气抽空并用干燥的氮气置换5次。然后可以将DMSO瓶在干燥箱内打开，并且可以向每个琥珀色小瓶中加入82.95g的DMSO。然后可以将所获得的组合物用玻璃棒充分混合。然后可以将带有棒的小瓶覆盖上铝箔并于室温下保存于干燥箱内。根据一个实施方案，后续周内，可以每天搅拌混合物三次或四次，使固体块逐渐消失。七天后，两个主要的小瓶可含有均匀粘稠的混浊液体-预期的两个最终的溶液。
作为如上所述的最终混合过程的可替代方法，其特征在于通过将液体外溢溶剂DMSO引入到干燥粉末中来进行最后的溶液混合，一种有用的替代方法包括特征为将相关干燥粉末引入到液体外溢溶剂中的反向方法。
上述详尽的合成描述为最终溶液形成的三个主要阶段提供了一组具体的方式，其涵盖了本发明的方法的2种主要的(湿DMSO)溶液的实施方案中的每一种，其可以实施，并且可以确信本领域技术人员明确地知晓如何实践本发明的方法的合成方法。特别地，清楚地说明了在苯乙烯顺丁烯二酸酐的聚合过程中，独特的组合步骤的使用包括使用乙酸乙酯作为溶剂，并使用过氧化苯甲酰作为自由基(非辐射)引发剂。在这些所提供的合成阶段中，讨论了选定的不同分子量的溶质，这是为了示出代表性的合成图示中的范围，并应当理解，合成方法学的从业者可以轻松地选择其他的苯乙烯-顺丁烯二酸分子量的值以通过适当的控制建立用于本发明的方法的酸酐合成步骤的过氧化苯甲酰的相对量。正是这种过氧化苯甲酰、用量控制，有效地决定了最终苯乙烯顺丁烯二酸的分子量。
虽然示例性实施方案已描述了本发明的方法和组合物，但并不限于此。所附的权利要求应被宽泛地解释以包括其它的变型和本发明的方法和组合物的实施方案，本领域技术人员将会在不脱离所述组合物或方法的等同物的范围和区域的情况下使用此类组合物。

Claims (18)

1.包含溶解于溶剂中的聚合物的水凝胶形成溶液，其中所述聚合物包含多于75％的苯乙烯-交替-顺丁烯二酸，并且所述溶剂是DMSO。
2.如权利要求1所述的水凝胶形成溶液，其中聚合物与DMSO的比率按重量/重量计是在18％至40％的范围内。
3.如权利要求1所述的水凝胶形成溶液，其中所述聚合物的分子量在100kDa和1200kDa之间的范围内。
4.如权利要求1所述的水凝胶形成溶液，其中所述聚合物中的分子间或分子内交联的百分比小于百分之一。
5.如权利要求1所述的水凝胶形成溶液，其中所述聚合物中的分子间或分子内交联的百分比小于百分之五。
6.如权利要求1所述的水凝胶形成溶液，其中所述聚合物中的分子间或分子内交联的百分比小于百分之十。
7.使用水凝胶形成溶液来创建位于受试者内的空间内的水凝胶组织桥的方法，所述方法包括：
提供包含溶解于溶剂中的聚合物的水凝胶形成溶液，其中所述聚合物包括多于75％的苯乙烯-交替-顺丁烯二酸并且所述溶剂是DMSO；
鉴定受试者内的空间，在所述空间内包含可用的水和水性溶液；
利用注射装置将水凝胶形成溶液置于所述空间内；以及
所述水凝胶形成溶液吸收所述空间内可用的水和水性溶液，从而在所述空间内创建水凝胶组织桥。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述受试者内的空间是输精管。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述注射装置是针和注射器。
10.如权利要求7所述的方法，其中所述水凝胶形成溶液中的聚合物与DMSO的比率按重量/重量计在18％至40％的范围内。
11.如权利要求7所述的方法，其中所述聚合物的分子量是在100kDa和1200kDa之间的范围内。
12.如权利要求7所述的方法，其中所述聚合物中的分子间或分子内交联的百分比小于百分之一。
13.如权利要求7所述的方法，其中所述聚合物中的分子间或分子内交联的百分比小于百分之五。
14.如权利要求7所述的方法，其中所述聚合物中的分子间或分子内交联的百分比小于百分之十。
15.如权利要求7所述的方法，其中通过用所述注射装置将碱性碳酸氢盐缓冲液注射进受试者内的空间中来去除所述水凝胶组织桥。
16.如权利要求8所述的方法，其中通过用所述注射装置将碱性磷酸盐缓冲液注射进输精管来去除所述水凝胶组织桥。
17.用于合成聚合物的方法，所述聚合物包含多于75％的苯乙烯-交替-顺丁烯二酸并且具有100kDa和1200kDa之间的分子量，所述方法包括：
在包括选定量的苯乙烯和顺丁烯二酸酐的共聚步骤中从制备的、共聚的苯乙烯顺丁烯二酸酐中制备多于75％的纯苯乙烯顺丁烯二酸酐，其包括溶剂和自由基起始反应的使用，其中所使用的溶剂是选定量的乙酸乙酯，以及通过添加选定量的过氧化苯甲酰实施自由基起始反应，其中通过用于制备苯乙烯顺丁烯二酸酐的过氧化苯甲酰的量确定所制备的苯乙烯-交替-顺丁烯二酸的分子量。
18.如权利要求17所述的方法，其中将所述选定量的顺丁烯二酸酐和所述选定量的苯乙烯溶解于所述选定量的乙酸乙酯中以创建初始溶液，并在将所述初始溶液加热至约67℃之后，添加所述选定量的过氧化苯甲酰。
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