KR20160113578A

KR20160113578A - 폐색 중합체 하이드로겔과 관련한 조성물과 방법

Info

Publication number: KR20160113578A
Application number: KR1020167012839A
Authority: KR
Inventors: 일레인 리스너; 제프리 데핀토; 데이비드 템플러; 안토니나 니키텐코; 도날드 월러; 데이비드 볼릭; 게리 겜머맨
Original assignee: 레볼루션 컨트라셉티브즈 엘엘씨
Priority date: 2013-10-17
Filing date: 2014-10-17
Publication date: 2016-09-30
Also published as: EP3057577B1; CN107027290A; EP3057577B8; US9861515B2; IL245140A0; US20180092769A1; JP2019196366A; WO2015058169A2; EP3057577C0; MX2016004856A; KR102323745B1; JP2016536299A; US20150136144A1; CN116333348A; EP3057577A4; US10456292B2; PE20161228A1; EP3057577A2; AU2014337073B2; IL245140B

Abstract

본 발명은 여러 변화의 스티렌 말레산-기반 중합체의 합성 및 용도를 위한 방법 그리고 이러한 중합체로부터 형성될 수 있는 하이드로겔 조직 교상결합에 관련된다. 구체적으로, DMSO에서 용해되고 남성 대상의 정관 내로 주사되어, 하이드로겔 조직 교상결합을 생성할 수 있는, 스티렌 말레산-기반 중합체를 합성하기 위한 방법이 개시된다. 이 하이드로겔 조직 교상결합은 정관을 폐색할 수 있고, 따라서 효과적인 남성 피임기구를 형성할 수 있다. 추가적으로, 하이드로겔 조직 교상결합을 용해시키고 제거하기 위해 염기성 완충 용액을 정관의 내강(lumen)에 주사함으로써 이 남성 피임기구는 파기될 수 있다.

Description

폐색 중합체 하이드로겔과 관련한 조성물과 방법{COMPOSITIONS AND METHODS RELATING TO AN OCCLUSIVE POLYMER HYDROGEL}

관련된 출원의 교차-참고

본 출원은 2013년 10월 17일에 제출된, 가출원 번호 제61/892,404호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 이의 전체로 본 명세서에 참조로서 편입된다.

발명의 분야

본 조성물과 방법은 신체에서 폐색 및 관련 구조를 만드는 데에 이용하기 위한 하이드로겔 조직 교상결합(bridge)의 분야와 관련된다.

배경

장기간 가역 피임기구, 가령 IUD 및 주입가능한 지효성(time-released) 피임약이 여성에게서 임신 예방을 위한 대중적인 방법이 되어 왔지만, 남성의 경우 필적하는 방법이 존재하지 않는다. 추가적으로, 단기간 가역 남성 피임기구, 가령 남성 콘돔, 금단 및 주기적 금욕은 상대적으로 높은 실패율을 가지며 (Trussell J. Contraceptive failure in the United States. Contraception 2004; 70: 89-96) 이들은 남성 피임을 위한 이상적인 해법이 아니다. 추가로, 이들 기본적인 피임기구는 몇몇 국가의 인구에게 쉽게 이용가능하지 않거나 널리 허용되지 않을 수 있다. 이러한 이유와 다수의 다른 이유로, 현재 장기간 가역 남성 피임기구가 절실히 필요하며, 이는 아직까지 충족되지 않았다.

지금까지, 유일하고 흔히 이용할 수 있는 장기간 남성 피임 방법은 정관절제술이다: 대상의 정관이 절단되고 소작되어, 효과적으로 고환으로부터 임의의 정자의 통행을 방지하는 시술. 정관절제술이 피임의 매우 효과적인 조치이지만, 대상이 정관문합술이라고도 알려진, 가역적인 정관절제술을 받을 것인지 결정해야 한다면, 대상이 지불하는 비용이 매우 높을 수 있고 그리고 절차가 항상 성공적인 것은 아니다.

정관절제술의 대안을 고안하기 위한 여러 가지 시도가 이루어져 왔다. 구체적으로, 정관을 차단시키는 장치는 우레탄과 실리콘 플러그(plug) 그리고 주입가능한 의학 등급 실리콘과 폴리우레탄 고무로 만들어졌다. 이들 방법은 테스트되었지만, 누출 및/또는 반흔형성으로 인해 성공을 입증하지 못하였다 (Tulsiani & Abou-Haila, 2008).　 정관 내로 이식되는 밸브도 또한 성공적이지 않았다 (네덜란드 공개된 미국 특허 출원 US US 2014/0048076을 참고). 관 벽에 고정되는 신축성 합성물질을 이용하는 우레탄 메쉬(mesh) 플러그를 비롯한, 인트라 배스 장치(Intra Vas Device)가 인간에서 테스트되었다 (Song et al., 2006). 하지만, 이 장치는 2상 임상 시험에서 정관절제술보다 덜 효과적인 것으로 입증되어 포기되었다.

장기간 가역 남성 피임기구를 만들기 위한 스티렌 말레산-기반 중합체의 용도가 이전에 개시되었다. 구체적으로, Guha (미국 특허 번호 제5,488,075호 그리고 미국 특허 출원 2011/0002979)는 정관에서 사용하기 위한 중합체를 개시하였고, 상기 중합체는 스티렌 말레산 무수물 및 스티렌 말레산의 동일 부보다 적게 포함한 스티렌 말레산 무수물 또는 혼합물의 용액으로부터 생성되며, 여기서 대부분이 무수물이다. Guha가 효과적이고 가역적인 남성 피임의 형태를 개시하는 것으로 주장하였지만, 수십 년의 개발 과정에도 불구하고 아직 규제 승인을 받지 못하였다. 이 방법의 단점은 스티렌 말레산-기반 중합체의 합성과 이의 용도 모두에서 존재하는 것으로 나타났다. 첫째, Guha 중합체의 합성은 스티렌 말레산 단량체의 자유 라디칼 중합체화를 개시하기 위한 감마선 조사의 이용을 필요로 한다. 감마선 조사의 이용은 위험할 수 있으며 광범위한 소규모 합성 또는 대규모 제조 중 어느 것에서도 편리하지 않거나 실용적이지 않다. 추가적으로, Guha 방법은 레토르팅(retorting), 유기성/수성 결정화/분리법 및 다른 어려운 제조 과정을 필요로 하는 부담이 따르는 정제 단계를 요구한다.

Guha는 주사를 위한 스티렌 말산 무수물로 구성되는 조성물을 교시한다는 점이 중요하게 주목할 점이고 이것이 본 발명과의 차이점이다. 일단 신체 내로 한 번 주사되고 나면 무수물 잔기가 산으로 전환된다는 점을 설명하지만 (그리고 정자를 비활성화시키는 pH 효과와 안정한 전하를 제공한다는 점을 주장함), 그의 교시는 용인될 수 있게 수행하기 위한 주사에서 산물이 말레산 무수물을 함유하여야 한다는 점을 포함한다. 본 조성물과 방법은 거의 전체적으로, 스티렌 말레산 무수물보다는 스티렌 말레산에 기반한다. 스티렌 말레산 무수물보다 스티렌 말레산의 이러한 사용은 주요한 독창적 발견에 기반한다. 상업적으로 이용가능한 DMSO에서 잔류수 (그리고 이의 매우 흡습성인 성질)에 인하여 무수물은 디메틸 설폭사이드 (DMSO)에서 쉽게 안정화되지 않는다는 점을 밝혀내었다. 무수물을 안정화하는 것에 대한 불능은 제조, 품질 관리 및 저장 수명을 관리하기 힘들게 만들고, 그리고 주사 시간에, 가변적이고 예측할 수 없는 점도 및 다른 특징을 갖는 산물을 야기할 수 있었다. 상승 무수물, 또는 전적으로 무수물을 갖는 중합체는 플러그가 나중에 부드러운 젤라틴 산 형태로 전환될 때까지 환자에서 합병증의 위험을 나타낼 수도 있는 주사 시 더 단단하고, 반-강성 고체를 형성하였다는 점이 관찰되었다. 본 연구에서, 그리고 Guha의 교시에 직접적으로 상반되어, 현재, 산-기반 중합체가 쉽게 생산될 수 있고, 이는 내구성 있는 피임 기능을 제공하고 특징들을 다루는 동시에, DMSO에서 안정화될 수 있고 그리고 주사가능한 의학 제품에 요구되는 잘 조절된 품질과 일관성을 가질 수 있다는 점이 확인되었다. 더욱이, 주사 시, Guha의 교시에 직접적으로 상반되어, 본 조성물은 정자의 통행에 내구성 있고 가역적인 차단물을 제공할 수 있는 부드럽고, 안정한 공간-충전(filling) 플러그를 쉽게 형성할 수 있다. 요컨대, 본 조성물과 방법은 생체 내에서 활성제로 전환될 "전구약물(prodrug)" 무수물-기반 중합체를 생산하는 것이 불필요하다-사실상 바람직하지 않다-는 점을 보여준다. 좀 더 정확히 말하면, 본 발명은 산 형태가 생산될 수 있고 효과적인 폐색 물질로서 직접적으로 이용될 수 있다는 점을 입증한다.

흥미롭게도, Guha는 침투불가한 폐색의 생성을 교시하지 않는다. 오히려, Guha는 그의 중합체가 정자를 화학적으로 비활성시킨다고 간주하는데, 그 이유는 정자가 스티렌 말산 무수물과 스티렌 말산 모두를 함유한 중합체에서 잔기에 의해 생성된 전하로 인해, 주사된 중합체내 구멍을 통과하기 때문이다. 구체적으로, Guha는 정자 세포가 가로질러야 하며 그렇게 함으로써 비활성화되는 하전된 표면을 갖는 관을 그의 중합체가 열어둔다는 점을 교시한다. Guha가 그의 개시된 중합체가 이를 통과하는 모든 정자를 비활성화시키는 능력을 갖는다는 점을 수정할 수도 있고 수정하지 않을 수도 있지만, 정관을 통한 모든 정자 세포의 통행을 방지하는 정관내 폐색의 형성은 이러한 화학적 비활성화에 대한 필요성을 없앨 것이다.

남성 피임의 분야는 정관 내에서 폐색을 생성할 수 있는 하이드로겔 조직 교상결합을 포함한 장기간 가역적 남성 피임기구를 가지지 않으며, 현재에는 상기 피임기구를 필요로 한다. 이러한 폐색을 생성하는 데에 요구되는 중합체는 이것이 작은 공간을 채우도록 하고 그리고 정자는 침투불가하지만, 바람직하게도 여전히 다른 체액의 통행을 허용하는 플러그로서 설정되어야 하는 유동 특성을 가져야 한다. 이 플러그는 주변 조직에 손상을 방지하고 강성 플러그보다 환자를 더욱 편안하게 하기 위해 부드럽고 유연한 상태로 존속한다는 점이 바람직할 것이다.

발명의 요약

정관 또는 다른 신체 내강 또는 강 내에 폐색을 생성할 수 있는 하이드로겔 조직 교상결합을 포함한 장기간 가역적 남성 피임기구의 생성을 위한 방법과 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 측면이고, 이때 형성 중합체는 작은 공간을 채우도록 하고 그리고 정자는 침투불가지만, 다른 체액의 통행을 허용하는, 그리고 주변 조직에 손상을 방지하고 환자를 더욱 편안하게 하기 위해 유연한 상태로 존속하는 플러그를 형성하도록 하는 유동 특성을 갖는다.

이 측면은 용매에서 용해되는 중합체를 포함한 하이드로겔-형성 용액에 의해 이루어질 수 있고, 여기서 중합체는 75% 초과가 스티렌 말산으로 구성되고 용매는 DMSO이다.

이 측면은 또한, 대상 내에 위치한 공간 내에서 하이드로겔 조직 교상결합을 생성하는 데에 하이드로겔-형성 용액을 이용하기 위한 방법에 의해 이루어질 수 있고, 여기서 하이드로겔-형성 용액은 주사 기구에 의해 대상 내의 공간 내에서 배치될 수 있고 그리고 하이드로겔-형성 용액은 공간 내에서 유효수(available water)와 수성 용액을 흡수하여 공간 내에서 하이드로겔 조직 교상결합을 만들 수 있다.

도면의 간단한 설명
본 발명의 추가적인 특징과 이점, 그리고 본 발명의 여러 가지 구체예의 상세 설명은 포함된 도면으로부터 명확해지고 더욱 쉽게 이해될 것이다.
도 1은 구체예에 따라 정관 그리고 정관 내의 하이드로겔 조직 교상결합의 대략적인 위치를 비롯한, 인간 해부학의 관련 부분을 보여주는 구상적인 도해이다;
도 1A는 구체예에 따라 도 1에서 나타난 바와 같이, 폐색기(occluder)로도 알려진, 하이드로겔 조직 교상결합에 의해 폐색된 정관 단편의 횡단면 그림이다;
도 2는 구체예에 따라 스티렌 말산 무수물의 합성의 첫 번째 단계를 보여주는 흐름도이다;
도 3은 구체예에 따라 스티렌 말산 무수물 합성의 추가 단계를 보여주는 흐름도이다;
도 4는 구체예에 따라, 스티렌 말산 무수물의 가수분해 단계를 보여주는 흐름도이다; 그리고
도 5는 스티렌 말산의 대표적인 푸리에르(Fourier) 변환 적외선 (FTIR) 스펙트럼이다.

상세한 설명

예시적인 구체예의 설명은 수반된 도면과 관련하여 독해해야 하는 것으로 의도되며, 이는 전체 기술된 설명의 일부로 간주되어야 한다.

본 발명은 해부체의 선택 영역에서, "하이드로겔-형성 용액"으로도 본 명세서에서 언급되는, 특별한 하이드로겔-개시/효과 용액에 의해 생성되는 반-고형, 하이드로겔 조직 교상결합의 선택 가역적인 형성과 일반적으로 관련된다. 하이드로겔 조직 교상결합은 해부체에 하이드로겔-형성 용액의 적절한 주사 또는 다른 적용을 통해 시행될 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 이러한 하이드로겔-형성 용액을 위해 제안된 여러 가지 조성물, 그리고 이들 용액의 쉽게 확장가능한(scalable) 합성과 관련된다. 용어 "조직 교상결합"는 해부체 내의 공간이 있는 영역에 부착되고 상기 영역을 채워 연결시키는, 가령, 해부학적 내강, 혈관, 채널, 강 그리고 방광 또는 유사한 구조 내에서 이를 완전히 또는 실질적으로 완전히 채우는 구조 - 용액-가능/침착 물질 덩어리를 광범위하게 나타내는 것으로 본 명세서에서 이용된다. 아래 언급되는 발명-유용성의 실례는 "조직 교상결합"의 카테고리에, 본 명세서에서 간주되는 바와 같이, 각각 속한다.

본 하이드로겔-형성 용액의 이용에 의해 시행되는 것과 같은 해부학적 하이드로겔 조직 가교(bridging)는 다수의 유용한 해부학적 적용, 가령 신체 내에서의 다른 구조적 적용 중에서도, 폐색/차단 (부분적으로 또는 그 반대로), 틈(cervice)/진공(void-space) 또는 데포(depot)-충전, 및 조직 팽창 또는 코팅을 제공한다. 본 명세서에서 설명되는 용액의 용도는 주로 폐색-기반 남성 피임의 분야에 중점을 둘 것이지만, 본 용액은 다른 해부학적 구조, 즉 신체의 다른 내강, 채널, 부비강 또는 강에 적용되고, 이들은 본 발명의 일부분인 것으로서 모두 간주된다. 예를 들어, 나팔관(Fallopian tube)의 폐색 그리고 림프계, 샘조직, 간장계 및 신장계의 튜브, 혈관, 및/또는 관의 폐색은 본 하이드로겔 형성 용액 그리고 이로부터 형성된 하이드로겔 조직 교상결합의 이용이 고려된다. 본 조성물과 방법은 진피 조직, 지방 조직, 골격 조직, 근육 조직, 및 안구/안구내 조직 내로 직접 주사될 때, 생체 적합 공간 충전 조직 교상결합 또는 증량제로서 또한 이용될 수 있다. 최종적으로 본 하이드로겔 용액은 이식 전 또는 후에 이차 유연 용기(flexible container), 가령 벌룬(balloon), 카테터(catheter), 또는 다른 유사한 용기 내로 삽입되는 이차 불활성 생체 적합 충전제로서 이용될 수 있다. 예를 들어, 벌룬은 실리콘, 우레탄 또는 다른 유연한 중합체 "피부" 밖 층으로 구성되고, 그리고 이식하기에 앞서 또는 이식 후에, 원하는 공간으로 벌룬이 확장되도록 본 발명의 중합체로 채워졌다. 용어 "스티렌 말산", "산" 그리고 "스티렌 말산 공중합체"는 적어도 70% 말산 잔기를 함유한 스티렌 말산 중합체 조성물에 대해 상호교환적으로 사용된다. 이와 같이, 용어 "스티렌 말산 무수물", "무수물" 및 "스티렌 말산 무수물 공중합체"는 또한, 적어도 30% 무수물 잔기를 함유한 스티렌 말산 무수물 중합체 조성물과 서로 상호교환적으로 본 명세서에서 사용된다. 산 또는 무수물의 백분율에 대한 참고는 중합체 사슬 내에 편입되는 말산 또는 무수물 단량체에 대하여, 상기 백분율 (또는 본문에서 명시된 바와 같이 더 크거나 더 작음)이 여기에서 청구된 최종 산물에서 (조제되고 제약학적 용기 내로 충전될 때, 완성된 산물에서) 산 형태로 수화되거나 무수 형태로 탈수된다는 점을 의미하는 것으로 의도된다. 이것은 상이한 백분율의 사슬 혼합에 기인한 범위 또는 평균 내에서 평균 백분율을 포함할 수 있다. 백분율에 대한 모든 인용은 관례적 제제, 분석적 정밀도 그리고 정확도 한계 내에 있는 것으로서 이해하여야 한다. 용액 용매/담체의 특징을 정의하는 데에 본 명세서에서 사용된 표현 "관외 분출하는"은 해부학적 조직과의 접촉의 맥락에서 흘러 나가고 사라지는 것을 야기하는 이러한 용매/담체의 특징을 의미하는 것으로 의도된다. DMSO는 적절한 관외 분출 용매/담체인데, 그 이유는 이것이 중합체에 대해 생체 적합, 불활성 용매이고, 약학 등급 (미국 약전(United States Pharmacopeia))에서 쉽게 얻어지고, 이 목표를 위해 인간에서 안정한 이용의 내력을 가지고, 그리고 생체 내에서 관 벽을 통해 신체 조직 내로 쉽게 확산되기 때문이고, 체수분에 의해 대체되는 곳에서 산 중합체의 겔화를 야기한다. 본 해부학적, 하이드로겔-형성 용액은 여러 가지, 상이하고 독특한 조성의 형태를 취할 수 있고, 각각은 상이한 환경에서 유용하며, 그리고 각각은 의도된 하이드로겔 조직 교상결합을 형성하기 위한 장소에서 겔화하도록 용질을 "자유롭게"하기 위해 해부체의 환경에서 그리고 해부체를 통해 신속하게 관외 분출하는 용매에서 용해되는 하이드로겔-형성 공중합체 용질 (단독으로 스티렌 말산, 또는 주로 스티렌 말산 무수물과 협력 조합한 이러한 산)을 특징으로 한다. 이 하이드로겔 조직 교상결합은 원한다면, 적절한 용매 용해 및/또는 플러싱(flushing)을 통해 추후에 제거될 수 있는 교상결합이다. 구체예에 따르면, 본 하이드로겔 조직 교상 결합은 산성 pH에서 안정할 수 있다. 따라서, 비카르보네이트 또는 포스페이트 및/또는 다른 유사한 알칼리제와 같은 염기성 완충액을 이용하여, 하이드로겔 조직 교상결합을 함유한 내강의 주사 및/또는 플러싱은 하이드로겔을 불안정하게 하고 하이드로겔 조직 교상결합을 붕괴시켜, 중합체의 제거 그리고 정관 및 유사한 해부학적 구조의 내강에서의 유출을 허용할 수 있다.

하이드로겔 조직 교상결합의 기능은 아마도 하이드로겔에 의해 충전되는 정관의 길이와 관련된다. 정관의 내강 지름은 개인마다 다르기 때문에 고정된 양의 물질이 주사된다면, 하이드로겔 조직 교상 결합의 길이는 정관이 내강 반지름의 제곱근에 의해 반비례로 달라질 것이다. 구체예에서, 효과적인 피임기구로서 작용하기 위하여 1 cm 초과의 정관 내강이 하이드로겔 조직 교상결합으로 충전 (폐색)되어야 한다. 하이드로겔 조직 교상결합의 내구성 및 효과는 하이드로겔 조직 교상결합의 길이가 증가하면서, 증가할 가능성이 있으며, 이때 몇몇 구체예에서 표적 길이의 범위는 4 내지 20 cm이다.

본 구체예에 따르면, 제안된 하이드로겔-형성 용액의 조성물은 근본적으로 두 가지 상이한 전체 형태를 취한다. 첫 번째 형태는 DMSO 또는 유사하게 적절한 관외 분출 용매/담체에서 용해되는 거의 순수한 스티렌 말산 (즉 적어도 90% 산) 공중합체를 특징으로 한다. 이 경우에, DMSO는 저장시 가수분해에 의해 이의 품질을 물질적으로 변경시키는 것 없이 소량의 잔류수 (5 중량% 미만)를 가질 수 있다. 두 번째 형태는 DMSO 또는 유사하게 적절한 관외 분출 용매/담체에서 용해되는 스티렌 말산 및 스티렌 말산 무수물 공중합체의 블렌드(blend)를 특징으로 한다. 이 두 번째 형태에서, 스티렌 말산은 우세한 공중합체이며, 이는 중합체가 적어도 75% 산 잔기를 갖는다는 것을 의미한다. 건조 DMSO (1 중량% 미만의 잔류수)의 이용 그리고 조제된 겔을 건조 질소 하에 최종 용기 내로 충전하는 것은 저장 동안의 과도한 가수분해를 방지하는 데에 이용될 수 있다. 구체예에서, 중합체 대 DMSO의 비는 18% 내지 40% (wt/wt)의 범위에 있을 수 있고, 이때 몇몇 구체예에서 22-26% (wt/wt)가 더욱 바람직할 수 있다.

하이드로겔-형성 용액의 유일한-산 형태에 관하여, 그 안의 산의 분자량은 바람직하게도, 100-kDa 초과 내지 약 1200-kDa의 범위 어딘가에 위치한다. 이 범위 내에서 중합체의 분자량을 유지하는 것은 주사시 원하는 위치를 유지하는 데에 충분한 점도를 가질 가질 것이고 따라서 겔화 동안 내강을 채울 수 있으면서, 또한 생산 중에 처리되어, 바이알(vial)과 주사기에 채워질 수 있고, 그리고 DMSO에서 용해된 경우 쉽게 주사될 수 있음을 보장할 수 있다. 더 높은 분자량은 더욱 점성일 수 있는 반면, 더 낮은 분자량은 너무 유동성이고 과도하게 관 밖으로 흘러나가거나 퍼질 수 있으며, 따라서 겔화시 최적의 플러그를 형성하지 않을 수 있다. 용액의 질량-분율은 바람직하게도, 명시된 주사 부피를 위한 효과적인 농도의 중합체를 제공하도록 약 15-퍼센트 내지 약 40-퍼센트의 범위의 어딘가에 위치한다. 더 낮은 농도는 안정하고, 강한 플러그를 형성하지 않을 수 있고 또는 점도에 미치는 효과가 저분자량과 동일할 수 있다. 더 높은 농도는 처리하고 주사하기에 과도한 점도를 가질 것이다. 아래에서 구체적으로 제시된 바와 같이, 여러 가지 하위-범위(sub-range)는 이들 두 가지의 더 넓은 분자량 범위의 내에서 존재한다. 이들 하위-범위는 특정한 적용을 위해 이용될 때 이들을 더욱 유용하게 만드는 특성을 가질 수 있다. 구체적으로, 다수의 남성-피임 적용에서 특히 유용한 것으로 간주되는 특정한 분자량과 질량-분율 값은 각각, 18-40% (wt/wt)의 농도에서 적합한 특징을 제공하기 위해 200-1000 kDa, 300-800kDa, 400-700 kDa, 및 600-700kDa이다. 구체예에서, 23-26% (wt/wt) (중합체:DMSO 농도)에서 500-700 kDa 의 분자량을 갖는, 적어도 95% 산의 중합체는 정관에서 적합한 하이드로겔 조직 교상결합을 생성하는 데에 이용될 수 있다.

용액의 산/무수물 형태에 대하여, 산 대 무수물의 두 가지 바람직한 중량비는 이 용액의 상이한 하위-형태에서 흥미롭고 유용한 것으로 밝혀졌고, 아래에서 더 상세히 표현되는 것은 80%:20% 그리고 92% 초과 대 8% 미만이며, 그리고 상기 언급되는 바와 같이, 바람직하게도 98% 초과의 산은 피임제로서 기능할 것이다. 더 낮은 수준의 산은 주사시 다루기에 개선된 (더 낮은) 점도 그리고 단단한 겔을 제공할 것이다. 하지만, 이들 혜택은 무수물의 가수분해에 의해 상쇄될 수 있고, 이는 제제 내로 흡수되는 대기 수분뿐만 아니라 감소된 안정성, 최종 제제에 대한 산:무수물 잔기의 일정한 비를 보장하는 것에 대한 불능, 그리고 가공처리 및 충전 동안 더 높은 위험의 가수분해로 인하여 충전과 주사에서의 어려움을 야기할 수 있다.

본 스티렌 말산 중합체는 주로, 최소의 분자간 또는 분자내 교차 결합(cross-link)을 가지는 스티렌과 말산의 선형 중합체 사슬이고, 그리고 단일 잔기의 연장된 폐색물을 가지는 것보다는, 폴리 (스티렌-알트-말레산) 형태를 가지는 것으로 일반적으로 의도되고 그렇게 생산된다. 일반적으로 의도되고 그렇게 생산된다는 것은 적어도 80% 사슬 서열이 스티렌-스티렌 또는 다른 서열보다는 스티렌-알트-말레산 (아래 나타난 바와 같음)이라는 것을 의미한다. 추가로, 조성물은 이의 주된 피임 또는 폐색 기능을 물질적으로 손상시키지 않는 소량의 다른 잔기 또는 측기로 변형될 수 있다.

일련의 구체예에서, 스티렌 말산 중합체에서 분자간 또는 분자내 교차 결합의 백분율은 1퍼센트 미만 (<1%), 5 퍼센트 미만 (<5%), 또는 10 퍼센트 미만 (<10%)일 수 있다. 구체예에서, 대다수, 선형 사슬의 90% 초과 (>90%)는 스티렌-스티렌 또는 말산-말산 공중합체 폐색물보다는 스티렌-말산 공중합체 폐색물로 구성될 수 있다. 교차 결합은 바람직하지 않은데, 그 이유는 상기 결합들이 특징화되고 제어되어야 할 필요가 있는 가변적인 특성 (가령, 견고성, 겔화, 용해)를 제공하기 때문이다.

남성 피임에 관련하여, 하이드로겔 조직 교상결합은 정관의 폐색기(occluder)로도 알려진, 전체 또는 부분적인 차단물을 생성하는 데에 이용될 수 있다. 이 차단물은 상대적으로 장기간 그리고 선별적으로 가역적인 피임을 제공할 수 있다. 본 하이드로겔-형성 용액은 유연하고 안정하게 남아 있을 수 있는 하이드로겔 조직 교상결합을 생성하는 작은 공간 내로 자유롭게 흘러갈 수 있고, 따라서 정관의 폐색을 제공할 수 있다. 따라서 이 주사가능한 남성 피임 용액은 기존 정관절제술 절차의 몇 가지 외과적 침입성을 회피할 수 있다. 선행 기술에 비해 또 다른 이익은 본 폐색-형성 용액이 플러싱 기작과 절차에 의해, 쉽게 제거될 수 있고, 따라서 기존 정관문합술의 침입성을 회피할 수 있다는 점이다.

본 용액의 이용에 의해 형성된 폐색은 하이드로겔 유체 및 준세포 소분자가 기질을 통해 삼출할 수 있다는 점에서, 내강을 통한 모든 액체의 흐름을 필수적으로 방지하지는 않는다. 이것은 비-폐색 중합체가 개방형 채널을 가지며 이때 상기 채널을 통해 유체 및 정자를 비롯한, 현탁된 세포가 쉽게 유동할 수 있지만, 전하와 pH에 미치는 중합체 화학 효과로 인해 비활성화된다는 Guha의 교시와 구별된다. 꽤 중요하게도, 산 플러그의 반고형 탄성/탄력 성질은 정자가 통과할 수 있는, 중합체 주위의 안정한 측면 채널, 중합체를 통한 내부 채널, 그리고 플러그 주위의 압력 유도된 흐름의 형성을 방지한다. 이것은 Guha에 의해 교시된 중합체, 그리고 정관 내에 위치하는 피임기구에 관한 선행 교시에서의 고체 (가령, 실리콘, EVA) 및 강성 (가령, 금속, 폴리에틸렌) 플러그와 대조를 이룬다. 이에 따라, 이러한 폐색은 어느 정도의 생물학적 (정액) 유체량이 하이드로겔 교상결합으로서 본 명세서에서 다양하게 언급되는, 폐색 구조를 통과하도록 할 수 있고 따라서 전통적인 정관절제술의 잠재적인 부작용인, 부고환 및 고환 압력 증강의 위험을 감소시킬 수 있다.

도 1은 정관 100 그리고 정관 100의 내강 내의 하이드로겔 조직 교상결합 101의 대략적인 위치를 비롯한, 인간 해부학의 관련 부분을 보여주는 구상적인 도해이다. 구체적으로, 도 1은 고환을 정낭 103에 연결하는 정관 100을 가진 고환 102를 보여준다. 도 1은 또한, 삽입점 104를 보여주며, 이를 통해 구체예에 따라 정관 100을 폐색시키기 위하여 본 하이드로겔 용액이 주사되어 하이드로겔 조직 교상결합 101을 형성할 수 있다.

도 1A는 구체예에 따라 도 1에서도 나타난 바와 같이, 폐색기로도 알려진, 하이드로겔 조직 교상결합 101에 의해 폐색된 정관 100 단편의 횡단면 그림이다. 도 1A는 여러 가지 부분의 정관 100, 이의 원형, 평활근 섬유 110, 이의 세로방향, 평활근 섬유 111, 그리고 이의 비평탄면 113의 묘사를 비롯한, 이의 상피 112를 보여준다. 이 도면에서, 구체예에 따르면, 하이드로겔 조직 교상결합 101은 정관 100의 내강을 채우고 그리고 정관 100의 내강의 전체 차단물을 생성하는 상피의 비평탄면 113에서 그리고 이 주변에서 형성되어, 이에 따라 정관을 통한 정자의 통과 (나타나지 않음)를 방지하는 것으로 나타난다.

용액 합성

매우 보편적인 용어로, 현재 개시된 조성물과 방법에 따른, 용액 합성은 특유의 형태로 스티렌 말산 무수물 제조의 초기 단계에서, (a) 선별된 양의 스티렌 및 말산 무수물과 블렌딩된, 그렇지 않으면 초기에 이로 가공처리된, 용매로서의 에틸 아세테이트, 그 다음 (b) 개시자로서 벤조일 퍼옥사이드를 이용하여 시행된 비-방사선, 자유-라디칼 개시의 공동 및 협동 이용을 특징으로 한다.

용매로서 에틸 아세테이트 그리고 자유-라디칼 개시자로서 벤조일 퍼옥사이드의 이러한 협동적인, 초기-단계 이용은 현재 개시된 조성물과 방법에 따른 합성 기법을 제공하는 데에 중요한 역할을 하고, 상기 기법은 쉽게 조절되고 성취되는 분자량 범위를 가지는 스티렌 말산 용질 성분의 중간-합성의 생성을 가능하게 한다. 특히, 스티렌 말산 용질 성분을 생성하기 위한 이 방법은 뛰어난 조절을 제공하고 상대적으로 큰 분자량의 성취를 감안하는 것으로 나타났고, 이러한 고려 사항은 많은 적용에서, 가령 남성 피임 적용에서 중요한 것으로 결정되었다. 이는 자유-라디칼 개시자로서 벤조일 퍼옥사이드의 이용을 통해 이루어지고, 그리고 구체적으로 무수물 합성 단계에서 이 목적을 위해 이용되는 상대적인 양의 벤조일 퍼옥사이드를 조절함으로써, 이때 이러한 조절은 스티렌 말산 분자량의 원하는 범위의 확립에 대해 이러한 중요한 조절을 제공하고, 그리고 선택적으로 높은 분자량, 가령 100-kDa 초과의 것들에서 확립함으로써 이루어진다.

더욱이, 본 용매/자유-라디칼-개시 (에틸-아세테이트/벤조일-퍼옥사이드) 가공처리 기법은 전반적인 용액 합성에서 스티렌-말산-무수물 생성 단계에 관하여 이용될 때, 쉽게 확장가능하여, 전반적인 용액-제조의 확장을 가능하게 하고, 따라서 상업적 규모의 용액 생산을 감안한다.

본 용매/자유-라디칼-개시 절차 후, 제안된 합성의 스티렌-말산-무수물-형성부분의 종결부에서, 용매/담체, 가령 DMSO 내로 블렌딩되어야 하는 거의 100-퍼센트 스티렌 말산의 최종 용질 제조를 위한 단계를 설정하는 정제 단계로서 기능하는 아세톤-가공처리 단계가 포함된다.

제조된 스티렌 말산 무수물로부터 거의 순수한 스티렌 말산의 제조, 그리고 차후, 의도된 용액 용매, 가령 DMSO 내로 이 산의 적절한 블렌딩을 비롯한, 본 용액-합성은 바로 아래에서 완전하게 설명된다. 본 용액 합성의 이러한 상세 설명은 남성 피임기구 그리고 다른 유용한 하이드로겔 조직 교상결합으로서 이용하기에 적합한 하이드로겔-형성 용액의 생성과 관련된다.

다음 합성은 특정한 실시예로서 제공되고, 그리고 무게, 온도 및 부피의 측정은 이 실시예와 구체적으로 관련된다. 추가적으로, 제공되는 특정 무게, 온도 및 부피는 단지, 이 합성의 각각의 성분에 대한 허용가능한 무게 및 부피 그리고 합성의 각각의 부분에 대해 설명된 반응 온도의 범위 내에서 발견된 것들을 나타내는 것으로 이해되어야 한다.

I. 에틸 아세테이트 침전, 그리고 벤조일 퍼옥사이드 자유-라디칼 개시에 의한 스티렌 말산 무수물의 합성

다음 합성에서 사용되는 장비는 2-L 4-구 둥근-바닥 플라스크, 오버헤드(overhead) 교반기, 환류 냉각기, 온도 탐침 및 건조 질소 선에 연결된 유리관을 포함할 수 있다. 도 2는 스티렌 말산 무수물의 다음 합성의 첫 번째 단계를 보여주는 흐름도이다. 도 2에서, 단계 200 내지 211은 아래 설명된 바와 같은 스티렌 말산 무수물의 합성 단계를 순차적으로 설명하는 것에 따를 수 있다. 표 1은 이 섹션에서 설명되는 성분과 양을 열거한다.

구체예에 따라, 말산 무수물 (50-g, 0.51-mol), 에틸 아세테이트 (용매) (500-ml), 및 스티렌 (45.37-g, 50-ml, 0.436 mol)은 2-L 4-구 둥근-바닥 플라스크 안에 배치될 수 있다. 이후 결과적 혼합물은 오버헤드 교반기로 교반하는 동시에, 건조 질소 선에 연결된 유리관을 이용하여 이십 (20)분 동안 질소로 탈기(degas)될 수 있고, 그리고 가열용 맨틀(heating mantle)과 온도 탐침에 연결된 온도 조절기 (J-탐침, 대략 40-60%에 설정하여 광범위한 온도 변동을 방지함)로 데우는 동시에, 외부 온도는 87℃에 설정한다.

구체예에 따라, 내부 온도가 66℃에 도달할 때, 75% 물에 젖은 벤조일 퍼옥사이드 (개시제) (Luperox®, Aldrich, 0.93-g, 2.89-mmol, 스티렌에 대해 0.66-mol%, 0.73-wt.%)는 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 이후 결과적 혼합물은 오버헤드 교반기를 이용하여 18-시간 동안 290-rpm으로 교반될 수 있다. 이후 외부 온도는 74℃로 재설정될 수 있고, 이때 내부 온도는 처음 2.5-시간 내에 73-74℃까지 증가할 수 있고, 그 다음 66-67℃까지 감소된다. 구체예에서, 반응 혼합물의 외형은 투명 용액에서 불투명한 겔로 바뀔 수 있고, 상기 겔은 2L 플라스크 101의 벽과 오버헤드 교반기에 부분적으로 달라붙는다. 대부분의 양은 3/4-인치 내지 1-인치 덩어리로 있을 수 있고, 이는 적합한 교반을 감안한다.

정제를 확립하기 위하여, 500-ml의 아세톤이 결과적 혼합물에 첨가될 수 있고 내부 온도는 56℃까지 감소될 수 있다. 이후 외부 온도는 44℃로 재설정될 수 있고 산물의 가시적인 덩어리 모두를 용해시키기 위하여 5-시간 동안 이들 조건에서 반응 혼합물이 교반될 수 있다. 결과적인, 투명하고, 밝은 분홍색의 균질 점성 용액, 약 1.06-L는 이후, 강하게 교반되는 3-L의 삼차-부틸 메틸 에테르 (MTBE)가 있는 5-L 비커에 점적하여 첨가될 수 있다. 황백색의 비드로서 침전된 산물은 이후, 여과법으로 단리되고, MTBE로 헹궈지고, 그리고 10-시간 동안 진공 데시케이터(desiccator)에서 건조될 수 있다.

도 3은 스티렌 말산 무수물 합성의 다음 단계를 보여주는 흐름도이다. 도 3에서, 단계 300 내지 306은 아래 설명되는 바와 같은 스티렌 말산 무수물의 합성 단계를 순차적으로 설명하는 것에 따를 수 있다. 결과적 미가공 산물은 이후, 분쇄되고 1.5-L의 메틸렌 클로라이드에서 현탁될 수 있다. 이 현탁액은 이후, 메틸렌 클로라이드 용매를 여과하기 전 1시간 동안 교반될 수 있다. 습윤 케이크(wet cake)는 이후, 메틸렌 클로라이드 (1L) 및 얼음-냉수 (1-L)의 혼합물에서 현탁되고 20-분 동안 강하게 교반될 수 있다. 고체는 이후 여과될 수 있고 여과물의 수성층은 pH 지시약 시험지로 분석될 수 있다. 측정된 pH는 대략 4여야 한다. 이후, 수성 세척에서 6-7의 범위에서 pH를 성취하기 위해 절차가 2회 더 반복될 수 있다. 마지막 세척 후, 습윤 케이크는 이후, 여과기 상에 완전히 짜내고 2일 동안 50℃의 고진공에서 건조되어 구체예에 따라, 건조 분말로서, 82.5-g, 93.7%, 순수 폴리(스티렌-코-말레산 무수물); Mw (Da) 628,257을 제공할 수 있다.

II. 물에서 무수물의 염기성 가수분해에 의한 스티렌 말산의 합성

도 4는 구체예에 따라, 스티렌 말산 무수물의 가수분해의 다음 단계를 보여주는 흐름도이다. 도 4에서, 단계 400 내지 407은 아래 설명되는 바와 같은 스티렌 말산 무수물의 가수분해 단계를 순차적으로 설명하는 것에 따를 수 있다. 구체예에 따라, 스티렌 말산 무수물 (56-g, Mw 333,332), 1-N NaOH, 1.5-L은 오버헤드 교반기와 온도 탐침을 갖춘 5-L 3-구 둥근-바닥 플라스크 안에 배치될 수 있다. 형성된 현탁액은 이후, 37℃까지 데워지고 (외부 온도는 초기에 57℃에 설정하고, 이후 44℃까지 낮춤) 그리고 7시간 동안 그 온도에서 교반되어 투명한 점성 용액을 만들 수 있다. 이 용액은 이후, 실온까지 냉각되고 250-ml 할당으로 첨가될 수 있는, 1-N HCl로 천천히 산성화될 수 있다. 1.25-L의 1-N HCl의 첨가 후, 반응은 투명한 액체와 백색 침전물의 혼합물을 야기할 수 있고, 상기 혼합물은 이후, 실온에서 10시간 동안 교반되어 투명하고 균질이며, 6 ± 1.0 pH 단위의 pH를 갖는 극도로 점성인 겔의 형성을 야기할 수 있다. 250-ml의 1-N HCl이 겔에 첨가될 수 있고, 이는 겔을 조각들로 분해하고 액체를 유리시킬 수 있으며, 이후 이는 여과될 수 있다. 이후 고체는 1-L의 0.05-N HCl에서 재-현탁될 수 있고 3-시간 동안 교반될 수 있다. 이후 이들 고체는 여과되고 72-시간 동안 60℃에서 고진공에서 건조되어 거의 순수한 (>85%) 폴리(스티렌-코-말산); Mw (Da) 339,019의 건조 분말, 60.4-g을 야기할 수 있었다. 가수분해의 완전성은 푸리에 변환 적외 분광법 (FTIR)에 의해 확인될 수 있다. 도 5는 스티렌 말산의 대표적인 FTIR 스펙트럼이다.

III. (1) 스티렌 말산 / DMSO 용액, 그리고 (2) 스티렌 말산 /스티렌 말산 무수물/DMSO 용액 각각의 합성

구체예에서, 본 발명의 두 가지 주요 용액 조성 각각의 205-g -- (1) 스티렌 말산/DMSO, 및 (2) 스티렌 말산/스티렌 말산 무수물/DMSO - 은 다음과 같이 만들어질 수 있다: 조성 (1), 건조 스티렌 말산, 22.05-g의 무게를 달아서 250-cc 앰버 바이알(amber vial) 내로 덜어낼 수 있다; 조성 (2), 건조-분말 스티렌 말산, 17.64-g, 그리고 건조 스티렌 말산 무수물, 4.41-g의 무게를 달아서 250-cc 앰버 바이알 내로 덜어낼 수 있다 (Sartorius 분석 저울 CPA1003P가 이용되었음). 이후, 건조 혼합물이 들어있는 바이알은 무수 DMSO의 미개봉 Sure/Seal® 캡핑된 병, 캔 오프너(can opener), 윗 접시 저울 Adam ADK-20, 유리 막대와 유리 비커, 유리 깔때기, 그리고 여러 장의 알루미늄 포일과 함께 드라이 박스(dry box) 내로 배치될 수 있다.

구체예에서, 드라이 박스는 데시케이터 챔버(desiccator chamber)를 통해 진공선 그리고 질소선과 연결되어, 봉해질 수 있다. 이후 공기가 빠져 진공상태로 되고 5회에 걸쳐 건조 질소로 대체될 수 있다. 이후 DMSO 병은 드라이 박스 안에서 개봉될 수 있고, 그리고 각각의 앰버 바이알에 82.95-g의 DMSO가 첨가될 수 있다. 이후 결과적 조성물은 유리 막대로 완전히 혼합될 수 있다. 안에 막대가 있는 바이알은 이후, 알루미늄 포일로 덮이고 실온의 드라이 박스에서 보관될 수 있다. 구체예에 따르면, 그 다음 주 동안, 매일 혼합물은 3번 또는 4번 교반될 수 있고, 이는 고체 덩어리들이 점차 사라지는 것을 야기한다. 7일 후, 두 마스터 바이알 모두, 균일한 점성의 탁한 액체 -- 의도된 두 가지 최종 용액을 함유할 수 있다.

상기 설명된 최종 블렌딩 절차에 대한 대안으로서, 이때 최종 용액 블렌딩은 건조 분말 내로 액체 관외 유출 용매, DMSO를 도입함으로써 수행되고, 유용한 대안은 액체 관외 유출 용매 내로 관련 건조 분말을 도입하는 것을 특징으로 하는 역 기법을 포함한다.

상기-정교한 합성 설명은 특정한 방식의 한 가지 세트를 제시하고 이때 본 발명의 두 가지 주요 (습식 DMSO) 용액 구체예 각각에 대해 다루는, 최종 용액 형성의 세 가지 주요 단계가 수행될 수 있고, 그리고 본 방법의 합성 방법론을 어떻게 실시하는 지에 대하여 관련된 기술의 통상의 기술자에게 명확하게 유용한 정보를 주는 것으로 간주된다. 특히, 스티렌 말산 무수물의 중합체화 동안에, 용매로서 에틸 아세테이트의 이용, 그리고 자유-라디칼 (비-방사선) 개시자로서 벤조일 퍼옥사이드의 이용을 포함하는 특유의 조합 단계의 이용이 명확하게 설명된다. 이들 제시된 합성 단계에서, 용질의 상이한 분자량은 대표적으로, 합성 설명에서 범위를 보여주기 위하여, 합성 방법론의 실시자가 본 방법의 무수물 합성 단계에서 이용되는 벤조일 퍼옥사이드의 상대적인 양을 적절하게 조절하는 것을 통해, 확립되어야 할 다른 스티렌-말산 분자량 값을 쉽게 선택할 수 있다는 이해와 함께, 논의되어야 하는 것으로 선택되었다. 이 벤조일-퍼옥사이드는 최종 스티렌 말산 분자량을 효과적으로 결정하는 양-사용을 조절한다.

본 방법과 조성물이 예시적인 구체예의 면에서 설명되었지만, 어떠한 것도 이에 제한되지 않는다. 오히려, 첨부된 청구범위는 조성물 또는 이러한 조성물을 이용하기 위한 방법의 등가물의 영역 및 범위에 벗어나는 것 없이 해당 분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 수 있는, 본 방법과 조성물의 다른 변화 및 구체예를 포함하는 것으로 광범위하게 해석되어야 한다.

Claims

용매에서 용해되는 중합체를 포함하는 하이드로겔-형성 용액에 있어서, 중합체는 75% 초과가 스티렌-알트-말레산으로 구성되고 용매는 DMSO인 것을 특징으로 하는 하이드로겔-형성 용액.
제1항에 있어서, 중합체 대 DMSO의 비는 18% 내지 40%의 무게/무게 범위 내에 있는 것을 특징으로 하는 하이드로겔-형성 용액.
제1항에 있어서, 중합체의 분자비는 100 kDa 내지 1200 kDa의 범위 내에 있는 것을 특징으로 하는 하이드로겔-형성 용액.
제1항에 있어서, 중합체에서 분자간 또는 분자내 교차 결합(cross-link)의 백분율은 1 퍼센트 미만인 것을 특징으로 하는 하이드로겔-형성 용액.
제1항에 있어서, 중합체에서 분자간 또는 분자내 교차 결합의 백분율은 5 퍼센트 미만인 것을 특징으로 하는 하이드로겔-형성 용액.
제1항에 있어서, 중합체에서 분자간 또는 분자내 교차 결합의 백분율은 10 퍼센트 미만인 것을 특징으로 하는 하이드로겔-형성 용액.
대상 내에 위치한 공간 내에서 하이드로겔 조직 교상결합(bridge)을 생성하는 데에 하이드로겔-형성 용액을 이용하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
용매에서 용해되는 중합체를 포함하는 하이드로겔-형성 용액을 제공하는 단계, 여기서 중합체는 75% 초과가 스티렌-알트-말레산으로 구성되고 용매는 DMSO임;
공간 내에서 유효수(available water)와 수성 용액을 포함한 대상 내의 공간을 식별하는 단계;
공간 내에서 하이드로겔-형성 용액을 배치하기 위해 주사 기구를 활용하는 단계; 그리고
하이드로겔-형성 용액이 공간 내에서 유효수와 수성 용액을 흡수하여 그렇게 함으로써 공간 내에서 하이드로겔 조직 교상결합을 형성하는 단계.
제7항에 있어서, 대상 내의 공간은 정관인 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 주사 기구는 주사와 주사기인 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 하이드로겔-형성 용액에서 중합체 대 DMSO의 비율은 18% 내지 40%의 무게/무게 범위 내에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 중합체의 분자량은 100 kDa 내지 1200 kDa의 범위 내에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 중합체에서 분자간 또는 분자내 교차 결합의 백분율은 1 퍼센트 미만인 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 중합체에서 분자간 또는 분자내 교차 결합의 백분율은 5 퍼센트 미만인 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 중합체에서 분자간 또는 분자내 교차 결합의 백분율은 10 퍼센트 미만인 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 하이드로겔 조직 교상결합은 주사 기구를 이용하여 대상 내의 공간 내로 염기성 비카르보네이트 완충 용액을 주사함으로써 제거되는 것을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서, 하이드로겔 조직 교상결합은 주사 기구를 이용하여 정관 내로 염기성 포스페이트 완충 용액을 주사함으로써 제거되는 것을 특징으로 하는 방법.
75% 초과가 스티렌-알트-말레산으로 구성되고 100 kDa 내지 1200 kDa의 분자량을 갖는 중합체를 합성하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
용매 및 자유-라디칼 개시의 이용을 비롯하여 선별된 양의 스티렌 및 말산 무수물이 관여하는, 공중합체화 단계에서 75% 초과의 순수 스티렌 말레산 무수물을 제조하는 단계, 따라서 이로부터 공중합체된, 스티렌 말산 무수물이 제조되고, 여기서 이용된 용매는 선별된 양의 에틸 아세테이트이고, 그리고 자유-라디칼 개시는 선별된 양의 벤조일 퍼옥사이드의 개시를 통해 시행되고, 이때 제조된 스티렌-알트-말레산의 분자량은 스티렌 말산 무수물의 제조에서 이용된 벤조일 퍼옥사이드의 양에 의해 결정됨.
제17항에 있어서, 선별된 양의 말레산 무수물 및 선별된 양의 스티렌은 선별된 양의 에틸 아세테이트에서 용해되어 초기 용액을 생성하고, 그리고 초기 용액은 선별된 양의 벤조일 퍼옥사이드가 첨가되기 전에 대략 67℃까지 가열되는 것을 특징으로 하는 방법.