KR20230107626A - 자궁 내 사용을 위한 인시튜로 형성된 하이드로겔 및 조성물 설계 - Google Patents

Abstract

소정의 의료 애플리케이션을 위한 개선된 속성을 제공하기 위한 의료용 하이드로겔 시스템이 설명된다. 하이드로겔 시스템은 체강 내에서 공간 충전 하이드로겔을 형성하는 데 그리고 외과적 시술 이후 체강 내 조직 사이의 유착 형성의 방지에 효과적이다. 사전 혼합된 프리커서 용액 및 가속제 용액의 자궁경부를 통한 전달을 위한 하이드로겔 전달 시스템이 설명된다. 팽창된 충전물을 갖는 자궁내 하이드로겔의 자궁경부를 통한 설치를 위한 방법이 또한 설명된다. 하이드로겔 시스템, 하이드로겔 전달 시스템, 및 관련된 방법은, 자궁내 시술에 후속하는 유착의 방지를 위해, 자궁경관을 비롯하여 자궁강에 분해성 하이드로겔을 제공하는 데 유용할 수 있다.

Description

자궁 내 사용을 위한 인시튜로 형성된 하이드로겔 및 조성물 설계

본 발명의 양태는, 개선된 기구(instrumentation)를 사용한 배치에 유용한 하이드로겔을 비롯하여, 자궁강(uterine cavity)으로의 자궁경부를 통한 전달을 위해 설계되는 하이드로겔, 및 이들 재료의 전달에 관한 것이다.

의료적 개입에 후속하는 상처 조직의 원치 않는 달라붙음은 유착으로 지칭되는 일반적인 합병증이다. 유착의 형성은 통상적으로 두 개의 손상된 조직 표면이 서로 가까이 있을 때 발생한다. 이 합병증은, 수술후 부작용 및 의료적 개입의 실패를 포함하는 그러나 이들로 제한되지는 않는, 고통스럽고 쇠약하게 만드는 의료적 문제로 이어질 수 있다. 자궁경부를 통한 시술(transcervical procedure)에 후속하여 자궁강 내에서 발생하는 유착은 종종 불임의 원인이 될 수 있다. 유착 분리(adhesiolysis)로서 공지되어 있는 시술인 유착의 외과적 절개는 2차 유착 재형성을 초래할 수 있다. 자궁내 유착을 포함하는 그러나 이것으로 제한되지는 않는 수술후 유착의 형성을 방지하기 위한 현재의 방법은 제한된 효과를 갖는다.

소정의 의료 애플리케이션, 특히 유착 방지를 위한 개선된 속성을 제공하는 하이드로겔 시스템이 제공된다. 결과적으로 나타나는 하이드로겔은 생분해성이며, 전달하고 몇 초 내에 하이드로겔로 형성된다. 하이드로겔은 생체 적합성이며 부드럽지만, 그러나 하이드로겔은 소망되는 시간의 기간 동안 신체의 힘에 대항하여 제자리에 유지될 수 있는 적절한 탄성 계수(elastic modulus)를 갖는다. 하이드로겔 프리커서는, 공간 충전 하이드로겔을 형성하기 위해, 전달에 후속하여 주변 유체에 의한 희석 효과에 내성이 있다. 하이드로겔 시스템은 조기 가교를 제한하는 pH에서 전달 이전에 두 개의 프리커서인 전해질 및 친핵체(nucleophile)를 혼합하는 것을 수반한다. 혼합된 프리커서는 전달시 가속제 용액(accelerator solution)의 염기성 완충액과 혼합되어 겔화를 유도한다.

하이드로겔 시스템은, 본원에 제시되는 바와 같이, 자궁내 유착을 포함하는 그러나 이들로 제한되지는 않는 유착을 예방하기 위한 방법 및 애플리케이션에 유용하다. 이들 기술은 수술 이후 원치 않는 출혈을 막기 위해 그리고 자궁 조직을 기계적 지지를 제공하기 위해 또한 사용될 수도 있다. 손상된 조직, 또는 조직의 일부 사이의 접촉을 감소시키기 위해 또는 방지하기 위해 재료가 수술 부위에 도입될 수도 있다. 재료의 도입 및 형성을 용이하게 하기 위해 유동 가능 컴포넌트가 사용될 수도 있다. 예를 들면, 유동 가능 폴리머 프리커서가 복강경 방식으로 또는 자궁경부를 통과하는 방식으로 도입될 수 있고 그것의 도입 이후 자궁 상에서 또는 자궁 내에서 재료를 형성하도록 활성화될 수도 있다. 프리커서의 예는 자궁강 내에서 재료, 예를 들면, 하이드로겔을 형성하는 중합성/가교성, 친수성 폴리머를 포함한다.

몇몇 실시형태는 잠재적인 공간, 예컨대 자궁강에서 손상된 조직 표면의 유착을 방지하는 방법에 관한 것이다. 방법은 유동 가능 재료를 자궁강 안으로 도입하여 자궁 내에서 대향하는 공동 벽을 충전하고 탐포네이드하는(tamponade) 것을 포함한다. 탐포네이드는 외과적 시술 이후 손상된 조직으로부터의 출혈을 감소시키는 데 그리고 손상된 조직 표면을 분리하여 자궁강 벽을 독립적으로 치유하는 데 효과적일 수 있다. 자궁강을 충전하고 팽창시키는 것에 의해, 인시튜로 형성된 재료는 구조적 무결성의 손실이 발생할 때까지, 자궁의 근육 수축에 의해 배출되지 않을 것이다. 재료는, 예를 들면, 하이드로겔일 수도 있으며 스텐트 또는 부목으로 기능할 수도 있다. 몇몇 실시형태는, 자궁 내에 하이드로겔을 형성하기 위해, 예를 들면, 손상된 조직의 표면을 코팅하기 위해, 또는 자궁강의 표면을 탐포네이드하기 위해, 또는 자궁강 벽의 붕괴 또는 서로에 대한 유착을 방지하기 위해 프리커서를 가교하는(crosslinking) 재료의 도포에 의해 자궁에서 자궁내 유착을 방지하는 방법에 관한 것이다. 일부 폴리머 시스템은 하나의 용액 안으로의 하이드로겔 프리커서의 사전 혼합 및 프리커서 용액을 활성화/가속을 위한 제2 용액과 결합하는 것에 의해 도포 동안 가교의 활성화를 수반한다. 도포기 실시형태는 부드럽고 유연한 비외상성 카테터, 및 제거 이후 남은 삽입 트랙의 감소를 위한 낮은 카테터 프로파일의 사용을 포함하는 도포 디바이스의 설계에 관련될 수 있다. 자궁에 대한 자궁경부를 통한 액세스를 위해, 도포기는 자궁벽의 분리가 자궁강의 완전한 충전에 의해 달성되도록 자궁강 내에서 하이드로겔 프리커서를 유지하는 것을 돕는 흐름 제한기(flow restrictor)를 포함할 수 있거나 또는 그 흐름 제한기와 관련될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 흐름 제한기는, 자궁강 내의 특정한 위치에서 카테터 포트를 배치하도록, 카테터 길이를 따라 조정될 수 있다.

하나의 양태에서, 본 발명은, 생분해성 가교 결합(biodegradable crosslinking bond)을 통해 다기능성 가교제(multifunctional crosslinker)로 가교되는 다중팔 폴리에틸렌 글리콜 분자(multi-armed polyethylene glycol molecule)를 포함하는 가교된 하이드로겔 조성물에 관한 것이다. 하이드로겔은 약 1 일부터 약 21 일까지의 생체내, 자궁내 분해 시간을 가질 수 있다. 생체내 사용을 위해 환자에 대해 바람직하지 않은 압력 없이 안정성을 제공하기 위해, 하이드로겔은 5 kPa로부터 300 kPa까지의 영률(Young's modulus)의 값을 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 하이드로겔에 혼입되는 가교 분자는 트리라이신일 수 있는 폴리아민, 예컨대 폴리라이신이다. 몇몇 실시형태에서, 가교 작용기는 친핵성 치환을 통해 아미드 결합을 형성하도록 반응하는 N-하이드록시 숙신이미드 에스테르 및 1차 아민이다.

다른 양태에서, 본 발명은, 비외상성 팁을 갖는 카테터 본체의 측면 상에 유출구 포트(outlet port)를 구비하는 9 Fr 이하의 사이즈를 갖는 카테터에 연결되는 튜빙(tubing)의 섹션에서 저장소로부터의 각각의 용액을 혼합하기 위해 Y자 커넥터에 연결되는 유출구를 갖는 두 개의 저장소를 포함하는 하이드로겔 도포기에 관한 것이다. 하나의 저장소는, 가교가 충분히 느린 조건 하에서, 하이드로겔 프리커서의 블렌드(blend)를 유지할 수 있고, 그 때, 다른 저장소는 염기성 완충액(basic buffer)과 같은 촉진제(accelerant)를 포함할 수 있다. 저장소는 두 개의 주사기 플런저의 편리한 동시적 배치를 입증하기 위해 플런저가 플런저 캡에 연결된 홀더에 장착되는 주사기 튜브일 수 있다. 정적 혼합기가 저장소로부터의 결합된 용액의 더 빠른 혼합을 제공할 수 있다. 카테터는, 환자의 조직에 손상을 야기할 가능성이 더 적도록, 충분히 낮은 듀로미터 값 폴리머로부터 형성될 수 있다.

제1 특정한 양태에서, 본 발명은 프리커서 블렌드 용액 및 가속제 용액을 포함하는 의료용 하이드로겔 시스템에 관한 것이다. 프리커서 블렌드 용액은 수성 용매, 친수성 코어 및 숙신이미딜 에스테르 작용기를 갖는 제1 프리커서, 및 복수의 아민 작용기를 갖는 제2 프리커서를 포함할 수 있는데, 여기서 프리커서 블렌드 용액은 산성 pH를 갖는다. 가속제 용액은 8.2보다 더 큰 pH 및 프리커서 블렌드 용액과 가속제 용액의 혼합물의 pH를 8의 pH보다 높게 상승시키기에 충분한 완충 용량을 갖는 완충 용액을 포함할 수 있다.

추가적인 특정한 양태에서, 본 발명은 제1 용액, 제2 용액 및 도포기를 포함하는 자궁내 전달에 적절한 하이드로겔 전달 시스템에 관한 것이다. 도포기는 자궁경부로부터 하이드로겔의 유출을 중지시키는 것을 허용하기 위해 카테터 상의 캡 엘리먼트(cap element)를 사용하여 자궁경부를 통한 자궁내 배치를 위해 구성되는 카테터, 제1 용액을 유지하는 제1 저장소, 제2 용액을 유지하는 제2 저장소, 제1 용액 및 제2 용액을 수용하도록 그리고 제1 용액 및 제2 용액을 격렬하게 혼합하여 혼합기로부터 카테터로 전달하기 위한 블렌딩된 프리커서 용액을 형성하도록 구성되는 혼합기를 포함할 수 있고, 블렌딩된 프리커서 용액은 5 중량 퍼센트(wt%) 내지 12 wt% 고형물을 갖는다. 일반적으로, 블렌딩된 프리커서 용액은 약 30 초 이내에 겔화되고 12 시간 이후 1 kPa보다 더 큰 초기 영률(Young's modulus)을 갖는 생성물 하이드로겔을 형성하고, 생성물 하이드로겔은 자궁 환경 내에서 3 일 내지 29 일 동안 지속된다.

다른 특정한 양태에서, 본 발명은 자궁내 하이드로겔을 전달하기 위한 방법에 관한 것으로, 방법은 제1 용액 및 제2 용액을 결합하여 블렌딩된 용액을 형성하는 것, 및 블렌딩된 용액을 자궁경부를 통해 배치된 카테터로 지향시켜 블렌딩된 용액을 자궁 안으로 전달하는 것을 포함한다. 일반적으로, 제1 용액은 수성 용매, 친수성 코어 및 숙신이미딜 에스테르 작용기를 갖는 제1 프리커서, 및 복수의 아민 작용기를 갖는 제2 프리커서를 포함하고, 제2 용액은 8.2보다 더 큰 pH를 갖는 완충 용액을 일반적으로 포함한다. 블렌딩된 용액은 공유 가교를 거쳐 약 30 초 이내에 겔화될 수 있는데, 여기서 카테터는 블렌딩된 용액의 유출을 방지하여 압력을 겔화 하이드로겔에 제공하여 팽창된 충전물을 생성하기 위해 사용될 수 있는 캡 엘리먼트를 구비한다.

도 1은 가교 하이드로겔 프리커서 용액의 자궁경부를 통한 전달을 위한 자궁내 도포기(intrauterine applicator)의 묘사이다.
도 2는 도 1의 하이드로겔 도포기의 기본 설치 팁의 단면도이다.
도 3은 의료 등급 하이드로겔 시스템을 자궁경부를 통해 자궁으로 전달하기 위해 사용되고 있는 하이드로겔 도포기의 묘사인데, 캡 엘리먼트는 카테터 배치 및 외부 자궁경부 os로부터의 재료의 유출을 제어하기 위해 사용되고 있다.
도 4는 다양한 캡 엘리먼트 설계의 예시이다.
도 5a는 카테터와 유출 제한기(egress limiter)의 조립된 구성의 묘사이다.
도 5b는 도 5a의 카테터 및 유출 제한기의 분리된 구성의 묘사이다.
도 6a는 본원에서 설명되는 하이드로겔 전달 시스템과 함께 사용하기 위한 유출 제한기 및 커넥터를 갖는 카테터 어셈블리의 예시이다.
도 6b는 도 6a의 카테터 어셈블리 및 유출 제한기의 일부의 확대 단면도이다.
도 6c는 도 6a의 카테터 어셈블리, 유출 제한기, 및 커넥터의 분해도이다.
도 7은 하이드로겔 폴리머 조성물을 자궁으로 자궁경부를 통해(transcervically) 전달하기 위해 사용되는 하이드로겔 전달 시스템의 묘사이다.
도 8은 하이드로겔 폴리머 조성물로 자궁을 충전하기 위해 유출 제한기를 갖는 하이드로겔 전달 시스템을 사용하는 자궁경부를 통한 시술의 묘사이다.
도 9는 하이드로겔 폴리머 조성물로 자궁을 충전하기 위해 자궁경부 플러그 및 유출 제한기를 갖는 하이드로겔 전달 시스템을 사용하는 자궁경부를 통한 시술의 묘사이다.
도 10은 하이드로겔 폴리머 조성물을 체강(body cavity)에 경피적으로(percutaneously) 전달하기 위해 사용되고 있는 하이드로겔 전달 시스템의 개략적인 묘사이다.
도 11은 하이드로겔의 팽윤(swelling)의 플롯을 두 개의 사전 혼합된 제형(formulation)에 대한 분 단위의 포트 라이프(pot life)의 함수로서 도시한다.
도 12는 모듈러스의 플롯의 세트를, 다양한 하이드로겔 시스템으로부터 형성되고 5:1, 25:1, 50:1 및 250:1 희석 비율에서 테스트되는 겔 샘플에 대한 시간의 함수로서 도시한다.
도 13은 모듈러스의 플롯의 세트를, 다양한 하이드로겔 시스템으로부터 형성되고 5:1, 25:1, 50:1 및 250:1 희석 비율에서 테스트되는 겔 샘플에 대한 시간의 함수로서 도시한다.
도 14는 모듈러스의 플롯의 세트를, 다양한 하이드로겔 시스템으로부터 형성되고 5:1, 25:1, 50:1 및 250:1 희석 비율에서 테스트되는 겔 샘플에 대한 시간의 함수로서 도시한다.
도 15는 모듈러스의 플롯의 세트를, 다양한 하이드로겔 시스템으로부터 형성되고 5:1, 25:1, 50:1 및 250:1 희석 비율에서 테스트되는 겔 샘플에 대한 시간의 함수로서 도시한다.
도 16은 시간당 모듈러스 손실의 플롯을, 사전 혼합된 제형으로부터 형성되는 세 개의 겔 샘플 및 분리된 제형(separated formulation)으로부터 형성되는 네 번째 겔 샘플에 대한 희석 비율의 함수로서 도시한다.
도 17은 백분율 모듈러스 및 절대 모듈러스의 플롯을, 사전 혼합된 제형 및 분리된 제형에 대한 250:1 희석 비율 배지에서의 시간의 함수로서 도시한다.
도 18은 자궁 절제 시술 이후 하이드로겔 폴리머 조성물을 설치하기 위해 도포기를 사용한 이후 촬상되는 일련의 자궁 주변 자궁 절제술 이후 병리학 사진(post peri-hysterectomy pathology photograph)이다. 사진은 제거된 자궁, 설치된 하이드로겔 폴리머 조성물을 드러내도록 절개되어 개방된 제거된 자궁, 및 절제된 하이드로겔 임플란트를 갖는 절개되어 개방된 자궁을 도시한다.
도 19는 절제 시술 이전(좌측 이미지) 및 절제 시술 및 하이드로겔 폴리머 조성물의 자궁경부를 통한 설치 이후(우측 이미지)의 한 환자에 대한 자궁강의 초음파 이미지를 도시한다. 화살표는 자궁강의 위치 및 자궁강을 충전하고 탐포네이드하는(tamponade) 인시튜로 형성된 하이드로겔을 도시한다.

하이드로겔이 다른 적절한 의료 시술에 적합할 수 있지만, 의료 애플리케이션, 특히 자궁내 전달에 적절한 특정한 속성을 제공하는 하이드로겔 제형이 발견되었다. 자궁강 안으로의 전달은 여러 가지 중요한 도전 과제를 제공한다. 전달과 관련하여, 프리커서 용액은 자신의 초기 겔 상태에서 자궁 입구(uterine ostium)를 지나 나팔관 안으로 또는 자궁경부를 통해 밖으로 흐르지 않으면서 자궁강을 충전하기 위해 잘 흘러야 하며 이들 상충하는 목적을 달성하기 위해 신속하게 겔로서 경화되어야 한다. 자궁강은 자궁경부를 통해 재료를 자궁강 밖으로 배출하는 힘을 가할 수 있고, 따라서 하이드로겔은 이들 힘에 대항하여 자궁 내에서 유지될 수 있는 충분한 탄력성을 가져야 한다. 하이드로겔은 생분해성이며 유착을 방지할 만큼 충분히 오래 지속되어야 하지만, 그러나 문제 자체에 기여할 정도로 너무 오래 지속되어서는 안된다. 도전 과제가 중요하지만, 하이드로겔은 숙신이미딜 에스테르 작용기를 갖는 친수성 코어, 특히 폴리에틸렌 글리콜 코어를 갖는 하나의 프리커서 및 복수의 아민 작용기를 갖는 제2 프리커서에 기초하여 설계된다. 희석 효과에 저항하기 위해, 하이드로겔 프리커서는 전달 이전에 혼합되고, 바람직한 모듈러스 및 공간 충전 속성을 제공하면서, 자궁강을 실질적으로 충전하도록 전달 동안 가속제 용액과 결합된다. 효과적인 도포기는 하이드로겔의 편리한 전달을 허용하도록 설계되었다. 결과적으로 나타나는 시스템은 자궁내 유착 또는 환자의 유사한 보호 공간으로부터의 위험을 완화하기 위한 효과적인 의료 시술에 매우 적합하다.

새롭게 설계된 하이드로겔 시스템에 기초하여, 적절한 도포기를 사용한 적절하게 설계된 하이드로겔 프리커서의 전달을 통해 의료 시술로부터 유래하는 자궁내 유착을 감소시키기 위한 또는 제거하기 위한 효과적인 접근법이 제시된다. 효과적인 하이드로겔 프리커서는 겔화 시간(gelation time), 프리커서 용액의 점도, 가교 이후 팽윤 정도, 생분해 시간, 기계적 속성, 또는 다른 적절한 피쳐 중 하나 이상과 관련하여 설계될 수 있다. 이들 파라미터에 대한 개선은 하이드로겔에 기초한 유착 방지를 위한 유용한 생성물을 전달하려는 더 빠른 시도의 단점을 극복할 수 있다. 개선된 도포기는 자궁 공간과 같은 강(cavity) 안으로의 더욱 효과적인 전달을 위해 설계되었다. 개선된 도포기는, 프리커서의 충분한 겔화 이전에, 하이드로겔 및/또는 하이드로겔 프리커서가 자궁경부로부터 밖으로 유출되는 것을 방지할 수 있는 유출 제한기를 포함할 수 있다. 편리한 설계는 흐름 제한기의 제어를 편리한 절차에서 허용한다. 개선된 도포기는 하기에서 설명되며 추가적인 피쳐는, 참조에 의해 본원에 통합되는, Bassett 등등의 발명의 명칭이 "Transcervical Access Systems for Intrauterine Fluid Exchange, Such as Hydrogels Formed In Situ"인 공동 계류 중인 미국 특허 출원 제17/494,752호에서 설명된다.

몇몇 실시형태에서, 친수성 반응성 프리커서 종을 혼합하는 혼합물 또는 프로세스는 친수성 반응성 프리커서 종과 함께 친핵성 작용기를 갖는 것 및 친전자성 작용기를, 그들이 가교하는 혼합물을 형성하도록, 갖는 것을 수반한다. 혼합물이 중성 조건 하에서 상대적으로 느리게 반응하는 경우, 프리커서가 혼합되어 투여 직전에 주사기 또는 전달 시스템의 필적하는 저장소에 배치될 수 있다. 촉진제는 다른 주사기 또는 유사한 유체 저장소에 배치될 수 있다. 촉진제는 블렌드의 pH 변화 또는 다른 적절한 속성에 기인하여 더욱 신속한 가교를 개시하기 위해 전달 동안 프리커서 블렌드와 혼합될 수 있다. 프리커서가 투여 이전에 잘 혼합될 수 있기 때문에, 혼합 프로세스는, 잘 혼합된 조성물이 자궁내 전달을 위해 카테터 안으로 전달되도록, 전달 시스템에서 더욱 완전할 수 있다.

본 발명의 소정의 실시형태는 인시튜로(in situ) 하이드로겔 임플란트를 형성하기 위해 두 개의 용액을 전달하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다. 본원에서 설명되는 바와 같이, 하이드로겔이 환자의 다른 한정된 공간에 대해 효과적일 수 있지만, 이중 컴포넌트 하이드로겔 시스템은 그러한 하이드로겔 시스템을 자궁내강(intrauterine cavity) 안으로 퇴적시키는 효과적인 사용을 제공한다. 방법은 하이드로겔 시스템의 혼합된 성분을 수용하기 위한 카테터를 갖는 적절한 도포기에서 프리커서를 제조하는 것을 수반한다. 카테터는 하이드로겔 프리커서를 자궁강과 같은 한정된 공간 안으로 전달하기 위해 흐름 제한기와 협력할 수 있다. 흐름 제한기는, 카테터가 제거되는 동안, 제자리에 남겨질 수 있으며, 흐름 제한기 또는 그 일부는 프리커서가 충분히 겔화된 직후에 제거될 수 있다. 전문 용어와 관련하여, 하이드로겔 시스템은 적절한 컨테이너에서 하이드로겔을 형성하기 위해 사용되는 두 가지 용액을 지칭한다. 하이드로겔 프리커서로부터 하이드로겔로의 변환은 급격한 변환은 아니다. 따라서 하이드로겔 프리커서는, 재료가 더 이상 자체적으로 흐르지 않는 충분한 겔화를 통해 겔화로 이어지는 가교의 개시 이전에 분리된 성분을 설명하기 위해 적절하게 사용될 수 있으며, 하이드로겔은 완전한 가교에 후속하여 완전히 경화된 하이드로겔로의 레올로지 변화로 이어지는 상당한 가교에 후속하는 재료를 지칭할 수 있다. 따라서, 어느 용어로든 합리적으로 설명될 수 있는 일시적인 상태가 있다.

자궁내 사용을 위한 하이드로겔의 사용은, 참조에 의해 본원에 통합되는, Sawhney의 발명의 명칭이 "Intrauterine Applications of Materials Formed In Situ"인 공개된 미국 특허 출원 제2005/0266086호(이하, '086 출원)에서 설명되어 있다. SprayGel™으로 칭해지는 제품이 일반적으로 유착의 방지를 위해 판매되었다. '086 출원은 그 실시예에서 SprayGel™의 사용을 구체적으로 설명한다. SprayGel™의 제품은, 참조에 의해 본원에 통합되는, Pathak 등등의 발명의 명칭이 "Biocompatible Crosslinked Polymers"인 미국 특허 제7,009,034호(이하 '034 특허) 하에서 보호된다.

본원에서 설명되는 하이드로겔 시스템은 이전 제품의 식별된 단점을 극복한다. 특히, 개선된 하이드로겔 시스템은, 타겟 영역을 넘어 가는 하이드로겔 프리커서의 제어되지 않은 이동 없이, 타겟으로 된 공간을 피복하기 위한 양호한 흐름을 갖는다. 또한, 하이드로겔 시스템은 희석 효과에 훨씬 덜 취약하다. 하이드로겔이 다른 의학적 애플리케이션, 예컨대 복강에서의 유착 방지에 대해서도 또한 유용하지만, 이들 개선은 자궁내 전달에, 예컨대 유착 방지에 특히 바람직하다.

유착(자궁내 유착)

유착은 자연적인 치유 프로세스의 일부로서 형성될 수 있으며 인접한 손상된 조직을 투명한 섬유 밴드(clear fibrous band)를 사용하여 연결할 수 있다. 본원에서 설명되는 유착 배리어(adhesion barrier)는 임의의 수술 이후 유착 형성의 방지에 적용 가능할 수 있지만, 그러나 논의는, 조성물이 특히 매우 적절한 자궁내 유착에 대해 초점을 맞춘다. 주목할 만한 다른 유착 방지 애플리케이션은 복강 내에서의 유착 방지를 위한 하이드로겔의 전달을 포함한다.

자궁내 유착(intrauterine adhesion; IUA)은 명확한 또는 불규칙한 마진을 갖는 유착 밴드로서 나타나는데, 이것은 자연적인 자궁 생리학의 왜곡으로 이어지고, 궁극적으로 자궁강을 충전할 수도 있다(1). 유착에 기인하는 자궁강의 부분적인 또는 전체적인 폐색은 비정상적인 출혈, 불임, 및 반복적인 임신 손실을 초래할 수도 있다(2). 이들 이유 중 임의의 것 때문에, 자궁내 유착의 방지가 바람직하다. IUA는 진단 또는 치료 목적 중 어느 하나를 위해 자궁에 배치되는 기구를 수반하는 부인과 시술에 후속하는 환자에게서, 또는 자궁강 내에 외상을 경험한 환자에게서 일반적으로 발견된다(3). 그러한 이벤트에 후속하는 자궁내 유착 형성의 발병률은 60 %만큼 높을 수 있다(4). 유착은, 수반되는 시술의 타입에 따라 변하는 레이트를 갖는, 그리고 자궁 성형술(metroplasty), 자궁 근종 절제술(myomectomy), 및 자궁 내막 절제술(endometrial ablation)에서 특히 높은 레이트를 갖는 수술적 자궁경 검사(hysteroscopy)의 결과이다(5, 6). 이들 조건에서, 난임(subfertility)의 주요 원인을 치료하는 동안, 생식 능력에 대한 더욱 잠행적인(insidious) 위험을 제시하는 유착을 일으킬 위험이 있다. 유착의 존재와 불임 사이의 관련성은 43 %만큼 높게 보고되었다(3). 더구나, 증거에 따르면, 유착의 심각성은, 섬유근 유착으로 발전할 수도 있고 궁극적으로 조밀한 결합 조직으로 발전할 수도 있는 경미하고 얇은 유착을 가지고 진행될 수도 있다는 것을 시사한다(8). 다양한 요인이 자궁내 유착 형성과 관련되어 있다(6, 9, 10, 11, 12).

IUA 예방을 위한 흡수성 배리어의 사용은 지난 몇 년 동안 일부 임상적 성공을 보여주었다. 배리어는 히알루론산 용액, 가교된 히알루론산 용액 및 친수성 폴리머를 포함하는 점탄성 용액을 포함한다. 히알루론산 용액 및 Sepracoat(히알루론산 기반의 제품, Genzyme)와 같은 가교된 생성물은 질병 예방적으로 효과적인 것으로 나타났지만, 그러나, 조직 손상이 발생한 이후 도포되는 경우 효과가 없거나 또는 IUA의 감소를 뒷받침하는 데이터가 부족하다(17). 점탄성 형태는 IUA의 전반적인 감소에서 유망한 임상 결과를 보여주었지만, 그러나 여전히 조기 희석에 노출되며 전체 지속 시간을 늘리는 데 어려움을 겪고 있다. 현재까지, 자궁경 사용에 대한 수술 이후 유착 형성을 방지함에 있어서 만족스럽게 효과적인 것으로 입증된 단일의 모달리티(modality)는 아직 없다(18).

하이드로겔을 인시튜로 형성하는 것은 유착 배리어로서의 사용에서 여러 가지 이점을 제공한다. 프리커서의 액체 본질은 사용의 용이성, 최소 침습성 및 전체 자궁강에 대한 철저한 도포를 허용한다. 가교를 통한 겔의 형성 이후, 배리어는 자궁강으로부터의 배출에 대해 그리고 조기 희석에 대해 더욱 저항성이 있다. IUA의 예방에 대해 설계되는 지속 시간을 달성할 수 있는 하이드로겔 제형(hydrogel formulation)이 일반적으로 설명된다. 자궁내 유착의 방지를 위한 하이드로겔의 도포에 대한 이전의 노력은 상기에서 인용되는 '086 출원에서 설명되어 있다. '086 출원의 예는, 복막내 유착 형성의 방지에 유용한 것으로 개발되고 입증된 SPRAYGEL로서 지칭되는 재료를 사용하였다(5,6,7) - 참조에 의해 본원에 통합되는 Mettler 등등의, "Prospective Clinical Trial of SprayGel as a Barrier to Adhesion Formation: An Interim Analysis," Journal of the American Association of Gynecological Laparoscopists, (August 2003) 10 (3), 339-344 참조 - . SPRAYGEL은, 함께 혼합되는 경우, 급속하게 가교되어 생체 적합성 흡수성 하이드로겔을 인시튜로 형성하는 화학적으로 별개의 폴리머 프리커서를 각각 포함하는 두 가지 액체(하나는 투명하고 다른 하나는 블루임)로 구성되었다. 상기에서 언급되는 바와 같이, SPRAYGEL의 하이드로겔에 대한 추가적인 세부 사항은 '034 특허에서 제공된다. 자궁내 유착의 방지를 위한 하이드로겔 재료의 평가는 복막내 도포를 위해 설계되는 조성물 및 디바이스를 사용하여 행해졌다(19 및 20). 자궁내 환경은 복막내 환경에 관련되는, 제한된 공간, 자궁 근육의 수축, 신체 밖으로 나가는 출구 통로, 부상 이후 상이한 치유 메커니즘, 강(cavity) 내 유체의 존재에 기인하는 잠재적인 희석, 및 다른 차이점의 고유의 도전 과제를 제시한다. 따라서, 자궁내 유착 방지를 위한 목표 결과를 달성하기 위해서는 특정한 조성물이 바람직하다. 자궁내 도포를 위한 개선된 전달 디바이스는, 참조에 의해 본원에 통합되는, 공동 계류 중인 Bassett 등등의 발명의 명칭이 "Transcervical Access Systems For Intrauterine Fluid Exchange, Such as Placement of Hydrogels Formed In Situ"인 미국 특허 출원 제17/494,792호(이하 '792 출원)에서 설명되어 있다.

의료 애플리케이션을 위한 하이드로겔

하이드로겔은, 일반적으로, 물을 흡수하고, 눈에 띄는 용해 없이 팽윤을 거치며, 가역적 변형이 가능한 삼차원 네트워크를 유지하는 재료로서 간주된다. 예를 들면, 참조에 의해 본원에 통합되는, Park 등등의 Biodegradable Hydrogels for Drug Delivery, Technomic Pub. Co., Lancaster, PA (1993)를 참조한다. 수용성 폴리머를 비롯한 친수성 폴리머의 공유 가교된 네트워크는 전통적으로 수화된 상태의 하이드로겔(또는 아쿠아겔)로서 표기된다. 하이드로겔은 가변 길이의 폴리옥시에틸렌 측쇄를 갖는 메톡시폴리(에틸렌 글리콜) 모노메타크릴레이트의 가교된 폴리머 사슬에 기초하여 제조되었으며, 혈액 성분과의 그들의 상호 작용이 연구되었다(Nagaoka et al., in Polymers as Biomaterial (Shalaby et al., Eds.) Plenum Press, 1983, p. 381).

사용을 위한 가교성 용액은, 루멘 또는 공극에 임플란트를 형성하기 위해 사용될 수도 있고, 물리적 가교, 화학적 가교, 또는 둘 모두를 형성할 수도 있는 것들을 포함한다. 물리적 가교는 착물화, 수소 결합, 탈용매화(desolvation), 반 데르 발스(Van der Waals) 상호 작용, 이온 결합, 등등으로부터 유래할 수도 있으며, 인시튜로 결합될 때까지 물리적으로 분리되는 두 개의 컴포넌트를 혼합하는 것에 의해, 또는 생리학적 환경, 예컨대 온도, pH, 이온 강도, 등등에서의 우세한 조건의 결과로서 개시될 수도 있다. 화학적 가교는, 자유 라디칼 중합, 축합 중합, 음이온 또는 양이온 중합, 단계 성장 중합(step growth polymerization), 등등을 비롯한, 다수의 메커니즘 중 임의의 것에 의해 달성될 수도 있다. 두 가지 용액이 활용되는 경우, 각각의 용액은 혼합시 가교를 개시하는 공동 개시 시스템의 성분을 포함한다. 용액은 별개로 저장되고 조직 루멘 안으로의 전달을 위해 혼합된다. 본원에서 설명되는 개선된 하이드로겔 시스템은 혼합되어 화학적으로 가교되는 두 가지 용액에 기초한다.

하이드로겔은 별개의 에너지 소스의 사용을 필요로 하지 않으면서 적어도 하나의 프리커서로부터 자발적으로 가교될 수도 있다. 이중 컴포넌트 시스템의 경우에서, 두 용액의 혼합은, 용액이 디바이스를 통과하는 동안 유동성이도록 발생한다. 소망되는 경우, 가교성 프리커서 용액 중 하나 또는 둘 모두는 조영제 또는 하이드로겔 임플란트를 시각화하기 위한 다른 수단을 포함할 수도 있다. 가교성 용액은 결과적으로 나타나는 임플란트에 포획되는 생체 활성 약물 또는 다른 치료 화합물을 포함할 수도 있고, 그 결과 하이드로겔 임플란트는 약물 전달 기능을 서빙한다.

가교성 이외의 하이드로겔 시스템의 속성은 의도된 애플리케이션에 따라 선택될 수 있다. 예를 들면, 하이드로겔 임플란트가 자궁강과 같은 생식 기관을 일시적으로 충전하고 탐포네이드하기 위해 사용되어야 하는 경우, 하이드로겔 시스템은 불규칙한 기하학적 형상에 순응하기 위해 약간의 팽윤을 겪을 수 있으며 단일의 월경 주기의 시간 프레임 내에 생분해 가능할 수 있다. 하이드로겔은, 부드러우며 임신하지 않은(non-gravid) 자궁에서의 자궁 조직의 것보다 더 낮은 모듈러스 또는 강성을 갖는 것이 바람직하다. 다른 애플리케이션은 하이드로겔 시스템의 상이한 특성을 제안할 수도 있다. 더 일반적으로는, 의료 애플리케이션의 경우, 재료는 생체 적합성 및 독성 없음에 기반하여 선택되어야 한다.

하이드로겔은 생분해성일 수도 있으며, 그 결과 신체로부터 회수될 필요가 없다. 생분해성은, 본원에서 사용될 때, 정상적인 생리학적 조건 하에서 대사되기에 또는 배설되기에 충분히 작은 분자 또는 입자로의 재료의 예측 가능한 분해를 지칭한다. 생분해성은, 예를 들면, 가수분해, 효소 작용, 세포 매개 파괴, 이들의 조합, 또는 등등에 의해 발생할 수도 있다.

화학적 가교를 갖는 하이드로겔 시스템

본원에서 설명되는 하이드로겔 시스템은, 특히 유착을 감소시키기 위한 바람직한 공간 충전 의료 기능을 제공하기 위해, 일반적으로 환자에게 전달되는 동안 조합되는 두 가지 용액에서 제공된다. 하이드로겔 프리커서는 친핵성-친전자성 반응에 기초하여 혼합된 용액에서 자발적으로 가교되도록 설계될 수 있다. 하이드로겔 시스템의 적절한 설계를 통해, 프리커서는, 프리커서가 가교에 대해 안정한 하나의 용액으로 조합되고 제2 용액은 혼합에 후속하는 가교 반응을 개시하는 개시제를 포함하도록 설계될 수 있다.

따라서, 폴리머 시스템 설계의 제1 양태는 프리커서의 적절하고 안정적인 초기 블렌드의 형성이다. 폴리머 프리커서가 전달 이전에 유의미하게 가교되지 않도록 적절하게 안정적이어야 하지만, 블렌딩된 용액은 신속한 가교를 초래해야 한다. 이들 피쳐의 조합에 기인하여, 전달을 위한 용액의 구성은, 용액에서 상이한 초기 구성을 가지고 형성되는 하이드로겔과 비교하여, 약간 상이한 속성을 갖는 하이드로겔을 초래할 수 있다. 생분해 레이트는 하이드로겔 내 생분해성 연결 고리의 통합에 의해 영향을 받는다. 하이드로겔 및 그들의 프리커서의 기본 화학 구조물은, 다음에, 이들 일반적인 속성의 맥락에서 설명되며, 하이드로겔 속성은 하기에서 더욱 상세하게 설명된다.

프리커서는 일반적으로 적어도 두 개의 상이한 중합성 화합물을 포함한다. 고도로 가교된 하이드로겔을 형성하기 위해, 프리커서 둘 모두는 가교를 형성하기 위한 두 개보다 더 많은 반응성 작용기를 일반적으로 각각 구비한다. 몇몇 실시형태에서, 프리커서 화합물 중 적어도 하나는 일반적으로 중간 분자량을 가지며 폴리머일 수도 있다. 기능성(functionality) > 1을 갖는(즉, 중합에서 가교된 네트워크를 형성하는) 그리고 하이드로겔을 형성하는 수용성 중합성 폴리머 모노머는 본원에서 매크로머(macromer)로서 지칭될 수도 있다. 제2 프리커서 화합물은 중간 분자량 화합물 또는 소분자 가교제일 수 있다. 분자량 범위는 하기에서 추가로 논의된다. 프리커서의 작용기는 가교 반응, 생분해성 피쳐뿐만 아니라, 프리커서 용액 및 생성물 하이드로겔의 전반적인 속성을 제공한다.

두 개의 용액이 활용되는 경우, 각각의 용액은, 일반적으로, 접촉시 가교되는 중합 시스템의 하나의 성분을 포함하였다. 용액은 전달 시스템의 별개의 격실(compartment)에 저장되었고, 조직 상에 또는 조직 내부에 퇴적될 때 혼합되었다. 대조적으로, 여기서의 폴리머 시스템은 충분히 안정적이어서, 두 개의 모노머가 전달 이전에 전달 시스템에서 혼합되고 전달시 개시 용액과 결합되는데, 여기서 모노머 중 적어도 하나는 일반적으로 매크로머이다. 일반적으로, pH는 가교 반응을 제어하기 위해 사용된다. 따라서, 개시 용액은 일반적으로 빠른 레이트에서 가교 반응이 진행되는 것을 허용하기 위해 pH를 낮출 수 있다.

가교 반응이 프리커서의 혼합과 동시에 진행되는 경우, 가교된 하이드로겔의 형태(morphology)는 다소 상이할 수 있다. 또한, 개시된 가교 용액의 흐름 속성은 겔 시간(gel time)을 변경하지 않고도 또한 다소 상이할 수 있다. 따라서 혼합과 가교가 동시에 발생하는 경우, 주로 pH를 변경시키는 초기화 용액과 혼합되는 혼합된 프리커서 용액과 비교하여, 초기 가교된 재료에서 균질성이 떨어진다. 증가된 균질성은 충분한 가교가 임의의 추가적인 흐름을 실질적으로 제한하는 겔 시간에 이르기까지 프리커서 용액의 흐름을 개선한다. 겔 시간이 지난 이후, 시간의 추가적인 기간에 걸쳐 추가적인 가교가 발생한다.

하이드로겔 시스템에서, 가교 화합물에서 존재할 수도 있는 아민과 같은 작용기에 대한 활성을 나타내는 기를 함유하는 매크로머를 비롯하여, 조직 임플란트를 인시튜로 형성하기 위해 매크로머를 가교시키기 위한 적절한 작용기도 또한 유리하게 사용될 수도 있다. 따라서, 다중 성분 하이드로겔 시스템은, 성분이 개시 시스템에 의해 활성화될 때 자발적으로 가교될 수 있지만, 그러나 두 개 이상의 성분은 활성화 이전에 합리적인 프로세스 시간 동안 적절하게 안정적이다. 그러한 시스템은, 예를 들면, 하나의 성분에서 2작용성 또는 다작용성 아민인 모노머(매크로머 또는 소분자) 및 다른 성분에서 2작용성 또는 다작용성 N-숙신이미딜 함유 모이어티를 갖는 매크로머를 포함한다, 예를 들면, 함유한다. 숙신이미딜 작용기는 아민과의 반응에서 아미드 결합 형성을 촉진한다. 다른 개시제 시스템, 예컨대 산화 환원 타입의 개시제(redox type initiator)의 성분이 또한 사용될 수도 있다. 두 개 이상의 용액의 혼합은, 임플란트의 형성으로 추가적으로 이어지는 축합 중합을 초래할 수도 있다.

하이드로겔 프리커서 용액의 고형물 농도는 자궁내 전달에 중요한 것으로 밝혀졌다. 자궁내 공간은 다양한 체액을 포함할 수 있으며, 의료 시술 이후, 혈액 및 시술로부터의 잔류 유체가 또한 존재할 수 있다. 자궁내 공간 안으로의 하이드로겔의 주입 이전에 일부 유체가 제거될 수도 있지만, 하이드로겔 프리커서는 프리커서가 전달되는 공간 내의 유체에 의해 희석될 수 있다. 주로 복강내 유착을 방지하도록 설계되었던 원래의 SprayGel™ 제품의 경우, 희석 효과가 문제가 되었다. 자궁강 내에서의 희석을 통해, SprayGel™ 하이드로겔은 반드시 강을 가득 채울 필요는 없었으며 경화된 하이드로겔의 모듈러스가 목표 값보다 더 낮을 수 있다. 본원에서 설명되는 개선된 하이드로겔은 희석 저항성을 가지도록 설계된다.

하이드로겔 및 프리커서 용액 속성은 하기에서 상세하게 설명된다. 중요한 속성은 다음의 것을 포함한다: 겔 시간, 도포기의 막힘 없음, 낮은 희석 효과/과도한 이동 없이 강(cavity)을 통한 우수한 확산, 적절한 생분해 시간, 및 시간의 소망되는 기간 동안 충분한 모듈러스의 유지. 근육 기능에 기인하여, 자궁은 강으로부터 재료를 배출하는 경향이 있으며, 따라서, 소정의 값 미만의 모듈러스는 자궁강으로부터 배출을 겪게 되는 경향이 있다. 이들 이슈에 영향을 끼치는 파라미터는 다음의 것을 포함한다: 작용기 화학적 성질, 모노머의 가교 밀도/분자량, 모노머 조성, 하이드로겔 프리커서에서의 고형물 백분율, 완충액 화학적 성질 및 이온 강도.

산성화된 아민기와 함께 사전 혼합된 프리커서를 사용하는 것을 통해, 생성물 하이드로겔의 자가가수분해가 관찰된다. 자가가수분해는 생물학적 활성의 영향 없이 하이드로겔의 분해를 초래할 수 있다. 자가가수분해는, 삼투 및 체액과의 교환을 통한 하이드로겔로부터의 완충액의 완전한 제거 이전에, 초기에 형성된 하이드로겔에서 발생할 수 있다. 자가가수분해는 하이드로겔 모듈러스의 조기 감소를 초래할 수 있다.

모노머

생체 적합성 임플란트를 형성하기 위해 가교될 수 있는 모노머가 사용될 수도 있다. 상기에서 언급되는 바와 같이, 모노머는 매크로머 또는 소분자 가교제일 수 있으며, 어느 경우든, 폴리머일 수도 있거나 또는 폴리머가 아닐 수도 있다. 용어 폴리머는, 본원에서 사용될 때, 적어도 세 개의 반복기로 형성되는 분자를 의미한다. 용어 "반응성 프리커서 종"는, 가교된 분자의 네트워크, 예를 들면, 하이드로겔을 형성하기 위한 반응에 참가할 수 있는 폴리머, 기능성 폴리머, 거대 분자, 소분자, 또는 소분자 가교제를 의미한다.

모노머는, 참조에 의해 본원에 통합되는, Pathak 등등의 발명의 명칭이 "Biocompatible Crosslinked Polymers With Visualization Agents"인 미국 특허 번호 제7,332,566호(이하, '566 특허)에서 설명되는 생분해성이며, 수용성인 매크로머를 포함할 수도 있다. 이들 모노머는 적어도 하나의 분해 가능한 영역에 의해 분리되는 적어도 두 개의 중합성기를 구비하는 것을 특징으로 한다. 물에서 중합되는 경우, 그들은 생분해에 의해 제거될 때까지 지속되는 응집성 겔을 형성한다. 일반적으로, 매크로머는, 젖산과 같은 하이드록시-카르복시산이 측면에 위치될 수 있는, 폴리알킬렌 산화물, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜과 같은, 수용성이며 생체 적합성인 폴리머의 코어를 가지고 형성된다. 적절한 모노머는, 생분해성, 생체 적합성, 및 무독성인 것에 더하여, 가교 또는 경화 이후 적어도 어느 정도 탄성을 또한 가질 수 있다. 아민기를 갖는 가교성 모노머는, 예를 들면, 선택 가능한 정도의 분지화(branching) 및 분자량을 가질 수 있는 폴리에틸렌이민을 포함한다.

매크로머는 일반적으로 생물학적으로 불활성이며 수용성인 코어를 구비한다. 코어가 수용성인 폴리머 영역인 경우, 사용될 수도 있는 적절한 폴리머는 다음의 것을 포함한다: 폴리에테르, 예를 들면, 폴리알킬렌 산화물 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol; "PEG"), 폴리에틸렌 산화물(polyethylene oxide; "PEO"), 폴리에틸렌 산화물-코-폴리프로필렌 산화물(polyethylene oxide-co-polypropylene oxide; "PPO"), 코-폴리에틸렌 산화물 블록 또는 랜덤 코폴리머, 폴록사머, 예컨대 Pluronic® F-127; 뿐만 아니라 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol; "PVA"); 폴리(비닐 피롤리디논)(poly (vinyl pyrrolidinone); "PVP"); 폴리(아미노산); 다당류; 예컨대 히알루론산 또는 셀룰로스 및 이들의 유도체; 덱스트란 및 단백질 예컨대 알부민. 현존하는 의료 제품에서의 광범위한 경험에 기초하여, 폴리에테르 및 특히 폴리(옥시알킬렌) 또는 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 폴리에틸렌 글리콜이 특히 적합하다. 가교 사이의 거리가 더 긴 매크로머를 가지고 형성되는 하이드로겔은 일반적으로 더 부드럽고, 더 순응적이며, 더 탄성이 있다는 것이 결정되었다. 따라서, '566 특허의 폴리머에서, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 세그먼트의 증가된 길이는 탄성을 향상시키는 경향이 있다. 친수성 매크로머 코어, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 매크로머 코어의 분자량은, 바람직한 애플리케이션의 경우, 약 5,000에서부터 약 500,000까지, 또 다른 실시형태에서는 약 7500에서부터 약 100,000까지, 몇몇 실시형태에서는 약 10,000에서부터 약 50,000까지일 수 있고, 다른 실시형태에서는 약 15,000에서부터 약 40,000까지의 범위 내에 있을 수 있다. 본원에 사용될 때, 분자량(질량)은 등가적으로 달톤 또는 몰 질량-그램/몰(어느 경우든 자연 동위원소 존재를 가정함)일 수 있는 종래의 단위이며, 폴리머의 경우, 분자량은 분자량의 임의의 분포가 있는 경우 일반적으로 평균으로서 보고된다. 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 상기의 명시된 범위 내의 추가적인 범위가 고려되고 본 개시 내에 있다는 것을 인식할 것이다.

일반적으로, 친전자성 작용기를 제공하는 모노머는 매크로머이다. 아민 작용기를 제공하는 모노머는 매크로머 또는 소분자 가교제일 수 있다. 아민 작용기를 갖는 매크로머는 친전자성 작용기를 갖는 매크로머에 대한 이전 단락의 분자량 범위 내에 속할 수 있다. 다소 임의적이지만, 소분자 가교제는 본원에서 4500 이하의 분자량을 갖는 것으로서 식별되며 분자량이 4500보다 더 큰 경우 매크로머로서 간주될 수 있다. 따라서, 소분자 가교제는 일반적으로 100에서부터 약 4500까지의, 또 다른 실시형태에서는, 약 200에서부터 약 2500까지의, 그리고 추가적인 실시형태에서는 약 225에서부터 약 1500까지의 분자량을 가질 수 있다. 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 상기의 명시된 범위 내의 가교제 분자량의 추가적인 범위가 고려되고 및 본 개시 내에 있다는 것을 인식할 것이다. 코어가 본질적으로 소분자인 경우, 다양한 친수성 기능 중 임의의 것이 사용되어 프리커서를 수용성으로 만들 수 있다. 예를 들면, 수용성인 하이드록실, 아민, 술포네이트 및 카르복실레이트와 같은 작용기는 프리커서를 수용성으로 만들기 위해 사용될 수도 있다. 또한, 수바르산(subaric acid)의 N-하이드록시숙신이미드("NHS") 에스테르는 물에서 불용성이지만, 그러나 숙신이미드 고리에 술포네이트기를 추가하는 것에 의해, 수바르산의 NHS 에스테르는, 아민기에 대한 자신의 반응성에 크게 영향을 끼치지 않으면서, 수용성으로 만들어질 수도 있다.

생분해성 연결 고리(Biodegradable Linkage)

생체 적합성 가교 폴리머가 생분해성 또는 흡수성이어야 한다는 것이 소망되는 경우, 작용기 사이에서 존재하는 생분해성 연결 고리를 갖는 하나 이상의 프리커서가 사용될 수도 있다. 생분해성 연결 고리는, 옵션 사항으로, 프리커서 중 하나 이상의 프리커서의 수용성 코어의 일부로서 또한 기능할 수도 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 프리커서의 작용기는 그들 사이의 반응의 생성물이 생분해성 연결 고리를 초래하도록 선택될 수도 있다. 각각의 접근법에 대해, 생분해성 연결 고리는, 결과적으로 나타나는 생분해성 생체 적합성 가교 폴리머가 시간의 소망되는 기간 내에 분해되거나 또는 흡수되도록 선택될 수도 있다. 일반적으로, 생리학적 조건 하에서 무독성 생성물로 분해되는 생분해성 연결 고리가 선택된다.

생분해성 연결 고리는 화학적으로 또는 효소적으로 가수분해 가능할 수도 있거나 또는 흡수 가능할 수 있다. 예시적인 효소적으로 가수분해 가능한 생분해성 연결 고리는 메탈로프로테이나제 및 콜라게나제에 의해 절단 가능한 펩티드 연결 고리(peptidic linkage)를 포함한다. 추가적인 예시적 생분해성 연결 고리는 하이드록시-카르복시산, 오르토카보네이트, 무수물, 락톤, 아미노산, 카보네이트, 포스포네이트 또는 이들의 조합과 같은, 코어 폴리머 및 코폴리머 상의 작용기일 수 있다. 예시화된 실시형태에서, 생분해성 연결 고리는 가교를 위해 사용되는 친전자성기에 인접한 하이드록시-카르복시산 모이어티이다.

작용기 및 가교 반응

가교 반응은 생리학적 조건에 의해 둘러싸이는 생체내 수용액에서 발생하도록 일반적으로 설계되는데, 여기서 하이드로겔 반응은 일시적인 국소적 환경에서 발생한다. 따라서, 가교 반응은 "인시튜로" 발생하는데, 그들이 살아 있는 동물 또는 인간 신체의 기관 또는 조직과 같은 국소적 부위에서 발생한다는 것을 의미한다. 반응의 인시튜 본질에 기인하여, 가교 반응은 바람직하지 않은 양의 중합 열을 방출하지 않도록 설계될 수 있다. 바람직한 시술을 위한 가교 시간은 상기에서 설명되어 있다. 알코올 또는 카르복시산과 같은 소정의 작용기는, 생리학적으로 허용 가능한 pH(예를 들면, pH 7.2-11.0, 37℃) 하에서, 아민과 같은 다른 작용기와 일반적으로는 반응하지 않는다. 그러나, 그러한 작용기는 N-하이드록시숙신이미드 또는 그 유도체와 같은 활성화기를 사용하는 것에 의해 더욱 반응성이 있게 만들어질 수 있다. 그러한 작용기를 활성화하기 위한 여러 가지 방법이 기술 분야에서 공지되어 있다. 적절한 활성화기는 카르보닐디이미다졸, 술포닐 클로라이드, 아릴 할로겐화물, 설포숙신이미딜 에스테르, N-하이드록시숙신이미딜 에스테르(NHS), 숙신이미딜 에스테르, 에폭사이드, 알데하이드, 말레이미드, 이미도에스테르 및 등등을 포함한다. N-하이드록시숙신이미드 에스테르 또는 N-하이드록시술포숙신이미드기는 단백질 또는 아미노 종단 폴리에틸렌 글리콜(amino terminated polyethylene glycol; "APEG")과 같은 아민 기능화 폴리머의 가교에 바람직한데, 그들이 승인된 제품에서의 장기간의 사용으로부터 의료용 임플란트에서의 수용성(acceptance)을 발견했기 때문이다.

가교를 위해 사용되는 다른 작용기는 일반적으로 아민이다. 아민은 약한 염기이며, 양성자가 더해진 아민의 pKa는 분자에 의존한다. 양성자가 더해진 아민은 친핵성 치환에 대해 일반적으로 적합하지 않다. 따라서, 프리커서 용액은, 개시 용액과의 조합 이전에, 실질적으로 양성자가 더해진 아민을 유지하기에 적절한 pH에 있을 수 있다. 이 pH 조정은 프리커서 용액을 조기 가교로부터 유지할 수 있다. 적절한 소분자 아민 프리커서는 라이신 분자 및 이들의 올리고머를 포함한다. 특정한 소분자 아민은, 예를 들면, 라이신, 디라이신, 트리라이신, 테트라라이신, 펜타라이신, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 라이신 아민은 생리학적 (중성에 가까운) pH 값 하에서 일반적으로 양성자가 더해진다. 하나의 프리커서에 대한 소분자 가교제의 사용은, 블렌딩된 하이드로겔 프리커서가 얇은 카테터를 통해 전달될 수 있고, 한편 가교가 개시되고 유체가 자궁강의 형상을 따르지만, 그러나 그 다음, 가속제의 존재 상태에서 상대적으로 빠른 가교가 합리적인 시간의 기간 내에 자궁 내에서 하이드로겔의 안정화를 제공하도록, 광범위한 가교 이전에 블렌딩된 프리커서의 상대적으로 낮은 점도를 제공할 수 있다. 프리커서 블렌드가 조직을 가로질러 흐를 때, 가교 프로세스 동안 형성되는 하이드로겔은, 완벽한 일치가 필요하지는 않지만, 융기, 틈새 및 표면 평활도로부터의 임의의 편차와 같은 조직의 작은 피쳐의 형상에 일치한다.

혼합된 프리커서가 상당히 안정적이지만, 제품 유통의 의미에서 그들의 안정성 시간은 길지 않다. 따라서, NHS 기반의 가교제 및 기능성 폴리머의 수용액은 NHS기의 물과의 반응에 기인하는 가교 반응 직전에 제조될 수 있다. 예를 들면, 친전자체 및 친핵체의 두 개의 별개의 바이알이 결합되어 주사기 튜브에 넣어질 수 있다. 표현 "포트 라이프(pot life)"는 혼합으로부터의 시간을 지칭할 수 있다. 이들 용액을 더 낮은 pH에서 유지하는 것에 의해 더 긴 "포트 라이프"가 획득될 수도 있다. 일반적으로, 사전 혼합된 프리커서는 약 3.5에서부터 약 6.5까지의, 몇몇 실시형태에서는 약 3.75에서부터 약 6.3까지의, 그리고 또 다른 실시형태에서는 약 4에서부터 약 6.2까지의 pH 단위의 pH로서 유지될 수 있다. 일반적으로, 포트 라이프가 더 길수록 이들 범위에 걸쳐 더 낮은 pH 값과 상관될 것이다. 이들 용액은, 일반적으로, 가속제 용액과 혼합될 때까지, 용액을 적절한 pH 값에서 유지하도록 완충된다. 적절한 완충액은, 예를 들면, 인산염 완충액 및/또는 구연산염 완충액을 포함한다. 적절한 완충액은, 예를 들면, Sigma Aldrich(시그마 알드리치)(https://www.sigmaaldrich.com/US/en/technical-documents/protocol/protein-biology/protein-concentration-and-buffer-exchange/buffer-reference-center)에 의해 판매되는 생물학적 완충액을 포함할 수도 있다. 프리커서 용액은 약 2 mM(밀리몰)에서부터 약 500 mM까지의, 또 다른 실시형태에서는 약 5 mM에서부터 약 300 mM까지의, 다른 실시형태에서는 약 7 mM에서부터 약 150 mM까지의, 그리고 몇몇 실시형태에서는 약 10 mM에서부터 약 100 mM까지의 총 완충액 염 농도를 가질 수 있다. pH의 조정은 목표 pH를 얻기 위한 강한 산 또는 염기의 적절한 추가를 통해 달성될 수 있다. 본원에서 설명되는 반응물을 통해, 합리적인 포트 라이프가 쉽게 달성 가능하다. 적절한 포트 라이프는 적어도 약 5 분, 몇몇 실시형태에서는 적어도 약 10 분, 그리고 다른 실시형태에서는 약 12 분에서부터 약 10 시간까지일 수 있다. 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 상기의 명시된 범위 내의 pH, 완충액 농도 및 포트 라이프 시간의 추가적인 범위가 고려되고 본 개시 내에 있다는 것을 인식할 것이다.

결과적으로 나타나는 생체 적합성 가교 폴리머의 가교 밀도는 가교제 및 기능성 폴리머의 전체 분자량 및 분자당 이용 가능한 작용기의 수에 의해 제어된다. 600 Da와 같은 가교 사이의 더 낮은 분자량은, 10,000 Da와 같은 더 높은 분자량과 비교하여, 훨씬 더 높은 가교 밀도를 제공할 것이다. 더 높은 분자량의 기능성 폴리머는 더 탄력 있는 겔을 획득하기 위해 사용될 수 있다.

가교 밀도는 또한 가교제 및 기능성 폴리머 용액의 전체 고형물 백분율에 의해 제어될 수도 있다. 고형물 백분율을 증가시키는 것은, 친전자성 작용기가 가수분해에 의한 불활성화 이전에 친핵성 작용기와 결합할 가능성을 증가시킨다. 가교 밀도를 제어하기 위한 또 다른 방법은 친전자성 작용기에 대한 친핵성 작용기의 화학량론을 조정하는 것에 의한다. 1:1 비율이 가장 높은 가교 밀도로 이어진다. 일반적으로, 시간이 지남에 따라, 하이드로겔은 경화를 완료하고, 그 결과 이용 가능한 가교 부위는 가교 결합을 형성한다. 친전자성 및 친핵성이 동등한 양으로 제공되는 경우, 완전 경화 이후 거의 모든 작용기가 가교 결합을 형성한다는 것이 예상될 수 있다. 두 가지 타입의 제제의 동일한 수(또는 반응 등가물)는 가장 높은 가교 밀도를 제공한다. 상이한 비율의 작용기가 사용되는 경우, 경화된 하이드로겔의 속성은, 상응하여, 다소 상이할 수 있다. 가교 밀도는 프리커서 분자에 대한 작용기의 수뿐만 아니라, 프리커서 분자의 비율에 의존할 수 있다. 소망되는 경우 가교 밀도를 변경하기 위해, 비화학양론적 비율의 친전자성기 및 친핵성기가 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 친전자성 작용기 대 친핵성 작용기의 비율은 0.8:1.0에서부터 1.0:0.8까지일 수 있다. 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 이들 명시된 범위 내의 추가적인 범위가 고려되고 본 개시 내에 있다는 것을 인식할 것이다.

블렌딩된 프리커서 용액의 고형물 함량은 결과적으로 나타나는 하이드로겔의 속성뿐만 아니라, 가교 이전에 목표 공간을 충전하는 프리커서 용액의 능력에 영향을 끼칠 수 있다. 고형물 함량이 너무 낮은 경우, 하이드로겔은 프리커서 용액의 전달의 시간에 공간에서 존재하는 유체로부터의 희석 효과에 더 취약할 수 있다. 심지어 공간이 배수되더라도, 상당한 양의 잔류 유체가 종종 존재할 수 있다. 희석 효과는 소망되는 공간 충전을 방해할 수 있고, 재현할 수 없는 결과로 이어질 수 있으며, 낮은 모듈러스 하이드로겔 임플란트를 초래하는 불완전한 가교를 초래할 수 있다. 과도하게 높은 고형물 함량은 너무 빨리 가교되는 그리고 소망되는 것보다 더 높은 점도를 갖는 프리커서 용액을 초래할 수 있고, 이것은 도포기의 막힘 및/또는 목표로 된 공간의 불완전한 충전을 초래할 수 있다. 빠른 겔화 시간에 기인하여 점도는 빠르게 변하고, 일단 겔화되면, 점도는 본질적으로 무한하다는 것을 유의한다. 일반적으로, 도포기로부터 전달되는 블렌딩된 프리커서 용액은 약 3 중량 퍼센트(wt%)에서부터 약 20 wt%까지의, 또 다른 실시형태에서는 약 3.5 wt%에서부터 약 18 wt%까지의, 그리고 다른 실시형태에서는 약 3.75 wt%에서부터 약 16 wt%까지의 고형물 함량을 갖는다. 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 상기의 명시된 범위 내의 추가적인 범위가 고려되고 본 개시 내에 있다는 것을 인식할 것이다.

목표 퍼센트 고형물을 달성하기 위해, 두 가지 프리커서 용액은 원칙적으로 선택된 볼륨 비율을 가질 수 있다. 일반적으로, 동일한 볼륨의 프리커서 용액 및 가속제 용액을 사용하는 것이 가장 간단한데, 그 이유는, 그때, 주사기 또는 다른 저장소가, 상응하여, 동일한 볼륨과 일관된 전달을 가질 수 있기 때문이다. 그럼에도 불구하고, 볼륨 비율 및 농도는 동일한 혼합 농도를 산출하도록 조정될 수 있다. 선택된 고형물 백분율, 소망되는 볼륨 및 볼륨 비율에 기초하여, 프리커서 용액 농도는 그에 따라 추종된다.

친전자성 매크로머 또는 아민기를 갖는 매크로머의 경우, 폴리머는 가교에 적절한 말단 작용기를 각각 갖는 복수의 팔을 가질 수 있다. 상기에서 언급되는 바와 같이, 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol; PEG) 기반의 매크로머는 확립된 하이드로겔 프리커서이며 핵심 화합물은 상업적으로 이용 가능하다. PEG는 기술 분야에서 공지되어 있는 폴리에틸렌 산화물(PEO)로서 또한 공지되어 있으며, 이들 이름은 상호 교환 가능하다. PEG 코어는 3 개, 4 개, 5 개, 6 개, 7 개, 8 개, 9 개, 10 개 이상의 팔을 가질 수 있으며 4 개의 팔(4 arm; 4A) 및 8 개의 팔(8 arm; 8A) PEG는 편리한 정도의 분지화이다. 매크로머는 또한 선택된 분자량을 가질 수 있고, 적절한 범위는 10,000 Da(10 kDa)로부터 100,000 Da(100 kDa)까지일 수 있다.

일반적으로, 프리커서(친전자체 및 친핵체)는 별개의 멸균 바이알에 담겨 일반적으로 배송된다. 시술의 적절한 지점에서, 예컨대 시술의 시작에서, 이들은 혼합되어 주사기에 로딩된다. 이 프로세싱을 용이하게 하기 위해, 바이알 및 다른 멸균 성분의의 다양한 구성이 제공될 수 있다. 예상된 사용의 시간에 따라, 포트 라이프는 적절하게 추적될 수 있다.

가속제 용액

몇몇 실시형태에서, 가교 반응은 중성 조건 하에서 천천히 발생할 수도 있지만, 그러나 가속제, 예컨대 염기성 완충액의 첨가는, 바람직한 시간 프레임에 걸쳐 발생하도록 반응을 가속시킨다. 따라서, 본원에서 특히 주목하는 하이드로겔의 경우, 적절한 완충액은, 다소 염기성이지만, 중성 pH에 가깝고, 예를 들면, 붕산염, 인산염, 구연산염, 중탄산염, CHES(N-시클로헥실-2-아미노에탄술폰산), TAPS([트리스(하이드록시메틸)메틸아미노]프로판술폰산), 바이신(2-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)아세트산), 트리스(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄), 트리신(N-[트리스(하이드록시메틸)메틸]글리신), CAPS(N-시클로헥실-3-아미노프로판술폰산), CABS(C₁₀H₂₁NO₃S), CAPSO(C₉H₁₉NO₄S), 또는 등등을 포함할 수 있다. 선택된 하이드로겔 프리커서는, 촉진제 완충액과 혼합될 때까지 느린 가교를 제공하기 위해, 거의 중성 내지 약산성의 pH를 가지도록 초기에 혼합될 수 있다.

혼합된 완충액은 가속제 용액에 특히 바람직할 수 있다. 혼합된 완충액은 개개의 완충액에 비해 완충 용량의 범위를 확장하는 것으로 공지되어 있다. 가속제 용액에 대한 혼합된 완충액은 소망되는 염기성 pH 값을 제공할 수 있지만, 그러나, 그 다음, 가교의 완료 이후 더욱 중성인 pH 값으로 전이된다. 따라서 pH는 가교를 완료하기 위해 유지되지만, 그러나 적당한 완충 용량을 갖는다. 일반적으로, 붕산염 또는 CHES와 같은 혼합물 중 하나는, 예를 들면, 9보다 높은, 상대적으로 높은 pKa를 가지며, 한편, 다른 완충액, 예컨대 인산염 또는 구연산염은 더욱 중성의 pH를 갖는다. 두 개 이상의 완충액의 상대적인 양은 소망되는 pH 값이 달성되는 한 특별히 제한되지는 않는다. 몇몇 실시형태에 대한 전체 완충액 농도 범위는 하기에서 주어진다. 몇몇 실시형태에서, 더욱 중성인 완충액 대 더욱 염기성인 완충액의 중량 비율은 약 0.05에서부터 약 2.5까지, 또 다른 실시형태에서는, 약 0.2에서부터 약 2.25까지 그리고 몇몇 실시형태에서는 약 0.25에서부터 약 2까지일 수 있다. 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 명시된 범위 내의 추가적인 범위가 고려되고 본 개시 내에 있다는 것을 인식할 것이다.

적절한 가교 시간은 상이한 애플리케이션마다 변한다. 대부분의 애플리케이션에서, 겔화로 이어지는 가교 반응은, 전달 개시로부터 겔화까지 약 5 분 이내에, 몇몇 실시형태에서는 약 1 분 이내에, 또 다른 실시형태에서는 약 2 초에서부터 약 30 초까지 이내에 발생한다. 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 상기의 명시된 범위 내의 겔화 시간의 추가적인 범위가 고려되고 및 본 개시 내에 있다는 것을 인식할 것이다. 이들 겔화 시간은 더 긴 시간 기간에 걸쳐 발생할 수 있는 완전한 가교와 반드시 일치하지는 않지만, 그러나 겔화 시간은 하이드로겔이 더 이상 유동할 수 없는 가교의 지점에 도달하는 것과 일치한다. 인시튜 시스템의 가교 시간은, 반응성 프리커서의 상대적 농도, 반응성 말단의 몰비(molar ratio), 온도, 및 혼합 이후 결과적으로 나타나는 pH를 비롯한, 여러 가지 요인의 조합이다. 완전한 가교는, 몇몇 실시형태에서, 약 10 분 이후에, 그리고 또 다른 실시형태에서는, 약 15 분 이후에 발생할 수 있다.

겔 시간은 인시튜 시스템의 "가속제" 부분의 pH, 온도, 및 완충액 염 강도를 변경하는 것에 의해 변경될 수도 있다. 하나의 실시형태에서, 시스템을 가속화하기 위해 사용되는 pH 범위는 약 pH 7 내지 12이다. 또 다른 실시형태에서, pH 범위는 약 8 내지 11이고, 몇몇 실시형태에서는, 약 9에서부터 10.5까지의 pH 범위 내에 있고, 그리고 추가적인 실시형태에서는, 약 9.5에서부터 10.25까지의 pH 범위 내에 있다. 하나의 실시형태에서, 전체 가속제 완충액 염 농도는 약 50 mM에서부터 약 1.5 M까지의 범위에 이른다. 몇몇 실시형태에서, 완충액 염 농도는 약 100 mM에서부터 약 1 M까지이고, 그리고 또 다른 실시형태에서는, 약 150 mM에서부터 700 mM까지이다. 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 상기의 특정한 범위 내의 pH 및 농도의 추가적인 범위가 고려되고 본 개시 내에 있다는 것을 인식할 것이다.

하이드로겔 임플란트를 인시튜로 형성하기 위한 전달 시스템

본원에 교시되는 전달 시스템은 폴리머의 전달을 위한 소망되는 기능성을 제공한다. 구체적으로, 도포기는 별개의 주사기로부터의 조성물이 능동적으로 혼합되고, 그 다음, 좁은 튜브 또는 카테터로 지향되는 설계를 통합할 수 있다. 자궁경부를 통한 전달의 경우, 편리하고, 정확하며 재현 가능한 전달을 제공하는 특정한 도포기가 설명된다. 이 디바이스에 대한 추가적인 세부 사항은 상기에서 인용되는 '792 출원에서 제공된다. 복강경 폴리머 전달을 위한 대안적인 설계도 또한 설명된다.

도 1을 참조하면, 본원의 프로토콜의 원리에 따라 구성되는 예시적인 전달 시스템이 설명된다. 전달 시스템(100)은 근위 단부(110) 및 원위 단부(101)를 구비하는 단일 루멘 카테터(108)를 포함한다. 근위 단부(110)는 표준 루어 락 피팅(standard luer lock fitting)과 같은 피팅(111)을 통해 Y자 커넥터(112)에 부착된다. Y자 커넥터(112)는 예컨대 튜빙 세그먼트(113) 내에서 정적 혼합 엘리먼트를 포함할 수 있다. 카테터(108)는 원위 단부(101)에서 설치 팁(102)을 구비한다. 몇몇 실시형태에서, 유출 제한기(106)는 조정 가능한데, 예컨대, 유출 제한기(106) 원위에 있는 카테터 세그먼트(104)의 길이를 조정하도록 카테터(108)를 따라 슬라이딩할 수 있다. 도 1에서 도시되는 바와 같이, 설치 팁(102)의 원위 단부로부터 유출 제한기(106)의 근위 단부까지의 카테터(108)의 길이는 약 5 cm에서부터 약 15 cm까지일 수도 있다. 몇몇 실시형태에서, 길이는 약 7 cm에서부터 약 10 cm까지일 수도 있다. 또한 도 1에서 도시되는 바와 같이, 유출 제한기(106)의 근위 단부로부터 피팅(111)의 근위 단부까지의 카테터의 길이는 대략 4 cm에서부터 약 20 cm까지일 수도 있다. 몇몇 실시형태에서, 길이는 약 7 cm에서부터 약 9 cm까지일 수도 있다. 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 카테터의 선택된 길이 및 유출 제한기의 존재 및/또는 포지션이 일반적으로 다양한 요인, 예컨대 환자의 해부학적 구조, 적용 조건, 및 의료 실무자의 선호도에 의존한다는 것 및 상기의 명시적 범위 내의 값의 추가적인 범위가 고려되고 본 개시 내에 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들면, 의료 실무자는 질을 통한 시술(transvaginal procedure)의 경우보다, 복강경 시술의 경우 더 긴 카테터를 선택할 수도 있고 이 선호도는, 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 자궁경부 접근법에 대한 더욱 특정한 교시로부터 적응될 수 있는, 카테터 세그먼트(104)의 의학적으로 적절한 길이를 독립적으로 유지하면서 더 긴 카테터 길이를 사용하는 것에 의해 수용될 수 있다. 상업용 디바이스의 경우, 피팅(111)에 연결될 수 있는 일반적으로 다양한 카테터 길이가 건강 관리 제공자에 의한 선택을 위해 이용 가능할 수 있지만, 하기에서 설명되는 몇몇 실시형태에서, 동일한 컴포넌트가 사용되어 유출 제한기로부터 원위 단부까지 상이한 길이를 제공할 수 있도록, 길이는 조정 가능하다. 유출 제한기(106)는, 도시되는 바와 같이, 원추형 형상, 또는 하이드로겔 도포 동안 잉여 재료 유출(excess material run off)의 방지를 위한 백스톱(backstop) 또는 흐름 제한기로서 작용할 뿐만 아니라, 선택된 포지션에서의 배치를 위해 건강 관리 전문가를 안내할 다른 형상을 가질 수도 있다. 제1 용액(114) 및 제2 용액(116)의 혼합은 Y자 커넥터(112) 내에서 발생한다. Y자 커넥터(112)는, 자신의 유출 채널에서, 또는 Y자 커넥터에 연결되는 튜빙 세그먼트(113)의 별개의 섹션에서, 용액의 적절한 혼합을 촉진하기 위해 흐름 변경 배플(flow-altering baffle)을 갖는 정적 혼합 엘리먼트를 포함할 수 있다. Y자 커넥터(112)는 카테터(108)의 부착을 위한 루어 커넥터와 같은 피팅(111), 및 분리 가능할 수도 있는 또는 분리 가능하지 않을 수도 있는 주사기(115, 117)에 대한 연결부를 구비한다. 제1 용액(114)은, 일반적으로, 가속제가 없으면 반응이 관련 시간 스케일 동안 바람직하지 않은 양까지 발생하지 않도록 적절한 시간에 형성되는 제1 프리커서 및 제2 프리커서의 혼합물이고, 그리고 각각, 제2 용액은 일반적으로 가속제/촉매이다. 주사기(115 및 117)는 일반적으로 몰딩된 주사기 홀더(118) 또는 등등을 통해 유지되어 사용 동안 건강 관리 전문가에 의한 편리한 핸들링을 제공한다. 용액 전달 비율의 옵션 사항의 고정된 비율은 옵션 사항의 플런저 캡(120)에 의해 유지될 수 있다. 주사기(115, 117)의 내경이 동일한 경우, 플런저 캡(120)의 움직임은 1:1 비율의 볼륨을 전달할 것이지만, 그러나, 내경은, 소망되는 경우, 상이한 볼륨 비율을 제공하도록 선택될 수 있다. 주사기(115, 117)의 외경은 주사기 벽 두께에 따라 내경을 따를 수도 있거나 또는 따르지 않을 수도 있다.

전달 시스템(100) 및 그 컴포넌트는, 적절히 충분히 유연하고 생체 적합성이 있는 다양한 재료 중 임의의 것으로 제조될 수도 있으며, 상이한 컴포넌트는 그 컴포넌트에 대한 적절한 재료로부터 조립될 수 있다. 일부 컴포넌트는 상업적으로 이용 가능한 부품으로부터 쉽게 적응될 수 있다. 예를 들면, 폴리에틸렌, 나일론, 폴리비닐클로라이드, 폴리에테르 블록 아미드, 폴리카보네이트, 폴리우레탄, 폴리올레핀, 폴리실록산 및 다른 유사한 재료가 적합하다. 몇몇 실시형태에서, 전달 시스템은 혼합 유체의 삽입 및 혼합된 유체의 주입 동안 자궁 표면에 대한 외상성 손상을 감소시키기 위해 부드러운 설치 팁 재료를 포함하고, 설치 팁에 대한 재료는 하기에서 추가로 설명된다.

도 2는 카테터(108)(도 1 참조)의 설치 팁(102)에 대한 기본 팁(126)의 단편적인 도면이다. 팁(126)은 원통형 카테터에 대한 개방 단부를 갖는다. 카테터(108)는 하나의 또는 다수의 측면 포트 및/또는 하나의 또는 다수의 말단 출구를 갖는 설치 팁(102)을 가지도록 구성될 수도 있다. 측면 포트(들) 및/또는 말단 출구(들)는 자궁강 안으로의 혼합된 유체의 균일한 전달을 용이하게 하도록 구성될 수 있다. 설치 팁(102)은 일반적으로 가요성이고 사용 동안 비외상성이 되도록 구성되며, 적절한 재료는 하기에서 설명된다.

도 3은 자궁강(150), 설치 팁(166), 내부 os(internal os)(154), 길이가 대략 4 cm인 자궁경부 내관(endocervical canal; 158), 외부 os(external os; 162), 캡 엘리먼트(170), 및 카테터(174)를 도시한다. 일반적으로, 특정한 환자의 경우, 건강 관리 제공자는, 카테터 상의 폐쇄부(closure)가 자궁 후방으로부터 카테터 팁의 규정된 거리를 제공하게끔 조정될 수 있도록 자궁 길이 및 자궁경부 내관의 길이에 관련이 있는 환자의 자궁 해부학적 구조를 상당히 정확하게 알고 있다. 카테터 배치에 후속하여 카테터 팁으로부터 자궁 후방까지의 거리는 약 0.25 cm로부터 약 2.0 cm까지일 수 있고 또 다른 실시형태에서는 약 0.35에서부터약 1.25 cm까지 일 수 있다. 종래의 시술을 사용하여 거리를 평가하기 위해 자궁 음향 기구가 사용될 수 있으며, 사운드는 캡의 포지션을 조정하도록 유출 제한기 옆에서 유지될 수 있다. 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 상기의 명시적 범위 내의 추가적인 거리 범위가 고려되고 본 개시 내에 있다는 것을 인식할 것이다.

도 4는 하이드로겔 시스템 유체 전달 동안 잉여 재료 유출의 방지를 위한 백스톱 또는 자궁경부 캡뿐만 아니라, 설치 팁(102)의 배치를 위한 기준 가이드로서 작용하도록 성형되는 캡 엘리먼트(109)의 다양한 실시형태를 도시한다. 이러한 맥락에서, 유출 제한기(106)의 캡 엘리먼트(109)는 일반적으로 뾰족한 지점이 없이 고도로 만곡될 수 있으며, 그것은 카테터(108)를 기준으로 반경 방향으로 연장된 직경을 갖는다. 도 4는 (A) 원추형 형상, (B) 눈물 방울 형상, (C) 계란 형상, (D) 구 형상, (E) 편평화된 반구 형상, (F) 돔 형상의 캡 엘리먼트를 도시한다. 돔 형상의 캡 엘리먼트를 갖는 실시형태는 자궁경부 질쪽에 대해 오목한 밀봉을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 유출 제한기 설계는 자궁경부 내관(158)을 밀봉하기 위해 소망되는 기능을 충족하도록 선택될 수 있다. 일반적으로, 그러한 오브젝트는, 하이드로겔이 자궁경부를 통한 손실을 방지하기기 위해 충분하게 경화될 때 밀봉된 볼륨 내에서 하이드로겔의 안정화를 통해 자궁의 루멘 및 자궁경부의 적어도 내부 부분의 완전한 코팅을 허용하여, 소망되는 경우 하이드로겔의 부드럽게 가압된 탐포네이드형 충전을 허용하기 위해, 외부 개구 내에서 자궁경부 안으로 확실한 끼워짐(secure fit)을 보장하도록 원형, 원추형 또는 기울어진 하나 이상의 표면일 수도 있다. 따라서, 캡 엘리먼트(109)는 약 5 mm로부터 약 1.5 cm까지의 카테터 축에 대한 반경 방향 직경 및 약 2 mm로부터 약 4 cm까지의, 몇몇 실시형태에서는 약 4 mm로부터 약 3 cm까지의 카테터 축을 따른 길이를 가질 수 있다. 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 명시적인 치수 범위 내의 추가적인 범위가 고려되고 본 개시의 범위 내에 있다는 것을 인식할 것이다. 캡 엘리먼트(109)는, 예를 들면, 카테터 및 설치 팁에 적절한 폴리머를 포함하는 폴리머와 같은 임의의 적절한 재료로부터 형성될 수 있다.

설치 팁(102)은 바람직하게는 부드러움과 유연성을 특징으로 할 수 있는 비외상성 구조물을 환자에게 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 비외상성 팁은 엘라스토머, 예컨대 실리콘 고무, 고무, 폴리이소프렌, 부틸 고무, 이들의 혼합물 및 등등으로부터 형성될 수 있다. 추가적인 실시형태에서, 비외상성 팁은 고주파 용접(radiofrequency welding), 용융, 접착, 또는 다른 공지된 부착 방법을 통해 원위 단부에 결합되는 프라이머리 카테터 샤프트 재료에 대한 제2 재료일 수 있다. 다른 실시형태에서, 비외상성 팁은 상이한 재료의 부착물 또는 공압출된 연성의 가요성 재료의 오버레이를 통해 단부에 추가되는 코팅을 수반한다. 비외상성 팁에 대한 재료는 쇼어 경도계(Shore Durometer) 값을 사용한 그들의 연질성과 관련하여 특성 묘사될 수 있고 20 내지 80의 쇼어 경도 00 값을 가질 수도 있으며, 또 다른 실시형태에서는 00 스케일에서 50 내지 70 범위를 가질 수도 있다. 자궁경부를 통한 액세스 시스템이 유체를 추출하기 위해 사용될 수도 있는 실시형태의 경우, 더 단단한 팁을 가진 카테터가 사용될 수 있다. 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 상기의 명시된 범위 내의 경도계 값의 추가적인 범위가 고려되고 본 개시의 범위 내에 있다는 것을 인식할 것이다.

도 5a는 카테터 어셈블리(105)가 카테터(192) 및 유출 제한기(106)를 구비하는 실시형태를 도시한다. 유출 제한기(106)는 캡 엘리먼트(186) 및 캡 엘리먼트(186)에 근접한 관형 부재(188)를 포함한다. 관형 부재(188)는 주입 동안 카테터에 의해 지지되고 캡 엘리먼트(186) 원위에 있는 카테터(192)의 길이보다 일반적으로 덜 유연하다. 도 5a는 조립된 디바이스를 묘사하고, 한편 도 5b는 분리된 카테터(192) 및 유출 제한기(106)를 묘사한다. 카테터(192)는 커넥터 또는 허브(194) 및 관형 엘리먼트(196)를 포함한다. 카테터(192)의 길이는, 외부 오리피스(external orifice) 또는 외부 os로서 지칭되는, 자궁경부 안으로 외부 개구에 캡 엘리먼트(186)가 기댄 상태에서, 자궁강 안으로의 삽입을 위해 설계된다. 관형 부재(188)는, 캡 엘리먼트(186)로부터 커넥터(194)까지의 관형 엘리먼트(196) 길이의 모두 또는 일부와 중첩하여 대응하도록 조립될 때 조정 가능한 포지션을 가질 수 있다. 더구나, 관형 엘리먼트(196)는 구조물 및/또는 조성과 관련하여 자신의 길이를 따라 균일할 수도 있거나 또는 균일하지 않을 수도 있다. 상기에서 언급되는 바와 같이, 카테터 팁은 하이드로겔 주입 동안 조직 손상을 방지하기 위해 매우 부드러울 수 있지만, 그러나 매우 부드러운 폴리머는 관형 엘리먼트(196)의 전체 길이를 따라 통합되는 경우 도포기의 조작을 더 어렵게 만들 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 관형 엘리먼트(196)는 원위 포트(184)를 포함하고, 몇몇 실시형태에서는 팁, 및 원위 부분(185)보다 더 단단한 근위 부분(183)을 포함하는데, 이것은 이들 영역을 분할하기 위해 파선으로 도시되어 있다. 더 단단한 근위 영역을 분리하기 위한 옵션 사항의 포지션은 하기에서 추가로 설명된다. 근위 부분(183)은 카테터 위에 고정되는 튜빙의 섹션, 카테터의 재료에서의 변화, 및/또는 카테터 벽의 두꺼워짐(thickening)으로부터 형성될 수 있다. 도 5a 및 도 5b에서 묘사되는 더 단단한 근위 섹션(183)을 갖는 실시형태는 자궁경부 내관에 기구를 삽입할 때 유저에게 더 큰 안정성을 제공한다.

도 5a를 참조하면, 캡 엘리먼트(186)의 근위 단부는, 도 5b에서 분리된 구성으로 도시되는 바와 같이, 관형 부재(188)에 부착되어 유출 제한기(106)를 제공한다. 도 5a의 조립된 구성에서, 관형 부재(188)는 캡 엘리먼트 근위의 카테터(192) 길이의 적어도 일부에 외부 보강을 제공한다. 관형 부재(188)는 시술을 용이하게 하기 위해 유출 제한기(106)의 파지를 또한 허용한다. 관형 부재(188)는 약 5 cm에서부터 약 20 cm까지의, 또 다른 실시형태에서는 약 6 cm에서부터 약 19 cm까지의, 몇몇 실시형태에서는, 약 7 cm에서부터 약 18 cm까지의 길이를 가질 수 있다. 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 상기의 명시된 범위 내의 추가적인 길이 범위가 고려되고 본 개시의 범위 내에 있다는 것을 인식할 것이다. 유출 제한기(106)는, 일반적으로 환자 안으로의 카테터의 삽입을 위해, 도 5a에서 도시되는 바와 같이 카테터(192)의 일부 위에서 맞물린다. 유출 제한기(106)는 유저가 캡 엘리먼트(186)의 포지션을 조정하여 상기에서 명시되는 바와 같은 범위 내의 원위 카테터 길이의 값을 제공하는 것을 허용한다. 몇몇 실시형태에서, 관형 부재(188)는 유출 제한기(106) 포지션의 의도되지 않은 움직임을 제한하기 위해 카테터 표면과의 마찰 상호 작용을 내부적으로 제공할 수 있다. 유저는 유출 제한기(106)의 포지션을 설정할 수 있고 관형 부재(188)의 의도되지 않은 미끄러짐을 방지하는 것에 의해 카테터(192)를 따라 포지션을 유지할 수 있다. 다른 실시형태에서, 캡 엘리먼트(186) 포지션은, 클립, 결합된 엘리먼트 상의 플랜지와 맞물리는 융기부, 또는 카테터(192)와 유출 제한기(106) 사이의 등등을 통해 조정 및/또는 유지될 수 있다. 캡 엘리먼트(186)가 관형 부재(188)에 고정적으로 부착되기 때문에, 관형 부재(188)의 설계는 캡 엘리먼트(186)의 부주의한 손실을 방지한다.

도 6a는 카테터(197), 유출 제한기(195) 및 커넥터(194)를 포함하는 카테터 어셈블리(193)의 특정한 실시형태를 도시한다. 도 6b는 파선 박스에 의해 나타내어지는 바와 같이 도 6a의 일부의 확대된 단면을 도시한다. 도 6c는 카테터 어셈블리(193)의 분해도를 도시한다. 카테터(197)는 코어 튜브(191) 및 오버튜브(192)를 포함하는데, 이들 둘 모두는, 암형 루어 커넥터 또는 등등일 수 있는 커넥터(194)에 맞물리고 고정된다. 조립될 때, 카테터(197)는 오버튜브의 존재에 기인하여 근위 섹션보다 더 작은 직경을 갖는 원위 섹션을 갖는다. 커넥터(194)는, 중앙 루멘이 개방된 상태로 유지되는 한, 접착제, 열 접합, 압착, 이들의 조합, 또는 등등을 사용하여 고정될 수 있다. 오버튜브(192)는 단지 커넥터(194)에 고정되는 것을 통해, 또는 코어 튜브(191)에 대한 열 접착, 접착제 접합 또는 다른 적절한 기술(들)을 또한 사용하여 제 위치에서 유지될 수 있다. 오버튜브(192)는 카테터(197)의 근위 단부에 강성을 제공하고 유출 제한기(195)의 마찰 결합을 제공할 수 있다. 오버튜브(192)는 코어 튜브(191)에 비해 더 두껍게 및/또는 더 단단한 재료를 사용하여 제조될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 오버튜브(192)는 약 5 cm에서부터 약 20 cm까지의, 또 다른 실시형태에서는 약 6 cm에서부터 약 19 cm까지의, 몇몇 실시형태에서는, 약 7 cm에서부터 약 18 cm까지의 길이를 가질 수 있다. 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 상기의 명시된 범위 내의 추가적인 길이 범위가 고려되고 본 개시의 범위 내에 있다는 것을 인식할 것이다.

도 6c를 참조하면, 유출 제한기(195)는 원추형 캡 엘리먼트(198) 및 관형 부재(199)를 포함한다. 원추형 캡 엘리먼트(198)는 접착제 또는 다른 적절한 체결 모달리티를 사용하여 관형 부재(199)에 부착된다. 도 6b를 참조하면, 원추형 캡 엘리먼트(198)는 원위 직경(200), 근위 직경(201) 및 스텝다운(step-down; 202)을 갖는 공동을 구비한다. 스텝다운(202)에서, 원추형 캡 엘리먼트 내의 공동 직경은 감소된다. 스텝다운(202)은 오버튜브(192)에 비해 더욱 근위에 있는 방향에서 유출 제한기(195)의 미끄러짐을 방지하기 위한 기계적 정지부를 제공한다. 원추형 캡 엘리먼트(198)는, 오버튜브(192)와의 마찰이 그 자체로 유출 제한기(195)의 상대 이동에 대한 소망되는 제한을 제공할 수 있지만, 포지션이 의료 전문가에 의해 선택될 수 있도록 카테터를 따르는 유출 제한기(195)의 움직임을 제한하는 카테터(197) 상의 마찰 그립을 제공하기 위해, 그 원위 단부에서 좁게 죄어진 부분을 구비할 수 있다.

시술

하이드로겔 도포기는 자신의 다양한 실시형태에서 본원에서 설명되는 다양한 하이드로겔 시스템의 전달에 특히 효과적이다.

도 7은 하이드로겔이 자궁경부를 통해 자궁 안으로 설치되는 시술을 예시한다. 질(222)을 팽창시키기 위해 질경(vaginal speculum; 220)이 질(222) 안으로 삽입된다. 카테터(230)의 설치 팁(228)은 질(222) 및 자궁경부(224)를 통해 자궁(226)으로 안내된다. 설치 팁(228)은 원위 단부에서 유연한데, 이것은 설치 팁(228)이 자궁(226)의 형상으로 조정되는 것 및 외상의 위험을 감소시키는 것을 허용한다. 캡 엘리먼트(232)는 자궁 안으로의 설치 팁(228)의 삽입의 깊이를 제한하기 위해 설치 팁(228)의 원위 단부로부터 일정 거리에 배치된다. 하나의 실시형태에서, 설치 팁(228)이 캡 엘리먼트(232)와 함께 자궁경부 안으로의 개구에 인접하게 배치되고 팁이 자궁 후방 벽으로부터 적절한 거리 이격될 때 의료 실무자가 주사기를 편안하게 동작시킬 수 있도록, 캡 엘리먼트(232)는 설치 팁(228)의 원위 단부로부터 적절한 거리로 조정된다. 몇몇 실시형태에서, 캡 엘리먼트(232)는 조정 가능한 유출 제한기의 일부이다. 몇몇 실시형태에서, 캡 엘리먼트(232)를 갖는 카테터(230)는 주사기 어셈블리(233)가 부착되지 않은 상태에서 의료 실무자에 의해 자궁(226) 안으로 설치되고, 그 다음, 주사기 어셈블리(233)는 후속하는 단계에서, 예컨대 루어 커넥터(226)를 통해, 카테터(230)에 부착된다. 몇몇 실시형태에서, 자궁강으로부터 유체를 인출하기 위해 통상적인 빈 주사기가 루어 커넥터(226) 상에 먼저 배치될 수 있고, 이러한 유체 제거의 완료에 후속하여, 주사기는 제거되어 주사기 어셈블리(233)로 교체될 수 있다. 그러한 단계별 시술은 단일의 유저 삽입 및 적용을 용이하게 할 수도 있다. 상기에서 논의되는 바와 같이, 적절한 실시형태에 대해, 캡 엘리먼트는 유출 제한기의 근위 단부를 수동으로 조정하는 것에 의해 카테터 길이를 따르는 한 포지션에서 조정 및/또는 고정될 수도 있다. 자궁경부 안으로의 개구 근처에 배치되는 경우, 캡 엘리먼트(232)는 하이드로겔을 사용하여 충전 및 코팅하는 것을 통해 자궁강을 막도록 기능할 수도 있다. 이것은 의료 실무자에게 외부 자궁경부 os에서 주입되는 하이드로겔의 누출을 억제하기 위한 수단을 허용한다. 추가적으로, 몇몇 실시형태의 경우, 캡 엘리먼트(232)는, 팽창 가능한 경우, 유체, 예컨대 기체 또는 액체로 충전하는 것에 의해 자궁경부 내에 끼이도록 추가로 조정될 수도 있다.

캡 엘리먼트의 임의의 실시형태에 대해, 카테터를 따르는 거리 마커는 설치를 위한 적절한 위치에 캡 엘리먼트(232)를 배치하는 것을 도울 수 있다. 설치 팁(228) 및 캡 엘리먼트(232)가 소망되는 대로 배치된 이후, 주사기 어셈블리(233)는 하나 이상의 프리커서 및, 적용 가능한 경우, 가속제 용액(accelerator solution)을 Y자 커넥터(옵션 사항으로 정적 혼합 엘리먼트를 포함함) 안으로 도입하여 카테터(230) 안으로의 진입 이전에 혼합된 하이드로겔 형성 조성물을 제공하기 위해 사용된다. 혼합된 유체는, 그들이 설치 팁(228)을 빠져나갈 때까지 충분히 유체로 남아 있고, 그 다음, 자궁강을 점유하는 하이드로겔(238)을 형성하기 위해 추가로 중합 및/또는 가교된다. 몇몇 실시형태에서, 주입은 하이드로겔 형성에 기인하는 카테터(230) 및/또는 설치 팁(228)의 막힘을 방지하기 위해 완료될 때까지 멈추지 않고 계속된다. 몇몇 실시형태에서, 주사기 어셈블리(233)는 두 개의 주사기로부터 적절한 볼륨 비율 분배를 용이하게 하기 위한 플런저 캡을 포함한다.

하이드로겔 조성물 및 특별히 주목하는 애플리케이션에 특히 적절한 시술의 한 실시형태의 개요가 하기에서 제시된다. 이들 실시형태에 대해, 두 개의 하이드로겔 프리커서(PEG 기반의 프리커서 및 가교제)가 함께 사전 혼합되고, 혼합으로부터 전달까지의 시간은 포트 라이프로 지칭될 수 있다는 것이 구상된다. 두 개의 프리커서는 그들의 혼합을 용이하게 하기 위해 적절한 컨테이너에서 제공될 수 있다. 프리커서 중 하나 또는 프리커서와 혼합되는 별개의 용액이 시각화 제제(visualization agent)를 포함할 수 있다. 옵션 사항의 착색제와 혼합되는 프리커서는 주사기 또는 등등으로 로딩된다. 선택된 프리커서에 기초하여, 프리커서의 가교는 혼합된 프리커서의 pH에서 천천히 발생한다. 제2 주사기는, 프리커서와 혼합되어 전달 프로세스 동안 가교의 가속을 시작하는 일반적으로 투명한 용액인 완충액을 제공받는다. 이 논의는 아래의 단계 1) 및 단계 2)를 대상으로 한다.

자궁내 하이드로겔 배리어를 형성하기 위해 다음의 전달 방법이 유리하게 사용될 수도 있다:

1) 희석제(블루)를 PEG와 혼합하고, 용해함.

2) PEG 용액을 다시 주사기 안으로 넣음.

3) 각각의 주사기에 Y자 커넥터를 부착함

4) 투명 주사기 및 블루 주사기를 주사기 홀더에 로딩함.

5) 주사기 단부에 플런저 캡을 둠. 내려둠.

6) 카테터 샤프트의 올바른 깊이에 흐름 제한기를 배치하여, 흐름 제한기가 자궁경부 외부 os에 기댈 때 원위 카테터 팁이 자궁강 안저(uterine cavity fundus) 약 1 cm 아래에 있을 것을 보장함.

7) Y자 커넥터를 갖는 주사기를 도포기에 연결함.

8) 단계 1)로부터 60 분이 경과되기 이전에, 흐름 제한기가 자궁경부 외부 os에 기댈 때까지 자궁경부를 통해 자궁 안으로 카테터를 삽입함.

9) 자궁경부 os에 기대는 흐름 제한기에 대해 부드러운 압력을 가하는 동안, 주사기가 비워질 때까지 상대적으로 일정한 힘으로 도포기 캡을 누르는 것을 통해 하이드로겔을 지속적으로 전달함. 대부분의 자궁강 사이즈는 전체 양의 하이드로겔을 필요로 하지 않을 것이며, 따라서, 흐름 제한기가 배치되어 흐름에 대한 약간의 저항을 제공하는 지점에서 자궁경부에서 빠져나오는 착색된 유체 흐름이 보일 것이다.

10) 대략 2 초 대기하고 카테터를 부드럽게 제거함.

일단 주사기가 준비되면, 그들은, 일반적으로 표준 커넥터, 예컨대 상기의 루어 피팅인 3)을 사용하여 Y자 커넥터에 부착될 수 있다. 편리한 전달을 허용하기 위해, 주사기는 일반적으로 한 손을 사용한 핸들링을 허용하도록 주사기 홀더 내에 배치되고(상기의 단계 4)), 어쩌면 한 손을 사용하여 주사기 둘 모두로부터 액체의 균일한 전달을 동시에 허용하기 위해 플런저 캡이 배치될 수 있다. 도포기 팁은, 도토리 모양의 것(acorn) 또는 등등으로 마킹될 수도 있는 소망되는 깊이까지 환자에게 삽입될 수 있다. 소망되는 경우, 주사기가 완전히 준비되기 이전에 도포기 팁이 배치될 수 있다.

도포기 팁이 제자리에 있는 상태에서, 시술로부터 남겨진 혈액, 유체 및 잠재적인 다른 재료를 제거하기 위해, 자궁강은, 옵션 사항으로, 플러싱될 수 있다. 예를 들면, 플러시 용액, 예컨대 완충된 식염수 또는 다른 소망되는 액체를 갖는 주사기 또는 등등이 플러싱을 위해 도포기 팁의 커넥터에 부착될 수 있다. 도포기 팁의 사용이 바람직할 수 있지만, 어쩌면 도포기 팁의 배치 이전에, 상이한 채널을 사용하여 플러싱이 수행될 수 있다. 플러싱은 선택된 양의 유체를 사용하여 수행될 수 있거나, 또는 배출물이 공간을 세정한 것처럼 보일 때까지 계속될 수 있다.

하이드로겔 프리커서를 자궁강 안으로 전달할 준비가 되면, Y자 커넥터는 도포기 팁의 커넥터에 부착될 수 있다(단계 7)). 대안적인 실시형태에서, 도포기 팁이 플러싱을 위해 사용되지 않는 경우, Y자 커넥터는, 도포기 팁을 환자에게 배치하기 이전에, 도포기 팁에 부착될 수 있다. 그 다음, 하이드로겔 프리커서가 환자에게 전달된다(단계 8)). 주사기 캡은, 도포기 팁에서 과도한 가교가 발생하지 않도록, 일반적으로 상대적으로 연속적으로 푸시될 수 있지만, 엄격한 연속적인 전달은 필요로 되지 않는다. 전달의 레이트는 대략 일정할 수 있지만, 그러나 다시, 공동이 충전됨에 따라 전달을 위한 힘이 변경되는 경우, 이것은 필요로 되지 않거나 또는 심지어 반드시 소망되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에서, 포트 라이프가 60 분을 초과하기 이전에, 하이드로겔의 전달을 시작하는 것이 바람직하다. 대안적인 하이드로겔 제형의 경우, 이 시간은 변경될 수도 있다.

유체 전달은 자궁으로부터의 압력이 도토리 모양의 것에 대해 푸시백될 때까지 계속될 수 있다. 푸시백은 자궁강이 유체로 가득 차 있다는 것을 시사할 것이다. 강이 가득 차 있는 경우, 주입은 중지된다. 전달을 중지한 이후, 가교 및 겔화가 발생하는 것을 허용하기 위해 짧은 기간 대기하는 것이 바람직하다. 시간의 합리적인 기간, 예컨대 약 2 초 및 적어도 5 분 미만 동안 대기한 이후, 도포기 팁은 제거된다(단계 10)). 충분한 가교를 통해, 하이드로겔은 자궁강으로부터, 만약 있더라도, 거의 손실되지 않아야 한다. 하이드로겔 전달의 완전성은 초음파를 사용하여 확인될 수 있다.

도 8 및 도 9는 본원에서 설명되는 하이드로겔 시스템에 기초한 개선된 시술의 다양한 실시형태를 사용하는 자궁경부를 통한 하이드로겔 전달을 묘사하는데, 도 8은 제거 가능한 유출 제한기에 기초하고 도 9는 제거 가능한 유출 제한기 및 자궁경부 플러그 둘 모두의 사용을 대상으로 한다. 이들 도면은 하향식으로 진행되는 시술 흐름을 갖는 시술 흐름도로서 제시된다.

도 8을 참조하면, 이 실시형태에서, 자궁경부를 통한 도포기(transcervical applicator)는 도포기(250)의 형태를 취하는데, 이것은 자궁경부 외부 os(cervical outer os; 256)를 통과하여 자궁경부 내부 os(cervical inner os; 258)를 지나 자궁강(259) 내의 자궁(258) 안으로의 삽입(260)을 위해 정렬되는 카테터(254) 상에 장착되는 유출 제한기(252)를 가지고 묘사된다. 도 8의 제2 도면에서 도시되는 바와 같이, 삽입(260)에 후속하여, 캡 엘리먼트(255)는 외부 os(256)에 배치되고 카테터(254)는 자궁강(259) 내에 있다. 하이드로겔 프리커서는 하이드로겔(266)로 공동을 충전하기 위해 자궁강 안으로 주입(264)된다. 그 다음, 카테터(254)는, 도 8의 제4 도면에서 도시되는 바와 같이, 외부 os(256)에서 캡 엘리먼트(255)를 갖는 유출 제한기(252)를 남겨두면서, 제거된다(268). 유출 제한기(252)를 제거하면(272), 도 8의 마지막 도면은 자궁경부의 내부 os를 지나 연장되는 하이드로겔(266)로 충전된 자궁(258)을 도시한다.

도 9를 참조하면, 최상부 이미지는, 유출 제한기(312) 및 자궁강(322)에서의 카테터 팁의 배치를 위해 자궁경부의 외부 os 안으로의 자궁(320) 안으로의 삽입을 위해 배치되는 카테터(316) 위에 장착되는 유출 제한기(312)의 캡 엘리먼트(315) 원위에 있는 자궁경부 플러그(314)를 갖는 도포기(310)를 묘사한다. 삽입(326)에 후속하여, 도 9의 제2 이미지는, 자궁경부 플러그(314)가 자궁경부 내에 있고 캡 엘리먼트(315)가 자궁경부의 외부 os에 배치된 상태에서의 자궁강(322) 내에서의 카테터(316)의 팁을 도시한다. 하이드로겔 프리커서의 주입(330)에 후속하여, 도 9의 제3 이미지는 자궁강(322) 내에서 최대 자궁경부 플러그(314)까지의 하이드로겔(332)을 묘사한다. 자궁(320)으로부터 카테터(316)의 제거(334)에 후속하여, 하이드로겔(332)은 자궁을 충전하고, 자궁경부 플러그(314)는 자궁경부 내에서 제자리에 위치되고, 유출 제한기(312)는 자궁경부의 외부 os에서 캡 엘리먼트와 함께 적소에 놓여 있다. 유출 제한기(312)의 제거(336)에 후속하여, 도 9의 마지막 이미지는 자궁경부 플러그(314)가 여전히 제자리에 있는 상태에서 하이드로겔(332)로 충전된 자궁(320)을 묘사한다. 자궁간 애플리케이션(inter-uterine application)의 경우, 하이드로겔 시스템은 자궁경부를 통한 전달, 복강경 시술의 종료시 복강경을 통한 전달, 또는 개복 시술(open procedure)에 적합할 수 있는데, 일반적으로 시술의 마무리 단계 동안 사용할 수 있다. 하이드로겔은 탐포네이드뿐만 아니라 유착 형성을 감소시키거나 또는 제거하기 위한 재료로서 기능할 수 있다. 이들 기능을 용이하게 하기 위한 하이드로겔 속성의 설계는 이하에서 추가로 설명되며, 한편 도포기를 사용하는 전달 시술은 다음에 설명된다.

도 10은 하이드로겔이 골반강(pelvic cavity)과 같은 체강(242)에 복강경을 사용하여 설치되는 시술을 예시한다. 카테터(244)의 설치 팁(248)은 자궁경 채널을 통해 체강(242)에 배치되고 혼합된 유체가 체강(242) 안으로 전달된다. 자궁경부를 통한 설치와 관련하여 상기에서 논의되는 바와 같이, 주사기 시스템(250)은 카테터(244)의 배치 이후에 또는 배치 동안 부착될 수도 있다. 상기에서 논의되는 다른 양태는 하이드로겔의 복강경 설치에도 또한 적용된다. 유사하게, 유착을 감소시키기 위한 또는 제거하기 위한 하이드로겔의 전달을 위해 개복 시술은 적응될 수 있다. 예를 들면, 개복 절개부는 부분적으로 닫힐 수 있고, 후속하여 하이드로겔 프리커서가 전달될 수 있고, 그 다음, 절개부의 폐쇄가 완료될 수 있다.

하기의 실시예에서 설명되는 바와 같이, 자궁경부를 통한 전달의 경우, 하이드로겔은 자궁 공간을 등각적으로(conformally) 충전하였다는 것이 관찰되었다. 자궁 각(cornua)은 자궁관 입구(tubal ostium)까지 충전되었고 한편 나팔관은 하이드로겔이 없는 상태로 유지되었다는 것이 또한 관찰되었다. 복강경 검사 시술 또는 개복 시술로부터 유사한 결과가 기대될 수 있다.

카테터 길이, 내경, 외경, 및 재료는 액세스 요건에 따라 변할 수도 있다. 설치 팁을 포함하는 카테터는 전달을 용이하게 하기에, 로우 프로파일을 가지기에, 그리고 삽입되어 치료 부위로 전진될 때 수용 가능하게 낮은 외상을 야기하기에 적절한 사이즈를 가져야 한다. 자궁 내에서 하이드로겔 임플란트를 형성하기에 적절한 실시형태에서, 설치 팁은 자궁경부를 통한 전달을 허용하기 위해 약 1 mm에서부터 약 3 mm까지의 원위 외경을 갖는다. 카테터의 근위 외경은 약 2 mm에서부터 약 6 mm까지일 수 있고, 또 다른 실시형태에서는 약 2.5 mm에서부터 약 5 mm까지일 수 있고, 그리고 추가적인 실시형태에서는 약 2.5 mm에서부터 약 4.5 mm까지일 수 있다. 원위 팁으로부터 커넥터까지의 카테터 길이는 약 14 cm에서부터 약 30 cm까지, 또 다른 실시형태에서는 약 15 cm에서부터 약 28 cm까지, 그리고 다른 실시형태에서는 약 16 cm에서부터 약 26 cm일까지일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 카테터 OD는 자궁 내에서의 가교된 겔의 형성 이후 제거 트랙의 사이즈를 감소시키기 위해 실용적으로 작아야 한다. 다른 실시형태에서, 자궁경부 내에 배치될 카테터의 원위 프로파일은 9 Fr 이하, 몇몇 실시형태에서는 8 Fr 이하, 추가적인 실시형태에서는 3 Fr에서부터 7 Fr까지여야 한다. 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 6 Fr, 5 Fr, 4 Fr과 같은, 상기의 명시적 직경 범위 내의 추가적인 길이 범위 및 직경 범위가 고려되고 본 개시 내에 있다는 것을 인식할 것이다. 이것은 주입 이벤트 동안 인출할 필요성을 감소시켜 디바이스 출구 상에서의 배리어의 제거 또는 터널링을 방지한다.

하이드로겔의 배치가 종종 시각화 없이 맹목적 양식으로 행해지지만, 초음파 하에서 시각화를 가능하게 하기 위한 미세 기포와 같은 시각화 제제를 추가하는 것 또는 X선 안내 하에서 시각화를 가능하게 하기 위한 방사선 불투과성 제제(radiopacifying agent)를 추가하는 것이 가능하다. 이들 시각화 제제는 프리커서 용액과 혼합될 수도 있고 및/또는 하나의 프리커서 또는 프리커서 둘 모두에 공유 결합될 수 있다. 하나의 실시형태는 공유 결합된 방사선 불투과성 제제를 갖는 분지형 프리커서를 사용하는 것을 수반하고, 그 결과 하이드로겔은 방사선 불투과 라벨이 붙은 프리커서의 혼합물, 또는 방사선 불투과 라벨이 붙은 프리커서를 포함하는 혼합물로부터의 자신의 형성시 공유 결합되는 방사선 불투과성 제제를 가질 것이다. 몇몇 실시형태에서, 고반향 하이드로겔(hyperechoic hydrogel)은 프리커서 주사기 내의 헤드스페이스 및/또는 프리커서로부터의 가스가 미세 기포로서 하이드로겔에 혼입되는 것으로부터 유래할 수도 있다. 겔 설치 이전에 프리커서 주사기 내의 헤드스페이스를 변경하는 것에 의해 초음파 대비(ultrasound contrast)는 증가될 수도 있거나 또는 감소될 수도 있다.

방사선 불투과성 제제는 다양한 방법에 의해 프리커서에 부착될 수도 있다. 이들 방법 중 일부는 모든 목적을 위해 참조에 의해 본원에 통합되는 US 7,790,141에서 기술되며, 방사선 불투과성 제제, 프리커서, 및 기질을 포함하고; 충돌의 경우, 본 명세서가 우선한다. 본원 및 이 통합된 참조문헌에서 기술되는 프리커서는 하나 이상의 방사선 불투과성 제제로 장식될 수도 있다. 분지형 또는 다기능성 프리커서의 경우, 이용 가능한 반응 부위 중 하나 이상은 미반응 상태로 남겨질 수도 있다. 따라서 8 개 팔의 프리커서는 기질을 형성하기 위한 공유 결합에 이용 가능한 1 개와 8 개 사이의 작용기 및 방사선 불투과성 제제에 의해 대체되는(또는 방사선 불투과성 제제와 반응하는) 1 개와 8 개 사이의 작용기를 가질 수도 있다. 방사선 불투과성 제제의 예는 요오드, TIB, 페닐 고리 화합물 예컨대 2,3,5-트리요오도벤조산, 3,4,5-트리요오도페놀, 에리트로신, 로즈 벵갈, 3,5-비스(아세틸아미노)-2,4,6-트리요오도벤조산, 및 3,5-디아세트아미도-2,4,6-트리요오도벤조산을 포함하는 분자이다.

방사선 불투과성 화합물에 추가하여, 또는 그에 대한 대안으로서, 추가적인 머신 지원 이미징 제제(machine-aided imaging agent)가 사용될 수도 있다. 그러한 제제는, 예를 들면, 형광 화합물, 초음파 조영제, 또는 MRI 조영제(예를 들면, 가돌리늄 함유 화합물)이다. 몇몇 실시형태에서, 방사선 불투과성뿐만 아니라 초음파 하에서의 가시성 둘 모두를 증가시키기 위해, 황산바륨, 티타늄, 및/또는 염화비스무트와 같은 현탁된 고체 무기 미립자가 사용될 수도 있다. 몇몇 실시형태에서, 하이드로겔 입자는 하이드로겔 조성물에 혼입될 수도 있다. 몇몇 실시형태에서, 입자 조성, 입자 농도, 및 입자 사이즈는 하이드로겔 조성물의 방사선 불투과성 및/또는 초음파 대비를 튜닝하기 위해 조정될 수도 있다. 몇몇 실시형태에서, 입자는 약 10 미크론에서부터 약 500 미크론까지의 범위 내의 평균 직경을 가질 수도 있다. 방사선 불투과성 재제를 갖는 입자는 방사선 불투과성 제제가 없는 입자와 블렌딩되어 소망되는 방사선 불투과성을 갖는 입자의 모음(collection)을 만들 수도 있다.

특히 주목하는 실시형태에서, 하이드로겔 조성물은, 하이드로겔의 설명에서 추가로 설명되는 바와 같이, 편리한 시각적 관찰을 제공하기 위한 착색제(color agent)를 갖는다. 소망되는 경우, 치료 공간은, 하이드로겔을 전달하기 이전에, 치료 공간으로부터 혈액 및 다른 생물학적 유체를 제거하기 위해, 용액, 예컨대 불활성 식염수 용액으로 충전될 수도 있거나 또는 플러싱될 수도 있다. 도 1의 전달 시스템(100) 또는 도 7 또는 10의 시술은 그러한 플러싱 액체가 치료 공간을 빠져나가는 것을 허용하는 추가적인 루멘을 옵션 사항으로 포함할 수도 있다. 대안적으로, 비활성 용액, 예컨대 약제를 함유하는 용액이 치료 공간 안으로 전달될 수도 있다.

하이드로겔 속성

본원에서 설명되는 하이드로겔은, 일반적으로, 덜 침습적인 수단, 예컨대 작은 직경을 갖는 카테터를 통해 전달될 수 있다. 하이드로겔 전달 시스템은 하이드로겔로 신속하게 가교되는 블렌드로서 전달되는 두 가지 용액을 결합한다. 따라서, 하이드로겔은 전달 이후 인시튜로 완전히 형성된다. 특히 주목하는 하이드로겔은, 반응하여 친핵성 치환에 의한 가교시 겔을 형성할 수 있는 프리커서로서 일반적으로 시작된다. 폴리머 프리커서는 상기에 상세하게 설명되어 있다.

조건은 전달 시스템의 맥락에서 상기에서 설명되는 도포기를 사용하여 전달 프로세스에 적절한 가교 및 겔 형성을 획득하도록 제어될 수 있다. 일반적으로, 가교는 전달 시스템의 카테터에서 시작되지만, 그러나 카테터로부터 환자로의 흐름을 제한할 만큼 충분히 완료되지는 않는다. 하이드로겔은 합리적인 시간의 기간 내에 제자리에서 유지되도록 충분히 경화될 수 있으며 시술의 완료에 후속하여 완전히 가교될 수 있다.

가교 이전에 하이드로겔 프리커서에 유색 시각화 제제(colored visualization agent)를 추가하는 것에 의해 컬러를 제공하는 것이 때때로 유용하다. 시각화 제제는 하이드로겔의 배치를 시각화하는 데 도움을 주는 역할을 할 수도 있다. 예를 들면, 자궁을 충전할 때, 시각화 제제는 하이드로겔을 다른 유체와 구별하는 데 도움이 될 것이다. 게다가, 유색 하이드로겔의 색조(hue)는 하이드로겔 내의 프리커서의 농도 또는 하이드로겔 안으로의 생리학적 유체의 혼합의 정도에 대한 정보를 제공할 수도 있다. 본 발명의 한 실시형태는 친전자성 작용기와 친핵성 작용기를 갖는 프리커서의 반응으로부터 형성되는 생체 적합성 가교 폴리머를 사용한다. 프리커서는 일반적으로 수용성이고, 무독성이며, 생물학적으로 허용 가능하다.

친전자성-친핵성 반응 시스템에서, 프리커서는 두 개 이상의 친전자성 또는 친핵성 작용기를 포함하고, 그 결과, 하나의 프리커서 상의 친핵성 작용기가 다른 프리커서 상의 친전자성 작용기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수도 있다. 프리커서가 두 개보다 더 많은 작용기를 갖는 경우, 프리커서 분자는 가교 반응에 참가할 수 있고, 일반적으로 하이드로겔은 상대적으로 고도로 가교된다. 소분자 가교제는 수용액에서 적어도 1 g/100 mL의 용해도를 일반적으로 갖는다.

환자의 조직 상에서의 사용을 위한 하이드로겔은 물, 생체 적합성 시각화 제제, 및 자궁강 내 전달 이후 하이드로겔을 형성하는 가교된 친수성 폴리머를 구비한다. 시각화 제제는 인간의 눈에 검출 가능한 파장의 광을 반사하거나 또는 방출하고, 그 결과, 하이드로겔을 도포하는 유저는 겔을 관찰할 수 있고 그것의 두께를 또한 추정할 수 있다.

자궁내 배치를 위한 하이드로겔은 공간을 충전하는 것을 용이하게 하기에 충분한 팽윤을 갖는 그러나 환자에 대한 불편한 압력을 초래할 과도한 팽윤을 가지지 않는 중등도 팽윤을 일반적으로 갖는다. 몇몇 상황에서, 팽윤은 가교된 불용성 구조물의 초기 형성에 후속하는 계속된 볼륨 또는 중량 변화를 지칭할 수 있으며, 이 경우 타이밍의 명세가 적절하다. 건조된 상태로부터 수화된 상태로의 전이가 중량 증가를 초래할 것이고 일반적으로 약간의 볼륨 증가를 초래할 것이지만, 수용액에서 형성되는 초기 상태로부터 노화된 상태로의 변화는 시간이 지남에 따라 중량 또는 볼륨에서의 증가를 수반할 수도 있거나 또는 수반하지 않을 수도 있으며, 일부 시간 윈도우에서 감소를 초래할 수도 있다.

자궁내 배치를 위한 하이드로겔은 공간을 충전하는 것을 용이하게 하기에 충분한 팽윤을 갖는 그러나 환자에게 불편한 압력을 초래할 과도한 팽윤을 가지지 않는 중등도 팽윤을 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 하이드로겔은 300 중량 퍼센트 이하, 또 다른 실시형태에서 약 10 wt%에서부터 약 200 wt%까지의, 그리고 또 다른 실시형태에서 약 20 wt%에서부터 약 100 wt%까지의 팽윤을 가질 수 있다. 대안적인 실시형태에서, 하이드로겔은 초기 형성에 후속하여 중량 기반으로, 일반적으로 또한 볼륨 기반으로 시네레시스(syneresis), 또는 수축을 경험할 수 있는데, 이것은 편의상 네거티브 팽윤(negative swelling)으로 지칭된다. 따라서, 전체적인 팽윤은 약 -25 wt%에서부터 약 300 wt%까지, 또 다른 실시형태에서는 약 -15 wt%에서부터 200 wt%까지, 다른 실시형태에서는 약 -10 wt%에서부터 약 100 wt%까지일 수 있다. 팽윤(포지티브 또는 네거티브)은, 일반적으로 수초 이후 발생하는, 불용성 괴(insoluble mass)로의 가교에 후속하여 폴리머 및 흡수된 수용액의 중량에 대한, 수성 환경과의 접촉의 24 시간 이후 완충된 식염수의 수용액이 폴리머에 흡수된 폴리머의 중량에 의해 결정될 수 있다. 하이드로겔은 생분해성일 수 있고, 그 결과, 치유 프로세스가 하이드로겔 재료 그 자체를 교환하지 않는 적절한 시간의 기간 이후 자궁 공간이 깨끗해진다. 몇몇 실시형태에서, 하이드로겔은 약 1 일에서부터 약 29 일까지 이내에, 또 다른 실시형태에서 약 3 일에서부터 내지 약 21 일까지 이내에, 그리고 추가적인 실시형태에서 약 5 일에서부터 약 14 일까지 이내에 완전히 생분해된다. 소정의 애플리케이션, 예컨대 약물 전달의 경우, 하이드로겔이 더 긴 시간 기간, 예를 들면, 30 일 이상에 걸쳐 생분해되는 것이 바람직할 수도 있다. 또한, 하이드로겔은 조직 상에서 부드럽게 되게끔 연질이도록, 그러나 자궁으로부터 압출 가능하게끔 그렇게 연질이 아니도록, 그 결과, 강 내에서 예측 불가능한 지속성을 초래하도록 선택될 수 있다. 설치된 하이드로겔의 자궁내 지속성은, 하이드로겔이 약 1 kPa 내지 약 10 kPa인 것으로 추정되는 임계 범위를 초과하는 모듈러스를 갖는 시간의 지속 기간과 상관될 것으로 예상된다. 배출력(expulsion force)은 환자 종속적인 경향이 있을 것이고, 그 결과, 대부분의 환자에 대한 자궁강에서 하이드로겔을 유지하기에 적절한 값을 산출하기 위해 모듈러스의 시간 의존적 감쇠가 선택될 수 있다. 이 예상된 범위 미만에서, 하이드로겔은 자궁으로부터 제거되는 것에 저항할 압축력에 대한 불충분한 저항을 가질 것으로 예상된다. 구체적으로, 하이드로겔은 약 13 kPa에서부터 약 300 kPa까지의, 또 다른 실시형태에서 약 5 kPa에서부터 약 250 kPa까지의, 그리고 추가적인 실시형태에서 약 5 kPa에서부터 약 200 kPa까지의 영률(탄성률(elastic modulus))(편의상 초기 겔화로부터 12 시간 이후에 평가됨)을 가질 수 있다. 모듈러스는 단위 면적당 압축력을 단위 볼륨당 볼륨에서의 변화로 나눈 척도이다. Instron(인스트론) 또는 대안적인 브랜드의 압축 기구를 사용하여 측정하기 위해 겔 플러그가 사용될 수 있는데, 여기서 응력(stress)/변형률(strain) 기울기는 압축의 처음 20 %에 걸쳐 측정된다. 예 3에서 나타내어지는 바와 같이, 사전 혼합된 프리커서 제형으로부터 제조되는 겔은, 분리된 제형으로부터 제조되는 겔과 비교하여, 더 높은 초기 모듈러스 값 및 모듈러스 감소의 더 느린 레이트를 나타내었다. 이 결과는, 분리된 제형에 비해, 사전 혼합된 프리커서 제형이 자궁 내에서의 지속성을 연장시키기 위한 이점을 제공한다는 것을 시사한다. 사전 혼합된 프리커서 하이드로겔 시스템은, 전달 동안 양호한 희석 저항성 및 우수한 공간 충전 속성을 또한 제공한다. 이들 이점은, 배치 부위로부터의 완충액 염의 더 느린 확산이 하이드로겔의 가속된 분해에 기여하는 것으로 이론화된 자궁과 같은 특권이 있는 공간에서 특히 유용하다. 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자는, 상기의 명시적인 범위 내의 팽윤, 열화율(degradation rate) 및 영률의 추가적인 범위가 고려되고 및 본 개시 내에 있다는 것을 인식할 것이다.

적절한 가교 시간은 상이한 애플리케이션마다 변한다. 겔화 시간은 실험실 환경에서 평가될 수 있다. 대부분의 애플리케이션에서, 겔화로 이어지는 가교 반응은, 전달의 개시로부터 겔화까지, 약 5 분 이내에, 몇몇 실시형태에서는, 약 1 분 이내에, 다른 실시형태에서는 약 30 초 이하 내에, 또 다른 실시형태에서는 약 1 초에서부터 약 20 초까지 내에, 그리고 추가적인 실시형태에서는, 약 1.5 초에서부터 약 15 초까지 내에 발생한다. 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 상기의 명시된 범위 내의 겔화 시간의 추가적인 범위가 고려되고 및 본 개시 내에 있다는 것을 인식할 것이다. 자궁강으로 전달될 때, 겔화 평가는 겔화 시간에 걸쳐 있는 시간 프레임에 걸친 신선한 프리커서의 전달에 의해 다소 난독화된다. 목적은 일반적으로 자궁경부 밖으로의 과도한 흐름을 방지하고 또는 나팔관 안으로의 흐름이 거의 또는 전혀 없도록 충분히 빠른 겔화를 가지며, 동시에, 강(cavity)이 균일하게 충전되고 카테터가 막히지 않을 만큼 충분히 느린 겔화 시간을 갖는 것이다. 이들 겔화 시간은 더 긴 시간 기간에 걸쳐 발생할 수 있는 완전한 가교와 반드시 일치하지는 않지만, 그러나 겔화 시간은 하이드로겔이 더 이상 유동할 수 없는 가교의 지점에 도달하는 것과 일치하는 데, 이것은 제어된 조건 하에서 생체내에서 평가될 수 있다. 가교 시간은, 반응성 프리커서의 상대적 농도, 반응성 말단의 몰비, 온도, 및 혼합 이후 결과적으로 나타나는 pH를 비롯한, 여러 가지 요인의 조합에 의존할 수 있다. 겔 시간(gel time)은 pH, 온도, 또는, 존재하는 경우, 인시튜 시스템의 "가속제" 부분의 완충액 염(buffer salt) 강도를 변경하는 것 중 하나 이상에 의해 변경될 수도 있다.

천연 폴리머, 예를 들면, 단백질 또는 글리코사미노글리칸, 예를 들면, 콜라겐, 피브리노겐, 알부민 및 피브린은 친전자성 작용기를 갖는 반응성 프리커서 종을 사용하여 가교될 수도 있다. 천연 폴리머는 체내에 존재하는 프로테아제에 의해 단백질 분해된다. 프리커서는 생물학적으로 불활성이며 수용성인 코어를 가질 수도 있다. 코어가 수용성인 폴리머 영역인 경우, 사용될 수도 있는 적절한 폴리머는 다음의 것을 포함한다: 폴리에테르, 예를 들면, 폴리알킬렌 산화물 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol; "PEG"), 폴리에틸렌 산화물(polyethylene oxide; "PEO"), 폴리에틸렌 산화물-코-폴리프로필렌 산화물(polyethylene oxide-co-polypropylene oxide; "PPO"), 코-폴리에틸렌 산화물 블록 또는 랜덤 코폴리머, 및 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol; "PVA"); 폴리(비닐 피롤리디논)(poly (vinyl pyrrolidinone); "PVP"); 폴리(아미노산); 덱스트란 및 단백질 예컨대 알부민. 폴리에테르 및 특히 폴리(옥시알킬렌) 또는 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 폴리에틸렌 글리콜은 하이드로겔에 바람직한 속성을 제공할 수 있다.

합성 폴리머 및 반응성 프리커서 종은, 예를 들면, 카르보디이미다졸, 술포닐 클로라이드, 클로로카보네이트, n-하이드록시숙신이미딜 에스테르, 숙신이미딜 에스테르, n-하이드록실 설포숙신이미딜 에스테르, 설포숙신이미딜 에스테르, 또는 이들의 혼합물인 친전자성 작용기를 가질 수도 있다. 특히 주목하는 몇몇 실시형태에서, 친전자성 작용기는 하이드로겔을 형성하기 위한 바람직한 가교 레이트 및 후속하여 생체내에서 형성된 하이드로겔에 대한 분해 레이트를 제공하는 N-하이드록시 숙신이미딜 숙시네이트(succinimidyl succinate; SS) 에스테르를 포함한다. 용어 합성(synthetic)은 자연에서 발견되지 않는 분자, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜을 의미한다. 친핵성 작용기는, 예를 들면, 아민, 예컨대 1차 아민, 하이드록실, 카르복실, 및 티올일 수도 있다. 1차 아민은 NHS 친전자성기를 갖는 바람직한 반응물일 수 있다. 특히 주목하는 실시형태에서의 폴리머는 폴리알킬렌 글리콜 부분을 가지며, 폴리에틸렌 글리콜 기반일 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 기반의 폴리머 프리커서는 복수의 가교 작용기를 제공하는 선택된 수의 팔을 제공하기 위해 분지형 코어를 가질 수 있다. 폴리머는 일반적으로 가수분해적으로 생분해성인 부분 또는 연결 고리(linkage), 예를 들면, 에스테르, 카보네이트, 또는 효소적으로 분해성인 아미드 연결 고리를 또한 구비한다. 여러 가지 그러한 연결 고리는 기술 분야에서 널리 공지되어 있으며 알파-하이드록시산, 그들의 고리형 이량체, 또는 생분해성 물품, 예컨대 글리콜라이드, dl-락티드, l-락티드, 카프로락톤, 디옥사논, 트리메틸렌 카보네이트 또는 이들의 코폴리머를 합성하기 위해 사용되는 다른 화학종으로부터 비롯된다. 몇몇 실시형태에서, 반응성 프리커서 종은 각각 두 개 내지 열 개의 친핵성 작용기를 가질 수 있고, 대응하는 반응성 프리커서 종은 각각 두 개 내지 열 개의 친전자성 작용기를 가질 수 있다.

몇몇 실시형태에서, 자궁을 적어도 부분적으로 충전하는 하이드로겔이 선택되고 전달되며, 특히 주목하는 실시형태에서, 하이드로겔은 자궁을 실질적으로 충전한다. 따라서, 완전히 가교되면, 하이드로겔은 자궁의 내부와 같이 성형된다. 자궁을 충전하는 동안, 하이드로겔은 자궁내 조직의 적어도 일부 상에서 코팅을 형성할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 하이드로겔은 실질적으로 자궁을 충전하고 자궁 내부에서 그리고 자궁경관(cervical canal)에서 노출되는 모든 조직과 실질적으로 접촉한다. 팽윤에 기초한 약간의 잠재적 조정을 가지면서, 유동성 프리커서(들) 또는 프리커서 용액의 볼륨과 본질적으로 동일한 볼륨을 갖는 하이드로겔을 형성하는 유동성 프리커서(들) 또는 프리커서 용액의 자궁 안으로의 도입은, 유체가 조직의 형상을 따를 것이기 때문에, 자궁 내부에서 노출되는 모든 조직과 실질적으로 접촉할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 심지어 실질적으로 완전한 접촉도 불완전함을 겪을 수도 있다는 것이 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 인식된다.

몇몇 실시형태에서, 사전 결정된 볼륨의 하이드로겔이 조직 상에 또는 공간 내에 퇴적되었다는 것을 하이드로겔의 컬러가 나타낼 때까지 조직 상에서 하이드로겔을 형성하기 위한 방법이 사용된다. 프리커서는, 공간에 진입하는 그리고 흘러나오는 재료의 컬러가, 흘러 나온 재료에 배치되는 시각화 제제의 관찰에 의해 나타내어지는 바와 같이, 적절한 함량을 달성한 것으로 간주될 때까지 그 공간 안으로 계속 도입된다. 예를 들면, 블루 염료와 관련되는 두 개의 유동성 프리커서가 자궁 안으로 도입되고, 원치 않는 유체가 자궁 밖으로 씻겨나갔고 자궁이 실질적으로 프리커서로 가득 차 있다는 것을 자궁을 빠져나가는 재료의 컬러가 나타낼 때까지, 내부에서 펌핑된다.

유저는, 사람 눈으로 또는 시각적으로 관찰 가능한 시각화 제제를 검출하는 이미징 디바이스, 예를 들면, 수술 자궁경 검사 동안 사용되는 비디오 카메라의 도움으로 하이드로겔을 보기 위해, 시각화 제제를 사용할 수도 있다. 시각적으로 관찰 가능한 시각화 제제는 사람 눈에 의해 검출 가능한 컬러를 갖는 제제이다. X 선 또는 MRI 머신에 이미징을 제공하는 특성은 시각적으로 관찰 가능한 시각화 제제로서의 기능을 확립하기에 충분한 특성이 아니다. 대안적인 실시형태는, 적절한 이미징 디바이스, 예를 들면, 적절하게 장착된 비디오카메라와 조합하여 사용되는 경우, 인간의 눈에는 일반적으로 보이지 않을 수도 있지만 그러나 상이한 파장, 예를 들면, 적외선 또는 자외선에서 검출 가능한 시각화 제제이다.

삼차원 하이드로겔 구조물은 자궁강으로부터의 배출에 대해 내성이 있을 수 있고, 따라서, 자궁벽을 떨어지게 유지하도록 그리고 흉터 브리지(scar bridge), 또는 유착의 형성을 방지하도록 기능한다. 시간이 지남에 따라, 하이드로겔은 분해되고 전신 흡수에 의해, 또는 대부분 자궁경부 및 질을 통한 배출로서 자궁강을 자연스럽게 빠져나간다.

몇몇 실시형태에서, 자궁을 적어도 부분적으로 충전하는 하이드로겔이 선택되고 전달되며, 특히 주목하는 실시형태에서, 하이드로겔은 자궁을 실질적으로 충전한다. 따라서, 완전히 가교되면, 하이드로겔은 자궁의 내부와 같이 성형된다. 자궁을 충전하는 동안, 하이드로겔은 자궁내 조직의 적어도 일부 상에서 코팅을 형성할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 하이드로겔은 실질적으로 자궁을 충전하고 자궁 내부에서 그리고 자궁경관에서 노출되는 모든 조직과 실질적으로 접촉한다. 팽윤에 기초한 약간의 잠재적 조정을 가지면서, 유동성 프리커서(들) 또는 프리커서 용액의 볼륨과 본질적으로 동일한 볼륨을 갖는 하이드로겔을 형성하는 유동성 프리커서(들) 또는 프리커서 용액의 자궁 안으로의 도입은, 유체가 조직의 형상을 따를 것이기 때문에, 자궁 내부에서 노출되는 모든 조직과 실질적으로 접촉할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 심지어 실질적으로 완전한 접촉도 불완전함을 겪을 수도 있다는 것이 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 인식된다.

시각화 제제

편리한 경우, 생체 적합성 가교된 하이드로겔 폴리머는 외과적 시술 동안 그들의 가시성을 개선하기 위해 시각화 제제를 포함할 수도 있다. 시각화 제제는, 다른 이유들 중에서도, 컬러 모니터 상에서의 그들의 개선된 가시성에 기인하여, 최소 침습 수술(MIS, 예를 들면, 복강경 검사) 시술에서 사용될 때 특히 유용하다.

시각화 제제는 FD&C BLUE 염료 1, 2, 3, 및 6, 인도시아닌 그린, 또는 합성 수술 봉합사에서 일반적으로 발견되는 유색 염료와 같은, 의료용 이식형 의료 디바이스에서의 사용에 적절한 다양한 무독성 유색 물질 중 임의의 것 중에서 선택될 수도 있다. 몇몇 실시형태에서, 그린 또는 블루는, 이들이 혈액의 존재 상태에서 또는 분홍색 또는 화이트 조직 배경에서의 더 나은 가시성을 가지기 때문에 바람직하다.

시각화 제제는 반응성 프리커서 종을 포함하는 용액과 함께 존재할 수도 있거나, 가속제 용액에서 존재할 수도 있거나 또는 둘 모두에서 존재할 수 있다. 가속제 용액과 함께 시각화 제제를 포함하는 것이 편리할 수 있다. 선택된 유색의 물질은 하이드로겔에 화학적으로 결합될 수도 있거나 또는 결합되지 않을 수도 있다. 형광(예를 들면, 가시광 하에서 그린 또는 옐로우 형광) 화합물(예를 들면, 플루오레세인 또는 에오신), x 선 이미징 기기 하에서의 가시성을 위한 x 선 조영제(예를 들면, 요오드화 화합물), 초음파 조영제, 또는 MRI 조영제(예를 들면, 가돌리늄 함유 화합물)과 같은 추가적인 시각화 제제가 사용될 수도 있다. 시각화 제제는 또한 하이드로겔 기질 내에 현탁되는 또는 용해되는 생물학적 활성제, 또는 생물학적 활성제를, 만약 존재한다면, 캡슐화하기 위해 사용되는 재료일 수도 있다.

질을 통한 초음파(transvaginal ultrasound; TVUS)를 사용하여 주입 이후 하이드로겔 임플란트의 추가적인 시각화가 직접적으로 달성될 수 있다. 자궁강(자궁내막강(endometrial cavity) 및 초음파 검사로 볼 수 있는 자궁경관을 포함함)을 충전하는 하이드로겔의 존재 및 정도는 약간의 포획된 공기의 존재에 기인하여 주입 직후 고반향성이며 그것은 자궁강을 충전하고 있는 에코 발생(밝은) 공간으로서 보일 것이다.

상기에서 언급되는 바와 같이, 시각적으로 관찰 가능한 시각화 제제는 몇몇 실시형태의 경우 유리하게 사용될 수 있다. 약 400에서부터 750 nm까지의 광의 파장은 인간에게 컬러로서 관찰 가능하다(R. K. Hobbie, Intermediate Physics for Medicine and Biology, 2^nd Ed., pages 371-373). 블루 컬러는 눈이 주로 파장이 약 450에서부터 500 nm까지인 광을 수신할 때 인식되고 그린은 약 500 내지 570 nm(Id.)에서 인식된다. 게다가, 눈이 레드 또는 그린 또는 블루를 검출하기 때문에, 이들 컬러의 조합은, 단지, 눈으로 하여금, 인간의 눈에 의해 소망되는 컬러로서 인식되는 레드, 그린, 및 블루의 비율을 수신하게 하는 것에 의해 임의의 다른 컬러를 시뮬레이팅하기 위해 사용될 수도 있다. 컬러 블루는, 본원에서 사용될 때, 약 450 내지 500 nm의 파장에 의해 자극받는 정상적인 인간의 눈에 의해 인식되는 컬러를 의미하고, 컬러 그린은, 본원에서 사용될 때, 약 500 내지 570 nm의 파장에 의해 자극받는 정상적인 인간의 눈에 의해 인식되는 컬러를 의미한다.

몇몇 실시형태에서, 시각화 제제는 본원에서 설명되는 전달 시스템을 통한 자궁과 같은 공극 안으로의 도포 동안 하이드로겔 시스템에서 존재한다. 그러한 적용에서, 자궁내 표면의 타겟 조직은 시각화되지 않거나, 또는 시각화될 수 없다. 적용에서 시각화 제제의 존재는, 타겟 강을 빠져나가는 잉여물의 존재를 통해 강이 재료로 충분히 충전된 때를 유저가 검출하는 것을 가능하게 할 수도 있다. 외과적 개입에 후속하는 자궁내 도포의 경우, 블루 또는 그린 시각화 보조물의 존재는 수술의 결과로서 나타나는 잉여 혈액 및 체액으로부터의 구별뿐만 아니라, 적용 및 하이드로겔 가교가 발생하였다는 확인을 허용한다.

적절한 생체 적합성 시각화 제제는 FD&C BLUE #1, FD&C BLUE #2 인도시아닌 그린이다. 메틸렌 블루(methylene blue)는, 시각화에 적절한 가능성을 제공하지만, 부인과 시술에서의 알레르기 가능성의 보고에 기인하여, 붉은 혈청성 유체(serosanguinous fluid)와 대비되는 컬러를 제공하는 다른 의학적으로 허용 가능한 착색제 및 염료에 비해, 덜 바람직하다. 이들 제제 중 하나 또는 둘 모두는 최종 친전자성-친핵성 반응성 프리커서 종 혼합물에서, 시각화 제제의 용해도의 한계까지, 더 큰 농도가 잠재적으로 사용될 수도 있지만, 0.05 mg/ml 초과의 농도에서 그리고 몇몇 실시형태에서는 적어도 0.1 내지 약 12 mg/ml의 농도 범위에서, 그리고 또 다른 실시형태에서는 0.1 내지 4.0 mg/ml의 범위에서 존재할 수 있다. 이들 농도 범위는 (반응성 프리커서 종이 겔화되는 시간에 의해 측정되는 바와 같은) 가교 시간을 방해하지 않으면서 바람직한 컬러를 하이드로겔에 제공하는 것으로 밝혀졌으며, 메틸렌 블루와 같은 다른 시각화 제제보다 더욱 방사선에 안정한 것으로 결정되었다. 시각화 제제는 또한 형광 분자일 수도 있다. 시각화 제제는 일반적으로 하이드로겔에 공유 결합되지 않는다. 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 상기의 명시된 범위 내의 시각화 제제 농도의 추가적인 범위가 고려되고 및 본 개시 내에 있다는 것을 인식할 것이다.

몇몇 실시형태에서, 사전 결정된 볼륨의 하이드로겔이 조직 상에 또는 공간 내에 퇴적되었다는 것을 하이드로겔의 컬러가 나타낼 때까지 조직 상에서 하이드로겔을 형성하기 위한 방법이 사용된다. 프리커서는, 공간에 진입하는 그리고 흘러나오는 재료의 컬러가, 흘러 나온 재료에 배치되는 시각화 제제의 관찰에 의해 나타내어지는 바와 같이, 적절한 함량을 달성한 것으로 간주될 때까지 그 공간 안으로 계속 도입된다. 예를 들면, 블루 염료와 관련되는 두 개의 유동성 프리커서가 자궁 안으로 도입되고, 원치 않는 유체가 자궁 밖으로 씻겨나갔고 자궁이 실질적으로 프리커서로 가득 차 있다는 것을 자궁을 빠져나가는 재료의 컬러가 나타낼 때까지, 내부에서 펌핑된다.

약물 전달

많은 애플리케이션에서, 환자의 조직과 접촉하여 도포되는 하이드로겔은 생물학적 활성제를 함유할 수도 있다. 자궁내 약물 전달 통로는 여러 가지 잠재적 이점을 제공한다. 첫째, 자궁 및 질 내막(lining)은, 볼(buccal) 또는 안구 점막과 비교하여, 데포 근접성(depot proximity)으로부터 유래하는 국소적 자극에 덜 취약하다. 둘째, 위장관 루트와 비교하여 자궁내 효소 활동이 현저히 더 낮다. 셋째, 자궁내 통로는 경구 투여 통로에서 발견되는 초회 통과 대사 손실(first-pass metabolic loss)을 우회하여, 생체 이용 가능성 약물을 증가시키고 잠재적으로 필요로 되는 복용량을 낮춘다. 또한, 자궁강은 지속적 흐름을 갖는 위장관과는 달리, 충전될 수 있는 막힌 주머니를 제공한다. 임의의 국소 전달 디바이스에서와 마찬가지로, 자궁내 치료 타겟은, 더 높은 복용량의 전통적인 투여 루트로부터 통상적으로 유래하는 전신 효과를 감소시키면서 개선된 치료법으로부터 큰 이익을 얻는다. 약물 전달을 위해 인시튜로 형성되는 하이드로겔의 사용은, 참조에 의해 본원에 통합되는, Sawhney 등등의 발명의 명칭이 "Adhesive Hydrogels for Ophthalmic Drug Delivery"인 미국 특허 제9,125,807호에서 설명되어 있다. 하이드로겔은 또한, 참조에 의해 본원에 통합되는, Campbell 등등의 발명의 명칭이 "Radiopaque Covalently Crosslinked Hydrogel Particle Implants"인 미국 특허 제8,383,161에서 설명되는 바와 같이, 이미징과 관련하여 향상될 수 있다.

가교된 하이드로겔 재료는 유리하게는 자궁내 투여를 통한 국소적 또는 전신 약물 치료법을 위해 사용될 수도 있다. 가교 폴리머 또는 겔로부터 첨가 및 전달될 수도 있는 생물학적 활성제 또는 약물 화합물은, 예를 들면: 단백질, 글리코사미노글리칸, 탄수화물, 핵산, 무기 및 유기 생물학적 활성 화합물을 포함하는데, 여기서 특정한 생물학적 활성제는 다음의 것을 포함하지만 그러나 이들로 제한되지는 않는다: 효소, 항감염제, 항진균제, 항염증제, 항종양제, 국소 마취제, 호르몬, 혈관형성제, 항혈관형성제, 성장 인자, 항체, 신경 전달 물질, 향정신성 약물, 항암 약물, 화학요법 약물, 생식 능력에 영향을 끼치는 약물, 유전자, 올리고뉴클레오티드 또는 이들의 조합. 몇몇 실시형태에서, 치료법의 클래스는 여성 건강에 고유한 질병 상태를 목표로 하는데; 이들은 자궁 그 자체 내의 국소적 상태, 및/또는 폐경 이후 여성을 위한 호르몬 치료법과 같은, 체순환계로의 자궁내 점막 통과 수송을 통해 치료할 수 있는 건강 상태일 수도 있다.

그러한 가교된 조성물을 제조하기 위해, 상기에서 설명되는 생체 활성 화합물은 하이드로겔을 제조하기 위해 사용되는 어느 한 용액과 혼합될 수도 있고, 수용액을 제조하기 이전에 또는 모노머의 무균 제조 동안, 약물이 수용액에 첨가될 수 있다. 추가적인 또는 대안적인 실시형태에서, 생체 활성 화합물은 하이드로겔로의 혼입을 위해 가속제 용액에 첨가될 수 있다. 상기에서 언급되는 바와 같이 약물 전달을 위해 가교된 조성물을 사용함에 있어서, 숙주에 도입되는 가교성 폴리머, 가교제 및 투약 제제(dosage agent)의 양은 특정한 약물 및 치료될 질병에 따라, 하이드로겔 속성을 크게 방해하지 않는 범위 내에서, 선택될 수 있다.

몇몇 실시형태에서, 활성제 또는 활성제들은 가교제와 가교성 폴리머가 반응하여 가교된 하이드로겔을 생성할 때 별개의 상(phase)에서 존재한다. 이러한 상 분리는 에스테르기와 아민기 사이의 반응과 같은 화학적 가교 반응에서 생체 활성 물질의 참가를 방지한다. 별개의 상은 또한 가교된 재료 또는 겔로부터 활성제의 방출 동역학을 조절하는 것을 도울 수도 있는데, 여기서 '별개의 상'은 오일(수중유 에멀젼), 생분해성 비히클, 및 등등일 수 있다. 활성제가 존재할 수 있는 생분해성 비히클은: 캡슐화 비히클(encapsulation vehicle), 예컨대 마이크로입자, 마이크로구체, 마이크로비드, 마이크로펠릿, 및 등등을 포함할 수도 있는데, 여기서 활성제는 다음의 것의 폴리머 및 코폴리머와 같은 생침식성 또는 생분해성 폴리머에서 캡슐화된다: 폴리(무수물), 폴리(하이드록시산), 폴리(락톤), 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산)-코-폴리(글리콜산), 폴리(오르토카보네이트), 폴리(카프로락톤), 피브린 글루 또는 피브린 실란트와 같은 가교된 생분해성 하이드로겔 네트워크, 시클로덱스트린, 분자체 및 등등과 같은 케이징 및 포획 분자. 폴리(락톤) 및 폴리(하이드록시산)의 폴리머 및 코폴리머로부터 만들어지는 마이크로구체는 생분해성 캡슐화 비히클로서 특히 적합하다. 약물 전달 비히클은 시각화 제제를 더 포함할 수 있다.

이들 생물학적 활성 제제는 자궁 감염의 치료를 위한 항감염제 또는 항진균제를 포함할 수도 있는데, 여기서 제제의 유효성은 그것의 국소적 타겟 근접성에 기인하여 인해 개선된다. 예를 들면, 다음의 항균제가 적합할 수 있다: 광범위 항생제(예컨대, 페니실린 및 세팔로스포린), 메트로니다졸(세균성 질염 및 트리코모나스용), 플루코나졸(항진균제-효모 감염용), 독시시클린, 또는 아지스로마이신. 소정의 경우는 고위험 시술 동안 또는 고위험 면역손상 모집단에서 질병 예방적으로 항감염제가 배치되는 것을 요구할 수도 있다. NSAID 또는 스테로이드와 같은 항염증제는, 이들 제재의 장기 복용과 관련되는 전신 부작용이 없는, 자궁 내막증과 같은 질병을 치료하기 위해 사용될 수도 있는 다른 클래스의 제제이다. 다른 실시형태에서, 감염으로부터 유래하는 조산을 예방하기 위해 손상된 자궁경부에 대한 보조 배리어로서 항박테리아 또는 항바이러스를 함유하는 하이드로겔의 도포.

호르몬과 같은 제제는 자궁 내막증의 치료, 피임, 및 폐경 이후 여성의 호르몬 대체 요법(hormone replacement therapy; HRT)에 이르기까지, 국소적 자궁내 전달로부터 이익을 얻는다. 경구 피임약 복용은 혈전 색전증뿐만 아니라 유방암의 비율에서의 증가된 위험과 관련된다. 기분 변화, 체중 증가, 월경중 질 출혈 및 점상출혈, 및 성욕 감퇴와 같은 경구 피임약 사용의 더욱 양성의(benign) 부작용은 일관성 없는 경구 투여 또는 중단으로 이어질 수도 있으며, 그 결과 사용 첫 해 동안 5%만큼 높은 경구 피임약의 실패율로 전환될 수 있다. 라이프 사이클의 다른 단면에서, 폐경 이후 여성에서의 HRT의 경구 투여는 관상 동맥 심장 질환, 뇌졸중, 정맥 혈전 색전증에 대한 증가된 위험뿐만 아니라, 치료 기간이 더 오래 지속될수록 유방암에 대한 증가된 위험과 관련된다.

자궁 내 디바이스(intrauterine device; IUD)는 호르몬을 천천히 그리고 자궁에 직접적으로 전달할 수 있는 기계적 디바이스이다. 상업적으로 승인된 레보노르게스트렐 방출 자궁내 시스템(levonorgestrel-releasing intrauterine system)인 Mirena(미레나)는 최대 5년 동안 지속되는 전달 및 효과에 대해 입증되었다. IUD는 T자 형상의 디바이스의 팔에 내장되는 저장소를 통해 프로게스테론 또는 레보노르게스트렐의 장기간의 국소적 전달의 이점을 제공한다. IUD는 호르몬 치료제의 낮은 전신 흡수와 관련되는 부작용이 더 적다는 것을 임상적으로 입증하였지만, 그러나 디바이스의 기계적 본질 및 설계의 결과로서 여전히 불규칙한 출혈, 천공, 박테리아/진균 집락 형성(colonization)의 위험이 있다. 예를 들면, 참조에 의해 본원에 통합되는, Jukarainen 등등의 발명의 명칭이 "Drug Delivery System Comprising a Non-Steroidal Anti-inflammatory (NSAID) and a Progestogenic Compound and Method for Manufacturing"인 공개된 미국 특허 출원 제2018/0008536호를 참조한다.

하나의 실시형태에서, 도포는 도포기 시스템의 사전 혼합된 하이드로겔 프리커서 성분에 현탁되는 10, 20, 30 최대 50 % 이상까지의 양에 달하는 과량의 호르몬과 함께 인시튜 형성 하이드로겔의 전달을 수반한다. 호르몬의 지속적인 전달은 이들 약물의 낮은 용해도를 통해 달성될 것이며, 그 결과, 자궁 내막증과 같은 질병의 치료를 위해 자궁에 대한 직접적인 연장된 전달을 허용할 것이다. HRT에서, 피임 또는 자궁 내막증의 치료에 적절한 더 많은 호르몬 분량은, 심지어 자궁 공간에 직접적으로 전달되는 경우에도, 부작용을 가질 수도 있다. 전달 제어가 정확해야 하는 다른 실시형태에서, 낮은 지속 레벨의 호르몬 치료는 호르몬의 2차 캡슐화, 및 전달을 위한 도포기 시스템의 사전 혼합된 프리커서 성분으로의 캡슐화 제제의 현탁을 통해 획득될 수도 있다. 몇몇 실시형태에서, 2차 캡슐화는 더욱더 긴 치료 전달 시간을 달성하기 위해 비침식성 재료를 사용할 수도 있다; 이들 비침식성 입자는, 하이드로겔 기질이 분해되고 재흡수됨에 따라 정상적인 배설 작용을 통해 방출되고 배출될 것이다.

다른 실시형태에서, 자궁강에 대한 하이드로겔의 도포는, 전신적 제제의 전달을 위해, 자궁, 주로 자궁 정맥의 조밀한 혈관 생성을 이용한다. 자궁을 통해 전달되는 제제는, 간문맥계로의 흡수 및 간에 의한 대사에 기인하여 약물의 전체 경구 생체 이용 가능성이 감소될 수도 있고, 그 결과, 치료 효과에 도달하기 위해서는 과도한 분량을 초래할 수도 있는 초회 통과 효과를 우회한다. 일부 제제의 경우, 경구 전달은 초회 통과 효과에 대한 약물의 완전한 손실에 기인하여 전혀 선택 사항이 아니다. 다른 경우에, 경구 투여는 반복 투약과 관련되는 부작용을 제기한다. 골다공증의 치료를 위해 사용되는 약물의 한 클래스인 비스포스포네이트(bisphosphonate)는 위장관 장애, 염증, 및 식도의 미란과 관련된다. 하나의 실시형태에서, 경구 투여와 관련되는 부작용 없이 더 적은 약물을 사용하여 전신 치료 레벨을 전달하기 위해 캡슐화된 비스포스포네이트 또는 비스포스포네이트 입자의 현탁액을 함유하는 하이드로겔의 자궁내 도포. 폐경 이후 여성에게서, 자궁내 약물 저장소는 수개월의 연장된 기간에 걸쳐 약물을 전달하기 위해 사용될 수 있다.

엄선된 실시형태-자궁내 유착 방지

몇몇 실시형태에서, 방법은 자궁내 유착을 방지하는 것을 수반하며, 방법은 자궁의 내부 표면을 탐포네이드하기 위해 자궁 안으로 유동 가능 재료를 도입하는 것을 포함한다. 탐포네이드는 출혈을 감소시키는 데 효과적일 수도 있다. 재료는 하이드로겔일 수도 있다. 재료는 스텐트일 수도 있다. 재료는 두 개의 대향 부분 사이의 접촉을 방지하기 위해 표면의 적어도 두 개의 대향 부분을 분리할 수도 있다. 재료는 자궁을 실질적으로 충전할 수도 있다. 재료는 둥근 비외상성 팁을 갖는 유연한 카테터를 통해 도포될 수도 있다. 재료 유출을 감소시키고 재료 도포 가변성을 감소시키기 위해, 재료는, 유출 제한기와 같은 카테터 샤프트 외부의 피쳐와 연계하여 카테터 전달 시스템을 통해 도포될 수도 있다. 재료는 자궁경부를 통한 전달 또는 복강경을 사용하여 전달될 수 있다. 카테터는, 자궁을 실질적으로 충전한 이후 감소된 출구 트랙 프로파일을 위해, 이상적으로는 5.5 F 미만인 감소된 프로파일 및 직경을 가질 수도 있다. 결과적으로 도포는 투여 동안 그리고 투여 이후 초음파 하에서 가시화될 수 있고, 조직의 분리의 정도는 정량화 가능하고 유착 방지에서의 개선으로 해석 가능하다.

재료는 실질적으로 자궁 내에서 형성될 수도 있다. 재료는 블루 또는 그린 착색제와 같은 시각화 제제를 포함할 수 있다. 재료는 자궁 외부에서 부분적으로 형성될 수도 있으며, 하이드로겔의 형성은 자궁 내에서 완료될 수도 있다.

바람직한 자궁내 유착 방지 디바이스는 사용하기 쉽고 유착의 주요 국면 동안 국소적으로 지속되는 하이드로겔 조성물을 전달하며, 재흡수 가능하고 정상 조직 복구 프로세스를 방해하지 않는 생체 적합성이 있다. 참조에 의해 본원에 통합되는, Torres-De La Roche LA, Campo R, Devassy R, et al., Adhesions and Anti-Adhesion Systems Highlights. Facts Views Vis Obgyn. 2019;11:137-149를 참조한다. 소망되는 시스템은 치유를 위한 시간 윈도우(3-10 일)를 충족할 만큼 충분히 오래 지속될 수 있지만, 그러나 유착 배리어 그 자체가 치유 반응의 일부로서 피막이 형성될 만큼 그렇게 오래 지속되지 않을 수 있다. 자궁내 유착을 예방하는 경우, 시술 동안의, 또는 시술 그 자체로부터의 우발적 접촉에 기인하는 조직에 대한 손상은 기저막 구조물의 손실, 혈액-재료 상호 작용, 임시 기질 형성, 세포 괴사, 및 염증 반응을 초래한다. 이들 이벤트는, 결국에는, 육아 조직 형성, 이물 반응(foreign body reaction), 및 섬유증 또는 섬유 피막 발달의 범위 또는 정도에 영향을 끼칠 수도 있다. 임플란트에서, 섬유 조직의 발달에 따른 조직화의 프로세스는 조직/재료 계면에서 널리 공지된 섬유 피막 형성으로 이어진다. 재흡수성 유착 배리어 재료의 이상적인 지속성은 두 가지이다: 재료는 유착 형성에 대한 적절한 배리어를 제공하기 위해 유의미한 양식으로 지속되어야 하지만, 그러나 유착이 배리어 재료 그 자체의 섬유 피막화를 통해 형성되는 그러한 시간 동안 지속되지 않아야 한다.

실시예

실시예 1: 사전 혼합된 제형의 벤치탑(Bench Top) 폴리머 테스팅

이 실시예는 하이드로겔 제형의 분해에 대한 고형물 백분율 및 프리커서 조성의 영향을 예시한다.

하이드로겔의 경화는 프리커서 A 및 프리커서 B로서 각각 식별되는 친전자성 프리커서 및 친핵성 프리커서를 가교하는 것에 의해 형성되었다. 테이블 1의 샘플 1은 미국 특허 제7,347,850호에서 설명되는 선행 작업에 따라 제조되는 대조군 샘플이었다. 프리커서 A는 0.01 M pH 4.0 제1인산나트륨 완충 용액에서 용해되었다. 프리커서 B는 0.1 M 붕산나트륨 완충액, pH 9.5에서 별개로 용해되어 아민 프리커서/가속제 용액을 형성하였다. 테이블 1에서 나타내어지는 바와 같이, 샘플 1의 프리커서의 전달 모드는 분리되었다(S). 프리커서 A 용액의 1.5 ml 분취량이 제1 주사기 안으로 흡인되었다. 프리커서 B 용액의 1.5 ml 분취량이 제2 주사기 안으로 흡인되었다. 두 개의 루어락 연결부를 갖는 Y자 커넥터가 루어락 피팅의 1/4" 튜브 어댑터에 부착되었고, 튜브 어댑터는 Y자 커넥터에 근접한 정적 혼합 엘리먼트를 포함하는 1/4" ID 투명 실리콘 튜빙(Silastic^®)에 부착되었다. 제1 주사기 및 제2 주사기는 Y자 커넥터에 부착되었고, 두 주사기로부터의 동일한 볼륨의 전개를 보장하기 위해, 플런저 캡이 주사기의 단부에 추가되었다. 주사기는 테이블 1에 따른 고형물 백분율을 갖는 재료를 실리콘 튜빙의 길이 안으로 주입하면서 전개되었다. 튜빙 내 기포 이동에 의해 입증되는 바와 같이, 초기 겔화는 약 0.5 내지 5 초 이내에 발생하는 것으로 관찰되었다.

테이블 1의 샘플 2 내지 14에서, 프리커서 A 및 프리커서 B는 산 완충액(acid buffer)과 사전 혼합되었고(PM), 그 다음, 염기성 가속제 용액과 혼합되어 하이드로겔을 형성하였다. 각각의 사전 혼합된 샘플의 경우, 프리커서 A의 반응성 에스테르 말단기 대 프리커서 B의 반응성 아민 말단기의 1:1 비율로 프리커서 A 및 프리커서 B를 혼합하고 혼합물을 0.1 % NaH₂PO₄(제1인산나트륨) 완충 용액(pH 4)에 용해시켜 사전 혼합된 에스테르-아민 프리커서 용액을 형성하는 것에 의해 에스테르-아민 프리커서 용액이 제조되었다. 에스테르-아민 프리커서 용액의 1.5 ml 분취량이 제1 주사기 안으로 흡인되었다. 0.045 M 붕산나트륨 10수화물 및 0.2 M 제2인산나트륨을 혼합하는 것에 의해 가속제 용액(pH 대략 9.8-9.9)이 제조되었다. 가속제 용액의 1.5 ml 분취량이 제2 주사기 안으로 흡인되었다. 이들 두 개의 충전된 주사기를 사용하여 상기의 시술이 후속되었다. 튜빙 내 기포 이동에 의해 입증되는 바와 같이, 초기 겔화는 3-5 초 사이에서 발생하는 것으로 관찰되었다.

완전한 경화를 보장하기 위해, 샘플은 5 분에 걸쳐 계속해서 겔화되도록 허용되었다. 면도날을 사용하여, 각각의 겔을 포함하는 실리콘 튜빙이 세 개의 균일한 길이로 절단되었고 각각의 길이로부터 두 개의 겔 샘플(대략 0.2 g)이 제거되었다. 겔 샘플은 50C(가속) 및 37C(실시간) 조건에서 생리학적으로 대표적인 인산염 완충 식염수 용액(phosphate-buffered saline solution; PBS) 내에 배치되었고, 그 다음, 그들이 더 이상 시각적으로 검출 가능하지 않을 때까지 규칙적인 간격에서 체크되었다. 3 개의 겔 샘플의 각각의 세트에 대한 50C 및 37C에서의 소실 시간의 범위는 테이블 1에 나타내어진다.

샘플 1-3, 6, 및 7의 경우, 프리커서 A는 20,000 Da 분자량 및 숙신이미딜 글루타레이트(succinimidyl glutarate; SG) 작용성 말단기(4A20k PEG SG)를 갖는 네 개의 팔이 달린 PEG 기반의 프리커서였다. 프리커서 B는 트리라이신 아세테이트였다. 고형물 백분율은 4 서부터 9 퍼센트까지 변경되었다. 37C에서의 소멸 시간은 20 일에서부터 41 일까지의 범위에 이르렀는데, 소멸 시간은 고형물 백분율이 감소함에 따라 일반적으로 감소하였다.

샘플 4, 5, 및 8-10의 경우, 프리커서 A는 40,000 Da 분자량 및 숙신이미딜 글루타레이트(SG) 작용성 말단기(4A40k PEG SG)를 갖는 네 개의 팔이 달린 PEG 기반의 프리커서였다. 프리커서 B는 20,000 Da 분자량 및 1차 아민 작용성 말단기(8A20k PEG NH2)를 갖는 여덟 개의 팔이 달린 PEG 기반의 프리커서였다. 고형물 백분율은 4 %에서부터 7.5 %까지 변경되었다. 37C에서의 소실 시간은 16 일에서부터 31 일까지의 범위에 이르렀는데, 더 낮은 고형물 백분율을 갖는 샘플의 경우 소실 시간은 더 짧았다.

샘플 11-14의 경우, 프리커서 A는 15,000 Da 분자량 및 숙신이미딜 숙시네이트(SS) 작용성 말단기(8A15k PEG SS)를 갖는 여덟 개의 팔이 달린 PEG 기반의 프리커서였다. 프리커서 B는 트리라이신 아세테이트였다. 고형물 백분율은 7.5 %에서부터 12 %까지 변경되었다. 37C에서의 소실 시간은 약 5 일(113 시간)에서부터 약 8 일까지의 범위에 이르렀는데, 더 낮은 고형물 백분율을 갖는 샘플의 경우 소실 시간은 더 짧았다.

본 실시예에서 설명되는 사전 혼합된 프리커서를 사용하여 추가적인 겔 시간 연구가 행해졌다. 하나의 연구에서, 0.1 ml의 사전 혼합된 에스테르-아민 프리커서 용액이 벼룩 교반 막대(flea stir bar)를 포함하는 시험관(test tube) 안으로 피펫되었다(pipetted). 시험관은 가열 교반 플레이트의 중앙에 배치되었고 1000rpm으로 설정되었다. 가속제 용액의 0.1 ml 분취량이 피펫터(pipettor)를 사용하여 시험관에 첨가되었다. 겔 시간은 주입의 시간부터 교반 막대가 중간에 멈추는 시간까지로서 표기하였다. 전달을 일시 중지시키는 능력 및 카테터 막힘의 증거가 있었는지를 결정하기 위해, 카테터를 통한 제형의 주입 가능성이 또한 테스트되었다. pH 10.03 가속제 용액의 경우, 약 2.5 내지 2.9 초의 겔 시간이 관찰되었다. pH 10.3 가속제 용액의 경우, 1.5 내지 1.8 초의 겔 시간이 관찰되었다. pH 10.03의 가속제 용액을 갖는 블렌딩된 용액이 카테터의 막힘 없이 연속적 주입 및 간헐적 주입(1 초 일시 정지) 둘 모두를 통해 전달되었다. pH 10.3 가속제 용액을 통해, 연속적인 전달 동안 카테터의 막힘 없이 1.5 초만큼 짧은 겔 시간이 관찰되었다. 결과는, 가속제 용액의 pH를 증가시키는 것에 의해 겔 시간이 감소되었다는 것 및 하이드로겔 제형에 의해 간헐적 전달이 가능하게 되었다는 것을 보여주었다.

이 연구는 에스테르 및 아민 프리커서의 사전 혼합이 바람직한 범위의 소실 시간 및 겔 시간을 갖는 하이드로겔로 이어질 수 있다는 것을 보여주었다. 소실 시간은 고형물 백분율, 에스테르 작용기뿐만 아니라 각각의 프리커서의 분자량 및 조성에 의해 영향을 받은 것으로 나타났다. 분리된 제형에 대한 소멸 시간은 자궁 내 사용을 위한 약 3 일 내지 29 일의 목표 범위로부터 벗어났다. 대부분의 사전 혼합된 제형에 대해 목표 범위 내의 소멸 시간이 관찰되었다.

실시예 2: 팽윤 연구

이 실시예는 사전 혼합된 프리커서 용액 및 가속제를 사용한 하이드로겔의 제조를 설명한다. 하이드로겔 팽윤은 사전 혼합된 프리커서 용액 농도의 함수로서 그리고 사전 혼합된 프리커서 용액의 포트 라이프의 함수로 나타내어진다.

두 개의 사전 혼합된 프리커서 용액이 제조되었다. 1 g의 8 개의 팔 15,000 Da PEG 숙신이미딜 숙시네이트(SS) 및 1:1 작용기 등가량의 트리라이신 아세테이트(대략 27 mg)를 5 ml의 20 mM pH 4 NaH₂PO₄(1염기성 이인산염) 완충 용액에 용해시키는 것에 의해 20 % 고형물 프리커서 용액이 제조되었다. 1 g의 8 개의 팔 15,000 Da PEG 숙신이미딜 숙시네이트(SS) 및 1:1 작용기 등가량의 트리라이신 아세테이트(대략 27 mg)를 4.2 ml의 pH 4 NaH₂PO₄(1염기성 이인산염) 완충 용액에 용해시키는 것에 의해 24 % 고형물 프리커서 용액이 제조되었다.

시간의 사전 결정된 기간("포트 라이프") 이후, 1.5 ml의 20 % 고형물 프리커서 용액이 제1 주사기 안으로 흡인되었다. 0.045 M 붕산나트륨 10수화물을 0.2 M 제2인산나트륨과 혼합하는 것에 의해 제조된, pH 9.9 붕산나트륨/제2인산나트륨 가속제 용액의 1.5 ml 분취량이 제2 주사기 안으로 흡인되었다. 두 개의 루어락 연결부를 갖는 Y자 커넥터가 루어락 피팅의 1/4" 튜브 어댑터에 부착되었고, 튜브 어댑터는 Y자 커넥터에 근접한 정적 혼합 엘리먼트를 포함하는 1/4" ID 투명 실리콘 튜빙(Silastic^®)에 부착되었다. 제1 및 제2 주사기는 Y자 커넥터에 부착되었고, 두 주사기로부터의 동일한 볼륨의 전개를 보장하기 위해, 플런저 캡이 주사기의 단부에 추가되었다. 주사기는 재료를 실리콘 튜빙의 길이 안으로 주입하면서 전개되었다. 튜빙 내 기포 이동에 의해 입증되는 바와 같이, 초기 겔화는 3-5 초 사이에서 발생하는 것으로 관찰되었다. 샘플은 5 분에 걸쳐 계속해서 겔화되도록 허용되었다. 프리커서 농도에 기초한 "10 % 고형물" 겔이 형성되었다. 다른 샘플의 경우, 먼저 24 % 고형물 프리커서 용액을 제1 주사기 안으로 흡인하는 것에 의해 상기의 시술이 수정되었고 "12 % 고형물" 겔이 형성되었다.

면도날을 사용하여, 각각의 겔을 포함하는 실리콘 튜빙이 세 개의 균일한 길이로 절단되었고 각각의 길이로부터 겔 샘플(대략 0.2 g)이 제거되었다. 겔 샘플의 중량이 측정되어 초기 "입력 중량(Weight In)"을 제공하였고, 그 다음, 37C에서 생리학적으로 대표적인 인산염 완충 식염수 용액(PBS) 내에 배치되었다. 24 시간 이후, 샘플이 조심스럽게 제거되었고, 잉여 유체를 제거하기 위해 흡수 건조되었고(blotted dry), 그리고 다시 중량이 측정되어 "출력 중량(Weight Out)"을 제공하였다. 팽윤은 다음의 수학식을 통해 결정되었다:

세 가지 포트 라이프 시간을 갖는 하이드로겔 샘플이 제조되었다: 5 분, 30 분, 및 60 분. 도 11은 각각의 하이드로겔의 팽윤의 플롯을, 분 단위의 포트 라이프의 함수로서 도시한다. 사전 혼합된 프리커서 용액의 고형물 백분율에서의 증가에 따라 팽윤 백분율이 증가되었다는 것이 관찰된다. 하이드로겔의 팽윤도 포트 라이프 시간이 지남에 따라 또한 증가되었다. 하이드로겔의 24 시간 팽윤은 약 21 wt%에서부터 약 46 wt%까지의 범위 내에 있었다.

실시예 3: 벤치탑 폴리머 모듈러스 테스팅

이 실시예는 시간 경과에 따른 하이드로겔 모듈러스에 대한 프리커서 조성 및 사전 혼합의 영향을 연구한다.

하이드로겔의 경화는 프리커서 A 및 프리커서 B로서 각각 식별되는 친전자성 프리커서 및 친핵성 프리커서를 가교하는 것에 의해 형성되었다. 테이블 2에서 나타내어지는 바와 같이 네 개의 프리커서 제형이 연구되었다. 제형 1-3은 산성 완충액에서 프리커서 A 및 프리커서 B를 사전 혼합하는 것에 의해 하이드로겔을 제조하기 위해 사용되었다. 제형 4는 별개의 프리커서 A 및 프리커서 B 용액을 사용하여 하이드로겔이 형성된 비교 제형이다.

제형 1-3의 경우, 프리커서 A의 반응성 에스테르 말단기 대 프리커서 B의 반응성 아민 말단기의 1:1 등몰 비율로 프리커서 A 및 프리커서 B를 혼합하는 것 및 혼합물을 0.1 % NaH₂PO₄(제1인산나트륨) 완충 용액(pH 4)에서 용해시키는 것에 의해 테이블 2에 따른 에스테르-아민 프리커서 용액이 제조되었다. 에스테르-아민 프리커서 용액의 1.5 ml 분취량이 제1 주사기 안으로 흡인되었다. 테이블 2에서 나타내어지는 중량 백분율에 따라 붕산나트륨 10수화물 및 제2인산나트륨을 혼합하는 것에 의해 가속제 용액(pH 대략 9.8-9.9)이 제조되었다. 가속제 용액의 1.5 ml 분취량이 제2 주사기 안으로 흡인되었다. 두 개의 루어락 연결부를 갖는 Y자 커넥터가 루어락 피팅의 1/4" 튜브 어댑터에 부착되었고, 튜브 어댑터는 Y자 커넥터에 근접한 정적 혼합 엘리먼트를 포함하는 1/4" ID 투명 실리콘 튜빙(Silastic^®)에 부착되었다. 제1 주사기 및 제2 주사기는 Y자 커넥터에 부착되었고, 두 주사기로부터의 동일한 볼륨의 전개를 보장하기 위해, 플런저 캡이 주사기의 단부에 추가되었다. 주사기는 재료를 실리콘 튜빙의 길이 안으로 주입하면서 전개되었다. 튜빙 내 기포 이동에 의해 입증되는 바와 같이, 초기 겔화는 3-5 초 사이에서 발생하는 것으로 관찰되었다. 완전한 경화를 보장하기 위해, 샘플은 초기 겔화 시간(2.5 분보다 더 김)의 20 배 이상인 시간의 기간 동안 겔화를 계속하도록 허용되었다.

제형 4의 경우, 프리커서 A(4a20k PEG SG)가 0.1 % 제1인산나트륨 완충 용액(pH 4)에서 용해되어, 에스테르 프리커서 용액을 형성하였다. 에스테르 프리커서 용액의 1.5 ml 분취량이 제1 주사기 안으로 흡인되었다 독립적으로, 프리커서 B(트리라이신 아세테이트, 약칭 TLA)가 1.2 % 붕산나트륨 10수화물 완충액, pH 10.3에서 용해되어 아민 프리커서/가속제 용액을 형성하였다. 아민 프리커서/가속제 용액의 1.5 ml 분취량이 제2 주사기 안으로 흡인되었다. 이들 두 개의 충전된 주사기를 사용하여 상기의 시술이 후속되었다.

제형 3 및 4는 제형 성분에서 유사하지만, 그러나 하이드로겔 샘플은 성분을 상이하게 혼합하는 것에 의해 제조되었다. 제형 3은 염기성 가속제 용액(pH 9.9)과 반응한 산성 pH(pH 4)를 갖는 사전 혼합된 프리커서 조성물을 제조하기 위해 사용되었다. 제형 4는 산성 에스테르 프리커서 용액(pH 4) 및 염기성 아민 용액(pH 10.3)을 만들기 위해 사용되었는데, 이들은 그 다음 혼합되었다. 따라서, 제형 3 및 4의 비교는 프리커서의 사전 혼합 대 프리커서의 비 사전 혼합(non pre-mixing)에 대한 영향을 나타낸다. 비교는 또한, 혼합시 에스테르 및 아민의 가교를 가능하게 하는 데 필요한 pH 10.3 염기성 아민 용액을 달성하는 데 필요한 더 높은 농도의 염의 영향을 나타낸다.

면도날을 사용하여, 각각의 겔을 포함하는 실리콘 튜빙이 세 개의 균일한 길이로 절단되었고 각각의 길이로부터 겔 샘플(대략 0.2 g)이 제거되었다. 겔 샘플은 목표 희석 비율과 대응하는 선택된 볼륨을 갖는 시뮬레이팅된 자궁 유체(simulated uterine fluid; SUF) 내에 배치되었다. 용어 희석 비율은 SUF의 질량 대 겔 샘플 질량의 비율이다. 희석 비율은 상이한 제한된 볼륨 시나리오를 시뮬레이팅하기 위해 변경되었다. 예를 들면, 50 g의 SUF에서의 0.2 g 겔 샘플의 소멸을 테스트하는 것은 250:1 희석 비율(50 g SUF:0.2 g 겔)을 제공한다. 5:1, 25:1, 및 50:1, 및 250:1의 희석 비율에서의 형성된 겔의 소실이 테스트되었다. 더 낮은 희석 비율은, 겔로부터의 완충액 염의 상이한 확산 레이트 또는 총 완충에 대한 상이한 반응이 관찰되었는지를 결정하기 위해 제한된 볼륨을 갖는 생체내 위치를 모델링하기 위한 방식으로서 사용되었다. 겔로부터 완충액 염의 감소된 확산 및 상승된 pH의 결과적으로 나타나는 연장된 기간에 기인하여 더 낮은 희석 비율 배지에서 겔 샘플이 더 빨리 소실된다는 것이 가정된다. 상승된 pH는, 아민 작용기와의 가교에 참가하는 에스테르 작용기의 더욱 신속한 가수분해를 야기하여, 겔 샘플의 더 빠른 분해 및 더 빠른 시각적 소실로 이어지는 것으로 생각된다. SUF의 성분은 인산염 완충 식염수 용액(PBS)와 비교하여 테이블 3에서 나타내어진다. 50C에서 SUF의 pH는 7.24로서 측정되었다. 50C에서 PBS의 pH는 7.57로서 측정되었다.

각각의 겔 샘플의 모듈러스는 SUF의 각각의 희석 비율에서 50C 및 37C(실시간) 조건에서 시간의 함수로서 측정되었다. 모듈러스는 5 kPa 내지 200 kPa의 범위 내에서 측정될 수 있었다. 겔 샘플은, 그들이 더 이상 시각적으로 검출 가능하지 않을 때까지 규칙적인 간격에서 또한 체크되었다. 각각의 겔 샘플은 PBS의 250:1 희석 비율에서 또한 테스트되었다.

도 12 내지 도 15는 제형 1 내지 4로부터 제조되는 겔 샘플에 대한 37C에서의 희석 비율 및 시간의 함수로서 모듈러스를 나타낸다. 시간 축은 선형적이 아니다는 것을 유의한다. 겔 샘플 각각은 약 2 일의 기간에 걸쳐 모듈러스에서 초기의 급격한 감소를 보였다. 모듈러스의 초기 감소의 레이트 및 모듈러스 백분율 감소는 희석 비율에 따라 변경되었다. 모듈러스 하한(5 kPa)에 도달하는 시간도 희석 비율에 또한 의존하였다. 일반적으로, 희석 비율에서의 감소는 주어진 시간에 더 낮은 모듈러스와 상관되었다.

비교 제형(제형 4, 도 15)은 5:1 희석 비율 겔 샘플에 대한 모듈러스에서 급격한 감소를 보여주었다. 모듈러스는 겔의 형성의 시간에서의 70 kPa로부터 약 2 일 이후에 실질적으로 제로로 감소되었다. 대조적으로, 5:1 희석 비율의 사전 혼합된 제형은 약 2 일의 초기 감소를 나타내었고, 모듈러스에서 더 느린 감소의 확장된 영역 또는 영역들이 후속되었다. 제형 1 및 3은 약 5 일째에 모듈러스가 실질적으로 제로에 도달하였다. 제형 2는 41 일째에 약 10 kPa을 초과하는 모듈러스를 나타내었다. 이들 결과는 모듈러스 프로파일이 에스테르 프리커서 및 사전 혼합된 제형의 고형물 백분율에 의존한다는 것을 나타낸다.

도 14 및 도 15(제형 3 및 4에 대응함)의 비교는 프리커서의 사전 혼합이 현저하게 상이한 모듈러스 속성을 갖는 하이드로겔로 이어질 수 있다는 것을 나타낸다. 사전 혼합된 프리커서(제형 3)로부터 형성되는 하이드로겔은, 제형 4의 경우 2 일과 대비하여 약 5일째에 5:1 희석 비율에서 실질적으로 제로 모듈러스에 도달하였는데, 시간 기간을 약 250 %만큼 연장하였다. 희석 비율 각각에서, 사전 혼합된 프리커서로부터의 겔 샘플은 분리된 프리커서로부터의 겔 샘플보다 모듈러스를 현저하게 더 오래 유지하였다. 이 결과는, 가교 반응을 개시하는 데 필요한 더 높은 pH에 기인하여 분리된 프리커서(제형 4)로부터의 겔 샘플에서 가속된 가수분해(또는 "자가 가수분해")가 발생하고 있었다는 것 및 이 이슈가 프리커서(제형 3)의 사전 혼합된 전달을 통해 완화되었다는 것을 시사한다. 자가 가수분해의 방지는 시간의 더 오랜 기간 동안 하이드로겔이 자궁으로부터 제거되는 것에 저항할 만큼 충분히 하이드로겔이 단단해지는 것으로 이어진다.

도 16은, 위에서부터 아래로, 제형 2, 제형 3, 제형 1, 제형 4의 각각의 제형으로부터의 겔 샘플의 희석 비율의 함수로서 시간당 백분율 모듈러스 손실의 플롯을 도시한다. 사전 혼합된 제형 1-3으로부터의 겔에 대한 모듈러스 손실률은 제형 4로부터의 겔보다 250:1에서부터 50:1까지의 희석 비율에서 감소에 덜 민감하였다.

250:1의 희석 비율에서 제형 3 및 4로부터의 겔 샘플에 대한 시간의 함수로서의 모듈러스의 비교가 도 17에서 도시되어 있다. 막대는 시간의 함수로서 각각의 겔의 kPa 단위의 절대 모듈러스를 나타내고, 한편 곡선은 시간의 함수로서 각각의 겔의 백분율 모듈러스를 나타낸다. 데이터는 실험을 가속화하기 위해 50C에서 수집되었는데, 제시된 시간은 37C에 대한 가속된 상관 관계로부터의 조정된 시간이다. 제형 3으로부터의 겔 샘플은 91 kPa의 초기 모듈러스를 가졌는데, 이것은 2.1 일에 걸쳐 56 kPa(또는 원래의 모듈러스의 62 %)까지 선형적으로 감소되었다. 제형 4로부터의 겔 샘플은 70 kPa의 초기 모듈러스를 가졌는데, 이것은 2.1 일에 걸쳐 30.5 kPa(또는 원래의 모듈러스의 44 %)까지 선형적으로 감소되었다. 모듈러스의 감소의 레이트는, 분리된 제형의 경우 하루마다 27 %와 대비하여, 사전 혼합된 제형의 경우 하루마다 18 %였다. 따라서 사전 혼합된 제형은, 분리된 제형과 비교하여, 더 높은 초기 모듈러스 및 더 급격한 초기 모듈러스 감소를 나타내었다. 더 오랜 시간에, 분리된 제형에 대한 모듈러스에서의 감소는 사전 혼합된 제형의 경우보다 분리된 제형의 경우에 일반적으로 더욱 확연하였다. 대략 5-10 kPa의 모듈러스에서, 관 형상의 겔 샘플은 서 있는 데 필요한 기계적 강도를 상실하였다는 것이 관찰되었다. 자궁 내에 설치되는 하이드로겔은, 일단 모듈러스가 약 1-10 kPa 아래로 떨어지면 제거를 겪을 것이다는 것이 예상되는데, 자궁 내에서의 지속성은 이후 모듈러스가 감소됨에 따라 감소된다. 사전 혼합된 제형은 약 23 일까지 10 kPa보다 더 높은 모듈러스를 유지하였고, 한편, 분리된 제형은 약 14 일에 10 kPa 미만으로 감소되었고 14-17 일 동안 약 1 kPa 내지 10 kPa 미만의 범위 내에서 유지되었다. 테이블 4는 모듈러스가 10 kPa 미만으로 떨어지는 시간 및 사용되는 네 가지 희석 비율에 대한 겔의 전체적인 시각적 소멸의 시간을 요약한 것이다. 각각의 희석 비율 배지에서, 사전 혼합된 제형은 시간의 더 오랜 기간 동안 임계 계수를 유지하였다. 그러나, 겔의 소멸 까지의 일수(days)는 각각의 희석 비율 배지에서 분리된 제형보다는 사전 혼합된 제형의 경우에 더 짧았다. 각각의 경우, 겔의 완전한 소멸 이전에 모듈러스 임계치가 도달되었다. 모듈러스 < 10 kPa까지의 시간과 시각적 소실 사이의 갭이 희석 비율에 따라 증가되었다는 것이 또한 관찰되었다. 제형의 pH가 분리된 제형을 더 빠른 모듈러스 손실로 유도할 수도 있다는 것이 가정된다.

결과는, 분리된 제형과 비교하여, 사전 혼합된 제형의 경우, 더 높은 초기 모듈러스 및 모듈러스의 개선된 유지를 나타낸다. 결과는 또한, 제한된 볼륨이 시간이 지남에 따라 겔 지속성 및 모듈러스에 영향을 끼친다는 것을 나타낸다. 결과는, 사전 혼합된 제형이, 분리된 제형보다, 자궁과 같은 특권이 있는 사용 영역에서의 사용에 더 적합할 것이다는 것을 시사하는데, 그 이유는 자궁에서의 지속성이 자궁으로부터 분출되는 것에 저항하기 충분한 강성을 갖는 겔에 상관되는 것으로 나타났기 때문이다. 설치된 하이드로겔 제형의 자궁내 지속성은 약 50:1과 250:1 사이의 희석 비율에 대해 모듈러스가 약 10 kPa 아래로 떨어지기까지의 시간과 상관 관계가 있는 것으로 예상된다. 자궁에서의 지속성의 이러한 피쳐는 실시예 7 및 실시예 8에서 생체내에서 추가로 조사되었다.

실시예 4: 시뮬레이팅된 자궁 유체에서의 팽윤 테스팅

이 실시예는 실시예 3으로부터의 사전 혼합된 제형의 팽윤을 연구한다.

제형 3을 사용하여 실시예 3에 따라 겔 샘플이 제조되었다. 겔의 팽윤은, 250:1 희석 비율 배지 SUF가 PBS 대신에 사용되는 것을 제외하면, 실시예 2의 방법을 따랐다. 테이블 5는 원시(raw) 및 계산된 결과를 도시한다.

결과는, 이 사전 혼합된 제형이 24 시간 이후 약 64 %와 77 % 사이의 팽윤을 초래하였다는 것을 나타낸다. 대조적으로, 실시예 3의 분리된 제형 4로부터 형성되는 겔에 대한 통상적인 팽윤은 24 시간 이후 약 110-120 %였다.

실시예 5: 벤치탑 모델 충전 테스팅

이 실시예는 충전 성능에 대한 하이드로겔 시스템의 고형물 백분율의 영향을 예시한다.

약 7 cm의 베이스 및 약 10 cm의 높이를 갖는 밀봉된 삼각형 강(enclosed triangular cavity)을 형성하기 위해 삼각형 형상의 가장자리를 따라 함께 열 성형된 플라스틱 시트의 이중 층으로부터 자궁 충전 모델의 세트가 준비되었다. 삼각형 강의 꼭지점은 절단되어 강 안으로의 개구를 제공하였다. 강은 자궁 내부의 잔류 액체를 시뮬레이팅하기 위해 식염수를 제공받았다. 두 개의 하이드로겔 프리커서 샘플이 테스트되었다: 실시예 3의 제형 4(샘플 1) 및 식염수로 50 % 희석된 실시예 3의 제형 4(샘플 2). 제조시, 하이드로겔 프리커서 샘플 2는 대략 4.4 %의 고형물 백분율을 가졌다. 샘플 1은, 테이블 2에서 나타내어지는 바와 같이, 약 8.7 %의 고형물 백분율을 가졌다. 식염수는 무색이었고, 한편 전달된 그대로의 하이드로겔 프리커서 샘플은 블루였다.

도 1에서 도시되는 바와 같은 도포기를 사용하여, 흐름 제한기(106)가 강 개구에 대해 단단히 눌려질 때까지 카테터(108)는 강 개구 안으로 삽입되었다. 주사기는 실시예 3에 따라 제조되었다. 흐름 제한기(106)를 공동의 개구에 견고하게 기대어 계속 유지하면서, 각각의 샘플은 강 안으로 주입되었다. 하이드로겔 프리커서 샘플 2를 강 안으로 설치하면, 대부분의 하이드로겔은 점성의 액체로서 유출 제한기(106)를 지나 누출되었고, 그 결과 강은 부드러운 점성 하이드로겔로 부분적으로만 충전되었다. 샘플 1은 하이드로겔의 효과적인 설치를 나타내었다. 충전 프로세스 동안 겔은 (무색의) 잔여 액체를 밖으로 밀어낸 것이 관찰되었다. 더 낮은 고형물 함량 샘플(샘플 2)의 경우, 결과는, 강 내의 잔류 유체가 강 내에서의 지속된 고체 하이드로겔의 형성을 방해하는 희석을 야기하였다는 것을 나타낸다. 그러나, 더 높은 고형물 함량 샘플의 경우, 하이드로겔은 더 많은 희석 저항성이 있었고, 충전 프로세스 동안 잔류 유체를 배출할 수 있었다는 것이 관찰되었다. 주사기의 헤드스페이스 양이 변경된 추가적인 연구가 수행되었다. 헤드스페이스를 증가시키는 것은 포획된 미세 기포를 갖는 하이드로겔을 초래하였다는 것이 관찰되었다. 이 결과는, 초음파를 사용하여 이미지화될 때 하이드로겔의 대비가 부분적으로는 하이드로겔에서의 미세 기포의 존재에 기인하였다는 것을 시사한다.

이 실시예는, 하이드로겔 프리커서 제형의 고형물 백분율이 잔류 유체 및 전체 충전 성능에 기인하여 희석 저항성에 영향을 끼친다는 것을 나타낸다. 결과는, 하이드로겔 시스템이 주어진 하이드로겔 시스템에 대해 자궁 내에서 지속적인 고체 하이드로겔을 형성할 고형물 백분율의 범위에 대한 더 낮은 하한이 있었다는 것을 나타내었다.

실시예 6: 생체밖 자궁 벤치탑 연구

이 실시예는 절제된 인간 자궁 안으로의 하이드로겔의 전달을 위한 하이드로겔 시스템의 사용을 예시한다.

이 실시예에서, 자궁 절제술 이후 인간 자궁이 표준 의학 연구 프로토콜에 따라 획득되었다. 생체밖 자궁의 중량은 101 그램이었다.

도 1의 이미지에 따라 전달 시스템이 조립되었다. 각각의 주사기는 10 ml의 볼륨을 가졌다. 반응성 아민 대 반응성 에스테르 말단기의 1:1 비율로 트리라이신 아세테이트 및 8a15K PEG SS를 혼합하는 것 및 혼합물을 20 mM 제1인산나트륨 완충 용액(pH 4)에 용해시키는 것에 의해 에스테르-아민 프리커서 용액이 제조되었다. 에스테르-아민 프리커서 용액의 5 ml 분취량이 제1 주사기 안으로 흡인되었다 제2 주사기 안으로는, 5 ml의 pH 9.9 붕산나트륨/제2인산나트륨 가속제 용액이 흡인되었다. 각각의 경우에, 제1 용액은 FD&C blue#1의 희석 농도로 착색되었다. 제2 용액은 착색되지 않는다.

생체밖 자궁의 안저 깊이(fundal depth)를 결정하기 위해 자궁 소식자(uterine sound)(Integra LifeSciences, 제품 번호 30-6000)가 사용되었다. 그 다음, 자궁 소식자는 카테터(108)와 유출 제한기(106)의 어셈블리를 따라 배치되었다. 유출 제한기의 캡 엘리먼트의 포지션은, 하이드로겔의 설치 동안 설치 팁(102)의 원위 단부와 안저 사이에 대략 1 cm 간격을 제공하기 위해 자궁 소식자를 가이드로서 사용하여 카테터를 따라 조정되었다. 카테터 및 유출 제한기는 루어 피팅을 통해 Y자 커넥터 및 주사기 어셈블리에 연결되었다. 카테터는 캡 엘리먼트의 원위 부분이 자궁경관에 진입하고 캡 엘리먼트의 근위 부분이 자궁경부의 외부 오리피스에 기대어 눌릴 때까지 자궁 안으로 삽입되었다. 삽입 프로세스 동안 저항을 제공하도록 자궁경부의 가장자리를 파지하기 위해 포셉이 사용되었다. 시스템은 주사기 홀더(118)에 의해 유지되었고 플런저가 주사기로부터 하이드로겔 시스템을 완전히 배치하도록 가압되는 동안 자궁경부와 캡 엘리먼트 사이에서 안정된 압력이 인가되었다. 다음으로, 카테터는, 자궁경부의 외부 오리피스에 기댄 상태로 유출 제한기를 남겨 두면서, 자궁으로부터 인출되었다. 대략 2 초 이후, 유출 제한기는 지지 외장(103)에 의해 파지되었고 캡 엘리먼트(109)는 자궁경부로부터 인출되었다. 자궁은 중량이 다시 측정되었다. 설치된 하이드로겔의 설치 이후 자궁의 중량에서의 증가는 10 그램이었다. 하이드로겔 프리커서의 대부분은 전달 이후 자궁 내에 남아 있었는데, 상대적으로 적은 양의 프리커서가 자궁경부의 외부 오리피스에서 겔의 표면 코팅을 형성하였다. 설치된 하이드로겔이 자궁으로부터 배출되었다는 증거는 없었다.

그 직후, 자궁은 시상면을 따라 절단되었다. 자궁경관을 포함하는 자궁강을 완전히 충전한 연속적인 하이드로겔이 관찰되었다. 고체 하이드로겔이 제거되었고, 제거 이후 그것은 그 형상을 유지하였다는 것을 주목하였다. 하이드로겔을 체크하기 위해 자궁은 나팔관을 절단하는 것에 의해 추가로 평가되었다. 나팔관에서 어떠한 하이드로겔도 발견되지 않았다. 이 연구의 결과는, 자궁강을 완전히 충전하였고 자궁벽을 분리하고 탐포네이드할 만큼 그리고 설치 시술의 종료시 배출되지 않을 만큼 충분히 단단한 하이드로겔을 형성하기 위해, 하이드로겔 시스템이 인간 자궁에 하이드로겔을 전달하는 데 효과적이었다는 것을 나타내었다. 더구나, 하이드로겔은 나팔관으로 진입하지 않았다.

실시예 7: 인간 자궁 주변 자궁 절제술 연구

이 실시예는 인시튜의 인간 자궁(in-situ human uterus) 안으로의 하이드로겔의 전달을 위한 하이드로겔 시스템의 사용을 예시한다.

여섯 명의 인간 환자가 이 연구의 일부였다. 각각의 환자에 대해, 수정된 Cook® Goldstein Sonohysterography Catheter(쿡 골드스타인 소노히스테로그래피 카테터)가 사용되었다. 쿡 골드스타인 소노히스테로그래피 카테터는 카테터를 따라 배치될 수 있는 이동 가능한 도토리 형상의 포지셔너를 구비하는데, 잉크 밴드가 기준 마크로서 카테터 상에 위치된다. 카테터는 루어 락을 통해 하기에서 설명되는 바와 같이 이중 주사기 어셈블리에 연결되었다. 이 연구에서, 쿡 골드스타인 소노히스테로그래피 카테터는 둥근 폐쇄 팁 및 타원형 사이드포트 둘 모두에 근접한 위치에서 카테터를 절단하는 것에 의해 수정되었다. 수정될 때, 카테터는 원위 팁에 개방 포트를 가졌다.

환자 선택은, 첫째, 환자에 대해 자궁 절제술이 의학적으로 필요하였다는 결정에 기초하였고, 둘째, 실험 연구에 참가하려는 환자의 의지에 기초하였다. 연구에 등록하기 이전에, 진단적 자궁경 검사 및 초음파 진단이 수행되었고 자궁내막 두께, 자궁경관 길이, 자궁강 길이 및 폭, 양쪽 입구(ostium)를 평가하여 피검자가 그들을 연구에 대해 부적격하게 만들 병리를 가지지 않는다는 것을 확인하기 위해, 비디오가 기록되었다.

각각의 환자에 대해, 제1 주사기는 18 %(w/v)의 8a15K PEG SS 프리커서 및 20 mM 제1인산나트륨 완충 용액(pH 4)에서 1:1 비율의 에스테르 및 아민 말단기를 제공하기 위한 어떤 양의 트리라이신 아세테이트 프리커서의 혼합물을 함유하는 제1 용액으로 충전되었다. 제2 주사기는 pH 9.8의 붕산나트륨/제2인산나트륨 가속제 용액으로 충전되었다. 제1 프리커서 용액은 묽은 농도의 메틸렌 블루를 함유하였다. 제2 프리커서 용액은 착색되지 않았다. 주사기는 루어 잠금 연결을 통해 혼합 Y자 커넥터에 부착되었다. 두 개의 주사기의 균등한 배치를 보장하기 위해 플런저 캡이 주사기의 단부에 추가되었다. Y자 커넥터는 제3 루어 잠금 연결을 통해 21 게이지 튜브 어댑터에 연결되었다. 튜브 어댑터는 투명한 폴리에틸렌 튜빙으로 만들어진 21 게이지 카테터에 부착되었다. 도토리 형상의 것(acorn)은, 삽입 단계 동안 카테터의 팁이 자궁 본체의 강 내의 선택된 위치에 배치되도록 각각의 환자의 해부학적 구조에 기초하여 카테터 길이를 따라 조정되었다.

자궁경 검사 및 초음파 검사에 후속하여, 하이드로겔 시스템을 자궁 안으로 전달하기 위해, 수정된 쿡 골드스타인 소노히스테로그래피 카테터(Cook Goldstein Sonohysterography Catheter)가 사용되었다. 전달 시스템의 카테터는 도토리 형상의 것이 자궁경부의 외부 오리피스에 기대어 배치되었다는 것을 나타내는 저항 및 가시적 카테터 길이가 나타날 때까지 질을 통해 자궁경부 안으로 삽입되었다. 일단 배치되면, 플런저 캡을 눌려져 10 ml 양의 유체를 주사기로부터 카테터 안으로, 그리고 그 다음, 자궁강 안으로 주입하였다. 도토리 형상의 것을 제어하기 위해, 외과 의사의 손가락이 사용되었다. 외과 의사에 의해 도토리 형상의 것에 인가되는 힘의 양은, 설치 동안 자궁경부에서 나오는 유체의 양을 조절하기 위해 사용되었다. 주사 이후, 도토리 형상의 것이 부착된 카테터가 환자로부터 제거되었다. 도토리 형상의 것에 대한 수초의 기간의 수동 압력 이후, 도토리 형상의 것은 링 포셉을 사용하여 환자로부터 제거되었다. 모든 시술에 대해, 카테터 팁은 전달 동안 막히지 않았다는 것이 관찰되었다.

그 다음, 온전한 자궁 전체를 제거하기 위한 외과적 방법을 사용하여 일반적인 치료 표준에 따라 자궁 절제술이 수행되었다. 자궁 절제술 시술 동안 하이드로겔의 배출은 없었다. 적출된 자궁은 절개되었고 하이드로겔 임플란트의 존재 및 분포에 대해 평가되었다. 모든 자궁 주변 자궁 절제술 시술은 완전히 형성된 하이드로겔 임플란트를 입증하였다. 각각의 환자에 대해, 자궁내 임플란트 커버리지가 자궁의 본체 내에서 완전하였다는 것 및 나팔관에는 어떠한 겔도 없었다는 것이 관찰되었다. 도 18은 한 환자로부터의 일련의 병리학 사진(pathology picture)을 도시한다: 좌측 상단, 제거된 자궁; 우측 상단 및 좌측 저부, 설치된 하이드로겔을 드러내기 위해 절개된 제거된 자궁; 우측 저부, 절개된 임플란트를 갖는 절개되어 개방된 자궁. 겔은 자궁강을 코팅한다는 것, 및 절제된 임플란트는 자궁강의 형상을 갖는 연속적인 고체 하이드로겔이다는 것을 알 수 있다. 절제된 하이드로겔 임플란트는 두께가 대략 1 cm였다.

이 연구의 결과는, 하이드로겔 시스템이 지속적인 하이드로겔을 사용하여 생체내 자궁을 충전할 수 있다는 것을 나타내다. 결과는, 심지어 자궁 내 정상적인 유체의 존재 상태에서도 하이드로겔이 몇 초 내에 겔화되어 자궁 및 자궁경부를 충전한 하이드로겔을 형성하였는지를 나타낸다.

실시예 8: 생체내 지속성 연구

이 실시예는 생체내 인간 자궁 안으로 지속성 하이드로겔을 전달하기 위한 하이드로겔 시스템의 사용을 예시한다.

이 타당성 연구를 위해, 열 명의 여성 환자가 선택되었다. 환자 선택은, 첫째, 환자에 대해 자궁 내막 절제술이 의학적으로 필요로 되었다는 결정에 기초하였고, 둘째, 실험 연구에 참가하려는 환자의 의지에 기초하였다. 연구에 등록하기 이전에, 진단적 자궁경 검사 및 초음파 진단이 수행되었고 자궁내막 두께, 자궁경관 길이, 자궁강 길이 및 폭, 양쪽 입구(ostium)를 평가하여 피검자가 그들을 연구에 대해 부적격하게 만들 병리를 가지지 않는다는 것을 확인하기 위해, 비디오가 기록되었다.

각각의 환자의 자궁이 제 위치에(인시튜로) 유지되었다는 수정을 제외하면, 실시예 6에서 요약되는 것과 같은 시술이 후속되었다.

하이드로겔의 설치 직후, 자궁의 초음파 이미징이 다시 수행되었다. 도 19는 절제 시술 이전(좌측 이미지)의 그리고 하이드로겔의 설치 이후(우측 이미지)의 한 환자에 대한 초음파 이미지를 도시한다. 도 19는 자궁강의 위치를 화살표를 사용하여 나타낸다. 이전에 비어 있던 자궁강은 하이드로겔 임플란트에 의해 충전된 것이 확인될 수 있다.

각각의 환자에 대해, 자궁내 임플란트 커버리지는 나팔관에 겔이 있다는 어떠한 증거도 없이 완전한 것으로 결정되었다.

인용된 기술 문서(하기에 나타내어지는 범위까지 참조에 의해 본원에 통합됨)

상기의 실시형태는 예시적인 것으로 의도되며 제한적인 것으로 의도되는 것은 아니다. 추가적인 실시형태는 청구범위 내에 있다. 또한, 본 발명이 특정한 실시형태를 참조하여 설명되었지만, 기술 분야의 숙련된 자는 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 형태 및 세부 사항에서 변경이 이루어질 수 있다는 것을 인식할 것이다. 상기의 문서의 참조에 의한 임의의 통합은 본원의 명시적인 개시에 반하는 어떠한 주제도 통합되지 않도록 제한된다. 특정한 구조물, 조성물 및/또는 프로세스가 컴포넌트, 엘리먼트, 성분 또는 다른 파티션과 함께 본원에서 설명되는 경우, 본원의 개시는, 달리 명시적으로 나타내어지지 않는 한, 본 논의에서 제안되는 바와 같이, 특정한 실시형태, 특정한 컴포넌트, 엘리먼트, 성분, 다른 파티션 또는 이들의 조합을 포함하는 실시형태뿐만 아니라 본 주제의 근본적인 본질을 변경하지 않는 추가적인 피쳐를 포함할 수 있는 그러한 특정한 컴포넌트, 성분 또는 다른 파티션 또는 이들의 조합으로 본질적으로 구성되는 실시형태를 포괄한다는 것이 이해되어야 한다.

Claims (65)

1. 수성 용매, 친수성 코어 및 숙신이미딜 에스테르 작용기를 갖는 제1 프리커서, 및 복수의 아민 작용기를 갖는 제2 프리커서를 포함하는 프리커서 블렌드 용액; 및
   8.2보다 더 큰 pH 및 상기 프리커서 블렌드 용액과 가속제 용액(accelerator solution)의 혼합물의 pH를 pH 8보다 높게 상승시키기에 충분한 완충 용량을 갖는 완충 용액을 포함하는 상기 가속제 용액
   을 포함하는, 의료용 하이드로겔 시스템으로서,
   상기 프리커서 블렌드 용액은 산성 pH를 가지는 것인, 의료용 하이드로겔 시스템.
2. 제1항에 있어서,
   상기 친수성 코어는 폴리에테르, 폴리에테르의 코폴리머, 폴록사머, 폴리비닐 알코올, 폴리(비닐 피롤리디논), 폴리(아미노산), 다당류, 또는 단백질을 포함하는, 의료용 하이드로겔 시스템.
3. 제1항에 있어서,
   상기 친수성 코어는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 의료용 하이드로겔 시스템.
4. 제1항에 있어서,
   상기 친수성 코어는 폴록사머 또는 히알루론산을 포함하는, 의료용 하이드로겔 시스템.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 제1 프리커서는 다중팔 폴리에틸렌 글리콜(multi-armed polyethylene glycol)을 포함하는, 의료용 하이드로겔 시스템.
6. 제5항에 있어서,
   상기 다중팔 폴리에틸렌 글리콜은 4 개에서부터 8 개까지의 팔(arm)을 갖는, 의료용 하이드로겔 시스템.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 제1 프리커서는 약 5 kDa에서부터 약 40 kDa까지의 분자량을 갖는, 의료용 하이드로겔 시스템.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 숙신이미딜 에스테르 작용기는 N-하이드록시 숙신이미딜 숙시네이트(succinimidyl succinate; SS), N-하이드록시 설포숙신이미딜 숙시네이트, N-하이드록시 설포숙신이미딜 글루타레이트, 숙신이미딜 글루타레이트(succinimidyl glutarate; SG), 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 의료용 하이드로겔 시스템.
9. 제1항에 있어서,
   상기 제1 프리커서는 약 10 K에서부터 약 25 K까지의 분자량 및 4 개에서부터 8 개까지의 팔을 구비하는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 팔은 N-하이드록시 숙신이미딜 숙시네이트(SS) 또는 숙신이미딜 글루타레이트(SG) 작용기에 의해 종단되는, 의료용 하이드로겔 시스템.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 프리커서는 라이신, 디라이신, 트리라이신, 테트라라이신, 펜타라이신, 폴리에틸렌이민, 또는 아민 종단 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 의료용 하이드로겔 시스템.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 프리커서 블렌드 용액은 약 2에서부터 약 0.5까지의 상기 숙신이미딜 에스테르 작용기 대 상기 아민 작용기의 몰비(molar ratio)를 포함하는, 의료용 하이드로겔 시스템.
12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 프리커서 블렌드 용액은 약 1의 상기 숙신이미딜 에스테르 작용기 대 상기 아민 작용기의 몰비를 포함하는, 의료용 하이드로겔 시스템.
13. 제11항에 있어서,
    상기 혼합물은 적어도 약 6 %의 고형물 중량 퍼센트를 갖는, 의료용 하이드로겔 시스템.
14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혼합물은 약 7.5 % 내지 약 15 %의 고형물 중량 퍼센트를 갖는, 의료용 하이드로겔 시스템.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 산성 pH는 약 4 내지 약 5.5 범위 내에 있고 완충되는, 의료용 하이드로겔 시스템.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용매는 약 0.002 M에서부터 약 0.15 M까지의 농도를 갖는 산성의 생물학적 완충액을 포함하는, 의료용 하이드로겔 시스템.
17. 제16항에 있어서,
    상기 산성의 생물학적 완충액은 약 4에서부터 약 5.5까지의 pH를 갖는 제1인산나트륨 완충액(sodium phosphate monobasic buffer)을 포함하는, 의료용 하이드로겔 시스템.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가속제 용액은 약 8.5 내지 10.0의 범위 내의 pH를 갖는, 의료용 하이드로겔 시스템.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가속제 용액은 약 0.05 M에서부터 약 1.0 M까지의 완충액 농도를 갖는, 의료용 하이드로겔 시스템.
20. 제18항에 있어서,
    상기 가속제 용액은 붕산염, 인산염, 구연산염, 중탄산염, CHES, TAPS, 바이신, 트리스 또는 트리신을 포함하는 하나 이상의 생물학적 완충액을 포함하는, 의료용 하이드로겔 시스템.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    초음파 조영제를 더 포함하는, 의료용 하이드로겔 시스템.
22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    방사선 불투과성 제제를 더 포함하는, 의료용 하이드로겔 시스템.
23. 제1항에 있어서,
    상기 수성 용매는 산성의 생물학적 완충액을 포함하고, 상기 제1 프리커서는 약 10 kDa에서부터 약 50 kDa까지의 분자량, 4-8 개의 팔 및 숙신이미딜 글루타레이트(SG) 및/또는 N-하이드록시 숙신이미딜 숙시네이트(SS) 작용기를 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 제2 프리커서는 약 10 kDa에서부터 약 25 kDa까지의 분자량, 6-8 개의 팔 및 1차 아민 작용기를 갖는 트리라이신 아세테이트 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하되, 상기 프리커서 블렌드 용액은 약 3.8에서부터 약 4.2까지의 pH 및 약 1의 상기 SG 작용기 대 상기 1차 아민 작용기의 몰비를 가지고, 상기 가속제 용액은 생물학적 완충액을 포함하고 약 9.6에서부터 약 10.1까지의 pH를 가지고, 상기 혼합물은 약 3.5 % 내지 약 15 %의 고형물 중량 퍼센트를 가지며, 상기 혼합물은 시각화 제제를 더 포함하는, 의료용 하이드로겔 시스템.
24. 제23항에 있어서,
    상기 시각화 제제는 황산바륨, 티타늄, 염화비스무트, 또는 이들의 조합을 포함하는 고체 미립자를 포함하는, 의료용 하이드로겔 시스템.
25. 제1항에 있어서,
    상기 수성 용매는 산성의 생물학적 완충액을 포함하고, 상기 제1 프리커서는 약 30 kDa에서부터 약 50 kDa까지의 분자량, 4-6 개의 팔 및 숙신이미딜 글루타레이트(SG) 작용기를 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 제2 프리커서는 약 10 kDa에서부터 약 25 kDa까지의 분자량, 6-8 개의 팔 및 1차 아민 작용기를 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하되, 상기 프리커서 블렌드 용액은 약 3.8에서부터 약 4.2까지의 pH 및 약 1의 상기 SG 작용기 대 상기 1차 아민 작용기의 몰비를 가지며, 상기 가속제 용액은 생물학적 완충액을 포함하고 약 9.6에서부터 약 10.1까지의 pH를 갖는, 의료용 하이드로겔 시스템.
26. 제1항에 있어서,
    상기 수성 용매는 산성의 생물학적 완충액을 포함하고, 상기 제1 프리커서는 약 10 K에서부터 약 25 K까지의 분자량, 6-8 개의 팔 및 숙신이미딜 글루타레이트(SG) 작용기를 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 제2 프리커서는 트리라이신 아세테이트를 포함하되, 상기 프리커서 블렌드 용액은 약 3.8에서부터 약 4.2까지의 pH 및 약 1의 상기 SG 작용기 대 상기 아민 작용기의 몰비를 가지며, 상기 가속제 용액은 생물학적 완충액을 포함하고 약 9.6에서부터 약 10.1까지의 pH를 갖는, 의료용 하이드로겔 시스템.
27. 제1항에 있어서,
    상기 수성 용매는 산성의 생물학적 완충액을 포함하고, 상기 제1 프리커서는 약 15 K에서부터 약 30 K까지의 분자량, 4-6 개의 팔 및 숙신이미딜 글루타레이트(SG) 작용기를 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 제2 프리커서는 트리라이신 아세테이트를 포함하되, 상기 프리커서 블렌드 용액은 약 3.8에서부터 약 4.2까지의 pH 및 약 1의 상기 SG 작용기 대 상기 아민 작용기의 몰비를 가지며, 상기 가속제 용액은 생물학적 완충액을 포함하고 약 9.6에서부터 약 10.1까지의 pH를 갖는, 의료용 하이드로겔 시스템.
28. 제1항에 있어서,
    상기 수성 용매는 산성의 생물학적 완충액을 포함하고, 상기 제1 프리커서는 약 10 K에서부터 약 25 K까지의 분자량, 6-8 개의 팔 및 N-하이드록시 숙신이미딜 숙시네이트(SS) 작용기를 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고, 상기 제2 프리커서는 트리라이신 아세테이트를 포함하되, 상기 프리커서 블렌드 용액은 약 3.8에서부터 약 4.2까지의 pH 및 약 1의 상기 SS 작용기 대 상기 아민 작용기의 몰비를 가지며, 상기 가속제 용액은 생물학적 완충액을 포함하고 약 9.6에서부터 약 10.1까지의 pH를 갖는, 의료용 하이드로겔 시스템.
29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 상기 프리커서 블렌드 용액 및 상기 가속제 용액을 조합하여 블렌딩된 용액을 형성하는 단계, 및
    상기 블렌딩된 용액을 체강 안으로 전달하기 위해 상기 블렌딩된 용액을 카테터로 지향시키는 단계를 포함하고,
    상기 블렌딩된 용액은 공유 가교를 거쳐 약 30 초 이내에 겔화되는 것인, 체강 내 유착의 형성을 방지하기 위한 방법.
30. 제1 용액;
    제2 용액; 및
    자궁경부로부터 하이드로겔의 유출을 중지시키는 것을 허용하기 위해 카테터 상의 캡 엘리먼트(cap element)를 사용하여 자궁경부를 통한 자궁내 배치를 위해 구성되는 상기 카테터, 상기 제1 용액을 유지하는 제1 저장소, 상기 제2 용액을 유지하는 제2 저장소, 상기 제1 용액 및 상기 제2 용액을 수용하도록 그리고 상기 제1 용액 및 상기 제2 용액을 격렬하게 혼합하여 상기 혼합기로부터 상기 카테터로 전달하기 위한 블렌딩된 프리커서 용액을 형성하도록 구성되는 혼합기를 포함하는 도포기(applicator)
    를 포함하는, 자궁내 전달에 적절한 하이드로겔 전달 시스템으로서,
    상기 블렌딩된 프리커서 용액은 5 중량 퍼센트(wt%) 내지 12 wt% 고형물을 가지고,
    상기 블렌딩된 프리커서 용액은 약 30 초 이내에 겔화되고 12 시간 이후 1 kPa보다 더 큰 초기 영률(Young's modulus)을 갖는 생성물 하이드로겔을 형성하고, 상기 생성물 하이드로겔은 자궁 환경 내에서 3 일 내지 29 일 동안 지속되는, 자궁내 전달에 적절한 하이드로겔 전달 시스템.
31. 제30항에 있어서,
    상기 블렌딩된 프리커서 용액은 약 1에서부터 약 5 초까지 이내에 겔화되는, 자궁내 전달에 적절한 하이드로겔 전달 시스템.
32. 제30항 또는 제21항에 있어서,
    상기 초기 영률은 약 20 kPa에서부터 약 150 kPa까지인, 자궁내 전달에 적절한 하이드로겔 전달 시스템.
33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    자궁 환경에서 14 일 이후 상기 생성물 하이드로겔은 상기 초기 영률의 약 10 %보다 더 큰 영률을 갖는, 자궁내 전달에 적절한 하이드로겔 전달 시스템.
34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생성물 하이드로겔은 자궁 환경에서 3 내지 14 일 동안 지속되는, 자궁내 전달에 적절한 하이드로겔 전달 시스템.
35. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 생성물 하이드로겔을 형성한 이후 최대 24 시간의 시간 이내에 125 % 이하만큼 팽윤하는, 자궁내 전달에 적절한 하이드로겔 전달 시스템.
36. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    방사선 불투과성 제제가 상기 생성물 하이드로겔에 공유 결합되는, 자궁내 전달에 적절한 하이드로겔 전달 시스템.
37. 제1항에 있어서, 상기 생성물 하이드로겔은 초음파 하에서 보이는, 자궁내 전달에 적절한 하이드로겔 전달 시스템.
38. 제30항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 용액은 다중팔 폴리에틸렌 글리콜(multi-armed polyethylene glycol)을 포함하는 제1 프리커서를 포함하는, 자궁내 전달에 적절한 하이드로겔 전달 시스템.
39. 제38항에 있어서,
    상기 다중팔 폴리에틸렌 글리콜은 4 개에서부터 8 개까지의 팔을 갖는, 자궁내 전달에 적절한 하이드로겔 전달 시스템.
40. 제30항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 용액은 약 5 kDa에서부터 약 40 kDa까지의 분자량을 갖는 제1 프리커서를 포함하는, 자궁내 전달에 적절한 하이드로겔 전달 시스템.
41. 제30항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 용액은, N-하이드록시 숙신이미딜 숙시네이트(succinimidyl succinate; SS), N-하이드록시 설포숙신이미딜 숙시네이트, N-하이드록시 설포숙신이미딜 글루타레이트, 숙신이미딜 글루타레이트(succinimidyl glutarate; SG), 또는 이들의 혼합물을 포함하는 숙신이미딜 에스테르 작용기를 갖는 제1 프리커서를 포함하는, 자궁내 전달에 적절한 하이드로겔 전달 시스템.
42. 제30항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 용액은 라이신, 디라이신, 트리라이신, 테트라라이신, 펜타라이신, 폴리에틸렌이민, 또는 아민 종단 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 제2 프리커서를 포함하는, 자궁내 전달에 적절한 하이드로겔 전달 시스템.
43. 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 프리커서 블렌드 용액은 약 2에서부터 약 0.5까지의 상기 숙신이미딜 에스테르 작용기 대 상기 아민 작용기의 몰비를 포함하는, 자궁내 전달에 적절한 하이드로겔 전달 시스템.
44. 제30항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 프리커서 블렌드 용액은 약 1의 상기 숙신이미딜 에스테르 작용기 대 상기 아민 작용기의 몰비를 포함하는, 자궁내 전달에 적절한 하이드로겔 전달 시스템.
45. 제30항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 프리커서 블렌드 용액이 약 7.5 % 내지 약 15 %의 고형물 중량 퍼센트를 갖는, 자궁내 전달에 적절한 하이드로겔 전달 시스템.
46. 제30항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 용액의 상기 산성 pH는 약 4 내지 약 5.5 범위 내에 있고 완충되는, 자궁내 전달에 적절한 하이드로겔 전달 시스템.
47. 제30항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 용액은 약 0.002 M에서부터 약 0.15 M까지의 농도를 갖는 산성의 생물학적 완충액을 포함하는 용매를 포함하는, 자궁내 전달에 적절한 하이드로겔 전달 시스템.
48. 제30항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 용액은 약 8.5 내지 10.0의 범위 내의 pH를 갖는, 자궁내 전달에 적절한 하이드로겔 전달 시스템.
49. 제30항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 용액은 약 0.05 M에서부터 약 1.0 M까지의 완충액 농도를 갖는, 자궁내 전달에 적절한 하이드로겔 전달 시스템.
50. 제1 용액 및 제2 용액을 결합하여 블렌딩된 용액을 형성하는 단계; 및
    상기 블렌딩된 용액을 자궁 안으로 전달하기 위해 상기 블렌딩된 용액을 자궁경부를 통해 배치된 카테터로 지향시키는 단계
    를 포함하는, 자궁내 하이드로겔을 전달하기 위한 방법으로서,
    상기 제1 용액은 수성 용매, 친수성 코어 및 숙신이미딜 에스테르 작용기를 갖는 제1 프리커서, 및 복수의 아민 작용기를 갖는 제2 프리커서를 포함하고, 상기 제2 용액은 8.2보다 더 큰 pH를 갖는 완충 용액을 포함하고,
    상기 블렌딩된 용액은 공유 가교를 거쳐 약 30 초 이내에 겔화되고,
    상기 카테터는 상기 블렌딩된 용액의 유출을 방지하여 압력을 상기 겔화 하이드로겔에 제공하여 팽창된 충전물을 생성하기 위해 사용될 수 있는 캡 엘리먼트를 구비하는 것인, 자궁내 하이드로겔을 전달하기 위한 방법.
51. 제50항에 있어서,
    상기 자궁은 잔류 유체를 포함하고 상기 잔류 유체는 상기 블렌딩된 용액의 볼륨 이하의 볼륨을 갖는, 자궁내 하이드로겔을 전달하기 위한 방법.
52. 제51항에 있어서,
    상기 지향시키는 단계 이전에 상기 배치된 카테터를 사용하여 잔류 유체를 제거하는 단계를 더 포함하는, 자궁내 하이드로겔을 전달하기 위한 방법.
53. 제51항에 있어서,
    잔류 유체는 빠져나가고 상기 블렌딩된 용액은 인시튜로 하이드로겔을 형성하여 상기 자궁강을 실질적으로 충전하는, 자궁내 하이드로겔을 전달하기 위한 방법.
54. 제53항에 있어서,
    상기 하이드로겔은 상기 자궁에서 3 일 내지 29 일 동안 지속되는, 자궁내 하이드로겔을 전달하기 위한 방법.
55. 제50항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 주사기가 상기 제1 용액을 포함하고 제2 주사기가 상기 제2 용액을 포함하고, 상기 블렌딩된 용액은 공유 가교를 거쳐 약 1 초에서부터 약 10 초까지 이내에 겔화되는, 자궁내 하이드로겔을 전달하기 위한 방법.
56. 제55항에 있어서,
    상기 제1 용액의 볼륨 및 상기 제2 용액의 볼륨은 동일하고, 상기 제1 주사기 및 상기 제2 주사기는 플런저 캡에 의해 연결되고, 상기 블렌딩된 용액을 배치된 카테터로 지향시키는 단계는 상기 제1 용액 및 상기 제2 용액의 동일한 볼륨을 배치하도록 상기 플런저 캡을 가압하는 단계를 포함하는, 자궁내 하이드로겔을 전달하기 위한 방법.
57. 제50항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 카테터는 관형 부재 및 상기 관형 부재의 원위 단부에서 또는 그 부근에서 상기 관형 부재에 고정적으로 부착되는 상기 캡 엘리먼트를 포함하는 유출 제한기를 포함하고, 상기 유출 제한기는, 상기 유출 제한기가 상기 카테터 위에서 슬라이딩할 수 있도록 상기 카테터의 외경보다 더 큰 내경을 가지며 상기 유출 제한기는 원위 카테터 길이를 조정하도록 배치되고, 원위 카테터 길이는 상기 카테터의 원위 단부로부터 상기 캡 엘리먼트의 원위 단부까지의 길이를 포함하고,
    상기 방법은 상기 지향시키는 단계 이전에 상기 캡 엘리먼트가 상기 자궁경부에 기대어 배치될 때까지 상기 카테터를 상기 자궁 안으로 삽입하는 단계를 더 포함하는, 자궁내 하이드로겔을 전달하기 위한 방법.
58. 제57항에 있어서,
    자궁 소식자(uterine sound)를 사용하여 상기 자궁의 안저 깊이(fundal depth)를 측정하고 안저 깊이 측정치를 사용하여 상기 원위 카테터 길이를 조정하는 단계를 더 포함하는, 자궁내 하이드로겔을 전달하기 위한 방법.
59. 제57항 또는 제58항에 있어서,
    시간의 선택된 기간 이후, 상기 유출 제한기를 제자리에 두어 유체가 상기 자궁경부를 빠져나가는 것을 차단하는 동안 상기 카테터를 제거하는 단계를 더 포함하는, 자궁내 하이드로겔을 전달하기 위한 방법.
60. 제59항에 있어서,
    시간의 선택된 기간 이후, 상기 자궁강 내에서 인시튜로 형성된 하이드로겔을 남겨두면서 상기 유출 제한기를 제거하는 단계를 더 포함하는, 자궁내 하이드로겔을 전달하기 위한 방법.
61. 제50항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    자궁 안으로의 상기 블렌딩된 용액의 상기 전달을 초음파를 사용하여 모니터링하는 단계를 더 포함하는, 자궁내 하이드로겔을 전달하기 위한 방법.
62. 제53항에 있어서,
    상기 형성된 하이드로겔은 추가적인 유체 유출의 탐포네이드(tamponade)로서 작용하는, 자궁내 하이드로겔을 전달하기 위한 방법.
63. 제53항에 있어서,
    상기 하이드로겔은 기체의 미세 기포, 치료제를 포함하는 마이크로입자, 소수성 마이크로도메인(hydrophobic microdomain), 하이드로겔 입자, 현탁된 무기 입자, 및/또는 치료제의 마이크로입자를 포함하는, 자궁내 하이드로겔을 전달하기 위한 방법.
64. 제53항에 있어서,
    상기 하이드로겔은 요오드, TIB, 2,3,5-트리요오도벤조산, 3,4,5-트리요오도페놀, 에리트로신, 로즈 벵갈, 3,5-비스(아세틸아미노)-2,4,6-트리요오도벤조산, 및 3,5-디아세트아미도-2,4,6-트리요오도벤조산, 황산바륨, 티타늄, 염화비스무트, 또는 이들의 조합을 포함하는, 자궁내 하이드로겔을 전달하기 위한 방법.
65. 제50항에 있어서,
    상기 제1 용액 및 상기 제2 용액은 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 의료용 하이드로겔 시스템을 형성하는, 자궁내 하이드로겔을 전달하기 위한 방법.

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