JP2023549519A

JP2023549519A - 子宮内で使用するための、インサイチュで形成されるヒドロゲル、及び組成物設計

Info

Publication number: JP2023549519A
Application number: JP2023528567A
Authority: JP
Inventors: バセット，マイケル; フェルドバーグ，イアン
Original assignee: Pramand LLC
Current assignee: Pramand LLC
Priority date: 2020-11-12
Filing date: 2021-11-11
Publication date: 2023-11-27
Also published as: US20220143276A1; AU2021377880A1; WO2022103944A1; EP4243820A1; KR20230107626A; CA3201777A1

Abstract

いくつかの医学的応用のために性質を改善するための医療用ヒドロゲルシステムが説明されている。ヒドロゲルシステムは、体腔内で空間充填ヒドロゲルを形成するため、及び外科的処置後に体腔内での組織間の癒着形成を防止するために、効果的である。予混合前駆体溶液及び促進剤溶液の経頸管的な送達用のヒドロゲル送達システムが説明されている。膨張充填による子宮内ヒドロゲルの経頸管的な設置のための方法も説明されている。ヒドロゲルシステム、ヒドロゲル送達システム、及び関連の方法は、子宮内処置後の癒着の防止のために、子宮頸管を含む子宮腔内に分解性ヒドロゲルをもたらすのに有用とし得る。

Description

本発明の態様は、子宮腔へ経頸管的に送達するように設計されたヒドロゲル、例えばこれらの材料の、改良型の器具類を使用する配置及び送達に有用なヒドロゲルに関する。

医学的介入後の瘢痕組織の望まない付着は、癒着と呼ばれるよく見られる合併症である。癒着の形成は、一般に、２つの傷害組織表面が互いに近くにあるときに生じる。この合併症は、限定されるものではないが、術後の有害事象及び医学的介入の失敗を含む、痛みを伴って衰弱させる医療上の問題を引き起こし得る。経頸管的処置後に子宮腔内に生じる癒着は、不妊症の原因となることが多い。癒着の外科的剥離、癒着切離として公知の処置は、二次癒着の再形成につながり得る。限定されるものではないが、子宮腔癒着を含む、術後の癒着の形成を防止するための現在の方法は、有効性が限られている。

いくつかの医学的応用、特に癒着防止のために性質が改善されたヒドロゲルシステムが提示される。結果として生じるヒドロゲルは、生分解性であり、及び送達して数秒以内でヒドロゲルを形成する。ヒドロゲルは、生体適合性であり、及び軟質であるが、ヒドロゲルは、適切な弾性率を有して、所望の期間、体による力に抗して適所に留まる。ヒドロゲル前駆体は、送達後、周囲の流体による希釈効果に抵抗して、空間充填ヒドロゲルを形成する。ヒドロゲルシステムは、送達前に、時期尚早な架橋を制限するｐＨで、２つの前駆体、電解物及び求核剤を混合することを含む。混合前駆体は、送達時に促進剤溶液中で塩基性緩衝剤とブレンドされ、ゲル化に至らせる。

ヒドロゲルシステムは、本明細書で提示されるように、限定されるものではないが子宮腔癒着を含む、癒着を防止するための方法及び応用に有用である。これらの技術はまた、望ましくない術後の出血を止め、且つ子宮組織を機械的に支持するために使用され得る。材料は、手術部位に導入されて、損傷組織間、又は組織の複数の部分間の接触を減少させ得るか又は防止し得る。流動性成分が使用されて、材料の導入及び形成を容易にし得る。例えば、流動性ポリマー前駆体が、腹腔鏡又は経頸管的に導入され、及びその導入後に、子宮上又は子宮内に材料を形成するように活性化され得る。前駆体の例は、子宮腔内で材料、例えば、ヒドロゲルを形成する重合可能／架橋可能な親水性ポリマーを含む。

いくつかの実施形態は、子宮腔などの潜在的な空間内での損傷組織表面の癒着を防止する方法に関する。方法は、子宮腔に流動性材料を導入して、子宮内を満たし且つそのの対向する腔壁をタンポナーデすることを含む。タンポナーデは、外科的処置後の損傷組織からの出血を減らし、及び損傷組織表面を分離させて、子宮腔壁を独立して治癒することを可能にするのに効果的とし得る。子宮腔を満たして膨張させることによって、インサイチュ形成材料は、構造的完全性が失われるまで、子宮の筋収縮によって除去されない。材料は、例えば、ヒドロゲルとし得、及びステント又はスプリントの機能を果たし得る。いくつかの実施形態は、例えば、損傷組織の表面をコーティングするために、又は子宮腔の表面をタンポナーデするために、又は子宮腔壁の互いに対する崩壊及び付着を防止するために、子宮内でヒドロゲルを形成するための材料架橋前駆体を塗布することによって、子宮内での子宮腔癒着を防止する方法に関する。いくつかのポリマー系は、１つの溶液中へヒドロゲル前駆体を予混合すること、及び活性化／促進のための第２の溶液と前駆体溶液を組み合わせることによって、塗布中に架橋の活性化を含む。アプリケータの実施形態は、塗布装置が、軟質で可撓性の非外傷性のカテーテル、及び除去後に残る挿入軌道を減らすための低カテーテルプロファイルの使用を含むという設計に関し得る。子宮への経頸管的なアクセスでは、アプリケータは、子宮腔内にヒドロゲル前駆体を維持するのを助けて、子宮腔を完全に満たすことによって子宮壁の分離が達成されるようにする流れ制限器を含み得るか又はそれに関連付けられ得る。いくつかの実施形態では、流れ制限器は、カテーテル長に沿って調整され得、子宮腔内の特定のロケーションにカテーテルポートを位置決めする。

一態様では、本発明は、生分解性架橋結合によって多機能架橋剤と架橋されたマルチアーム型ポリエチレングリコール分子を含む架橋ヒドロゲル組成物に関する。ヒドロゲルは、約１日～約２１日間のインビボの子宮内分解時間を有し得る。インビボで使用するために、患者に対して不快な圧力がない状態で安定性をもたらすために、ヒドロゲルは、５ｋＰａ～３００ｋＰａのヤング率の値を有し得る。いくつかの実施形態では、ヒドロゲルに組み込まれた架橋分子は、ポリアミン、例えばポリリジンであり、これは、トリリジンとし得る。いくつかの実施形態では、架橋官能基は、求核置換によってアミド結合を形成するように反応するＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル及び一級アミンである。

別の態様では、本発明は、出口がＹ型コネクタに接続される２つのリザーバを含むヒドロゲルアプリケータであって、非外傷性先端を備えるカテーテル本体の側に出口ポートを有する、９Ｆｒ以下のサイズを有するカテーテルに接続するチューブのセクションで、リザーバからのそれぞれの溶液を混ぜる、ヒドロゲルアプリケータに関する。一方のリザーバは、十分にゆっくりと架橋するための条件下でヒドロゲル前駆体のブレンドを保持し得、及び他方のリザーバは、促進剤、例えば塩基性緩衝剤を含む。リザーバは、ホルダーに装着されたシリンジチューブとし得、プランジャーは、プランジャーキャップに接続されて、２つのシリンジプランジャーの好都合な同時展開をもたらす。静的混合器が、リザーバからの組み合わせられた溶液のより迅速な混合を提供し得る。カテーテルが、十分に低いデュロメータ値のポリマーから形成され得るため、患者の組織に対して傷害を引き起こす可能性が低くなる。

第１の特定の態様では、本発明は、前駆体ブレンド溶液と促進剤溶液とを含む医療用ヒドロゲルシステムに関する。前駆体ブレンド溶液は、水性溶媒と、親水性コア及びスクシンイミジルエステル官能基を有する第１の前駆体と、複数のアミン官能基を有する第２の前駆体とを含み得、ここで、前駆体ブレンド溶液は酸性ｐＨを有する。促進剤溶液は、ｐＨが８．２を上回り且つ十分な緩衝能を有する緩衝溶液を含み得、前駆体ブレンド溶液と促進剤溶液の混合物のｐＨを、ｐＨ８超まで上昇させる。

さらなる特定の態様では、本発明は、第１の溶液、第２の溶液及びアプリケータを含む、子宮内送達に好適なヒドロゲル送達システムに関する。アプリケータは、経頸管的に子宮内に配置するように構成されたカテーテルであって、頸部からのヒドロゲルの流出を止めることを可能にするために、カテーテル上にキャップ要素を備える、カテーテルと、第１の溶液を保持する第１のリザーバと、第２の溶液を保持する第２のリザーバと、混合器であって、第１の溶液及び第２の溶液を受け入れ、且つ第１の溶液と第２の溶液を勢いよく混合して、混合器からカテーテルへ送達するためのブレンド前駆体溶液を形成するように構成された混合器とを含み得、ブレンド前駆体溶液は、５重量パーセント（ｗｔ％）～１２ｗｔ％の固形分を有する。一般的に、ブレンド前駆体溶液は、約３０秒以下でゲル化し、及び１２時間後には、１ｋＰａ超の初期ヤング率で生成物ヒドロゲルを形成し、及び生成物ヒドロゲルは、３～２９日間、子宮環境内に持続する。

別の特定の態様では、本発明は、子宮内ヒドロゲルを送達するための方法に関し、方法は、第１の溶液と第２の溶液を組み合わせて、ブレンド溶液を形成すること、及びブレンド溶液を、経頸管的に位置決めされたカテーテル中へ方向付けて、子宮中へブレンド溶液を送達することを含む。一般的に、第１の溶液は、水性溶媒と、親水性コア及びスクシンイミジルエステル官能基を有する第１の前駆体と、複数のアミン官能基を有する第２の前駆体とを含み、及び第２の溶液は、一般的に、ｐＨが８．２を上回る緩衝溶液を含む。ブレンド溶液は、３０秒以下でゲル化するために共有結合架橋し、ここで、カテーテルは、ブレンド溶液が出るのを防止するために使用され得るキャップ要素を有し、ゲル化ヒドロゲルに圧力をもたらして、膨張充填を生み出す。

架橋ヒドロゲル前駆体溶液の経頸管的な送達のための子宮内アプリケータの図である。図１のヒドロゲルアプリケータの基本的な設置先端（ｉｎｓｔａｌｌａｔｉｏｎｔｉｐ）の断面である。頸部を通って子宮へ医療用ヒドロゲルシステムを送達するために使用されるヒドロゲルアプリケータの図であり、キャップ要素は、カテーテルの配置及び子宮外口（ｅｘｔｅｒｎａｌｃｅｒｖｉｃａｌｏｓ）からの材料の流出を制御するために使用される。様々なキャップ要素設計の図である。カテーテルと流出リミッター（ｅｇｒｅｓｓｌｉｍｉｔｅｒ）の組み立て形態の図である。図５Ａのカテーテルと流出リミッターの分離形態の図である。本明細書で説明するヒドロゲル送達システムと一緒に使用するための流出リミッター及びコネクタを備える、カテーテル組立体の図である。図６Ａのカテーテル組立体の一部分及び流出リミッターの拡大断面である。図６Ａのカテーテル組立体、流出リミッター、及びコネクタの分解図である。子宮にヒドロゲルポリマー組成物を経頸管的に送達するために使用される、ヒドロゲル送達システムの図である。ヒドロゲルポリマー組成物で子宮を満たすために、流出リミッターを備えるヒドロゲル送達システムを使用する経頸管的処置の図である。ヒドロゲルポリマー組成物で子宮を満たすために、子宮頸管栓及び流出リミッターを備えるヒドロゲル送達システムを使用する経頸管的処置の図である。体腔にヒドロゲルポリマー組成物を経皮的に送達するために使用されるヒドロゲル送達システムの概略図である。２つの予混合調合物に関し、分単位のポットライフに応じた、ヒドロゲルの膨潤のプロットを示す。様々なヒドロゲルシステムから形成され且つ５：１、２５：１、５０：１、及び２５０：１の希釈率で試験されたゲルサンプルに関する、時間に応じたモジュラスの１組のプロットを示す。様々なヒドロゲルシステムから形成され且つ５：１、２５：１、５０：１、及び２５０：１の希釈率で試験されたゲルサンプルに関する、時間に応じたモジュラスの１組のプロットを示す。様々なヒドロゲルシステムから形成され且つ５：１、２５：１、５０：１、及び２５０：１の希釈率で試験されたゲルサンプルに関する、時間に応じたモジュラスの１組のプロットを示す。様々なヒドロゲルシステムから形成され且つ５：１、２５：１、５０：１、及び２５０：１の希釈率で試験されたゲルサンプルに関する、時間に応じたモジュラスの１組のプロットを示す。予混合調合物から形成された３つのゲルサンプル及び分離調合物から形成された第４のゲルサンプルに関する、希釈率に応じた、時間当たりのモジュラス損失のプロットを示す。予混合調合物及び分離調合物に関する、２５０：１の希釈率の媒質での、時間に応じた、パーセントモジュラス及び絶対モジュラスのプロットを示す。子宮アブレーション処置後に、ヒドロゲルポリマー組成物を設置するためにアプリケータを使用した後に撮った、一連の子宮周囲摘出後の病変の写真である。写真は、取り出した子宮、設置されたヒドロゲルポリマー組成物を見せるために切られて開かれた、取り出した子宮、及び摘出されたヒドロゲルインプラントと一緒の、切られて開かれた子宮を示す。アブレーション処置前（左側の画像）、並びにアブレーション処置及びヒドロゲルポリマー組成物の経頸管的な設置後（右側の画像）の、一人の患者の子宮腔の超音波画像を示す。矢印は、子宮腔、及び子宮腔を満たしてタンポナーデする、インサイチュ形成ヒドロゲルのロケーションを示す。

医学的応用、特に子宮内送達に好適な特有の性質を提供するヒドロゲル調合物が発見されているが、ヒドロゲルは、他の適切な医療処置に好適とし得る。子宮腔中への送達は、いくつかの重要な課題を提供する。送達に関して、前駆体溶液が、その初期のゲル状態において、卵管子宮口を過ぎてファローピウス管中へ流れることなく又は頸部を通って流れ出ることなく、子宮腔を満たすように十分に流れる必要があり、及びこれらの対抗する目的を達成するためにゲルとして急速に固まる必要がある。子宮腔は、子宮腔から頸部を通して複数の材料を排出するように力を加えることができるため、ヒドロゲルは、これらの力に抗して子宮内に維持され得るように十分なレジリエンスを有している必要がある。ヒドロゲルは、生分解性であり、及び癒着を防止するように十分に長く存続するが、それら自体が問題に寄与しない程度の長さで存続する必要がある。課題は重要であるが、ヒドロゲルは、親水性コア、特にポリエチレングリコールコア、スクシンイミジルエステル（ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌｅｓｔｅｒ）官能基を有する１つの前駆体、及び複数のアミン官能基を有する第２の前駆体に基づいて設計される。希釈効果に抵抗するために、ヒドロゲル前駆体は、送達前に混合され、及び送達中に促進剤溶液と組み合わせられて、子宮腔を効果的に満たす一方で、所望のモジュラス及び空間充填性質をもたらす。ヒドロゲルを使い勝手良く送達できるようにするために、効果的なアプリケータが設計されている。結果として生じるシステムは、子宮腔癒着又は患者の体内の同様の保護される空間がもたらすリスクを軽減するための効果的な医療処置によく適している。

新設計のヒドロゲルシステムに基づいて、好適なアプリケータを使用して、適切に設計されたヒドロゲル前駆体を送達することによって、医療処置から生じる子宮腔癒着を減少させる又はなくす低ために効果的な手法が提示される。効果的なヒドロゲル前駆体は、ゲル化時間、前駆体溶液の粘度、架橋後の膨潤度、生分解時間、機械的な性質、又は他の適切な特徴のうちの１つ以上に対して設計され得る。これらのパラメータに関する改善は、ヒドロゲルに基づく癒着防止に有用な生成物を送達するための以前の試みの欠点を克服し得る。改良型のアプリケータが、子宮空間などの腔中へのより効果的な送達用に設計されている。改良型のアプリケータは、前駆体が十分にゲル化する前に、頸部からのヒドロゲル及び／又はヒドロゲル前駆体の流出を抑制し得る流出リミッター（ｅｇｒｅｓｓｌｉｍｉｔｅｒ）を含み得る。好都合な設計が、好都合な処置におけるフローリミッターの制御を可能にする。改良型のアプリケータについては下記で説明され、及び追加的な特徴は、Ｂａｓｓｅｔｔ，ｅｔａｌ．への同時係属の米国特許出願第１７／４９４，７５２号明細書（「ＴｒａｎｓｃｅｒｖｉｃａｌＡｃｃｅｓｓＳｙｓｔｅｍｓｆｏｒＩｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅＦｌｕｉｄＥｘｃｈａｎｇｅ，ＳｕｃｈａｓＨｙｄｒｏｇｅｌｓＦｏｒｍｅｄＩｎＳｉｔｕ」（本願明細書に援用される）に説明されている。

いくつかの実施形態では、混合物、又は親水性反応性前駆体種を混合するプロセスは、親水性反応性前駆体種を有する求核官能基を有し、及び求電子官能基を有して、それらが、架橋する混合物を形成するようにすることを含む。混合物が中性条件下で比較的ゆっくりと反応する場合、前駆体は、投与の少し前に、混合されて、送達システムのシリンジ又は同様のリザーバに入れられ得る。促進剤が、他のシリンジ又は同様の流体リザーバに入れられ得る。促進剤は、送達中に前駆体ブレンドと混合され、ブレンドのｐＨ変化又は他の好適な性質のおかげで、より迅速な架橋を開始し得る。前駆体は、投与前に十分に混合され得るため、混合プロセスは、送達システムにおいて、より完全とし得、十分に混合された組成物が、子宮内送達のためにカテーテル中へ送達される。

本発明のいくつかの実施形態は、インサイチュでヒドロゲルインプラントを形成するために、２つの溶液を送達するための方法及び装置に関する。本明細書で説明するように、二成分ヒドロゲルシステムは、そのようなヒドロゲルシステムを子宮内腔内へ堆積させる効果的な使用法を提供するが、ヒドロゲルは、患者の体内の他の狭い空間に効果的とし得る。方法は、ヒドロゲルシステムの混合成分を受け入れるためのカテーテルを備える好適なアプリケータ内で前駆体を準備することを含む。カテーテルは、子宮腔などの狭い空間中へヒドロゲル前駆体を送達するためのフローリミッターとインターフェースを取り得る。フローリミッターは、カテーテルが除去されている最中、適所に残され得、及びフローリミッター又はその複数の部分は、その少し後に、前駆体が十分にゲル状になった状態で、除去され得る。専門用語に関して、ヒドロゲルシステムは、適切な容器内でヒドロゲルを形成するために使用される２つの溶液を指す。ヒドロゲル前駆体からヒドロゲルへの変化（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）は、はっきりした変換ではない。そのため、ヒドロゲル前駆体は、材料がもはや自然には流動しない十分なゲル化によるゲル化に至る架橋の開始前の、分離成分を説明するために適切に使用され得、及びヒドロゲルは、十分な架橋後に十分に固まったヒドロゲルへとレオロジー変化を引き起こす、大幅な架橋後の材料を指し得る。それゆえ、いずれかの用語を用いて合理的に説明され得る一時的な状態がある。

子宮内での使用のためのヒドロゲルの使用は、Ｓａｗｈｎｅｙへの米国特許出願公開第２００５／０２６６０８６号明細書（以下’０８６号出願）（「ＩｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＭａｔｅｒｉａｌｓＦｏｒｍｅｄＩｎＳｉｔｕ」に説明されている。一般的に癒着の防止用に、ＳｐｒａｙＧｅｌ（商標）と呼ばれる製品が販売されていた。’０８６号出願は、その実施例でＳｐｒａｙＧｅｌ（商標）の使用について具体的に説明している。ＳｐｒａｙＧｅｌ（商標）の製品は、Ｐａｔｈａｋ，ｅｔａｌ．への米国特許第７，００９，０３４号明細書（以下’０３４号特許）（「ＢｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅＣｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄＰｏｌｙｍｅｒｓ」）本願明細書に援用される）でも網羅されている。

本明細書で説明するヒドロゲルシステムは、以前の製品の特定されている欠点を克服する。特に、改良型のヒドロゲルシステムは、標的領域を越えるヒドロゲル前駆体の制御されない動きなしで、標的空間を覆うような良好な流れを有する。また、ヒドロゲルシステムは、希釈効果の影響を遥かに受けにくい。これらの改良は、癒着防止などの子宮内送達に特に望まれるが、ヒドロゲルは、他の医学的応用、例えば腹腔内での癒着防止にも有用である。

癒着（子宮腔癒着）
癒着は、自然な治癒過程の一部として形成し得、及びはっきりした線維帯によって、隣接する傷害組織を接続できる。本明細書で説明する癒着バリアは、いずれの術後癒着形成も回避するために応用可能とし得るが、本説明は、組成物が特によく適している子宮腔癒着に焦点を合わせる。注目すべき他の癒着防止の応用は、腹腔内での癒着防止のためのヒドロゲルの送達を含む。

子宮腔癒着（ＩＵＡｓ：Ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅａｄｈｅｓｉｏｎｓ）は、はっきりとしている又は不規則な縁を備える癒着帯のように見え、これは、自然な子宮の生理機能の歪みを引き起こし、最終的には、子宮腔を塞ぎ得る（１）。癒着に起因する子宮腔の部分的な又は完全な閉塞は、異常出血、不妊症、及び再発性の流産を生じることがある（２）。これらの理由のうちのいずれかのために、子宮腔癒着の回避が望ましい。ＩＵＡは、診断目的若しくは治療目的のいずれかのために子宮内に器具類が配置されることを必要とする婦人科処置後の患者に、又は子宮腔内で外傷を負った患者に、よく見つかる（３）。そのような事象後の子宮腔癒着形成の発生率は６０％に達し得る（４）。癒着は、手術による子宮鏡検査法の結果であり、その率は、関係する処置のタイプによって変わり、及びとりわけ、子宮形成術、筋腫摘出術、及び内膜アブレーションにおいて高率である（５、６）。低受胎の主原因を治療している最中のこれらの条件では、癒着を生じるリスクがあり、これは、受胎能に対するより潜伏性のリスクを示す。癒着の存在と不妊症との間の関連は、４３％に達すると報告されている（３）。さらに、エビデンスによって、癒着の重症度は、軽度の薄膜状の癒着が線維筋癒着に進み得、最終的に密性結合組織になるように、進行し得ることが示唆されている（８）。様々な要因が、子宮腔癒着形成と関連付けられてきた（６、９、１０、１１、１２）。

ここ何年かの間、ＩＵＡの防止のための再吸収性バリアの使用が、ある程度の臨床的成功を示した。バリアは、ヒアルロン酸の溶液、架橋ヒアルロン酸の溶液、及び親水性ポリマーを含む粘弾性溶液を含む。ヒアルロン酸及び架橋物の溶液、例えばＳｅｐｒａｃｏａｔ（ヒアルロン酸ベースの製品、Ｇｅｎｚｙｍｅ）は、予防的に効果的であるが、組織傷害が生じた後の塗布時には、無効なままであるか、又はＩＵＡの減少を裏付けるデータが不足していることが示された（１７）。粘弾性形態は、ＩＵＡの全体的な減少において、期待できる臨床結果を示したが、依然として時期尚早な希釈の影響下にあり、且つ全持続時間を引き延ばすことを要求されている。今日まで、依然として、子宮鏡下の使用で、術後の癒着形成を防止するのに満足のいくように効果的であると証明された単一のモダリティはない（１８）。

インサイチュ形成ヒドロゲルは、癒着バリアとしての使用にいくつかの利点を提供する。前駆体の液体の性質は、使いやすく、侵襲性を最小限にし、及び子宮腔全体にくまなく塗布することを可能にする。架橋によるゲルの形成後、バリアは、子宮腔からの排出、及び時期尚早な希釈に、より抵抗性がある。ヒドロゲル調合物は、一般的に、ＩＵＡを防止するように設計された持続時間を達成できると説明されている。子宮腔癒着の防止のためのヒドロゲルの塗布のための以前の努力は、上記で引用した’０８６号出願に説明されている。’０８６号出願の例は、腹腔内癒着形成の防止のために開発され且つそれに有用であると実証されたＳＰＲＡＹＧＥＬと呼ばれる材料を使用した（５、６、７）（Ｍｅｔｔｌｅｒｅｔａｌ．，「ＰｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｏｆＳｐｒａｙＧｅｌａｓａＢａｒｒｉｅｒｔｏＡｄｈｅｓｉｏｎＦｏｒｍａｔｉｏｎ：ＡｎＩｎｔｅｒｉｍＡｎａｌｙｓｉｓ」，ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＧｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌＬａｐａｒｏｓｃｏｐｉｓｔｓ，（Ａｕｇｕｓｔ２００３）１０（３），３３９－３４４参照、本願明細書に援用される）。ＳＰＲＡＹＧＥＬは、２種類の液体（１つは透明及び１つは青色）で構成されており、これらはそれぞれ、化学的に異なるポリマー前駆体を含み、それらは、混合されると、迅速に架橋して、生体適合性吸収性ヒドロゲルをインサイチュで形成する。上述の通り、ＳＰＲＡＹＧＥＬ下でのヒドロゲルに関する追加的な詳細は、’０３４号特許に提供されている。子宮腔癒着を防止するためのヒドロゲル材料の評価は、腹腔内での塗布のために設計された組成物及び機器を使用して実施された（１９、２０）。子宮内の環境は、腹腔内の環境と比べて、制限された空間、子宮筋の収縮、及び体内からの出口経路、傷害後の異なる治癒メカニズム、腔内に流体が存在することに起因して希釈する可能性、及び他の違いによって、特有の課題を示す。それゆえ、特定の組成物が、子宮腔癒着防止のための目標とする結果を達成するために望ましい。子宮内応用のための改良型の送達機器が、Ｂａｓｓｅｔｔ，ｅｔａｌ．への同時係属の米国特許出願第１７／４９４，７９２号明細書（以下’７９２号出願）（「ＴｒａｎｓｃｅｒｖｉｃａｌＡｃｃｅｓｓＳｙｓｔｅｍｓＦｏｒＩｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅＦｌｕｉｄＥｘｃｈａｎｇｅ，ＳｕｃｈａｓＰｌａｃｅｍｅｎｔｏｆＨｙｄｒｏｇｅｌｓＦｏｒｍｅｄＩｎＳｉｔｕ」）（本願明細書に援用される）に説明されている。

医学的応用のためのヒドロゲル
ヒドロゲルは、一般的に、水を吸収して、認識できるような溶解なしに膨潤し、及び可逆的に変形できる三次元網目構造を維持する材料であるとみなされる。例えば、Ｐａｒｋ，ｅｔａｌ．，ＢｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅＨｙｄｒｏｇｅｌｓｆｏｒＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ，ＴｅｃｈｎｏｍｉｃＰｕｂ．Ｃｏ．，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＰＡ（１９９３）（本願明細書に援用される）を参照のこと。水溶性ポリマーを含む、親水性ポリマーの共有結合で架橋された網目構造は、伝統的に、水和状態においてヒドロゲル（又はアクアゲル）として表される。ヒドロゲルは、可変長のポリオキシエチレン側鎖を有するメトキシポリ（エチレングリコール）モノメタクリレートの架橋ポリマー鎖に基づいて準備され、及び血液成分とのそれらの相互作用が研究されてきた（Ｎａｇａｏｋａｅｔａｌ．，ＰｏｌｙｍｅｒｓａｓＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌ（Ｓｈａｌａｂｙｅｔａｌ．，Ｅｄｓ．）ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，１９８３，ｐ．３８１）。

使用するための架橋性溶液は、管腔又は空隙にインプラントを形成するために使用され得るものを含み、及び物理的な架橋、化学的な架橋、又はそれら双方を形成し得る。物理的な架橋は、錯体形成、水素結合、脱溶媒和、ファンデルワールス相互作用、イオン結合などによって生じ得、及びインサイチュで結合されるまで物理的に分離されている２種類の成分を混合することによって、又は生理環境内での優勢な条件、例えば温度、ｐＨ、イオン強度などの結果として、開始され得る。化学的な架橋は、フリーラジカル重合、縮合重合、アニオン若しくはカチオン重合、段階成長重合などを含む、いくつかのメカニズムのうちのいずれかによって成し遂げられ得る。２つの溶液が用いられる場合、各溶液は、混合するとすぐに架橋を開始する共開始系の成分を含む。それら溶液は、別々に貯蔵され、及び組織管腔中へ送達するために混合される。本明細書で説明する改良型のヒドロゲルシステムは、２つの溶液に基づいており、これら溶液は、混合して化学的に架橋する。

ヒドロゲルは、別個のエネルギー源を使用する必要なく、少なくとも１つの前駆体から自然発生的に架橋し得る。二成分系の場合、２つの溶液の混合は、機器を通過する間は溶液が流体であるように、行われる。必要であれば、一方又は双方の架橋性前駆体溶液は、造影剤、又はヒドロゲルインプラントを可視化するための他の手段を含み得る。架橋性溶液は、生物活性薬物又は他の治療化合物を含み得、これは、結果として生じるインプラントに閉じ込められるため、ヒドロゲルインプラントは、薬物送達機能を果たす。

架橋性以外のヒドロゲルシステムの性質は、対象とする用途に従って選択され得る。例えば、子宮腔などの生殖器を一時的に塞いでタンポナーデするためにヒドロゲルインプラントが使用される場合、ヒドロゲルシステムは、不規則な幾何学的形状に一致するように、ある程度膨潤し、且つ１回の月経周期の時間枠内で生分解可能とし得る。ヒドロゲルは、好ましくは軟質であり、及びそのモジュラス又は剛性は、非妊娠子宮の子宮組織のものよりも低い。他の応用は、ヒドロゲルシステムの異なる特性を示唆し得る。医学的応用のためにより一般的には、材料は、示される生体適合性、及び毒性がないことに基づいて、選択されるべきである。

ヒドロゲルは生分解性とし得るため、体内から回収される必要はない。本明細書で使用されるような生分解性は、正常な生理的条件下で代謝又は排出されるのに十分な小ささの分子又は粒子への、材料の予測通りの分解（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）を指す。生分解性は、例えば、加水分解、酵素作用、細胞媒介性破壊、これらの組み合わせなどによって、起こり得る。

化学的な架橋によるヒドロゲルシステム
所望の空間充填医療機能を提供するための、特に癒着の減少のための、本明細書で説明するヒドロゲルシステムは、一般的に患者の体内への送達中に組み合わせられる２つの溶液中に提供される。ヒドロゲル前駆体は、求核－求電子反応に基づいて、混合溶液中で自然発生的に架橋するように設計され得る。ヒドロゲルシステムの適切な設計によって、前駆体は、架橋に対して安定している１つの溶液に前駆体がまとめられるように設計され得、及び第２の溶液は、混合後に架橋反応を開始する開始剤を含む。

それゆえ、ポリマー系の設計の第１の態様は、前駆体の適切に安定している初期ブレンドの形成である。ポリマー前駆体は、送達前に架橋が有意にならないように適切に安定しているべきであるが、ブレンド溶液は、迅速な架橋を生じる必要がある。特徴のこれらの組み合わせに起因して、送達用の溶液の形態は、溶液中で異なる初期形態で形成されたヒドロゲルとは、わずかに異なる性質のヒドロゲルを生じ得る。生分解速度は、ヒドロゲル中に生分解性結合を組み込むことによる影響を受ける。ヒドロゲル及びこれらの前駆体の基本的な化学構造は、次に、これらの一般的性質という観点から説明され、及びヒドロゲルの性質は、下記でより詳細に説明される。

前駆体は、一般的に、少なくとも２つの異なる重合性化合物を含む。高度に架橋されたヒドロゲルを形成するために、両前駆体は、一般的に、それぞれ、架橋を形成するために３つ以上の反応性官能基を有する。いくつかの実施形態では、前駆体化合物のうちの少なくとも１つは、一般的に中程度の分子量のものであり、及びポリマーとし得る。官能性＞１を有し（すなわち、重合するとすぐに、架橋網目構造を形成する）及びヒドロゲルを形成する水溶性の重合可能な重合性モノマーが、本明細書ではマクロマーと呼ばれ得る。第２の前駆体化合物は、中程度の分子量の化合物又は小分子架橋剤とし得る。分子量範囲についてはさらに下記で説明される。前駆体の官能基は、架橋反応、生分解性特徴並びに前駆体溶液及び生成物ヒドロゲルの全体的性質を提供する。

２つの溶液が用いられる場合、各溶液は、一般的に、接触時に架橋する重合系の１つの成分を含んでいた。溶液は、送達システムの別々の区画に貯蔵され、及び組織上又は組織内のいずれかに堆積されると混合された。対照的に、ここで、ポリマー系は十分に安定しており、２つのモノマーが、送達前に送達システム内で混合され、及び送達時に開始溶液と組み合わせられ、ここで、モノマーの少なくとも一方は通常マクロマーである。一般的に、ｐＨは、架橋反応をゲート制御する（ｇａｔｅ）ために使用される。それゆえ、開始溶液は、ｐＨを下げることができ、一般的に急速に架橋反応を進行させることを可能にする。

架橋反応が、前駆体の混合と同時に進行する場合、架橋ヒドロゲルのモルフォロジーは、若干異なるとし得る。また、開始架橋溶液の流動性も、ゲル化時間は変えずに、若干異なるとし得る。そのため、混合及び架橋が同時に生じる場合、主にｐＨをシフトさせる初期化溶液と混合される混合前駆体溶液と比べて、開始架橋物の均質性は劣る。均質性の上昇は前駆体溶液の流れを改善し、十分な架橋によっていずれのさらなる流れも効果的に制限するゲル化時間につながる。ゲル化時間が過ぎた後、追加的な期間にわたってさらなる架橋が生じる。

ヒドロゲルシステムでは、架橋化合物に存在し得るアミンなどの官能基に対して活性を示す基を含むマクロマーを含む、組織インプラントをインサイチュで形成するための架橋マクロマーに好適な官能基も、好都合に使用され得る。それゆえ、多成分ヒドロゲルシステムは、成分が開始系によって活性化されるとき自然発生的に架橋し得るが、２つ以上の成分は、活性化前の適当な処理時間、適切に安定している。そのような系は、一方の成分中の二官能又は多官能アミンであるモノマー（マクロマー又は小分子）、及び他方の成分中の二官能又は多官能Ｎ－スクシンイミジル含有部分を有するマクロマーを含む、例えば含有する。スクシンイミジル官能基は、アミンとの反応中にアミド結合の形成を促す。他の開始剤系、例えばレドックス型開始剤の成分も、使用されてもよい。２つ以上の溶液の混合は縮合重合をもたらし得、これがさらにインプラントの形成につながり得る。

ヒドロゲル前駆体溶液の固体濃度が、子宮内送達に重要であることが見出された。子宮内空間は、様々な体液を含み得、並びに医療処置後は、血液及び処置からの残留流体も存在するかもしれない。ある程度の流体は、子宮内空間中へのヒドロゲルの注ぎ込み（ｉｎｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）前に除去され得るが、ヒドロゲル前駆体は、前駆体が送達されるとともに、空間内で流体によって希釈され得る。希釈効果は、主に腹腔内癒着を防止するように設計された元のＳｐｒａｙＧｅｌ（商標）製品では問題であった。子宮腔内で希釈される状態では、ＳｐｒａｙＧｅｌ（商標）ヒドロゲルは、必ずしも、腔を満たさず、及び固まったヒドロゲルのモジュラスは、目標値よりも低いとし得る。本明細書で説明する改良型のヒドロゲルは、耐希釈性となるように設計される。

ヒドロゲル及び前駆体溶液の性質について下記で詳細に説明する。重要な性質は：ゲル化時間、アプリケータの詰まりがないこと、過度の移動のない、腔を通しての低希釈効果／良好な広がり、適切な生分解時間、及び所望の期間での十分なモジュラスの維持を含む。筋肉機能に起因して、子宮は、腔から材料を除去する傾向があるため、ある値を下回るモジュラスは、子宮腔から排出されやすい傾向がある。これらの問題に影響を及ぼすパラメータは：官能基の化学的性質、モノマーの架橋密度／分子量、モノマーの組成、ヒドロゲル前駆体中の固形分百分率（ｐｅｒｃｅｎｔｓｏｌｉｄｓ）、緩衝剤の化学的性質及びイオン強度を含む。

酸性アミン基を有する予混合前駆体を使用することによって、生成物ヒドロゲルの自己加水分解が観察される。自己加水分解は、生物学的活性の影響なく、ヒドロゲルの分解を生じ得る。自己加水分解は、浸透及び体液との交換によってヒドロゲルから緩衝剤を完全に除去する前の、初期形成ヒドロゲルで起こり得る。自己加水分解は、ヒドロゲルのモジュラスの時期尚早な低下につながり得る。

モノマー
生体適合性インプラントを形成するために、架橋できるモノマーが使用され得る。上述の通り、モノマーは、マクロマー又は小分子架橋剤とし得、及びいずれの場合も、ポリマーとしても又はそうでなくてもよい。本明細書で使用されるような用語ポリマーは、少なくとも３つの反復単位で形成された分子を意味する。用語「反応性前駆体種」は、架橋分子、例えば、ヒドロゲルの網目構造を形成するための反応に加わり得るポリマー、機能性ポリマー、高分子、小分子、又は小分子架橋剤を意味する。

モノマーは、Ｐａｔｈａｋ，ｅｔａｌ．への米国特許第７，３３２，５６６号明細書（以下’５６６号特許）（「ＢｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅＣｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄＰｏｌｙｍｅｒｓＷｉｔｈＶｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎＡｇｅｎｔｓ」）（本願明細書に援用する）で説明されている生分解性、水溶性マクロマーを含み得る。これらのモノマーは、少なくとも１つの分解性領域によって分離される少なくとも２つの重合性基を有することによって特徴づけられる。水中で重合されると、それらは、コヒーレントゲル（ｃｏｈｅｒｅｎｔｇｅｌｓ）を形成し、これは、生分解によって排除されるまで持続する。一般的に、マクロマーは、乳酸などのヒドロキシ－カルボン酸に隣接し得るポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレングリコールなどの、水溶性及び生体適合性であるポリマーのコアを有して形成される。好適なモノマーは、生分解性、生体適合性、及び非毒性であることに加えて、架橋又は硬化後、少なくとも幾分弾性があるとし得る。アミン基を有する架橋可能なモノマーは、例えば、選択可能な分岐度及び分子量を有し得るポリエチレンイミンとし得る。

マクロマーは、一般的に、生物学的に不活性な水溶性コアを有する。コアが、水溶性であるポリマー領域であるとき、使用され得るポリマーは：ポリエーテル、例えば、ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）、ポリエチレンオキシド－コ－ポリプロピレンオキシド（「ＰＰＯ」）、コ－ポリエチレンオキシドブロック又はランダムコポリマー、ポロクサマー、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－１２７；並びにポリビニルアルコール（「ＰＶＡ」）；ポリ（ビニルピロリジノン）（「ＰＶＰ」）；ポリ（アミノ酸）；多糖類、例えばヒアルロン酸又はセルロース及びそれらの誘導体；デキストラン及びタンパク質、例えばアルブミンを含む。既存の医薬品での豊富な経験に基づいて、ポリエーテル及びより具体的にはポリ（オキシアルキレン）又はポリ（エチレングリコール）又はポリエチレングリコールが特に好適である。架橋間の距離がより長いマクロマーで形成されたヒドロゲルは、一般的により軟質であり、よりコンプライアントであり、及びより弾性であると決定された。それゆえ、’５６６号特許のポリマーでは、水溶性セグメント、例えばポリエチレングリコールの長さの増加は、弾性を高める傾向がある。親水性マクロマーコア、例えばポリエチレングリコールマクロマーコアの分子量は、所望の応用のために、約５，０００～約５００，０００、さらなる実施形態では約７５００～約１００，０００、いくつかの実施形態では約１０，０００～約５０，０００、及び他の実施形態では約１５，０００～約４０，０００の範囲にあるとし得る。本明細書で使用されるような分子量（質量）は、等しくダルトン又はモル質量－グラム／モルとし得る（いずれの場合も天然の同位体存在とみなす）従来の単位であり、及びポリマーでは、分子量は、一般的に、分子量のなんらかの分布がある場合、平均であると報告されている。当業者は、上記で明示した範囲内の追加的な範囲が考えられ、且つ本開示内であることを認識するであろう。

一般的に、求電子官能基を提供するモノマーは、マクロマーである。アミン官能基を提供するモノマーは、マクロマー又は小分子架橋剤とし得る。アミン官能基を有するマクロマーは、求電子官能基を有するマクロマーに関する、前段落の分子量範囲内に入り得る。幾分任意であるが、小分子架橋剤は、本明細書では、４５００以下の分子量を有すると特定され、及び分子量が４５００超である場合には、マクロマーであるとみなされ得る。それゆえ、小分子架橋剤の分子量は、一般的に、１００～約４５００、さらなる実施形態では、約２００～約２５００、及びさらなる実施形態では約２２５～約１５００とし得る。当業者は、上記で明示した範囲内の追加的な範囲の架橋剤分子量が考えられ、且つ本開示内であることを認識するであろう。コアが事実上小分子であるとき、様々な親水性の機能性を使用して、前駆体を水溶性にし得る。例えば、水溶性である、ヒドロキシル、アミン、スルホネート及びカルボキシレートのような官能基が、前駆体を水溶性にするために使用され得る。さらに、スベリン酸（ｓｕｂａｒｉｃａｃｉｄ）のＮ－ヒドロキシスクシンイミド（「ＮＨＳ」）エステルは、水に不溶であるが、スクシンイミド環にスルホネート基を加えることによって、アミン基に対するその反応性に著しい影響を与えることなく、スベリン酸のＮＨＳエステルを水溶性にし得る。

生分解性結合
生体適合性架橋ポリマーが生分解性又は吸収性であることが望まれる場合、官能基間に存在する、生分解性結合を有する１つ以上の前駆体が、使用され得る。生分解性結合はまた、任意選択的に、前駆体のうちの１つ以上の水溶性コアの一部として機能し得る。その代わりに、又はそれに加えて、前駆体の官能基は、それらの間の反応生成物が生分解性結合をもたらすように、選択され得る。それぞれの手法に関し、生分解性結合は、結果として生じる生分解性生体適合性架橋ポリマーが、所望の期間内で分解するか又は吸収されるように、選択され得る。一般的に、生分解性結合は、生理的条件下で非毒性産物に分解するように選択される。

生分解性結合は、化学的又は酵素的に加水分解性又は吸収性とし得る。説明に役立つ酵素的に加水分解性生分解性結合は、メタロプロテイナーゼ及びコラゲナーゼによって切断可能なペプチド結合を含む。追加的な説明に役立つ生分解性結合は、ヒドロキシ－カルボン酸、オルトカルボネート（ｏｒｔｈｏｃａｒｂｏｎａｔｅｓ）、無水物、ラクトン、（アミノ酸、カルボネート、ホスホネート又はこれらの組み合わせなどの、コアポリマー及びコポリマー上にある官能基とし得る。例示した実施形態では、生分解性結合は、架橋に使用される求電子基に隣接するヒドロキシ－カルボン酸部分である。

官能基及び架橋反応
架橋反応は、一般的に、生理的条件によって囲まれるインビボの水溶液中で起こるように設計され、ここで、ヒドロゲル反応は、過渡的な局所環境で起こる。それゆえ、架橋反応は、「インサイチュ」で起こる、つまり、生きている動物の体や人体の器官又は組織などの局所部位で起こる。反応のインサイチュの性質に起因して、架橋反応は、重合の望ましくない量の熱を放出しないように設計され得る。所望の処置のための架橋時間については上記で説明されている。いくつかの官能基、例えばアルコール又はカルボン酸は、通常、生理学的に許容されるｐＨ（例えば、ｐＨ７．２～１１．０、３７℃）下で、他の官能基、例えばアミンと反応しない。しかしながら、そのような官能基は、活性化基、例えばＮ－ヒドロキシスクシンイミド又はそれらの誘導体を使用することによって、より反応性が高くされ得る。そのような官能基を活性化させるためのいくつかの方法が、当業界で知られている。好適な活性化基は、カルボニルジイミダゾール、スルホニルクロリド、アリールハライド、スルホスクシンイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジルエステル（ＮＨＳ）、スクシンイミジルエステル、エポキシド、アルデヒド、マレイミド、イミドエステルなどを含む。Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル又はＮ－ヒドロキシスルホスクシンイミド基が、タンパク質、又はアミンで官能化されたポリマー、例えばアミノ末端ポリエチレングリコール（「ＡＰＥＧ」）の架橋に望ましい基であり、それは、なぜなら、認可済みの製品の長期間の使用から、医療用インプラントにおいて、受け入れられることが分かっているためである。

架橋に使用される他の官能基は、一般的にアミンである。アミンは弱塩基であり、及びプロトン化アミンのｐＫａは、分子次第である。プロトン化アミンは、一般的に求核置換に好適ではない。それゆえ、前駆体溶液は、開始溶液と組み合わせる前に、実質的にプロトン化アミンを維持するのに好適なｐＨにあるとし得る。このｐＨ調整によって、時期尚早に架橋しないように前駆体溶液を維持し得る。好適な小分子アミン前駆体は、リジン分子及びそのオリゴマーを含む。具体的な小分子アミンは、例えば、リジン、ジリジン、トリリジン、テトラリジン、ペンタリジン、及びそれらの混合物を含む。リジンアミンは、一般的に、生理的（中性に近い）ｐＨ値下でプロトン化される。１つの前駆体に対する小分子架橋剤の使用は、広範囲に及ぶ架橋前に比較的低粘度のブレンド前駆体をもたらし得、ブレンドされたヒドロゲル前駆体が、架橋が開始して流体が子宮腔の形状に一致する間、細いカテーテルを通して送達され得るようにするが、その後、促進剤の存在下での比較的迅速な架橋が、適正な期間の、子宮内でのヒドロゲルの安定化をもたらす。前駆体ブレンドは組織を横断して流れるため、架橋プロセス中に形成するヒドロゲルは、組織の小さな特徴の形状、例えば隆起、間隙、及び表面の滑らかさからの何らかの逸脱に一致するが、完璧な一致は必須ではない。

混合前駆体が適度に安定している間、それらの安定時間は、製品流通という意味では長くない。それゆえ、ＮＨＳベースの架橋剤及び機能性ポリマーの水溶液は、水とのＮＨＳ基の反応に起因して、架橋反応の直前に作製され得る。例えば、求電子剤及び求核剤の２つの別々のバイアルが組み合わせられて、シリンジチューブに入れられ得る。表現「ポットライフ」は、混合からの時間を指し得る。より長い「ポットライフ」は、これらの溶液をより低いｐＨに保つことによって、得られ得る。一般的に、予混合前駆体は、約３．５～約６．５、いくつかの実施形態では約３．７５～約６．３、及びさらなる実施形態では約４～約６．２のｐＨ単位のｐＨとして保たれ得る。一般的に、より長いポットライフは、これらの範囲にわたる、より低いｐＨ値と関連する。これらの溶液は、一般的に、促進剤溶液と混合されるまで、溶液を適切なｐＨ値に維持するように緩衝化される。好適な緩衝剤は、例えば、リン酸緩衝剤及び／又はクエン酸緩衝剤を含む。好適な緩衝剤は、例えば、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ／ＵＳ／ｅｎ／ｔｅｃｈｎｉｃａｌ－ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｐｒｏｔｏｃｏｌ／ｐｒｏｔｅｉｎ－ｂｉｏｌｏｇｙ／ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ－ａｎｄ－ｂｕｆｆｅｒ－ｅｘｃｈａｎｇｅ／ｂｕｆｆｅｒ－ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ－ｃｅｎｔｅｒ）から販売されているような、生物学的緩衝剤を含み得る。前駆体溶液の総緩衝剤塩濃度は、約２ｍＭ（ミリモル）～約５００ｍＭ、さらなる実施形態では約５ｍＭ～約３００ｍＭ、他の実施形態では約７ｍＭ～約１５０ｍＭ、及びいくつかの実施形態では約１０ｍＭ～約１００ｍＭとし得る。ｐＨの調整は、目標ｐＨを得るために、強酸又は塩基を適切に加えることによって成し遂げられ得る。本明細書で説明する反応剤を用いて、合理的なポットライフが容易に達成可能である。好適なポットライフは、少なくとも約５分間、いくつかの実施形態では少なくとも約１０分間、及び他の実施形態では約１２分間～約１０時間とし得る。当業者は、上記で明示した範囲内の、追加的な範囲のｐＨ、緩衝剤濃度及びポットライフ時間が考えられ、且つ本開示内であることを認識するであろう。

結果として生じる生体適合性架橋ポリマーの架橋密度は、架橋剤及び機能性ポリマーの全分子量、並びに分子当たり利用可能な官能基の数によって制御される。６００Ｄａなどの、架橋間のより低い分子量は、１０，０００Ｄａなどのより高い分子量と比べて、遥かに高い架橋密度を与える。より高い分子量の機能性ポリマーは、より弾性のゲルを得るために使用され得る。

架橋密度はまた、架橋剤及び機能性ポリマーの溶液の全固形分百分率によって制御され得る。固形分百分率の増加は、求電子官能基が、加水分解による不活化の前に、求核官能基と結合する確率を高める。架橋密度を制御するためのさらに別の方法は、求電子官能基に対して求核官能基の化学量論を調整することによるものである。１対１の比が最高架橋密度につながる。概して、時間が経つにつれて、ヒドロゲルは硬化を完了するため、利用可能な架橋部位が架橋結合を形成する。求電子及び求核が、等しい当量で提供される場合、全硬化後に、ほぼ全ての官能基が架橋結合を形成することが予期され得る。同数（又は反応当量）の２つのタイプの作用物質が、最高架橋密度を提供する。異なる比の官能基が使用される場合、硬化したヒドロゲルの性質は、それに応じて、若干異なり得る。架橋密度は、前駆体分子上の官能基の数、並びに前駆体分子の比次第とし得る。求電子基及び求核基の非化学量論比は、必要であれば、架橋密度を変更するために使用され得る。いくつかの実施形態では、求電子官能基対求核官能基の比は、０．８：１．０～１．０：０．８とし得る。当業者は、これらの明示した範囲内の追加的な範囲が考えられ、且つ本開示内であることを認識するであろう。

ブレンド前駆体溶液の固形分は、結果として生じるヒドロゲルの性質並びに架橋前に標的空間を満たす前駆体溶液の能力に影響を及ぼし得る。固形分が少なすぎる場合、ヒドロゲルは、前駆体溶液の送達時に、空間に存在する流体からの希釈効果の影響をより受けやすいとし得る。空間がドレーンされる場合でも、かなりの量の残留流体が存在することが多いとし得る。希釈効果は、所望の空間充填を抑制し得、再現できない結果につながり得、及び不完全な架橋をもたらし得、これにより、低モジュラスのヒドロゲルインプラントをもたらす。過度に高い固形分は、急速に架橋しすぎ且つ望まれるものよりも高い粘度を有する前駆体溶液につながり得、これは、アプリケータの詰まり及び／又は標的空間の不完全な充填につながり得る。粘度は、高速ゲル化時間に起因して急激に変化し、及びひとたびゲル化したら、粘度は本質的に無限であることに留意されたい。一般的に、アプリケータから送達されたブレンド前駆体溶液の固形分は、約３重量パーセント（ｗｔ％）～約２０ｗｔ％、さらなる実施形態では約３．５ｗｔ％～約１８ｗｔ％、及び他の実施形態では約３．７５ｗｔ％～約１６ｗｔ％である。当業者は、上記で明示した範囲内の追加的な範囲が考えられ、且つ本開示内であることを認識するであろう。

目標固形分百分率を達成するために、２つの前駆体溶液は、原理上は、選択された容積比を有し得る。一般的に、等容積の前駆体溶液及び促進剤溶液を使用することが最も簡単であり、それは、シリンジ又は他のリザーバが対応して等容積及び一貫性のある送達を有し得るためである。それにもかかわらず、容積比及び濃度は、同じ混合濃度を生じるように調整され得る。選択された固形分百分率、所望の容積及び容積比に基づいて、前駆体溶液濃度が、それに応じて、結果として生じる。

求電子マクロマー又はアミン基を有するマクロマーでは、ポリマーは、架橋に好適な末端官能基をそれぞれ有する複数のアームを有し得る。上述の通りポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ベースのマクロマーは、確立されたヒドロゲル前駆体であり、及びコア化合物は、市販されている。ＰＥＧはまた、当業界では、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）として知られており、及びこれらの名称は置き変え可能である。ＰＥＧコアは、３、４、５、６、７、８、９、１０以上のアームを有することができ、並びに４アーム（４Ａ）及び８アーム（８Ａ）のＰＥＧが、好都合な分岐度である。マクロマーはまた、選択した分子量を有し得、及び好適な範囲は、１０，０００Ｄａ（１０ｋＤａ）～１００，０００Ｄａ（１００ｋＤａ）とし得る。

概して、前駆体（求電子剤及び求核剤）は、一般的に、別個の無菌バイアル中に入れて出荷される。処置の適切な時点で、例えば処置の初めに、これらは混合されて、シリンジに入れられる。バイアル及び他の無菌構成要素の様々な形態が、この処理を容易にするために提供され得る。予想される使用時期次第で、ポットライフが適切に追跡され得る。

促進剤溶液
いくつかの実施形態では、架橋反応は、中性条件下でよりゆっくりと起こり得るが、促進剤、例えば塩基性緩衝剤を加えることによって、反応を加速して、所望の時間枠にわたって起こるようにする。それゆえ、本明細書で特に関心のあるヒドロゲルでは、好適な緩衝剤は、中性ｐＨに近いが幾分塩基性であり、及び例えば、ホウ酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩、ＣＨＥＳ（Ｎ－シクロヘキシル－２－アミノエタンスルホン酸）、ＴＡＰＳ（［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］プロパンスルホン酸）、ビシン（２－（ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ）酢酸）、トリス（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、トリシン（Ｎ－［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］グリシン）、ＣＡＰＳ（Ｎ－シクロヘキシル－３－アミノプロパンスルホン酸）、ＣＡＢＳ（Ｃ_１０Ｈ_２１ＮＯ_３Ｓ）、ＣＡＰＳＯ（Ｃ_９Ｈ_１９ＮＯ_４Ｓ）などを含み得る。選択されたヒドロゲル前駆体は、中性近くからわずかに酸性のｐＨを有するように最初に混合され得、促進剤緩衝剤と混合されるまで、ゆっくりした架橋をもたらす。

混合緩衝剤は、促進剤溶液に特に望ましいとし得る。混合緩衝剤は、個々の緩衝剤と比べて緩衝能の範囲を拡大することが分かっている。促進剤溶液の混合緩衝剤は、所望の塩基性ｐＨ値をもたらすことができるが、その後、架橋の完了後に、より中性のｐＨ値へ移行する。そのため、ｐＨは、架橋を完了するように維持されるが、より適度な緩衝能である。一般的に、混合物のうちの１つは、ホウ酸塩又はＣＨＥＳなど、比較的高いｐＫａを有する、例えば、９を上回るが、別の緩衝剤は、リン酸塩又はクエン酸塩など、より中性のｐＨを有する。２つ以上の緩衝剤の相対量は、所望のｐＨ値が達成される限り、特に限定されない。いくつかの実施形態に関する総緩衝剤濃度範囲は、下記に与えられる。いくつかの実施形態では、より中性の緩衝剤対より塩基性の緩衝剤の重量比は、約０．０５～約２．５、さらなる実施形態では約０．２～約２．２５、及びいくつかの実施形態では約０．２５～約２とし得る。当業者は、明示した範囲内の追加的な範囲が考えられ、且つ本開示内であることを認識するであろう。

好適な架橋時間は、異なる応用では変わる。ほとんどの応用では、ゲル化をもたらす架橋反応は、送達の開始からゲル化まで、約５分以内、いくつかの実施形態では、約１分以内、及びさらなる実施形態では約２秒～約３０秒で起こる。当業者は、上記で明示した範囲内の追加的な範囲のゲル化時間が考えられ、且つ本開示内であることを認識するであろう。これらのゲル化時間は、必ずしも、より長い期間にわたって起こり得る十分な架橋と対応するわけではなく、ゲル化時間は、ヒドロゲルがもはや流動性ではない架橋時点に達することに対応する。インサイチュシステムの架橋時間は、反応性前駆体の相対濃度、反応性末端のモル比、温度、及び混合後に結果として生じるｐＨを含む、いくつかの要因の組み合わせである。いくつかの実施形態では、十分な架橋は、約１０分後、及びさらなる実施形態では約１５分後に起こり得る。

ゲル化時間は、インサイチュシステムの「促進剤」部分のｐＨ、温度、及び緩衝塩の強度を変更することによって、変えられ得る。一実施形態では、システムを加速するために使用されるｐＨ範囲は、ｐＨ約７～１２である。さらなる実施形態では、ｐＨ範囲は、約８～１１であり、いくつかの実施形態では、約９～１０．５に及ぶｐＨ範囲内、及びさらなる実施形態では、約９．５～１０．２５及ぶｐＨ範囲内にある。一実施形態では、総促進剤緩衝塩濃度は、約５０ｍＭ～約１．５Ｍに及ぶ。いくつかの実施形態では、緩衝塩濃度は、約１００ｍＭ～約１Ｍ、及びさらなる実施形態では約１５０ｍＭ～７００ｍＭである。当業者は、上述の特定の範囲内の追加的な範囲のｐＨ及び濃度が考えられ、且つ本開示内であることを認識するであろう。

ヒドロゲルインプラントをインサイチュで形成する送達システム
本明細書で教示する送達システムは、ポリマーの送達に所望の官能性を提供する。具体的には、アプリケータは、別々のシリンジからの組成物が能動的に混合され、その後、細いチューブ又はカテーテルへと方向付けられる設計を組み込み得る。経頸管的な送達では、好都合で、正確且つ再現性のある送達を提供するための特定のアプリケータが説明される。この機器に関するさらなる詳細が、上記で引用した’７９２号出願に提供されている。腹腔鏡ポリマー送達のための代替的な設計も説明されている。

図１を参照すると、本明細書のプロトコルの原理に従って構築された説明に役立つ送達システムが説明されている。送達システム１００は、近位端１１０及び遠位端１０１を有するシングルルーメンカテーテル１０８を含む。近位端１１０は、取付具１１１、例えば標準的なルアーロック取付具を通して、Ｙ型コネクタ１１２に取り付けられる。Ｙ型コネクタ１１２は、例えばチューブセグメント１１３内に静的混合要素を含み得る。カテーテル１０８は、遠位端１０１に設置先端（ｉｎｓｔａｌｌａｔｉｏｎｔｉｐ）１０２を有する。いくつかの実施形態では、流出リミッター１０６は調整自在であり、例えば、カテーテル１０８に沿って摺動自在であり、流出リミッター１０６の遠位のカテーテルセグメント１０４の長さを調整する。図１に示すように、設置先端１０２の遠位端から流出リミッター１０６の近位端までのカテーテル１０８の長さは、約５ｃｍ～約１５ｃｍとし得る。いくつかの実施形態では、長さは約７ｃｍ～約１０ｃｍとし得る。同様に図１に示すように、流出リミッター１０６の近位端から取付具１１１の近位端までのカテーテルの長さは、およそ４ｃｍ～約２０ｃｍとし得る。いくつかの実施形態では、長さは、約７ｃｍ～約９ｃｍとし得る。当業者は、カテーテルの選択した長さ、並びに流出リミッターの存在及び／又は位置は、一般的に、様々な要因、例えば患者の解剖学的構造、応用条件、及び医師の好み次第であり、並びに上記で明示した範囲内の追加的な範囲の値が考えられ、且つ本開示内であることを認識するであろう。例えば、医師は、腹腔鏡処置では、経膣処置よりも長いカテーテルを選択するかもしれず、及びこの好みは、より長いカテーテル長を使用することによって適応され得るが、医学的に適切な長さのカテーテルセグメント１０４を独立して維持し、これは、当業者による頸部アプローチに対するより具体的な教示から適合され得る。市販の機器に関し、一般的に、ヘルスケア提供者によって選択されるために、取付具１１１に接続され得る様々なカテーテル長が入手できるが、下記で説明するいくつかの実施形態では、長さは、流出リミッターから遠位端まで異なる長さを提供するために同じ構成要素が使用され得るように、調整自在である。流出リミッター１０６は、図示のような円錐形、又は他の形状を有し得、ヒドロゲルの塗布中に過度の材料が流れ落ちるのを防止するための逆戻り防止装置（ｂａｃｋｓｔｏｐ）又はフローリミッターとして機能し、並びに医療従事者を、選択した位置に配置するように導く。第１の溶液１１４と第２の溶液１１６の混合は、Ｙ型コネクタ１１２内で生じる。Ｙ型コネクタ１１２は、その流出チャネル内、又はＹ型コネクタに接続されるチューブセグメント１１３の別個のセクション内に、溶液の適切な混合を促す流れ変更バッフルを有する静的混合要素を含み得る。Ｙ型コネクタ１１２は、カテーテル１０８を取付けるための取付具１１１、例えばルアーコネクタ、及びシリンジ１１５、１１７への接続を有し、これは、解放自在としてもそうでなくてもよい。第１の溶液１１４は、一般的に、適切な時点で形成された第１の前駆体と第２の前駆体の混合物であり、反応は、促進剤なしで、及びそれぞれ、関連時間スケール中に、望ましくない量までは生じず、第２の溶液は、一般的に、促進剤／触媒である。シリンジ１１５及び１１７は、一般的に、成形シリンジホルダー１１８などによって保持されて、使用中に医療従事者が好都合に扱うことができるようにする。任意選択的なプランジャーキャップ１２０によって、任意選択的な固定比の溶液送達比が維持され得る。シリンジ１１５、１１７の内径が同じである場合、プランジャーキャップ１２０の動きによって、１：１の比の容積が送達されるが、内径は、必要であれば異なる容積比をもたらすように選択され得る。シリンジ１１５、１１７の外径は、シリンジの壁の厚さ次第で、内径を辿っても辿らなくてもよい。

送達システム１００及びその構成要素は、適切に十分に可撓性であり且つ生体適合性である多種多様の材料のいずれかで製作され得、及び異なる構成要素は、その構成要素のために適切な材料から組み立てられ得る。いくつかの構成要素は、市販の部品から簡単に適合され得る。例えば、ポリエチレン、ナイロン、ポリビニルクロリド、ポリエーテルブロックアミド、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリシロキサン及び他の同様の材料が好適である。いくつかの実施形態では、送達システムは、挿入及び混合流体の注入の最中の子宮表面への外傷を減らすために、軟質の設置先端材料を含み、及び設置先端の材料についてさらに下記で説明する。

図２は、カテーテル１０８の設置先端１０２（図１参照）用の基本的な先端１２６の部分図である。先端１２６は、シリンダー状カテーテルに対する開口端を有する。カテーテル１０８は、１つ又は複数のサイドポート及び／又は１つ又は複数の終端出口の設けられた設置先端１０２を有するように構成され得る。１つ又は複数のサイドポート及び／又は１つ又は複数の終端出口は、子宮腔中への混合流体の一様な送達を促すように構成され得る。設置先端１０２は、一般的に、可撓性であり、及び使用中に非外傷性であるように構成され、及び好適な材料について下記で説明する。

図３は、子宮腔１５０、設置先端１６６、内子宮口１５４、長さがおよそ４ｃｍの子宮頸管１５８、外子宮口１６２、キャップ要素１７０、及びカテーテル１７４を示す。一般的に、特定の患者では、ヘルスケア提供者は、子宮の長さ及び子宮頸管の長さに関する患者の子宮の解剖学的構造を妥当な精度で知っており、カテーテルでの閉鎖は、子宮後部からカテーテル先端の規定の距離をもたらすように調整され得る。カテーテル配置後のカテーテル先端から子宮後部までの距離は、約０．２５ｃｍ～約２．０ｃｍ、及びさらなる実施形態では約０．３５～約１．２５ｃｍとし得る。子宮消息子（ｕｔｅｒｉｎｅｓｏｕｎｄ）用器具が、従来の処置を使用して、距離を見積もるために使用され得、及び消息子は、キャップの位置を調整するために、流出リミッターの隣に保持され得る。当業者は、上記で明示した範囲内の追加的な距離の範囲が考えられ、且つ本開示内であることを認識するであろう。

図４は、ヒドロゲルシステム流体送達の最中に過度の材料が流れ落ちるのを防止するための逆戻り防止装置又は子宮頸管キャップの機能、並びに設置先端１０２の配置の参照ガイドを果たすような形状にされているキャップ要素１０９の様々な実施形態を示す。これに関連して、流出リミッター１０６のキャップ要素１０９は、尖鋭な箇所がない状態で、全体的に高度に湾曲され得、及びカテーテル１０８と比べて、半径方向に広げられた直径を有する。図４は、（Ａ）円錐形、（Ｂ）涙の滴形、（Ｃ）卵形、（Ｄ）球形、（Ｅ）扁平な半球形、及び（Ｆ）ドーム形のキャップ要素を示す。ドーム形のキャップ要素を備える実施形態は、子宮頸外部（ｅｘｏｃｅｒｖｉｘ）に対する凹形のシールをもたらすために使用され得る。流出リミッター設計は、子宮頸管１５８を封止するために所望の機能を果たすように選択され得る。一般的に、そのような物体は、円形、円錐形又は角度がつけられた１つ以上の面とし得、頸部中への外側開口内に確実にしっかりと適合するようにし、囲まれた体積部内でのヒドロゲルの安定化によって、頸部における喪失を回避するようにヒドロゲルが十分に固まるときに、子宮の管腔及び頸部の少なくとも内側部分を完全にコーティングすることを可能にし、必要であれば、穏やかに加圧されるタンポナーデのようにヒドロゲルで満たすことを可能にする。それゆえ、キャップ要素１０９は、カテーテル軸に対して、約５ｍｍ～約１．５ｃｍの半径方向直径、及びカテーテル軸に沿って、約２ｍｍ～約４ｃｍ、及びいくつかの実施形態では約４ｍｍ～約３ｃｍの長さを有し得る。当業者は、明示した寸法範囲内の追加的な範囲が考えられ、且つ本開示内であることを認識するであろう。キャップ要素１０９は、ポリマーなど、例えば、カテーテル及び設置先端に好適なポリマーなどの任意の適切な材料から形成され得る。

設置先端１０２は、患者に対して非外傷性の構造を望ましくは提供し、これは、柔らかさ及び可撓性によって特徴づけられ得る。いくつかの実施形態では、非外傷性先端が、エラストマー、例えばシリコーンゴム、ゴム、ポリイソプレン、ブチルゴム、それらの混合物などから形成され得る。さらなる実施形態では、非外傷性先端は、高周波溶接、溶融、糊付け、又は他の公知の取付け方法によって遠位端に接合される（ｃｏｊｏｉｎｅｄ）主要カテーテルシャフト材料に対する第２の材料とし得る。他の実施形態では、非外傷性先端は、異なる材料の取付けによって端に追加されたコーティング、又は共押出しされた軟質の可撓性材料のオーバーレイを含む。非外傷性先端の材料は、ショアデュロメータ値を使用してそれらの柔らかさに関して特徴づけられ得、及びショア硬さ００値は、２０～８０、さらなる実施形態００スケール５０～７０の範囲とし得る。流体を抜き取るために経頸管的アクセスシステムが使用され得る実施形態では、より硬質な先端を備えるカテーテルが使用され得る。当業者は、上記で明示した範囲内の追加的な範囲のデュロメータ値が考えられ、且つ本開示内であることを認識するであろう。

図５Ａは、カテーテル組立体１０５がカテーテル１９２及び流出リミッター１０６を有する実施形態を示す。流出リミッター１０６は、キャップ要素１８６と、キャップ要素１８６の近位にチューブ状部材１８８とを含む。チューブ状部材１８８は、流し込み（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）中、カテーテルによって支えられ、及びキャップ要素１８６の遠位のカテーテル１９２の長さ部分よりも全体的に可撓性が劣る。図５Ａは、組み立てられた装置を示す一方で、図５Ｂは、分離されたカテーテル１９２及び流出リミッター１０６を示す。カテーテル１９２は、コネクタ又はハブ１９４及びチューブ状要素１９６を含む。カテーテル１９２の長さは、外口又は外子宮口と呼ばれる頸部中への外側開口にキャップ要素１８６が接する状態で、子宮腔中へ挿入するように設計される。チューブ状部材１８８は、キャップ要素１８６からコネクタ１９４までのチューブ状要素１９６の長さの全て又は一部分の重なり合いに一致するように組み立てられるときに、調整自在な位置を有し得る。さらに、チューブ状要素１９６は、構造及び／又は組成物に関してその長さに沿って一様でも又は一様でなくてもよい。上述の通り、カテーテル先端は、ヒドロゲル流し込み中、組織傷害を回避するように非常に軟質とし得るが、非常に軟質のポリマーは、チューブ状要素１９６の全長に沿って組み込まれる場合、アプリケータの操作をより難しくし得る。いくつかの実施形態では、チューブ状要素１９６は、いくつかの実施形態では先端を含む、遠位ポート１８４と、遠位部分１８５よりも硬質な近位部分１８３とを含み、これは、これらの領域を分割するための破線で示す。より硬質な近位領域を分離するための任意選択的な位置についてさらに下記で説明する。近位部分１８３が、カテーテルの上側を覆って固定されるチューブのセクション、カテーテルの材料の変化、及び／又はカテーテル壁を厚くすることから形成され得る。図５Ａ及び図５Ｂに示すより硬質な近位セクション１８３を備える実施形態は、子宮頸管に器具を取り付ける（ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｉｎｇ）ときに、使用者に一層の安定性を与える。

図５Ａを参照して説明すると、キャップ要素１８６の近位端は、図５Ｂに分離形態で示すように、流出リミッター１０６を提供するためにチューブ状部材１８８に取り付けられる。図５Ａの組み立て形態では、チューブ状部材１８８は、キャップ要素の近位のカテーテル１９２の長さの少なくとも一部を外部から補強する。チューブ状部材１８８はまた、処置を容易にするために流出リミッター１０６を掴むことができるようにする。チューブ状部材１８８の長さは、約５ｃｍ～約２０ｃｍ、さらなる実施形態では約６ｃｍ～約１９ｃｍ、及びいくつかの実施形態では約７ｃｍ～約１８ｃｍとし得る。当業者は、上記で明示した範囲内の追加的な範囲の長さが考えられ、且つ本開示内であることを認識するであろう。流出リミッター１０６は、一般的に患者の体内にカテーテルを挿入するために、図５Ａに示すようにカテーテル１９２の一部を覆うように係合される。流出リミッター１０６は、使用者が、上記で特定した範囲内の遠位カテーテル長の値を与えるように、キャップ要素１８６の位置を調整することを可能にする。いくつかの実施形態では、チューブ状部材１８８は、内部に、カテーテル表面との摩擦相互作用をもたらして、流出リミッター１０６の位置の意図しない動きを抑制し得る。使用者は、流出リミッター１０６の位置を設定し、且つチューブ状部材１８８の意図しない摺動を回避することによって、カテーテル１９２に沿って位置を維持し得る。他の実施形態では、キャップ要素１８６の位置は、カテーテル１９２と流出リミッター１０６との間で、対となる要素にあるフランジなどに係合するクリップ、リッジによって、調整及び／又は維持され得る。キャップ要素１８６は、チューブ状部材１８８に固定して取り付けられるため、チューブ状部材１８８の設計は、キャップ要素１８６を不注意に失くすことを防止する。

図６Ａは、カテーテル１９７、流出リミッター１９５及びコネクタ１９４を含む、カテーテル組立体１９３の具体的な実施形態を示す。図６Ｂは、破線の四角によって示す図６Ａの部分の拡大断面を示す。図６Ｃは、カテーテル組立体１９３の分解図を示す。カテーテル１９７は、コアチューブ１９１及びオーバーチューブ１９２を含み、それら双方とも、雌型ルアーコネクタなどとし得るコネクタ１９４に係合し、且つ固定される。組み立てられると、カテーテル１９７は、オーバーチューブが存在するゆえに、近位セクションよりも小さな直径の遠位セクションを有する。コネクタ１９４は、中心ルーメンが開放したままである限り、接着剤、熱接合、クリンピング、それらの組み合わせなどによって固定され得る。オーバーチューブ１９２は、単にコネクタ１９４に固定することによって適所に、又は同様に熱接合、接着接合又は他の好適な技術によってコアチューブ１９１に保持され得る。オーバーチューブ１９２は、カテーテル１９７の近位端に剛性を提供し、及び流出リミッター１９５に摩擦係合を提供し得る。オーバーチューブ１９２は、コアチューブ１９１と比べて、より厚みがあるように及び／又はより硬質な材料で作製され得る。いくつかの実施形態では、オーバーチューブ１９２の長さは、約５ｃｍ～約２０ｃｍ、さらなる実施形態では約６ｃｍ～約１９ｃｍ、及びいくつかの実施形態では約７ｃｍ～約１８ｃｍとし得る。当業者は、上記で明示した範囲内の追加的な範囲の長さが考えられ、且つ本開示内であることを認識するであろう。

図６Ｃを参照して説明すると、流出リミッター１９５は、円錐状キャップ要素１９８及びチューブ状部材１９９を含む。円錐状キャップ要素１９８は、接着剤又は他の好適な締結モダリティによって、チューブ状部材１９９に取り付けられる。図６Ｂを参照して説明すると、円錐状キャップ要素１９８には、遠位直径２００、近位直径２０１及び段状減少部２０２を備える空洞がある。段状減少部２０２では、円錐状キャップ要素内の空洞の直径が減少する。段状減少部２０２は、オーバーチューブ１９２に対してより近位方向での流出リミッター１９５の摺動を抑制するための機械的な停止部を提供する。円錐状キャップ要素１９８は、その遠位端に細い狭窄部を有して、カテーテル１９７に摩擦接合して掴み、カテーテルに沿った流出リミッター１９５の動きを制約し得るため、位置は、医療専門家によって選択され得るが、オーバーチューブ１９２との摩擦は、それ自体が、流出リミッター１９５の相対的な動きに対して所望の制限をもたらし得る。

処置
その様々な実施形態におけるヒドロゲルアプリケータは、本明細書で説明する様々なヒドロゲルシステムの送達に特に効果的である。

図７は、ヒドロゲルが子宮中へ経頸管的に設置される処置を示す。膣鏡２２０が膣２２２内に挿入されて、膣２２２を広げる。カテーテル２３０の設置先端２２８は、膣２２２及び頸部２２４を通して子宮２２６中へ導かれる。設置先端２２８は、遠位端に可撓性があり、それにより、設置先端２２８が子宮２２６の形状に適応し、且つ外傷のリスクを低下させることを可能にする。キャップ要素２３２は、子宮中への設置先端２２８の挿入深さを制限するために、設置先端２２８の遠位端から距離を置いて位置決めされる。一実施形態では、キャップ要素２３２は、設置先端２２８の遠位端から適切な距離に調整されるため、医師は、先端が子宮の後壁から適切な距離で離間された状態で、キャップ要素２３２が頸部中への開口に隣接する状態で設置先端２２８が位置決めされると、シリンジを快適に操作し得る。いくつかの実施形態では、キャップ要素２３２は、調整自在な流出リミッターの一部である。いくつかの実施形態では、キャップ要素２３２を備えるカテーテル２３０は、シリンジアセンブリ２３３が取り付けられていない状態で、医師によって子宮２２６中に設置され、その後、次のステップで、シリンジアセンブリ２３３は、カテーテル２３０に、例えばルアーコネクタ２２６を介して取り付けられる。いくつかの実施形態では、標準的な空のシリンジが最初にルアーコネクタ２２６上に配置されて、子宮腔から流体を引き出し、この流体の除去の完了に続いて、そのシリンジが除去されて、シリンジアセンブリ２３３と交換され得る。そのような段階的な処置は、一人の使用者が挿入及び利用するのを容易にし得る。上述のように、適切な実施形態では、キャップ要素は、流出リミッターの近位端を手動で調整することによって、カテーテル長に沿った位置に調整及び／又は固定され得る。頸部への開口に隣接して位置決めされると、キャップ要素２３２は、ヒドロゲルですっかり充填及びコーティングすることによって、子宮腔を塞ぐ働きをし得る。これにより、医師に、子宮外口（ｅｘｔｅｒｎａｌｃｅｒｖｉｃａｌｏｓ）で注ぎ込んだヒドロゲルの漏れを抑制するための手段を可能にする。さらに、いくつかの実施形態では、キャップ要素２３２は、膨張可能である場合、さらに、流体、例えば気体又は液体で充填することによって、頸部に収まるように調整され得る。

キャップ要素のいずれかの実施形態では、カテーテルに沿った距離マーカは、設置に適切なロケーションにキャップ要素２３２を位置決めするのを助け得る。設置先端２２８及びキャップ要素２３２が所望通りに配置された後、シリンジアセンブリ２３３は、１つ以上の前駆体、及び妥当な場合、促進剤溶液をＹ型コネクタ（任意選択的に静的混合要素を含む）に導入するために使用され、カテーテル２３０に入る前に混合ヒドロゲル形成組成物を提供する。混合流体は、それらが設置先端２２８を出て、その後、さらに重合及び／又は架橋して、子宮腔を占有するヒドロゲル２３８を形成するまで、十分に流体のままである。いくつかの実施形態では、完了するまで止めることなく注入は続けられるため、ヒドロゲルの形成に起因するカテーテル２３０及び／又は設置先端２２８の閉塞を防止する。いくつかの実施形態では、シリンジアセンブリ２３３は、２つのシリンジから小出しされる適切な容積比を容易にするプランジャーキャップを含む。

ヒドロゲル組成物及び特に関心のある応用に特に好適な処置の実施形態の概略が、下記で提供される。これらの実施形態では、２つのヒドロゲル前駆体（ＰＥＧベースの前駆体＆架橋剤）が予混合されることが想定され、及び混合から送達までの時間をポットライフと呼ぶ。２つの前駆体は好適な容器内に提供されて、それらの混合を容易にし得る。前駆体のうちの１つ、又は前駆体と混合される別個の溶液は、可視化剤を含み得る。任意選択的な着色料を備える混合前駆体が、シリンジなどに入れられる。選択した前駆体に基づいて、前駆体の架橋は、混合前駆体のｐＨでゆっくりと生じる。第２のシリンジは、全体的に透明な溶液である緩衝剤を備え、これは、前駆体と混合されて、送達プロセス中に架橋を加速し始める。この議論は、下記のステップ１及び２に関する。

以下の送達方法は、子宮内ヒドロゲルバリアを形成するために好都合に使用され得る：
１）希釈剤（青色）をＰＥＧと混合し、溶解させる。
２）ＰＥＧ溶液をシリンジへ引き戻して入れる。
３）Ｙ型コネクタを各シリンジに取り付ける
４）透明及び青色のシリンジをシリンジホルダーに装填する
５）プランジャーキャップをシリンジ端に載せる。定める。
６）カテーテルシャフトの正しい深さにフローリミッターを位置決めし、フローリミッターが外子宮口（ｃｅｒｖｉｃａｌｅｘｔｅｒｎａｌｏｓ）に接するときに、遠位カテーテル先端が確実に子宮腔底の下方約１ｃｍとなるようにする。
７）Ｙ型コネクタを備えるシリンジをアプリケータに取り付ける。
８）ステップ１から６０分経過する前に、フローリミッターが外子宮口に接するまで、頸部を経由して子宮中へカテーテルを挿入する。
９）子宮口に対してフローリミッターを優しく押しながら、シリンジが空になるまで、比較的一定の力でアプリケータキャップを押すことによってヒドロゲルを連続的に送達する。ほとんどの子宮腔のサイズは、全量のヒドロゲルを必要としないため、着色流体が、フローリミッターが配置されている箇所で頸部から出ていること、及び流れにわずかに抵抗していることが、見られる。
１０）およそ２秒間待って、カテーテルを優しく除去する。

ひとたびシリンジが準備されたら、それらは、一般的に標準コネクタ、例えばルアー取付具を使用して、Ｙ型コネクタに取り付けられ得る、上記の３）。好都合な送達を可能にするために、シリンジは、一般的に、シリンジホルダー内に配置されて（上述のステップ４））、片手で取り扱うことを可能にし、及びプランジャーキャップは、おそらく片手を使用して両シリンジから同時に液体の一様な送達を可能にするように配置され得る。アプリケータ先端が患者の体内に所望の深さまで挿入され得、これは、どんぐり状体（ａｃｏｒｎ）などによって印がつけられ得る。必要であれば、アプリケータ先端は、シリンジが完全に準備される前に、配置され得る。

アプリケータ先端が適所になった状態で、子宮腔は、任意選択的に、血液、流体、及びおそらくは処置から残った他の材料を除去するためにフラッシングされ得る。例えば、緩衝食塩水又は他の所望の液体などのフラッシュ溶液を備えるシリンジなどが、フラッシングのために、アプリケータ先端のコネクタに取り付けられ得る。アプリケータ先端の使用が望ましいとし得るが、フラッシングは、おそらくはアプリケータ先端の配置前に、異なるチャネルを使用して実施されることができる。フラッシングは、選択した量の流体によって実施され得るか、又は放出によって空間をきれいにしたと思われるまで続けられ得る。

子宮腔中へのヒドロゲル前駆体の送達準備が整うと、Ｙ型コネクタは、アプリケータ先端のコネクタに取り付けられ得る、ステップ７）。代替的な実施形態では、アプリケータ先端がフラッシングに使用されない場合、Ｙ型コネクタは、患者の体内にアプリケータ先端を配置する前に、アプリケータ先端に取り付けられ得る。そのため、ヒドロゲル前駆体は、患者の体内に送達される、ステップ８）。シリンジキャップは、一般的に、比較的連続的に押されるため、アプリケータ先端内で過度の架橋は生じないが、厳格な連続的な送達は必要ではない。送達速度は、ほぼ一定とし得るが、ここでも、これは必須ではなく、又はさらには、送達のための力が、腔が充填されるにつれて変わる場合には、必ずしも望まれない。いくつかの実施形態では、６０分間を超えるポットライフの前にヒドロゲルの送達を開始することが望ましい。代替的なヒドロゲル調合物では、この時間は変更され得る。

流体送達は、子宮からの圧力がどんぐり状体を押し返すまで、継続され得る。押し返しは、子宮腔が流体でいっぱいになっていることを示唆する。腔がいっぱいになると、注入は停止される。送達を停止後、架橋及びゲル化が生じることを可能にするために、短期間待つことが望ましい。適正な期間、例えば約２秒間及び５分未満待った後、アプリケータ先端が除去される、ステップ１０）。十分に架橋した状態では、子宮腔から失われるヒドロゲルは、たとえあったとしてもごくわずかであるべきである。ヒドロゲル送達の完全性は、超音波を使用して確認され得る。

図８及び図９は、本明細書で説明するヒドロゲルシステムに基づく改良型の処置の様々な実施形態を使用する経頸管的なヒドロゲル送達を示し、図８は、取り外し自在な流出リミッターに基づき、並びに図９は、取り外し自在な流出リミッター及び子宮頸管栓の双方の使用に関する。これらの図面は、手順のフローが上から下へ進む手順のフロー図として提示される。

図８を参照して説明すると、この実施形態では、経頸管的なアプリケータは、アプリケータ２５０の形をとり、これは、流出リミッター２５２が、外子宮口（ｃｅｒｖｉｃａｌｏｕｔｅｒｏｓ）２５６を通して内子宮口（ｃｅｒｖｉｃａｌｉｎｎｅｒｏｓ）２５８を通り越して子宮腔２５９内の子宮２５８中へと挿入２６０するために位置合わせされたカテーテル２５４に装着された状態で示されている。挿入２６０に続いて、図８の第２の図面に示すように、キャップ要素２５５が外子宮口２５６に位置決めされ、及びカテーテル２５４は子宮腔２５９内になる。ヒドロゲル前駆体が子宮腔中に注入されて２６４、腔をヒドロゲル２６６で満たす。その後、図８の第４の図面に示すように、カテーテル２５４は除去される２６８が、キャップ要素２５５を備える流出リミッター２５２を外子宮口２５６に残す。流出リミッター２５２を除去し２７２、図８の最後の図は、頸部の内子宮口を越えて延びるヒドロゲル２６６で満たされた子宮２５８を示す。

図９を参照して説明すると、上の図は、流出リミッター３１２と、カテーテル先端を子宮腔３２２に配置するために子宮３２０中への頸部の外子宮口中へ挿入するように位置決めされたカテーテル３１６の上側を覆って装着された、流出リミッター３１２のキャップ要素３１５の遠位の子宮頸管栓３１４とを備えるアプリケータ３１０を示す。挿入３２６に続いて、図９の第２の図は、子宮頸管栓３１４は頸部内にあり、及びキャップ要素３１５は頸部の外子宮口に位置決めされた状態で、子宮腔３２２内にあるカテーテル３１６の先端を示す。ヒドロゲル前駆体の注入３３０に続いて、図９の第３の図は、子宮頸管栓３１４までの子宮腔３２２内のヒドロゲル３３２を示す。子宮３２０からのカテーテル３１６の除去３３４に続いて、ヒドロゲル３３２は子宮を満たし、子宮頸管栓３１４は頸部内の適所にあり、及び流出リミッター３１２は、キャップ要素が頸部の外子宮口にある位置にある。流出リミッター３１２の除去３３６に続いて、図９の最後の図は、子宮頸管栓３１４が依然として適所にある状態の、ヒドロゲル３３２で満たされた子宮３２０を示す。子宮内（ｉｎｔｅｒ－ｕｔｅｒｉｎｅ）応用では、ヒドロゲルシステムは、一般的に処置の閉鎖ステップの最中に用いることで、経頸管的な送達、腹腔鏡処置の最後の腹腔鏡による送達、又は開放式の処置に好適とし得る。ヒドロゲルは、タンポナーデ、並びに癒着形成を減らすか又はなくすための材料として機能し得る。これらの機能を促進するためのヒドロゲルの性質の設計は、下記でさらに説明されるが、アプリケータを使用する送達処置について次に説明する。

図１０は、ヒドロゲルが腹腔鏡下で骨盤腔などの体腔２４２に設置される処置を示す。カテーテル２４４の設置先端２４８は子宮鏡チャネルを経由して体腔２４２内に配置され、及び混合流体が体腔２４２中へ送達される。経頸管的な設置に関して上述したように、シリンジシステム２５０は、カテーテル２４４の配置後又は配置している最中に、取り付けられ得る。上述した他の態様はまた、ヒドロゲルの腹腔鏡による設置に応用される。同様に、開放式の処置は、癒着を減らすか又はなくすために、ヒドロゲルの送達に適合され得る。例えば、開放した切開部が部分的に閉鎖され得、それに、ヒドロゲル前駆体の送達が続き、その後、切開部の閉鎖が完了され得る。

下記の実施例で説明するように、経頸管的な送達では、ヒドロゲルが子宮空間をコンフォーマルに満たしたことが観察された。角は、卵管口までいっぱいにされた一方で、ファローピウス管にはヒドロゲルがないままであったことも観察された。腹腔鏡処置又は開放式の処置から同様の結果が予想され得る。

カテーテルの長さ、内径、外径、及び材料は、アクセス条件次第で変わり得る。設置先端を含むカテーテルは、送達を促し、低プロファイルを有し、及び挿入されて治療部位まで進められるときに、許容できる程度の低い外傷の原因となるような適切なサイズであるべきである。子宮内でヒドロゲルインプラントを形成するのに好適な実施形態では、設置先端は、約１ｍｍ～約３ｍｍの遠位外径を有して、頸部を通した送達を可能にする。カテーテルの近位外径は、約２ｍｍ～約６ｍｍ、さらなる実施形態では約２．５ｍｍ～約５ｍｍ、及びさらなる実施形態では約２．５ｍｍ～約４．５ｍｍとし得る。遠位先端からコネクタまでのカテーテル長は、約１４ｃｍ～約３０ｃｍ、さらなる実施形態では約１５ｃｍ～約２８ｃｍ、及び他の実施形態では約１６ｃｍ～約２６ｃｍとし得る。いくつかの実施形態では、カテーテルＯＤは、子宮内での架橋ゲルの形成後の除去軌道のサイズを減少させるのに現実的な小ささである必要がある。他の実施形態では、頸部内に配置されるべきカテーテルの遠位プロファイルは、９Ｆｒ以下、いくつかの実施形態では８Ｆｒ以下、さらなる実施形態では３Ｆｒ～７Ｆｒであるべきである。当業者は、６Ｆｒ、５Ｆｒ、４Ｆｒなど、上述の明示した直径範囲内の追加的な長さ範囲及び直径範囲が考えられ、且つ本開示内であることを認識するであろう。これは、機器の出口での、バリアの通り抜け又は除去を防止するために、注入事象の最中に引き出す必要性を低くする。

ヒドロゲルの展開は、可視化せずに手探りの方法で行われることが多いが、超音波下で可視化できるようにするために、マイクロバブルなどの可視化剤を追加することが可能であるか、又は放射線不透過化剤（ｒａｄｉｏｐａｃｉｆｙｉｎｇａｇｅｎｔ）を追加することによって、Ｘ線ガイド下で可視化できるようにする。これらの可視化剤は、前駆体溶液と混合され得るか及び／又は一方若しくは双方の前駆体に共有結合され得る。一実施形態は、共有結合された放射線不透過剤を有する分岐前駆体を使用して、ヒドロゲルが、放射線不透過性ラベル付き前駆体の混合物又はそれを含む混合物からそれが形成される際に、共有結合された放射線不透過剤を有するようにすることを含む。いくつかの実施形態では、高エコーのヒドロゲルは、前駆体シリンジ内のヘッドスペース及び／又はヒドロゲルにマイクロバブルとして組み込まれている前駆体からのガスから生じ得る。超音波造影剤は、ゲル設置前に前駆体シリンジ内のヘッドスペースを変更することによって、増減され得る。

放射線不透過剤は、様々な方法によって前駆体に取り付けられ得る。これらの方法のいくつかは、米国特許第７，７９０，１４１号明細書に説明されており、これは、参照することにより本書に援用され、並びに放射線不透過剤、前駆体、及びマトリックスを含む；矛盾する場合には、本明細書が支配する。本明細書及びこの援用される文献で説明される前駆体は、１つ以上の放射線不透過剤が施され得る。分岐又は多機能の前駆体の場合、利用可能な反応部位のうちの１つ以上は、未反応のままにされ得る。それゆえ、８アームの前駆体は、マトリックスを形成するために共有結合に利用可能な１～８個の官能基、及び放射線不透過剤によって置き換えられる（又はそれと反応する）１～８個の官能基を有し得る。放射線不透過剤の例は、ヨウ素を含む分子、ＴＩＢ、フェニル環化合物、例えば２，３，５－トリヨード安息香酸、３，４，５－トリヨードフェノール、エリスロシン、ローズベンガル、３，５－ビス（アセチルアミノ）－２，４，６－トリヨード安息香酸、及び３，５－ジアセトアミド－２，４，６－トリヨード安息香酸を含む。

追加的な機械支援造影剤は、放射線不透過性化合物に加えて、又はその代替例として、使用され得る。そのような造影剤は、例えば蛍光化合物、超音波造影剤、又はＭＲＩ造影剤（例えば、ガドリニウム含有化合物）である。いくつかの実施形態では、懸濁固形無機微粒子（ｓｕｓｐｅｎｄｅｄｓｏｌｉｄｉｎｏｒｇａｎｉｃｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ）、例えば硫酸バリウム、チタニウム、及び／又は塩化ビスマスが、超音波下での放射線不透過性並びに可視性の双方を高めるために使用され得る。いくつかの実施形態では、ヒドロゲル粒子は、ヒドロゲル組成物に組み込まれ得る。いくつかの実施形態では、粒子組成物、粒子濃度、及び粒径は、ヒドロゲル組成物の放射線不透過性及び／又は超音波造影を調整するために、調節され得る。いくつかの実施形態では、粒子の平均直径は、約１０ミクロン～約５００ミクロンの範囲とし得る。放射線不透過剤を有する粒子は、放射線不透過剤のない粒子とブレンドされて、所望の放射線不透過性の粒子の一群を作り得る。

特に関心のある実施形態では、ヒドロゲル組成物は、ヒドロゲルの説明においてさらに説明されるように、好都合に目視で観察できるようにするために、着色剤を有する。必要であれば、治療空間は、不活性な生理食塩水などの溶液で満たされても又はフラッシングされてもよく、ヒドロゲルの送達前に、治療空間から血液及び他の生物流体を除去する。図１の送達システム１００又は図７若しくは図１０の処置は、任意選択的に、そのようなフラッシング液が治療空間から出ることを可能にする追加的なルーメンを含み得る。或いは、非不活性溶液、例えば医薬品を含む溶液が、治療空間中へ送達され得る。

ヒドロゲルの性質
本明細書で説明するヒドロゲルは、一般的に、侵襲性の低い手段、例えば小径のカテーテルを通して送達され得る。ヒドロゲル送達システムは、２つの溶液を組み合わせ、これらはブレンドとして送達され、ヒドロゲルへと迅速に架橋する。それゆえ、ヒドロゲルは、送達後に、インサイチュで十分に形成される。特に関心のあるヒドロゲルは、一般的に、求核置換によって架橋するとゲルを形成するように反応し得る前駆体として始まる。ポリマー前駆体については、上記で詳述している。

条件は、送達システムに関連して上述したアプリケータを使用して、送達プロセスに好適な架橋及びゲル形成を獲得するために制御され得る。一般的に、架橋は、送達システムのカテーテル内で始まるが、カテーテルから患者の体内への流れを制限するようには十分に完了しない。ヒドロゲルは、十分に固まって、適正な期間、適所に留まり得、及び処置の完了後に十分に架橋し得る。

時には、架橋前にヒドロゲル前駆体に着色可視化剤を加えることによって、色をもたらすことが有用である。可視化剤は、ヒドロゲルの配置を可視化するのを助ける働きをし得る。例えば、子宮を満たすと、可視化剤は、ヒドロゲルを他の流体から区別するのを助ける。さらに、着色ヒドロゲルの色合いは、ヒドロゲル中の前駆体の濃度又はヒドロゲル中への生理学的流体の混合度についての情報を提供し得る。本発明のある実施形態は、求電子官能基を有する前駆体と、求核官能基を有する前駆体との反応から形成された生体適合性架橋ポリマーを使用する。前駆体は、一般的に、水溶性、非毒性であり、及び生物学的に許容できる。

求電子－求核反応系では、前駆体は、２つ以上の求電子官能基又は求核官能基を含み、１つの前駆体の求核官能基が、別の前駆体の求電子官能基と反応して、共有結合を形成し得るようにする。前駆体が３つ以上の官能基を有する場合、前駆体分子は、架橋反応に関与し得、及び一般的に、ヒドロゲルは比較的高度に架橋される。小分子架橋剤は、一般的に、水溶液中で少なくとも１ｇ／１００ｍＬの溶解度を有する。

患者の組織で使用するためのヒドロゲルは、水、生体適合性可視化剤、及び子宮腔内への送達後にヒドロゲルを形成する架橋親水性ポリマーを有する。可視化剤は、光を反射するか又は人の目で検出できる波長で放出し得るため、ヒドロゲルを塗布する使用者は、ゲルを観察し、且つまた、その厚さを推定することができる。

子宮内に配置するためのヒドロゲルは、一般的に、空間の充填を促進するのに十分な膨潤であるが、患者に対して不快な圧力を生じるような過度な膨潤ではない状態で、適度に膨潤する。いくつかの状況では、膨潤は、架橋された不溶性構造の初期形成に続く連続的な容積又は重量の変化を指し得、その場合、タイミングの指定が適切になされている。乾燥状態から水和状態への移行は、重量増加及び一般的にある程度の容積増加をもたらすが、水溶液中で形成された初期状態から経時状態への変化は、時間がたつにつれた重量又は容積の増加を伴っても又は伴わなくてもよく、及びいくつかの時間窓において減少をもたらしてもよい。

子宮内に配置するためのヒドロゲルは、空間の充填を促進するのに十分な膨潤であるが、患者に対して不快な圧力を生じるような過度な膨潤ではない状態で、適度に膨潤する。いくつかの実施形態では、ヒドロゲルの膨潤は、３００重量パーセント以下、さらなる実施形態では約１０ｗｔ％～約２００ｗｔ％、及びさらなる実施形態では約２０ｗｔ％～約１００ｗｔ％とし得る。代替的な実施形態では、ヒドロゲルは、初期形成後に離水を経験し、すなわち重量ベースで少なく、一般的に容積ベースでも小さくなり得、これは、便宜上負の膨潤と呼ばれる。それゆえ、全体的な膨潤は、約－２５ｗｔ％～約３００ｗｔ％、さらなる実施形態では約－１５ｗｔ％～２００ｗｔ％、及び他の実施形態では約－１０ｗｔ％～約１００ｗｔ％とし得る。膨潤（正又は負）は、一般的に数秒後に生じる不溶性の塊へ架橋後のポリマーと吸収された水溶液との重量に対する、水性環境と接触して２４時間後の、緩衝食塩水の水溶液がポリマーに吸収された状態のポリマーの重量によって決定され得る。ヒドロゲルは、好適な期間後に子宮空間がきれいになるように生分解性とし得、治癒過程は、ヒドロゲル材料自体を手放さない。いくつかの実施形態では、ヒドロゲルは、約１日～約２９日、さらなる実施形態では約３日～約２１日、及びさらなる実施形態では約５日～約１４日で完全に生分解される。いくつかの応用、例えば薬物送達では、ヒドロゲルがより長い期間、例えば、３０日以上にわたって生分解することが望ましいとし得る。また、ヒドロゲルは、組織に対して優しいように軟質であるが、子宮から押し出し可能なほどには軟質ではないように選択され得、腔内での存続が予測できない。設置されたヒドロゲルの子宮内での存続は、ヒドロゲルのモジュラスが、約１ｋＰａ～約１０ｋＰａであると推定される閾値範囲を上回る持続時間と関連すると予測される。排出力は患者次第である傾向があるため、モジュラスの時間依存性減衰は、大部分の患者の子宮腔内にヒドロゲルを維持するのに好適な値を生み出すように選択され得る。この推定範囲未満では、ヒドロゲルは、子宮から除かれるのに抵抗するための、圧縮力に対する抵抗が不十分であることが予測される。具体的には、ヒドロゲルの初期ヤング（弾性）率（便宜上、初期ゲル化１２時間後に評価された）は、約１３ｋＰａ～約３００ｋＰａ、さらなる実施形態では約５ｋＰａ～約２５０ｋＰａ、及びさらなる実施形態では約５ｋＰａ～約２００ｋＰａとし得る。ヤング率は、単位面積当たりの圧縮力を単位容積当たりの容積の変化で割った尺度である。ゲル栓が、Ｉｎｓｔｒｏｎ又は代替的なブランドの圧縮用器具を使用して測定を行うために使用され得、ここで、応力／歪の傾斜が最初の２０％の圧縮にわたって測定される。実施例３に示すように、予混合前駆体調合物から準備されたゲルは、分離調合物から準備されたゲルと比較して、より高い初期モジュラスの値及びよりゆっくりとしたモジュラス低下率を示した。この結果は、予混合前駆体調合物が、子宮内での存続を引き延ばすことに関し、分離調合物に勝る利点をもたらすことを示唆する。予混合前駆体ヒドロゲルシステムはまた、送達中に良好な希釈抵抗性、及び良好な空間充填性質をもたらす。これらの利点は、特権を与えられた空間、例えば子宮で特に有用であり、そこでは、配置部位からの緩衝塩のよりゆっくりとした拡散が、ヒドロゲルの分解の加速に寄与するように理論化される。当業者は、上記で明示した範囲内の追加的な範囲の膨潤、分解速度及びヤング率が考えられ、且つ本開示内であることを認識するであろう。

好適な架橋時間は、異なる応用では変わる。ゲル化時間は実験室内で評価され得る。ほとんどの応用では、ゲル化に至る架橋反応は、ゲル化のための送達の開始から、約５分以内、いくつかの実施形態では約１分以内、他の実施形態では約３０秒以下、さらなる実施形態では約１秒間～約２０秒間、及びさらなる実施形態では約１．５秒間～約１５秒で起こる。当業者は、上記で明示した範囲内の追加的な範囲のゲル化時間が考えられ、且つ本開示内であることを認識するであろう。子宮腔中へ送達されると、ゲル化評価は、ゲル化時間にわたる時間枠にわたって新鮮な前駆体を送達することによって、幾分曖昧にされる。目的は、一般的に、頸部から過度に流れ出るのを回避し及びほとんど又は全くファローピウス管に流入しないようにするために、十分に迅速なゲル化を有するが、腔が一様にいっぱいになり且つカテーテルが詰まらないように十分に遅いゼラチン時間を有することである。これらのゲル化時間は、必ずしも、より長い期間にわたって起こり得る十分に架橋した状態に対応せず、ゲル化時間は、ヒドロゲルがもはや流動性ではない架橋時点に達することに対応し、これは、制御条件下で、インビトロで評価され得る。架橋時間は、いくつかの要因、例えば反応性前駆体の相対濃度、反応性末端のモル比、温度、及び混合後に結果として生じるｐＨの組み合わせ次第とし得る。ゲル化時間は、存在する場合には、インサイチュシステムの「促進剤」部分のｐＨ、温度、又は緩衝塩の強度の変化の１つ以上によって、変更され得る。

天然高分子、例えばタンパク質又はグリコサミノグリカン、例えば、コラーゲン、フィブリノゲン、アルブミン、及びフィブリンが、求電子官能基を有する反応性前駆体種を使用して架橋され得る。天然高分子は、体内に存在するプロテアーゼによってタンパク質分解される。前駆体は、生物学的に不活性及び水溶性のコアを有し得る。コアが、水溶性であるポリマー領域であるとき、使用され得る好適なポリマーは：ポリエーテル、例えば、ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）、ポリエチレンオキシド－コ－ポリプロピレンオキシド（「ＰＰＯ」）、コ－ポリエチレンオキシドブロック又はランダムコポリマー、及びポリビニルアルコール（「ＰＶＡ」）；ポリ（ビニルピロリジノン）（「ＰＶＰ」）；ポリ（アミノ酸）；デキストラン及びタンパク質、例えばアルブミンを含む。ポリエーテル、及びより具体的にはポリ（オキシアルキレン）又はポリ（エチレングリコール）又はポリエチレングリコールは、ヒドロゲルに所望の性質を提供し得る。

合成ポリマー及び反応性前駆体種は、例えば、カルボジイミダゾール、スルホニルクロリド、クロロカーボネート、ｎ－ヒドロキシスクシンイミジルエステル、スクシンイミジルエステル、ｎ－ヒドロキシルスルホスクシンイミジルエステル、スルホスクシンイミジルエステル、又はそれらの混合物である、求電子官能基を有し得る。特に関心のあるいくつかの実施形態では、求電子官能基は、ヒドロゲルを形成するための所望の架橋速度、及びインビボ形成ヒドロゲルに続くヒドロゲルの分解速度をもたらすＮ－ヒドロキシスクシンイミジルスクシネート（ＳＳ）エステルを含む。用語合成は、自然界に見出されない分子、例えば、ポリエチレングリコールを意味する。求核官能基は、例えば、アミン、例えば一級アミン、ヒドロキシル、カルボキシル、及びチオールとし得る。一級アミンは、ＮＨＳ求電子基との所望の反応剤とし得る。特に関心のある実施形態では、ポリマーは、ポリアルキレングリコール部分を有し、及びポリエチレングリコールベースとし得る。ポリエチレングリコールベースのポリマー前駆体は、複数の架橋官能基を提供する選択した数のアームを提供するように、分岐コアを有し得る。ポリマーはまた、一般的に、加水分解的に生分解性の部分又は結合、例えばエステル、カーボネート、又は酵素分解性アミド結合を有する。そのようないくつかの結合は、当業界でよく知られており、及びグリコリド、ｄｌ－ラクチド、ｌ－ラクチド、カプロラクトン、ジオキサノン、トリメチレンカーボネート又はそのコポリマーなどの生分解性品を合成するために使用されるα－ヒドロキシ酸、それらの環状二量体、又は他の化学種によって生じる。いくつかの実施形態では、反応性前駆体種は、２～１０個の求核官能基をそれぞれ有し得、及び対応する反応性前駆体種は、２～１０個の求電子官能基をそれぞれ有し得る。

いくつかの実施形態では、ヒドロゲルが選択され且つ送達されて、子宮を少なくとも部分的に満たし、及び特に関心のある実施形態では、ヒドロゲルは子宮を実質的に満たす。それゆえ、十分に架橋すると、ヒドロゲルは、子宮の内部のような形状にされる。子宮を満たしている間、ヒドロゲルは、子宮内組織の少なくとも一部分にコーティングを形成し得る。いくつかの実施形態では、ヒドロゲルは、子宮を実質的に満たし、並びに子宮の内部及び子宮頸管内に露出している組織の実質的に全てと接触する。膨潤に基づいてある程度調整する可能性がある、１つ又は複数の流動性前駆体又は前駆体溶液の容積と本質的に等しい容積を有するヒドロゲルを形成する１つ又は複数の流動性前駆体又は前駆体溶液の子宮中への導入は、流体が組織の形状に一致するため、子宮の内部に露出している組織の実質的に全てに接触し得る。それにもかかわらず、当業者には、実質的に完全な接触でも不完全さに悩まされ得ることが認識される。

いくつかの実施形態では、方法は、ヒドロゲルの色が、予め決められた容積のヒドロゲルが組織上又は空間内に堆積されたことを示すまで、組織にヒドロゲルを形成するために使用される。前駆体は、流れ出る材料内に配置された可視化剤を観察することによって示されるように、その空間に入り且つ流れ出る材料の色によって、好適な容量を達成したとみなされるまで、空間中へ継続的に導入される。例えば、青色色素に関連付けられる２つの流動性前駆体は、子宮から出る材料の色によって、不必要な流体が子宮から押し流されており及び子宮が前駆体で実質的にいっぱいであることが示されるまで、子宮中へ導入され且つそこに送り込まれる。

使用者は、視覚的に観察できる可視化剤を検出する撮像装置、例えば、手術による子宮鏡検査法の最中に使用されるビデオカメラを用いて、又は人の目で、ヒドロゲルを見るために可視化剤を使用し得る。視覚的に観察できる可視化剤は、人の目によって検出可能な色を有する作用物質である。Ｘ線又はＭＲＩ機械に対して画像を提供する特徴は、視覚的に観察できる可視化剤としての機能を確立するのに十分な特徴ではない。代替的な実施形態は、通常人の目によって見ることはできないかもしれないが、好適な撮像装置、例えば、適切に装備されたビデオカメラと組み合わせて使用されると、異なる波長、例えば、赤外線又は紫外線で検出可能である可視化剤である。

三次元ヒドロゲル構造は、子宮腔からの排出に対して抵抗性があり得るため、子宮壁を引き離しておく働きをし、及び瘢痕架橋（ｓｃａｒｂｒｉｄｇｅｓ）、又は癒着の形成を防止する。時間がたつにつれて、ヒドロゲルは分解して、体内吸収、又は大部分は頸部及び膣を通した放出としてのいずれかによって、自然に子宮腔から出る。

いくつかの実施形態では、ヒドロゲルが選択され且つ送達されて、子宮を少なくとも部分的に満たし、及び特に関心のある実施形態では、ヒドロゲルは子宮を実質的に満たす。それゆえ、十分に架橋すると、ヒドロゲルは、子宮の内部のような形状にされる。子宮を満たしている間、ヒドロゲルは、子宮内組織の少なくとも一部分にコーティングを形成し得る。いくつかの実施形態では、ヒドロゲルは子宮を実質的に満たし、並びに子宮の内部及び子宮頸管内に露出している組織の実質的に全てと接触する。膨潤に基づいてある程度調整する可能性がある、１つ又は複数の流動性前駆体又は前駆体溶液の容積と本質的に等しい容積を有するヒドロゲルを形成する１つ又は複数の流動性前駆体又は前駆体溶液の子宮中への導入は、流体が組織の形状に一致するため、子宮の内部に露出している組織の実質的に全てに接触し得る。それにもかかわらず、当業者には、実質的に完全な接触でも不完全さに悩まされ得ることが認識される。

可視化剤
好都合である場合、生体適合性架橋ヒドロゲルポリマーは、外科的処置の最中にそれらの可視性を高めるために、可視化剤を含み得る。可視化剤は、他にも理由はあるが、カラーモニター上でのそれらの可視性が高いことゆえに、低侵襲手術（ＭＩＳ、例えば、腹腔鏡）による処置において使用されるときに、特に有用である。

可視化剤は、医療用埋め込み型医療機器に使用するのに好適な様々な非毒性着色物質、例えばＦＤ＆ＣＢＬＵＥ色素１、２、３及び６、インドシアニングリーン、又は通常合成手術糸に見られる有色色素のいずれかから選択され得る。いくつかの実施形態では、緑色又は青色が望ましいが、これは、これらが、血液があるところで又はピンク色や白色の組織背景上で良好な可視性を有するためである。

可視化剤は、反応性前駆体種を含む溶液と一緒に、促進剤溶液中又はそれら双方中に存在し得る。促進剤溶液を備える可視化剤を含むことが好都合とし得る。選択した着色物質は、ヒドロゲルに化学結合しても又はしなくてもよい。追加的な可視化剤、例えば蛍光（例えば、可視光下で緑色又は黄色の蛍光）化合物（例えば、フルオレセイン又はエオシン）、Ｘ線撮像機器下での可視性のためのＸ線造影剤（例えば、ヨード化合物）、超音波造影剤、又はＭＲＩ造影剤（例えば、ガドリニウム含有化合物）が、使用され得る。可視化剤はまた、ヒドロゲルマトリックス中に懸濁若しくは溶解された生物活性剤、又は存在する場合には、生物活性剤をカプセル化するために使用される材料とし得る。

ヒドロゲルインプラントのさらなる可視化は、注ぎ込み後に、経膣的超音波（ＴＶＵＳ）を使用して、直接達成され得る。子宮腔（子宮内膜腔及び超音波検査で見える子宮頸管を含む）を満たすヒドロゲルの存在及びその程度は、混入された空気がある程度存在することに起因して、注ぎ込み直後は高エコーであり、及びそれが子宮腔を満たしている箇所は、エコーを発生する（明るい）空間として見える。

上述の通り、視覚的に観察できる可視化剤は、いくつかの実施形態に好都合に使用され得る。約４００～７５０ｎｍの光の波長は、人が色として観察可能である（Ｒ．Ｋ．Ｈｏｂｂｉｅ，ＩｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅＰｈｙｓｉｃｓｆｏｒＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＢｉｏｌｏｇｙ，２^ｎｄＥｄ．，ｐａｇｅｓ３７１－３７３）。青色は、主に約４５０～５００ｎｍの波長である光を目に受けると、認識され、及び緑色は、約５００～５７０ｎｍ（Ｉｄ．）で認識される。さらに、目は赤又は緑又は青を検出するため、これらの色の組み合わせは、単に、人の目によって所望の色として認識される赤、緑、及び青の割合を目に受けさせることによって、任意の他の色を模倣するために使用され得る。本明細書で使用されるような青色は、約４５０～５００ｎｍの波長によって刺激される正常な人の目によって認識される色を意味し、及び本明細書で使用されるような緑色は、約５００～５７０ｎｍの波長によって刺激される正常な人の目によって認識される色を意味する。

いくつかの実施形態では、可視化剤は、本明細書で説明する送達システムによって子宮などの空隙中に塗布している最中、ヒドロゲルシステム中に存在する。そのような応用では、子宮内表面の標的組織は可視化されない、又は可視化できない。塗布の際の可視化剤の存在は、使用者が、標的腔から出る余分の存在によって腔が材料で十分に満たされた時点を検出できるようにし得る。外科的介入後の子宮内応用の場合、青色又は緑色の可視化補助物の存在は、手術の結果の過剰な体の血液及び流体からの区別、並びに塗布及びヒドロゲル架橋が生じたことの確認を可能にする。

好適な生体適合性可視化剤は、ＦＤ＆ＣＢＬＵＥ＃１、ＦＤ＆ＣＢＬＵＥ＃２インドシアニングリーンである。メチレンブルーは、適切な可視化の可能性をもたらすが、赤色の漿液血液状流体との対比色をもたらす他の医学的に許容される着色料及び色素と比べて、婦人科処置においてアレルギーを起こす可能性が報告されているために、あまり望ましくない。これらの可視化剤の一方又は双方は、０．０５ｍｇ／ｍｌ超、及びいくつかの実施形態では少なくとも０．１～約１２ｍｇ／ｍｌの濃度範囲、及びさらなる実施形態では０．１～４．０ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度で最終的な求電子－求核反応性前駆体種混合物に存在し得るが、可視化剤の溶解度の限界値までのより高い濃度が使用される可能性があり得る。これらの濃度範囲は、架橋時間（反応性前駆体種がゲルになる時間によって測定されるような）に干渉せずに、望ましかったヒドロゲルに色を与えることが分かっており、及びメチレンブルーなどの他の可視化剤よりも放射線に安定性があると決定された。可視化剤はまた蛍光分子とし得る。可視化剤は、一般的に、ヒドロゲルに共有結合されない。当業者は、上記で明示した範囲内の追加的な範囲の可視化剤濃度が考えられ、且つ本開示内であることを認識するであろう。

いくつかの実施形態では、方法は、ヒドロゲルの色が、予め決められた容積のヒドロゲルが組織上又は空間内に堆積されたことを示すまで、組織にヒドロゲルを形成するために使用される。前駆体は、流れ出る材料内に配置された可視化剤を観察することによって示されるように、その空間に入り且つ流れ出る材料の色によって、好適な容量を達成したとみなされるまで、空間中へ継続的に導入される。例えば、青色色素に関連付けられる２つの流動性前駆体は、子宮から出る材料の色が、不必要な流体が子宮から押し流されており及び子宮は実質的に前駆体でいっぱいであることを示すまで、子宮中へ導入され及びそこに送り込まれる。

薬物送達
多くの応用では、患者の組織と接触して塗布されるヒドロゲルは、生物活性剤を含み得る。子宮内薬物送達通路は、いくつかの潜在的な利点を提供する。第１に、子宮及び膣粘膜（ｖａｇｉｎａｌｌｉｎｉｎｇｓ）は、頬や目の粘膜と比べると貯留槽（ｄｅｐｏｔ）に近いことから生じる、局所的に刺激される傾向が少ない。第２に、子宮内酵素活性は、胃腸管経路と比べて著しくい低い。第３に、子宮内通路は、経口投与通路にみられる初回通過の代謝による損失を避け、薬物の生物学的利用能を向上させ、及び必要な用量を少なくする可能性がある。また、子宮腔は、盲嚢を提供し、これは、連続的な流れを有する胃腸管とは異なり、満たされ得る。任意の局所的な送達機器のように、子宮内治療標的は、一般により高い用量の伝統的な投与経路から生じる全身的作用が低下された治療の改善から多大な恩恵を受ける。薬物送達のためにインサイチュで形成されるヒドロゲルの使用について、Ｓａｗｈｎｅｙ，ｅｔａｌ．への米国特許第９，１２５，８０７号明細書（「ＡｄｈｅｓｉｖｅＨｙｄｒｏｇｅｌｓｆｏｒＯｐｈｔｈａｌｍｉｃＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ」（本願明細書に援用する）に説明されている。ヒドロゲルはまた、Ｃａｍｐｂｅｌｌ，ｅｔａｌ．への米国特許第８，３８３，１６１号明細書（「ＲａｄｉｏｐａｑｕｅＣｏｖａｌｅｎｔｌｙＣｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄＨｙｄｒｏｇｅｌＰａｒｔｉｃｌｅＩｍｐｌａｎｔｓ」）（本願明細書に援用する）に説明されているように、撮像に関して向上され得る。

架橋ヒドロゲル材料は、好都合にも、子宮内投与によって、局所的な又は全身の薬物療法に使用され得る。追加され及び架橋ポリマー又はゲルから送達され得る生物活性剤又は薬物化合物は：タンパク質、グリコサミノグリカン、炭水化物、核酸、無機及び有機生物活性化合物を含み、ここで、特定の生物活性剤は、限定されるものではないが：酵素、抗感染薬、抗真菌薬、抗炎症薬、抗腫瘍薬、局所麻酔薬、ホルモン、血管新生剤、血管新生抑制剤、増殖因子、抗体、神経伝達物質、向精神薬、抗癌薬、化学療法薬、生殖能に影響を及ぼす薬物、遺伝子、オリゴヌクレオチド、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、治療の種類は、女性の健康のみに関する病状を標的とする；これらは、子宮自体の内部の局所的な状態、及び／又は閉経後の女性に対するホルモン療法など、体循環への子宮内の経粘膜的な輸送によって治療できる健康状態とし得る。

そのような架橋組成物を準備するために、上述の生物活性化合物は、ヒドロゲルを作製するために使用される溶液のいずれかと混合され得、及び薬物は、水溶液を作製する前に又はモノマーの無菌製造中に水溶液に加えられ得る。さらなる又は代替的な実施形態では、生物活性化合物は、ヒドロゲルに組み込むために、促進剤溶液に加えられ得る。上述したような薬物送達のために架橋組成物を使用する際に、ホストに導入される架橋可能なポリマー、架橋剤及び投薬剤（ｄｏｓａｇｅａｇｅｎｔ）の量は、ヒドロゲルの性質に著しく干渉しないことと一致して、特定の薬物及び治療される状態次第で、選択され得る。

いくつかの実施形態では、１つ又は複数の活性剤は、架橋剤と架橋可能なポリマーが反応して架橋ヒドロゲルを生じるときに、分離相に存在する。この相分離は、化学的な架橋反応、例えばエステル基とアミン基との間の反応に生物活性物質が関与しないようにする。分離相はまた、架橋物又はゲルからの活性剤の放出動力学を調整するのを助け得、ここで、「分離相」は、油（水中油型エマルジョン）、生分解性賦形剤などとし得る。活性剤が存在してもよい生分解性賦形剤は：カプセル化賦形剤、例えば微小粒子、マイクロスフェア、マイクロビーズ、マイクロペレットなどを含み、ここで、活性剤は、生侵食性（ｂｉｏｅｒｏｄａｂｌｅ）又は生分解性ポリマー、例えば：ポリ（無水物）、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（ラクトン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）－コ－ポリ（グリコール酸）、ポリ（オルトカルボネート）、ポリ（カプロラクトン）、フィブリングルーやフィブリンシーラントのような架橋生分解性ヒドロゲル網目構造、シクロデキストリンのような、中に取り込み（ｃａｇｉｎｇ）且つ閉じ込める（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）分子、モレキュラーシーブなどのポリマー及びコポリマー中にカプセル化される。ポリ（ラクトン）及びポリ（ヒドロキシ酸）のポリマー及びコポリマーから作製されたマイクロスフェアが、生分解性カプセル化賦形剤として特に好適である。薬物送達賦形剤は、さらに、可視化剤を含み得る。

これらの生物活性剤は、子宮感染症の治療のための抗感染薬又は抗真菌薬を含み得、ここで、生物活性剤の有効性は、その局所的な標的への近さゆえに改善される。例えば、以下の抗菌薬が好適とし得る：広域スペクトル抗生物質（例えばペニシリン及びセファロスポリン）、メトロニダゾール（細菌性膣炎及びトリコモナス用）、フルコナゾール（抗真菌薬－膣カンジダ（ｙｅａｓｔｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）用）、ドキシサイクリン、又はアジスロマイシン。いくつかの場合は、高リスクの処置の最中に又は高リスクの免疫不全集団では、予防的に抗感染薬を展開することを必要とし得る。抗炎症薬、例えばＮＳＡＩＤ又はステロイドは、これらの作用物質の長期にわたる消費に関連付けられる全身性副作用のない、子宮内膜症などの状態を治療するために使用され得る別の種類の作用物質である。他の実施形態では、易感染性頸部への、補助的なバリアとして抗菌薬又は抗ウィルス薬を含むヒドロゲルの塗布は、感染に起因する早産を予防する。

ホルモンなどの作用物質は、子宮内膜症の治療、避妊に及ぶ、及び閉経後の女性でのホルモン補充療法（ＨＲＴ）としての、局所的な子宮内送達から恩恵を受ける。経口避妊薬の消費は、血栓塞栓症並びに乳がん罹患率のリスク増加に関連付けられる。経口避妊薬使用のより害のない副作用、例えば情緒の変化、体重増加、月経中間期膣出血及び点状出血、及び性欲減弱は、一貫性のない経口投与又は中断につながり得、経口避妊薬では、使用１年目の間に５％もの高さの失敗率になる。ライフサイクルの別の局面で、閉経後の女性でのＨＲＴの経口投与は、冠動脈心疾患、脳卒中、及び静脈血栓塞栓症のリスク増加、並びに治療が長引くほど乳がんのリスク増加に関連付けられる。

子宮内避妊具（ＩＵＤ）は、子宮にゆっくりと及び直接ホルモンを送達できる機械的装置である。Ｍｉｒｅｎａ（市販の承認されたレボノルゲストレル放出子宮内避妊システム）は、送達及び有効性が最大５年持続するとして承認されている。ＩＵＤは、Ｔ字形状の装置のアームに組み込まれた貯留槽によるプロゲステロン又はレボノルゲストレルの長期にわたる局所的な送達という利点を与える。ＩＵＤは、ホルモン治療の全身性の取り込みが低いことに関連付けられて副作用が少ないことが臨床的に実証されているが、装置の機械的な性質及び設計の結果として、依然として不正出血、穿孔、及び細菌／真菌コロニー形成のリスクがある。例えば、Ｊｕｋａｒａｉｎｅｎｅｔａｌ．への米国特許出願公開第２０１８／０００８５３６号明細書（「ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍＣｏｍｐｒｉｓｉｎｇａＮｏｎ－ＳｔｅｒｏｉｄａｌＡｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ（ＮＳＡＩＤ）ａｎｄａＰｒｏｇｅｓｔｏｇｅｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄａｎｄＭｅｔｈｏｄｆｏｒＭａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」（本願明細書に援用する）を参照のこと。

一実施形態では、塗布は、アプリケータシステムの予混合ヒドロゲル前駆体成分に懸濁される１０、２０３０から５０％以上にまで達する過剰なホルモンを有する、インサイチュ形成ヒドロゲルの送達を含む。ホルモンの持続的な送達は、これらの薬物の溶解度が低いことによって達成され、子宮内膜症などの状態を治療するための子宮への直接的な長期の送達が可能にされる。ＨＲＴでは、避妊又は子宮内膜症の治療に好適であるより大量のホルモン用量は、子宮空間に直接送達されても有害な副作用を有し得る。他の実施形態では、送達制御が正確である必要がある場合、低い持続レベルのホルモン治療が、ホルモンの二次的なカプセル化（ｓｅｃｏｎｄａｒｙｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）、及び送達用のアプリケータシステムの予混合前駆体成分へのカプセル化された作用物質の懸濁によって、得られ得る。いくつかの実施形態では、二次的なカプセル化は、さらに長い治療のための送達時間を達成するために、非侵食可能な材料を使用し得る；これらの非侵食可能な粒子は、ヒドロゲルマトリックスが分解して再吸収されるときに、解放され、通常の排出によって放出される。

他の実施形態では、子宮腔へのヒドロゲルの塗布は、全身的に作用物質を送達するために、子宮、主に子宮静脈の高密度の血管新生を活用する。子宮を介して送達される作用物質は、初回通過効果を回避し、ここで、薬物の総経口生物学的利用能は、肝門脈系への吸収及び肝臓による代謝ゆえに、低下され得、治療効果を達するための過量を生じる。いくつかの作用物質では、初回通過効果に対して薬物が完全に喪失していることに起因して、経口的な送達は全く選択肢にはない。他の場合には、経口投与は、繰り返しの投薬に関連付けられる副作用をもたらす。

骨粗鬆症の治療に使用される薬物の種類であるビスホスホネートは、胃腸障害、炎症、及び食道のびらんに関連付けられる。一実施形態では、副作用のない少量の薬物を使用して全身治療レベルを提供するための、ビスホスホネート粒子又はカプセル化ビスホスホネートの懸濁物を含むヒドロゲルの子宮内応用は、経口投与に関連付けられた。閉経後の女性では、子宮内薬物貯留槽は、数か月という長期間にわたって薬物を送達するために使用され得る。

選択実施形態－子宮腔癒着の防止
いくつかの実施形態では、方法は、子宮内での癒着を防止することを含み、方法は、子宮内に流動性材料を導入して、子宮の表面をタンポナーデすることを含む。タンポナーデは、出血を減らすのに効果的とし得る。材料はヒドロゲルとし得る。材料はステントとし得る。材料は、表面の少なくとも２つの対向する部分を分離して、２つの対向する部分間の接触を防止し得る。材料は子宮を実質的に満たし得る。材料は、丸みのある非外傷性先端を備える可撓性カテーテルによって与えられ得る。材料は、カテーテルシャフト外にある特徴、例えば流出リミッターと併せてカテーテル送達システムによって与えられ得、材料の流れ落ちを減らし、且つ材料の塗布のばらつきを減らす。材料は、経頸管的な送達によって又は腹腔鏡下で送達され得る。カテーテルは、子宮を実質的に満たした後の退出軌道プロファイルを小さくするために、プロファイル及び直径が小さいもの、理想的には５．５Ｆ未満とし得る。結果として生じる塗布は、投与中及び投与後に、超音波下で可視化され得、組織の分離度は定量化でき、及び癒着防止の改善につながり得る。

材料は、子宮内で実質的に形成され得る。材料は、可視化剤、例えば青色又は緑色の着色料を含み得る。材料は、子宮の外部に部分的に形成され得、及びヒドロゲルの形成は、子宮内で完了され得る。

所望の子宮内抗接着装置は、使いやすく、並びに癒着の主相の間中、局所的に存続し、正常な組織修復過程に干渉せずに、再吸収性及び生体適合性であるヒドロゲル組成物を送達する。Ｔｏｒｒｅｓ－ＤｅＬａＲｏｃｈｅＬＡ，ＣａｍｐｏＲ，ＤｅｖａｓｓｙＲ，ｅｔａｌ．ＡｄｈｅｓｉｏｎｓａｎｄＡｎｔｉ－ＡｄｈｅｓｉｏｎＳｙｓｔｅｍｓＨｉｇｈｌｉｇｈｔｓ．ＦａｃｔｓＶｉｅｗｓＶｉｓＯｂｇｙｎ．２０１９；１１：１３７－１４９（本願明細書に援用する）を参照のこと。所望のシステムは、治癒のための時間窓（３～１０日間）を満たすために十分に長く存続し得るが、治癒反応の一部として癒着バリア自体が被包されるほどには長くはない。子宮腔癒着を防止する場合には、処置の最中の偶発的な接触又は処置自体に起因する組織への傷害は、基底膜構造の喪失、血液－材料の相互作用、暫定マトリックス形成、細胞壊死、及び炎症反応を生じる。これらの事象は、同様に、肉芽組織形成の程度又は度合、異物反応、及び線維症又は線維性被膜の発生に影響を及ぼし得る。インプラントでは、線維性組織の発生による組織化プロセスが、組織／材料の境界面でのよく知られている線維性被膜形成につながる。再吸収性癒着バリア材料の理想的な持続性は、２倍である：材料は、癒着形成に好適バリアをもたらすためにかなり持続する必要があるが、バリア材料自体の線維性被包によって癒着が形成されるような時間は持続しない。

実施例
実施例１：予混合調合物の卓上ポリマー試験
この実施例は、固形分百分率及び前駆体組成物がヒドロゲル調合物の分解に与える影響を示す。

１組のヒドロゲルは、前駆体Ａ及び前駆体Ｂとしてそれぞれ特定される求電子前駆体と求核前駆体の架橋によって形成された。表１のサンプル１は、米国特許第７，３４７，８５０号明細書に説明されている以前の研究に従って準備された対照サンプルであった。前駆体Ａは、０．０１ＭのｐＨ４．０の一塩基性リン酸ナトリウム緩衝溶液中に溶解された。前駆体Ｂは、０．１Ｍのホウ酸ナトリウム緩衝剤（ｐＨ９．５）中に別に溶解されて、アミン前駆体／促進剤溶液を形成した。表１に示すように、サンプル１中の前駆体の送達モードは、分離されていた（Ｓ）。１．５ｍｌのアリコートの前駆体Ａ溶液が第１のシリンジに吸い込まれた。１．５ｍｌのアリコートの前駆体Ｂ溶液が第２のシリンジに吸い込まれた。２つのルアーロック接続部を備えるＹ型コネクタが、ルアーロック取付具への１／４インチのチューブアダプターに取り付けられ、及びチューブアダプターは、Ｙ型コネクタの近位に静的混合要素を含む１／４インチのＩＤの透明なシリコーンチューブ（Ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標））に取り付けられた。第１のシリンジ及び第２のシリンジは、Ｙ型コネクタに取り付けられ、且つプランジャーキャップが、シリンジの端部に付けられ、２つのシリンジから確実に等容積で展開するようにした。シリンジは展開されて、表１による固形分百分率を有する材料を、シリコーンチューブの長さ部分に注入した。初期のゲル化は、チューブ内の気泡の動きから明らかなように、約０．５～５秒間以内に起こることが観察された。

表１のサンプル２～１４では、前駆体Ａ及び前駆体Ｂは、酸緩衝剤と予混合され（ＰＭ）、その後、塩基性促進剤溶液と混合され、ヒドロゲルを形成した。各予混合サンプルでは、エステル－アミン前駆体溶液は、前駆体Ａと前駆体Ｂを、前駆体Ａの反応性エステル末端基対前駆体Ｂの反応性アミン末端基を１：１の比で混合し、及び混合物を０．１％のＮａＨ_２ＰＯ_４（一塩基性リン酸ナトリウム）緩衝溶液（ｐＨ４）中に溶解させ、予混合エステル－アミン前駆体溶液を形成することによって、準備された。１．５ｍｌのアリコートのエステル－アミン前駆体溶液が第１のシリンジに吸い込まれた。促進剤溶液（ｐＨおよそ９．８～９．９）は、０．０４５Ｍのホウ酸ナトリウム十水和物と０．２Ｍの二塩基性リン酸ナトリウムを混合することによって、準備された。１．５ｍｌのアリコートの促進剤溶液が第２のシリンジに吸い込まれた。上述の手順に、これら２つの充填済のシリンジを使用することが続いた。初期のゲル化は、チューブ内の気泡の動きから明らかなように、３～５秒で生じることが観察された。

サンプルは、確実に完全に硬化するために、５分間にわたってゲル化し続けることが可能であった。カミソリ刃を使用して、各ゲルを含むシリコーンチューブが３つの均一の長さ部分に切断され、及び２つのゲルサンプル（およそ０．２ｇ）が、各長さ部分から取り出された。ゲルサンプルは、５０Ｃ（加速）及び３７Ｃ（リアルタイム）の条件で、生理的に類似する（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ）リン酸緩衝生理食塩溶液（ＰＢＳ）中に配置され、その後、それらがもはや視覚的に検出可能ではなくなるまで、定期的に確認された。各組の３つのゲルサンプルの５０Ｃ及び３７Ｃでの消失時間の範囲は、表１に示す。

サンプル１～３、６、及び７では、前駆体Ａは、２０，０００Ｄａ分子量及びスクシンイミジルグルタレート（ＳＧ）官能性末端基を有する４アームのＰＥＧベースの前駆体（４Ａ２０ｋＰＥＧＳＧ）であった。前駆体Ｂはトリリジンアセテートであった。固形分百分率は、４～９パーセントまでさまざまであった。３７Ｃでの消失時間は、２０～４１日間に及び、消失時間は、一般的に固形分百分率が低下するにつれて短くなった。

サンプル４、５、及び８～１０では、前駆体Ａは、４０，０００Ｄａ分子量及びスクシンイミジルグルタレート（ＳＧ）官能性末端基を有する４アームのＰＥＧベースの前駆体（４Ａ４０ｋＰＥＧＳＧ）であった。前駆体Ｂは、２０，０００Ｄａ分子量及び一級アミン官能性末端基を有する８アームのＰＥＧベースの前駆体（８Ａ２０ｋＰＥＧＮＨ２）であった。固形分百分率は、４％～７．５％までさまざまであった。３７Ｃでの消失時間は、１６～３１日間に及び、固形分百分率が低いサンプルでは、消失時間は短かった。

サンプル１１～１４では、前駆体Ａは、１５，０００Ｄａ分子量及びスクシンイミジルスクシネート（ＳＳ）官能性末端基をいずれも有する８アームのＰＥＧベースの前駆体（８Ａ１５ｋＰＥＧＳＳ）であった。前駆体Ｂはいずれもトリリジンアセテートであった。固形分百分率は、７．５％～１２％までさまざまであった。３７Ｃでの消失時間は、約５日間（１１３時間）～約８日間に及び、固形分百分率が低いサンプルでは、消失時間は短かった。

追加的なゲル化時間の研究が、この実施例で説明された予混合前駆体を使用して実施された。１つの研究では、０．１ｍｌの予混合エステル－アミン前駆体溶液が、ノミ攪拌子を含む試験管中へピペットで移された。試験管は、加熱攪拌プレートの中心に位置決めされ、及び１０００ｒｐｍに設定された。０．１ｍｌのアリコートの促進剤溶液が、ピペッター（ｐｉｐｅｔｔｏｒ）を使用して試験管に追加された。ゲル化時間は、注入時点から、動いている最中の攪拌子を停止する時点として知られていた。カテーテルを通した調合物の注入性も、カテーテルの詰まりの証拠、及び送達を休止する能力があったかどうかを決定するために、試験された。約２．５～２．９秒間のゲル化時間が、ｐＨ１０．０３の促進剤溶液に観察された。１．５～１．８秒間のゲル化時間が、ｐＨ１０．３の促進剤溶液に観察された。促進剤溶液ｐＨ１０．０３とのブレンド溶液が、カテーテルの詰まりなく、連続的な注入及び断続的な注入（１秒間の休止）の双方によって送達された。ｐＨ１０．３の促進剤溶液を用いて、１．５秒間もの短さのゲル化時間が、連続的な送達の最中に、カテーテルの詰まりなく、観察された。結果は、促進剤溶液のｐＨを上げることによってゲル化時間が短くなったこと、及び断続的な送達はヒドロゲル調合物によって可能にされたことを示した。

この研究は、エステル前駆体とアミン前駆体の予混合が、所望の範囲の消失時間及びゲル化時間を有するヒドロゲルを生じ得ることを示した。消失時間は、固形分百分率、エステル官能基、並びに各前駆体の分子量及び組成物による影響を受けることが示された。分離調合物の消失時間は、子宮内での使用のための約３～２９日間の目標範囲外であった。目標範囲内での消失時間が、予混合調合物のほとんどで観察された。

実施例２：膨潤研究
この実施例は、予混合前駆体溶液及び促進剤を使用するヒドロゲルの準備を実証する。ヒドロゲルの膨潤は、予混合前駆体溶液濃度に応じて、及び予混合前駆体溶液のポットライフに応じて、示される。

２つの予混合前駆体溶液が準備された。２０％の固形分の前駆体溶液が、１ｇの８アームの１５，０００ＤａＰＥＧスクシンイミジルスクシネート（ＳＳ）及び１：１官能基当量のトリリジンアセテート（およそ２７ｍｇ）を５ｍｌの２０ｍＭのｐＨ４ＮａＨ_２ＰＯ_４（一塩基性の二リン酸（ｍｏｎｏｂａｓｉｃｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ））緩衝溶液中で溶解することによって、準備された。２４％の固形分の前駆体溶液が、１ｇの８アームの１５，０００ＤａのＰＥＧスクシンイミジルスクシネート（ＳＳ）及び１：１官能基当量のトリリジンアセテート（およそ２７ｍｇ）を４．２ｍｌのｐＨ４のＮａＨ_２ＰＯ_４（一塩基性の二リン酸）緩衝溶液中で溶解することによって、準備された。

予め決められた期間後（「ポットライフ」）、１．５ｍｌの２０％の固形分の前駆体溶液が、第１のシリンジに吸い込まれた。０．０４５Ｍのホウ酸ナトリウム十水和物を０．２Ｍの二塩基性リン酸ナトリウムと混合することによって準備された、１．５ｍｌのアリコートのｐＨ９．９のホウ酸ナトリウム／二塩基性リン酸ナトリウム促進剤溶液が、第２のシリンジに吸い込まれた。２つのルアーロック接続部を備えるＹ型コネクタが、ルアーロック取付具への１／４インチのチューブアダプターに取り付けられ、及びチューブアダプターは、Ｙ型コネクタの近位にある、静的混合要素を含む１／４インチのＩＤの透明なシリコーンチューブ（Ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標））に取り付けられた。第１及び第２のシリンジは、Ｙ型コネクタに取り付けられ、且つシリンジの端部にプランジャーキャップが付けられて、２つのシリンジから確実に等容積で展開するようにした。シリンジは展開され、材料をシリコーンチューブの長さ部分に注入した。初期のゲル化は、チューブ内の気泡の動きから明らかなように、３～５秒間で生じることが観察された。サンプルは、５分間にわたってゲル化し続けることが可能であった。前駆体濃度に基づく「１０％の固形分」のゲルが形成された。別のサンプルでは、上述の手順は、最初に２４％の固形分の前駆体溶液を第１のシリンジに吸い込み、及び「１２％の固形分」のゲルが形成されたことによって、修正された。

カミソリ刃を使用して、各ゲルを含むシリコーンチューブは３つの均一の長さ部分に切断され、及びゲルサンプル（およそ０．２ｇ）が、各長さ部分から取り出された。ゲルサンプルは、初期「ＷｅｉｇｈｔＩｎ」を提供するために重さを量られ、その後、３７Ｃで、生理的に類似するリン酸緩衝生理食塩溶液（ＰＢＳ）中に置かれる。２４時間で、サンプルは注意深く取り出され、余分な流体を拭き取って乾燥させて（ｂｌｏｔｅｄｄｒｙ）除去し、及び「ＷｅｉｇｈｔＯｕｔ」を提供するために、再び重さを量られた。膨潤は、以下の式によって決定された：

３つのポットライフ時間：５分間、３０分間、及び６０分間のヒドロゲルサンプルが準備された。図１１は、分単位のポットライフに応じた各ヒドロゲルの膨潤のプロットを示す。パーセント膨潤は、予混合前駆体溶液の固形分百分率の上昇とともに増加したことが観察される。ヒドロゲルの膨潤はまた、ポットライフ時間とともに増加した。ヒドロゲルの２４時間膨潤は、約２１ｗｔ％～約４６ｗｔ％の範囲内であった。

実施例３：卓上ポリマーモジュラス試験
この実施例は、経時的なヒドロゲルのモジュラスへの前駆体組成物及び予混合の影響を研究した。

１組のヒドロゲルは、それぞれ前駆体Ａ及び前駆体Ｂと特定される、求電子前駆体及び求核前駆体を架橋することによって、形成された。４つの前駆体調合物が、表２に示すように研究された。調合物１～３は、酸性緩衝剤中で前駆体Ａと前駆体Ｂを予混合することによって、ヒドロゲルを準備するために使用された。調合物４は、ヒドロゲルが別々の前駆体Ａ溶液及び前駆体Ｂ溶液によって形成された、比較のための調合物である。

調合物１～３では、エステル－アミン前駆体溶液が、表２に従って、１：１等モル比の前駆体Ａの反応性エステル末端基対前駆体Ｂの反応性アミン末端基で前駆体Ａと前駆体Ｂを混合し、及び０．１％のＮａＨ_２ＰＯ_４（一塩基性リン酸ナトリウム）緩衝溶液（ｐＨ４）中に混合物を溶解させることによって、準備された。１．５ｍｌのアリコートのエステル－アミン前駆体溶液が第１のシリンジに吸い込まれた。促進剤溶液（ｐＨおよそ９．８～９．９）が、表２に示す重量百分率に従って、ホウ酸ナトリウム十水和物と二塩基性リン酸ナトリウムを混合することによって、準備された。１．５ｍｌのアリコートの促進剤溶液が第２のシリンジに吸い込まれた。２つのルアーロック接続部を備えるＹ型コネクタは、ルアーロック取付具への１／４インチのチューブアダプターに取り付けられ、及びチューブアダプターは、Ｙ型コネクタの近位にある、静的混合要素を含む１／４インチのＩＤの透明なシリコーンチューブ（Ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標））に取り付けられた。第１のシリンジ及び第２のシリンジは、Ｙ型コネクタに取り付けられ、且つプランジャーキャップが、シリンジの端部に付けられ、２つのシリンジから確実に等容積で展開するようにした。シリンジは展開され、材料をシリコーンチューブの長さ部分に注入した。初期のゲル化は、チューブ内の気泡の動きから明らかなように、３～５秒間で生じることが観察された。サンプルは、確実に完全に硬化するために、初期のゲル化時間の２０倍超（２．５分間を上回る）であったしばらくの間、ゲル化し続けることが可能にされた。

調合物４に関し、前駆体Ａ（４ａ２０ｋＰＥＧＳＧ）は、０．１％の一塩基性リン酸ナトリウム緩衝溶液、ｐＨ４中に溶解されて、エステル前駆体溶液を形成した。１．５ｍｌのアリコートのエステル前駆体溶液が第１のシリンジに吸い込まれた。独立して、前駆体Ｂ（トリリジンアセテート、略称ＴＬＡ）が１．２％のホウ酸ナトリウム十水和物緩衝剤、ｐＨ１０．３中に溶解されて、アミン前駆体／促進剤溶液を形成した。１．５ｍｌのアリコートのアミン前駆体／促進剤溶液が第２のシリンジに吸い込まれた。上記の手順に、これら２つの充填済みシリンジを使用することが続いた。

調合物３及び４は、調合物成分が同様であるが、ヒドロゲルサンプルは、成分を異なるように混合することによって、準備された。調合物３は、酸性ｐＨ（ｐＨ４）を有する予混合前駆体組成物を作製するために使用され、これは、塩基性促進剤溶液（ｐＨ９．９）と反応された。調合物４は、酸性エステル前駆体溶液（ｐＨ４）及び塩基性アミン溶液（ｐＨ１０．３）を作製するために使用され、その後、それらは混合された。それゆえ、調合物３と４の比較は、前駆体の予混合対前駆体の非予混合への影響を示す。比較はまた、混合するとすぐにエステルとアミンを架橋できるようにするために必要なｐＨ１０．３の塩基性アミン溶液を達成するために必要とされる、より高い濃度の塩の影響を示す。

カミソリ刃を使用して、各ゲルを含むシリコーンチューブは３つの均一の長さ部分に切断され、及びゲルサンプル（およそ０．２ｇ）が各長さ部分から取り出された。ゲルサンプルは、目標希釈率と一致する選択した容積を有する模擬子宮液（ＳＵＦ：ｓｉｍｕｌａｔｅｄｕｔｅｒｉｎｅｆｌｕｉｄ）中に配置された。用語希釈率は、ＳＵＦの質量対ゲルサンプル質量の比率である。希釈率は、異なる制約された容積のシナリオをシミュレーションするために変更された。例えば、５０ｇのＳＵＦ中の０．２ｇのゲルサンプルの消失の試験は、２５０：１の希釈率（５０ｇのＳＵＦ：０．２ｇのゲル）を提供する。形成されたゲルの消失は、５：１、２５：１、及び５０：１、及び２５０：１の希釈率で試験された。ゲルからの緩衝塩の異なる拡散速度又は総緩衝化に対する異なる反応が観察されたかどうかを決定するために、制約された容積のインビボのロケーションを形作る手段として、より低い希釈率が使用された。ゲルサンプルは、より低い希釈率の媒質では、ゲルからの緩衝塩の拡散を減らし且つｐＨが高くなる期間が結果として長くなることに起因して、より迅速に消失すると仮定される。高いｐＨは、アミン官能基との架橋に関与するエステル官能基のより迅速な加水分解を引き起こし、ゲルサンプルのより早期の分解及びより早期の視覚的な消失をもたらすと考えられる。ＳＵＦの成分は、表３に、リン酸緩衝生理食塩溶液（ＰＢＳ）との比較において示されている。５０ＣでのＳＵＦのｐＨは、７．２４であると測定された。５０ＣでのＰＢＳのｐＨは、７．５７であると測定された。

各ゲルサンプルのモジュラスは、ＳＵＦの各希釈率において、５０Ｃ及び３７Ｃ（リアルタイム）の条件で、時間に応じて測定された。モジュラスは、５ｋＰａ～２００ｋＰａの範囲で測定できた。ゲルサンプルはまた、それらがもはや視覚的に検出可能でなくなるまで、定期的に確認された。各ゲルサンプルはまた、２５０：１希釈率のＰＢＳ中で試験された。

図１２～１５は、調合物１～４から準備されたゲルサンプルに関する、３７Ｃでの、時間及び希釈率に応じたモジュラスを示す。時間軸は線形ではないことに留意されたい。ゲルサンプルのそれぞれは、約２日間の期間にわたってモジュラスの初期の急激な低下を示した。モジュラスの初期の低下率及びモジュラスのパーセント減少は、希釈率によって異なった。下限モジュラス（５ｋＰａ）に到達するまでの時間も、希釈率次第であった。概して、希釈率の低下は、所与の時点でのより低いモジュラスと相関した。

比較のための調合物（調合物４、図１５）は、５：１の希釈率のゲルサンプルにおいてモジュラスの急激な低下を示した。モジュラスは、ゲルの形成時点の７０ｋＰａから、約２日後に事実上ゼロになるまで、低下した。対照的に、５：１の希釈率の予混合調合物は、約２日間の初期の低下を示し、それに、よりゆっくりとモジュラスが低下する１つ又は複数の延長領域が続いた。調合物１及び３は、約５日間で、事実上ゼロのモジュラスに達した。調合物２は、４１日間で、約１０ｋＰａ超のモジュラスを示した。これらの結果は、モジュラスプロファイルが、予混合調合物のエステル前駆体及び固形分百分率次第であることを示す。

図１４及び図１５の比較（調合物３及び４に対応する）は、前駆体の予混合が、著しく異なるモジュラスの性質を有するヒドロゲルをもたらし得ることを示す。予混合前駆体（調合物３）から形成されたヒドロゲルは、約５日間で５：１の希釈率で事実上ゼロのモジュラスに達したのに対し、調合物４では２日間であり、期間を約２５０％だけ延ばした。希釈率のそれぞれにおいて、予混合前駆体からのゲルサンプルは、分離前駆体からのゲルサンプルよりもとりわけ長くモジュラスを保持した。この結果は、加水分解（又は「自己加水分解」）の加速が、架橋反応を開始するために必要なより高いｐＨに起因して、分離前駆体（調合物４）からのゲルサンプルで起こっていたこと、及び前駆体の予混合送達（調合物３）によってこの問題は軽減されたことを示唆する。自己加水分解の回避は、より長い期間子宮から除かれるのに抵抗するように十分に固いヒドロゲルをもたらす。

図１６は、各調合物、上から下へ調合物２、調合物３、調合物１、調合物４からのゲルサンプルでの希釈率に応じた、時間当たりのパーセントモジュラスの損失のプロットを示す。予混合調合物１～３からのゲルに関するモジュラス損失率は、調合物４からのゲルよりも、２５０：１～５０：１の希釈率の低下に対する感受性が低かった。

２５０：１の希釈率の調合物３及び４からのゲルサンプルに関する、時間に応じたモジュラスの比較が、図１７に示されている。棒グラフは、時間に応じた各ゲルの絶対モジュラスをｋＰａ単位で示す一方で、曲線は、時間に応じた各ゲルのパーセントモジュラスを示す。データは、実験を加速させるために５０Ｃで収集され、示された時間は、３７Ｃに対する相関の加速から調整された時間であった。調合物３からのゲルサンプルの初期モジュラスは９１ｋＰａであり、これは、２．１日間にわたって、５６ｋＰａ（すなわち元のモジュラスの６２％）まで直線的に低下した。調合物４からのゲルサンプルの初期モジュラスは７０ｋＰａであり、これは、２．１日間にわたって３０．５ｋＰａ（すなわち元のモジュラスの４４％）まで直線的に低下した。モジュラスの低下率は、予混合調合物では１日当たり１８％であったのに対し、分離調合物では１日当たり２７％であった。それゆえ、予混合調合物は、分離調合物と比べて、より高い初期モジュラス及びモジュラスのより激しい初期の低下を示した。より長い時間で、分離調合物に関するモジュラスの低下は、分離調合物では予混合調合物よりも全体的に際立っていた。およそ５～１０ｋＰａのモジュラスでは、チューブ状のゲルサンプルは、動かないでいるために必要な機械的強度を失ったことが観察された。子宮内に設置されたヒドロゲルは、ひとたびモジュラスが約１～１０ｋＰａ未満に下がったら、その後子宮内での持続性がモジュラスの低下と共に低下して、除かれがちであると予想される。予混合調合物は、約２３日間まで１０ｋＰａ超のモジュラスを保持した一方で、分離調合物は、約１４日間で１０ｋＰａ未満に低下し、及び１４～１７日間で約１ｋＰａ～１０ｋＰａ未満の範囲にとどまった。表４は、使用される４つの希釈率に関する、モジュラスが１０ｋＰａを下回るまでの時間、及びゲルの完全な視覚的消失までの時間を要約した。各希釈率の媒質では、予混合調合物は、より長い期間、閾値のモジュラスを保持した。しかしながら、ゲルの消失までの日数は、各希釈率の媒質において、予混合調合物では、分離調合物よりも短かった。いずれの場合にも、モジュラスの閾値は、ゲルの完全な消失前に達せられた。モジュラスが＜１０ｋＰａになるまでの時間と、視覚的な消失との間の間隔が、希釈率によって長くなったことも観察された。調合物のｐＨは、分離調合物をより早期のモジュラス損失に至らせ得ると仮定される。

結果は、分離調合物と比較したとときの、予混合調合物に関する、より高い初期モジュラス及びモジュラスの保持の改善を示す。結果はまた、制約された容積が、時間がたつにつれて、ゲルの持続性及びモジュラスに影響を及ぼすことを示す。結果は、予混合調合物が、分離調合物よりも、特権を与えられた使用領域、例えば子宮での使用に好適であり、これは、子宮内での持続性が、子宮からの排出に抵抗するのに十分な剛性を有するゲルと相関すると示されたためであることを示唆する。設置されたヒドロゲル調合物の子宮内持続性は、約５０：１～２５０：１の希釈率では、モジュラスが約１０ｋＰａを下回るまでの時間と相関すると予期される。子宮内での持続性のこの特徴は、さらに、実施例７及び８においてインビボで調査された。

実施例４：模擬子宮液中での膨潤試験
この実施例は、実施例３からの予混合調合物の膨潤を研究した。

ゲルサンプルが、調合物３を使用して、実施例３に従って準備された。ゲルの膨潤は、２５０：１の希釈率の媒質ＳＵＦがＰＢＳの代わりに使用されたことを除いて、実施例２の方法に従った。表５は、生の結果及び計算結果を示す。

結果は、この予混合調合物が、２４時間後に約６４％～７７％の膨潤を生じたことを示す。比較では、実施例３の分離調合物４から形成されたゲルの典型的な膨潤は、２４時間後に約１１０～１２０％であった。

実施例５：卓上モデル充填試験
この実施例は、充填性能に対するヒドロゲルシステムの固形分百分率の影響を示す。

１組の子宮充填モデルが、底辺約７ｃｍ及び高さ約１０ｃｍの三角形の閉じられた腔を形成するために、三角形の辺に沿って熱成形されたプラスチックシートの二重層から準備された。三角形の腔の頂点は、腔への開口をもたらすために切り取られた。腔には、子宮内の残液を模倣するために食塩水が提供された。２つのヒドロゲル前駆体サンプルが試験された：実施例３の調合物４（サンプル１）、及び食塩水で５０％希釈された実施例３の調合物４（サンプル２）。準備されたとき、ヒドロゲル前駆体サンプル２の固形分百分率は、およそ４．４％であった。サンプル１の固形分百分率は、表２に示すように、約８．７％であった。食塩水は無色であったが、送達されたときのヒドロゲル前駆体サンプルは、青色であった。

図１に示すようなアプリケータを使用して、カテーテル１０８は、フローリミッター１０６が腔開口部にしっかりと押し付けられるまで、腔開口部に挿入された。シリンジが、実施例３に従って準備された。各サンプルは腔に注入されたが、腔の開口部にフローリミッター１０６をしっかりと当て続けた。腔中へヒドロゲル前駆体サンプル２を設置すると、ヒドロゲルの大部分は、粘性液体として、流出リミッター１０６を通り越して漏れ、その結果、腔は、軟質の粘性ヒドロゲルで部分的にのみ満たされた。サンプル１は、ヒドロゲルの効果的な設置を示した。ゲルは、充填プロセスの最中に、（無色）残液を押し出したことが観察された。より固形分の少ないサンプル（サンプル２）では、結果は、腔内の残留流体が希釈を引き起こし、それにより、腔内で持続する固体ヒドロゲルの形成を起きないようにしたことを示している。しかしながら、より高い固形分のサンプルでは、ヒドロゲルは、より耐希釈性であり、及び充填プロセス中に残留流体を排出することができたことが観察された。シリンジ中のヘッドスペースの量を変更した追加的な研究が実施された。ヘッドスペースの増加は、マイクロバブルが閉じ込められたヒドロゲルを生じたことが観察された。この結果は、超音波で撮像されたときのヒドロゲルのコントラストが、一部にはヒドロゲル中のマイクロバブルの存在によるものであったことを示唆する。

この実施例は、ヒドロゲル前駆体調合物の固形分百分率は、残留流体及び全体的な充填性能ゆえに、希釈抵抗性に影響を及ぼすことを示す。結果は、ヒドロゲルシステムが、所与のヒドロゲルシステムに対して持続性の固形ヒドロゲルを子宮内で形成する固形分百分率の範囲に対する下限があったことを示した。

実施例６：エクスビボの子宮卓上研究
この実施例は、摘出された人間の子宮中へヒドロゲルを送達するためのヒドロゲルシステムの使用を説明する。

この実施例では、標準的な医学研究プロトコルに従って、子宮摘出後の人間の子宮が得られた。エクスビボの子宮の重量は１０１グラムであった。

送達システムが、図１の図に従って組み立てられた。各シリンジの容積は１０ｍｌであった。エステル－アミン前駆体溶液が、反応性アミン対反応性エステル末端基１：１の比で、８ａ１５ＫＰＥＧＳＳとトリリジンアセテートを混合し、及び混合物を２０ｍＭの一塩基性リン酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ４）中に溶解させることによって、準備された。５ｍｌのアリコートのエステル－アミン前駆体溶液が第１のシリンジに吸い込まれた。第２のシリンジ中に、５ｍｌのｐＨ９．９のホウ酸ナトリウム／二塩基性リン酸ナトリウム促進剤溶液が吸い込まれた。いずれの場合にも、第１の溶液は、希釈濃度のＦＤ＆Ｃｂｌｕｅ＃１で着色された。第２の溶液は着色されなかった。

子宮消息子（ＩｎｔｅｇｒａＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ、製品番号３０－６０００）が使用されて、エクスビボの子宮底の深さを決定した。その後、子宮消息子は、カテーテル１０８と流出リミッター１０６のアセンブリに沿って配置された。流出リミッターのキャップ要素の位置は、ヒドロゲルの設置の最中に、設置先端１０２の遠位端と底との間におよそ１ｃｍの間隔をもたらすために、ガイドとして子宮消息子を使用して、カテーテルに沿って調整された。カテーテル及び流出リミッターは、ルアー取付具を介してＹ型コネクタとシリンジのアセンブリに接続された。カテーテルは、キャップ要素の遠位部分が子宮頸管に入り且つキャップ要素の近位部分が頸部の外口に押し付けられるまで、子宮に挿入された。鉗子が使用されて、挿入プロセスの最中に抵抗をもたらすために、子宮口唇を掴む。プランジャーが押されてシリンジからヒドロゲルシステムを完全に展開する間、システムは、シリンジホルダー１１８によって保持され、及び頸部とキャップ要素との間に強い圧力が加えられた。次に、カテーテルは、子宮から引き出され、流出リミッターを頸部の外口に接した状態に残した。およそ２秒後、流出リミッターは支持シース１０３によって掴まれ、及びキャップ要素１０９は頸部から引き離された。子宮が再び重さを量られた。設置されたヒドロゲルの設置後の子宮の重量の増加は、１０グラムであった。ヒドロゲル前駆体の大部分が、比較的少量の前駆体が頸部の外口にゲルの表面コーティングを形成する状態で、送達後に子宮内に残った。設置されたヒドロゲルが子宮から吐出された証拠はなかった。

直後に、子宮は、矢状面に沿って切断された。子宮頸管を含む子宮腔を完全に満たした連続的なヒドロゲルが観察された。固形ヒドロゲルは除去され、及びそれは、除去後にもその形状を保持したということが分かった。子宮は、ヒドロゲルを確認するためにファローピウス管を切り込むことによって、さらに評価された。ファローピウス管内にヒドロゲルは見つからなかった。この研究の結果は、ヒドロゲルシステムが、子宮腔を十分に満たすヒドロゲルを形成するために、人間の子宮へヒドロゲルを送達するのに効果的であり、並びに子宮壁を分離してタンポナーデし、及び設置処置の最後に排出されないようにするのに十分に堅かったことを示した。さらに、ヒドロゲルは、ファローピウス管に入らなかった。

実施例７：人間の子宮周囲摘出研究
この実施例は、インサイチュで人間の子宮中へヒドロゲルを送達するための、ヒドロゲルシステムの使用を説明している。

６名の人間の患者が、この研究の一部であった。各患者に関し、修正Ｃｏｏｋ（登録商標）ＧｏｌｄｓｔｅｉｎＳｏｎｏｈｙｓｔｅｒｏｇｒａｐｈｙＣａｔｈｅｔｅｒが使用された。ＣｏｏｋＧｏｌｄｓｔｅｉｎＳｏｎｏｈｙｓｔｅｒｏｇｒａｐｈｙＣａｔｈｅｔｅｒは、カテーテルに沿って位置決めされ得る可動式のどんぐり状体形状のポジショナーを有し、カテーテル上に参照マークとしてインク帯が置かれている。カテーテルは、下記で説明するようなデュアルシリンジアセンブリにルアーロックを介して接続された。この研究では、ＣｏｏｋＧｏｌｄｓｔｅｉｎＳｏｎｏｈｙｓｔｅｒｏｇｒａｐｈｙＣａｔｈｅｔｅｒは、丸みを帯びた閉鎖先端及び卵形のサイドポートの双方の近位のロケーションでカテーテルを切断することによって、修正された。修正されたように、カテーテルは、遠位先端に開放ポートを有した。

患者の選択は、第１に、患者に子宮摘出が医学的に必要とされるという決定、及び第２に、実験的な研究に参加するという患者の意志に基づいた。研究への登録前に、対象者には、対象者を研究に不適格にする病変がないことを保証するために、診断のための子宮鏡検査及び超音波検査が実施され、且つ子宮内膜厚、子宮頸管長さ、子宮腔の長さ及び幅、並びに両口を評価するためにビデオで記録された。

各患者に関し、第１のシリンジは、２０ｍＭの一塩基性リン酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ４）中に、１：１の比のエステル末端基及びアミン末端基を提供するために、１８％（ｗ／ｖ）の８ａ１５ＫＰＥＧＳＳ前駆体と、ある量のトリリジンアセテート前駆体との混合物を含む第１の溶液で満たされた。第２のシリンジは、ホウ酸ナトリウム／二塩基性リン酸ナトリウム促進剤溶液、ｐＨ９．８で満たされた。第１の前駆体溶液は、希釈濃度のメチレンブルーを含んだ。第２の前駆体溶液は着色されなかった。シリンジは、ルアーロック接続部によって混合用Ｙ型コネクタに取り付けられた。シリンジの端部にプランジャーキャップが付けられ、２つのシリンジの等しい展開を保証した。Ｙ型コネクタは、第３のルアーロック接続部によって２１ゲージのチューブアダプターに接続された。チューブアダプターは、透明なポリエチレンチューブ製の２１ゲージのカテーテルに取り付けられた。どんぐり状体は、カテーテルの先端が、挿入ステップ中に、子宮体腔内の選択したロケーションに位置決めされるように、各患者の解剖学的構造に基づいてカテーテル長に沿って調整された。

子宮鏡検査及び超音波検査に続いて、修正ＣｏｏｋＧｏｌｄｓｔｅｉｎＳｏｎｏｈｙｓｔｅｒｏｇｒａｐｈｙＣａｔｈｅｔｅｒが、子宮中へヒドロゲルシステムを送達するために使用された。送達システムのカテーテルは、抵抗及び可視カテーテル長によって、どんぐり状体が頸部の外口に接して位置決めされたことが示されるまで、膣を通して頸部に挿入された。ひとたび位置決めされたら、プランジャーキャップを押して、シリンジからカテーテル中へ、その後、子宮腔中へ、１０ｍｌの量の流体を注入した。どんぐり状体を制御するために外科医の１本の指が使用された。外科医によってどんぐり状体に加えられる力の量は、設置の最中に、頸部から出る流体の量を調整するために使用された。注入後、どんぐり状体が取り付けられたカテーテルは、患者から取り出された。どんぐり状体を数秒の期間手で押した後、どんぐり状体は、リング鉗子を用いて患者から取り出された。全ての手順に関し、送達の間中、カテーテル先端は詰まらなかったことが観察された。

次に、無傷の子宮全体を取り出すために、外科手技を使用して、通常の標準治療のために子宮摘出が実施された。子宮摘出処置の最中、ヒドロゲルの排出はなかった。摘出された子宮は、切開され、且つヒドロゲルインプラントの存在及び分布に関して評価された。全ての子宮周囲摘出処置が、十分に形成されたヒドロゲルインプラントを実証した。各患者に関し、子宮内インプラント被覆率は、子宮体内で完全であったこと、及びファローピウス管内にはゲルがなかったことが観察された。図１８は、一人の患者からの一連の病変の写真を示す：上の左側、取り出した子宮；上の右側及び下の左側、設置されたヒドロゲルを見せるために切られて開かれた、取り出した子宮；下の右側、摘出インプラントと一緒の切られて開かれた子宮。ゲルが子宮腔をコーティングし、及び摘出インプラントは、子宮腔の形状を有する連続的な固形ヒドロゲルであることが分かる。摘出ヒドロゲルインプラントの厚さは、およそ１ｃｍであった。

この研究の結果は、ヒドロゲルシステムが、持続性ヒドロゲルによってインビボで子宮を満たし得ることを実証する。結果は、ヒドロゲルは、数秒でゲル化し、子宮内に通常の流体が存在しても、子宮及び頸部を満たしたヒドロゲルを形成したことを示す。

実施例８：インビボ持続性研究
この実施例は、インビボで人間の子宮中へ持続性ヒドロゲルを送達するためのヒドロゲルシステムの使用を説明している。

この実現可能性の研究では、十名の女性の患者が選ばれた。患者の選択は、第１に、内膜アブレーションが患者に医学的に必要とされたという決定、及び第２に、実験的な研究に参加するという患者の意志に基づいた。研究への登録前に、対象者には、対象者を研究に不適格にする病変がないことを保証するために、診断のための子宮鏡検査及び超音波検査が実施され、且つ子宮内膜厚、子宮頸管長さ、子宮腔の長さ及び幅、並びに両口を評価するためにビデオで記録された。

各患者の子宮は適所（インサイチュ）に残ったままであるという修正を除いて、実施例６で概要を説明したのと同じ手順に従った。

ヒドロゲルの設置直後に、子宮の超音波画像診断が、再度、実施された。図１９は、アブレーション処置前（左側の画像）及びヒドロゲルの設置後（右側の画像）の、一人の患者の超音波画像を示す。図１９は、子宮腔のロケーションを矢印で示す。以前は空の子宮腔が、ヒドロゲルインプラントによって満たされたことが分かる。

各患者に関し、子宮内インプラント被覆率は、ファローピウス管中にゲルが認められずに、完全であることが決定された。

引用した技術論文（下記に示す範囲で本願明細書に援用する）
１．ＤｉＳｐｉｅｚｉｏＳａｒｄｏ，Ａ．，Ｃａｌａｇｎａ，Ｇ．，Ｓｃｏｇｎａｍｉｇｌｉｏ，Ｍ．，Ｏ’Ｄｏｎｏｖａｎ，Ｐ．，Ｃａｍｐｏ，Ｒ．，＆ＤｅＷｉｌｄｅ，Ｒ．Ｌ．（２０１６）．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅｐｏｓｔ－ｓｕｒｇｉｃａｌａｄｈｅｓｉｏｎｓｉｎｈｙｓｔｅｒｏｓｃｏｐｙ．Ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ．ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓａｎｄＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙａｎｄＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅＢｉｏｌｏｇｙ，２０３，１８２－１９２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｅｊｏｇｒｂ．２０１６．０５．０５０．
２．ＨｅｓｈａｍＡｌ－Ｉｎａｎｙ．Ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅａｄｈｅｓｉｏｎｓ．Ａｎｕｐｄａｔｅ．ＡｃｔａＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌＳｃａｎｄ２００１；８０：９８６－９９３．
３．Ｓｃｈｅｎｋｅｒ，Ｊ．Ｇ．（１９９６）．Ｅｔｉｏｌｏｇｙｏｆａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｐｐｒｏａｃｈｔｏｓｙｎｅｃｈｉａｕｔｅｒｉ．ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓａｎｄＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙａｎｄＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅＢｉｏｌｏｇｙ，６５（１），１０９－１１３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／００２８－２２４３（９５）０２３１５－Ｊ．
４．Ｇｏｍｅｌ，Ｖ．ｅｔａｌ．：ＰａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆＡｄｈｅｓｉｏｎＦｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄＳｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．Ｊ．Ｒｅｐｒｏ．Ｍｅｄ．４１：１，１９９６
５．Ａｃｕｎｚｏ，Ｇ．，ｅｔａｌ．（２００３）．Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｏｆａｕｔｏ－ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｅｄｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄｇｅｌｉｎｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅａｄｈｅｓｉｏｎｓａｆｔｅｒｈｙｓｔｅｒｏｓｃｏｐｉｃａｄｈｅｓｉｏｌｙｓｉｓ：Ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｓｔｕｄｙ．ＨｕｍａｎＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，１８（９），１９１８－１９２１．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｈｕｍｒｅｐ／ｄｅｇ３６８
６．Ｇｕｉｄａ，Ｍ．，ｅｔａｌ．（２００４）．Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｏｆａｕｔｏ－ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄｇｅｌｉｎｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅａｄｈｅｓｉｏｎｓａｆｔｅｒｈｙｓｔｅｒｏｓｃｏｐｉｃｓｕｒｇｅｒｙ：Ａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｓｔｕｄｙ．ＨｕｍａｎＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，１９（６），１４６１－１４６４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｈｕｍｒｅｐ／ｄｅｈ２３８．
７．ＪｏｈｎｓＤＡ，ｅｔａｌ．，Ｉｎｉｔｉａｌｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙｓｔｕｄｙｏｆａｓｐｒａｙａｂｌｅｈｙｄｒｏｇｅｌａｄｈｅｓｉｏｎｂａｒｒｉｅｒｓｙｓｔｅｍｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｌａｐａｒｏｓｃｏｐｉｃｏｖａｒｉａｎｓｕｒｇｅｒｙ．ＪＡｍＡｓｓｏｃＧｙｎｅｃｏｌＬａｐａｒｏｓｃ１０（３）：３３４－３３８，２００３．
８．Ｔａｓｋｉｎ，Ｏ．，ｅｔａｌ．，（２０００）．Ｒｏｌｅｏｆｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｎｔｈｅｆｒｅｑｕｅｎｃｙｏｆｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅａｄｈｅｓｉｏｎｓａｆｔｅｒｒｅｓｅｃｔｏｓｃｏｐｉｃｓｕｒｇｅｒｙ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＧｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃＬａｐａｒｏｓｃｏｐｉｓｔｓ，７（３），３５１－３５４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ１０７４－３８０４（０５）６０４７８－１．
９．ｄｉＺｅｒｅｇａ，Ｇ．Ｓ．：ＵｓｅｏｆＡｄｈｅｓｉｏｎＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎＢａｒｒｉｅｒｓｉｎＯｖａｒｉａｎＳｕｒｇｅｒｙ，Ｔｕｂａｌｐｌａｓｔｙ，ＥｃｔｏｐｉｃＰｒｅｇｎａｎｃｙ，Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ，Ａｄｈｅｓｉｏｌｙｓｉｓ，ａｎｄＭｙｏｍｅｃｔｏｍｙ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｈｏｌ．８：３，１９９６．
１０．ＤｒｕｇＦａｃｔｓａｎｄＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ．ＦａｃｔｓａｎｄＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｓｔ．ＬｏｕｉｓＭＯ１９９６．
１１．Ｔａｓｋｉｎ，Ｏ．，Ｓａｄｉｋ，Ｓ．，Ｏｎｏｇｌｕ，Ａ．，Ｇｏｋｄｅｎｉｚ，Ｒ．，Ｅｒｔｕｒａｎ，Ｅ．，Ｂｕｒａｋ，Ｆ．，＆Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｊ．Ｍ．（２０００）．Ｒｏｌｅｏｆｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｎｔｈｅｆｒｅｑｕｅｎｃｙｏｆｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅａｄｈｅｓｉｏｎｓａｆｔｅｒｒｅｓｅｃｔｏｓｃｏｐｉｃｓｕｒｇｅｒｙ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＧｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃＬａｐａｒｏｓｃｏｐｉｓｔｓ，７（３），３５１－３５４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ１０７４－３８０４（０５）６０４７８－１．
１２．Ａｌ－Ｉｎａｎｙ，Ｈ．（２００１）．Ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅａｄｈｅｓｉｏｎｓ：Ａｎｕｐｄａｔｅ．ＡｃｔａＯｂｓｔｅｔｒｉｃｉａｅｔＧｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａＳｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，８０（１１），９８６－９９３．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３４／ｊ．１６００－０４１２．２００１．８０１１０３．ｘ．
１３．Ｄｉａｍｏｎｄ，Ｍ．Ｐ．，Ｄａｎｉｅｌｌ，Ｊ．Ｆ．，Ｆｅｓｔｅ，Ｊ．，Ｓｕｒｒｅｙ，Ｍ．Ｗ．，ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ，Ｄ．Ｓ．，Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｓ．，…Ｍａｒｔｉｎ，Ｄ．Ｃ．（１９８７）．Ａｄｈｅｓｉｏｎｒｅｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｄｅｎｏｖｏａｄｈｅｓｉｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｆｔｅｒｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｐｅｌｖｉｃｓｕｒｇｅｒｙ．ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ，４７（５），８６４－８６６．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ００１５－０２８２（１６）５９１８１－Ｘ．
１４．ＲａｚｉｅｌＡ．，ＡｒｉｅｌｉＳｈｏｌｍｏ：Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｕｔｅｒｉｎｅｃａｖｉｔｙｉｎｒｅｃｕｒｒｅｎｔａｂｏｒｔｅｒｓ．ＦｅｒｔｉｌＳｔｅｒｉｌ１９９４；６２：５，１０８０－１０８２．
１５．Ｓｃｈｅｎｋｅｒ，Ｊ．Ｇ．，＆Ｍａｒｇａｌｉｏｔｈ，Ｅ．Ｊ．（１９８２）．Ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅａｄｈｅｓｉｏｎｓ：ａｎｕｐｄａｔｅｄａｐｐｒａｉｓａｌ．ＦｅｒｔｉｌｉｔｙａｎｄＳｔｅｒｉｌｉｔｙ，３７（５），５９３－６１０．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｓ００１５－０２８２（１６）４６２６８－０
１５．ＭａｒｃｈＣＭ．Ｕｐｄａｔｅ：Ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅａｄｈｅｓｉｏｎｓ．ＦｅｒｔｉｌＮｅｗｓ１９９６；Ｖｏｌ．ＸＶＩＶ，Ｎｏ．１．Ｆｏｒｕｍ
１６．Ｔａｙｌｏｒ，Ｐ．Ｊ．，Ｃｕｍｍｉｎｇ，Ｄ．Ｃ．，＆Ｈｉｌｌ，Ｐ．Ｊ．（１９８１）．Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅａｄｈｅｓｉｏｎｓｄｅｔｅｃｔｅｄｈｙｓｔｅｒｏｓｃｏｐｉｃａｌｌｙｉｎｅｕｍｅｎｏｒｒｈｅｉｃｉｎｆｅｒｔｉｌｅｗｏｍｅｎａｎｄｒｏｌｅｏｆａｎｔｅｃｅｄｅｎｔｃｕｒｅｔｔａｇｅｉｎｔｈｅｉｒｆｏｒｍａｔｉｏｎ．ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓａｎｄＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，１３９（３），２３９－２４２．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／０００２－９３７８（８１）９０００１－６．
１７．Ｎａｐｐｉ，Ｃ．，ＤｉＳｐｉｅｚｉｏＳａｒｄｏ，Ａ．，Ｇｒｅｃｏ，Ｅ．，Ｇｕｉｄａ，Ｍ．，Ｂｅｔｔｏｃｃｈｉ，Ｓ．，＆Ｂｉｆｕｌｃｏ，Ｇ．（２００７）．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆａｄｈｅｓｉｏｎｓｉｎｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｃａｌｅｎｄｏｓｃｏｐｙ．ＨｕｍａｎＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎＵｐｄａｔｅ，１３（４），３７９－３９４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｈｕｍｕｐｄ／ｄｍｌ０６１．
１８．Ｎａｐｐｉ，Ｃ．，ＤｉＳｐｉｅｚｉｏＳａｒｄｏ，Ａ．，Ｇｒｅｃｏ，Ｅ．，Ｇｕｉｄａ，Ｍ．，Ｂｅｔｔｏｃｃｈｉ，Ｓ．，＆Ｂｉｆｕｌｃｏ，Ｇ．（２００７）．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆａｄｈｅｓｉｏｎｓｉｎｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｃａｌｅｎｄｏｓｃｏｐｙ．ＨｕｍａｎＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎＵｐｄａｔｅ，１３（４），３７９－３９４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｈｕｍｕｐｄ／ｄｍｌ０６１．
１９．Ｐｉｒｅｄｄａ，Ａ．，Ｍａｒｃｏｎｉ，Ｄ．，Ｅｘａｃｏｕｓｔｏｓ，Ｃ．，Ｓｏｒｒｅｎｔｉ，Ｇ．，Ｚｕｍｐａｎｏ，Ａ．，Ｓｚａｂｏｌｃｓ，Ｂ．，…Ｚｕｐｉ，Ｅ．（２００３）．ＩｎｉｔｉａｌＦｅａｓｉｂｉｌｉｔｙＳｔｕｄｙｏｆａｎＨｙｄｒｏｇｅｌＡｄｈｅｓｉｏｎＢａｒｒｉｅｒＳｙｓｔｅｍｉｎＰａｔｉｅｎｔｓＴｒｅａｔｅｄｂｙＯｐｅｒａｔｉｖｅＨｙｓｔｅｒｏｓｃｏｐｙｆｏｒＩｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅＢｅｎｉｇｎＰａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ．３２°ＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇｏｆｔｈｅＡＡＧＬ，ＬａｓＶｅｇａｓ，Ｎｏｖｅｍｂｒｅ１９－２２，２００３，１０（３），２５－２６．
２０．Ｖｉｃｔｏｒｙ，Ｒ．，Ｂｅｒｍａｎ，Ｊ．，Ｄｉａｍｏｎｄ，Ｍ．，Ｋｒｕｇｅｒ，Ｍ．，＆Ｍｃｎｅｅｌｅｙ，Ｓ．（２００４）．ＥｖａｌｕａｔｅｔｈｅＳａｆｅｔｙａｎｄＥｆｆｉｃａｃｙｏｆＦｌｏｗＦｉｌＰｒｅｖｅｎｔｉｎｇＰｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅＵｔｅｒｉｎｅＢｌｅｅｄｉｎｇａｎｄＴｈｅｒｍａＣｈｏｉｃｅＥｎｄｏｍｅｔｒｉａｌＡｂｌａｔｉｏｎ：３３°ＡｎｎｕａｌＭｅｅｔｉｎｇｏｆｔｈｅＡＡＧＬ，ＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｎｏｖｅｍｂｒｅ１０－１３，２００４，１１（３），２９－３０．

上述の実施形態は、説明のためであり、限定は意図しない。追加的な実施形態は特許請求の範囲内である。さらに、本発明は、特定の実施形態を参照して説明したが、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、形及び詳細に変更がなされ得ることを認識するであろう。上記の文献を参照することにより援用することはいずれも、本明細書の明白な開示に反している主題が援用されないように、限定される。説明によって示唆されるように、別段の指示が具体的にない限り、成分、要素、原料又は他の区分を備える特定の構造、組成物及び／又はプロセスが本明細書で説明される範囲で、本明細書の開示は、主題の基本的性質を変更しない追加的な特徴を含み得る、特定の実施形態、特定の成分、要素、原料、他の区分又はこれらの組み合わせを含む実施形態、並びにそのような特定の成分、原料又は他の区分又はこれらの組み合わせから本質的になる実施形態を網羅することが理解される。

Claims

水性溶媒と、親水性コア及びスクシンイミジルエステル官能基を有する第１の前駆体と、複数のアミン官能基を有する第２の前駆体とを含む前駆体ブレンド溶液であって、酸性ｐＨを有する前駆体ブレンド溶液；及び
８．２を上回るｐＨを有する緩衝溶液を含む促進剤溶液であって、前記前駆体ブレンド溶液と前記促進剤溶液の混合物のｐＨを、ｐＨ８超まで上昇させる十分な緩衝能を含む促進剤溶液
を含む、医療用ヒドロゲルシステム。
前記親水性コアは、ポリエーテル、ポリエーテルのコポリマー、ポロクサマー、ポリビニルアルコール、ポリ（ビニルピロリジノン）、ポリ（アミノ酸）、多糖、又はタンパク質を含む、請求項１に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記親水性コアはポリエチレングリコールを含む、請求項１に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記親水性コアは、ポロクサマー又はヒアルロン酸を含む、請求項１に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記第１の前駆体は、マルチアーム型ポリエチレングリコールを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記マルチアーム型ポリエチレングリコールは、４～８アームを有する、請求項５に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記第１の前駆体の分子量は約５ｋＤａ～約４０ｋＤａである、請求項１～６のいずれか１項に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記スクシンイミジルエステル官能基は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジルスクシネート（ＳＳ）、Ｎ－ヒドロキシスルホスクシンイミジルスクシネート、Ｎ－ヒドロキシスルホスクシンイミジルグルタレート、スクシンイミジルグルタレート（ＳＧ）、又はそれらの混合物を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記第１の前駆体は、約１０Ｋ～約２５Ｋの分子量及び４～８アームを有するポリエチレングリコールを含み、ここで前記アームは、末端がＮ－ヒドロキシスクシンイミジルスクシネート（ＳＳ）又はスクシンイミジルグルタレート（ＳＧ）官能基である、請求項１に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記第２の前駆体は、リジン、ジリジン、トリリジン、テトラリジン、ペンタリジン、ポリエチレンイミン、又はアミン末端ポリエチレングリコールを含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記前駆体ブレンド溶液は、約２～約０．５の前記スクシンイミジルエステル官能基対前記アミン官能基のモル比を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記前駆体ブレンド溶液は、約１の前記スクシンイミジルエステル官能基対前記アミン官能基のモル比を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記混合物の重量固形分百分率は少なくとも約６％である、請求項１１に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記混合物の重量固形分百分率は、約７．５％～約１５％である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記酸性ｐＨは、約４～約５．５の範囲内であり、及び緩衝化される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記溶媒は、約０．００２Ｍ～約０．１５Ｍの濃度を有する酸性生物学的緩衝剤を含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記酸性生物学的緩衝剤は、約４～約５．５のｐＨを有する一塩基性リン酸ナトリウム緩衝剤を含む、請求項１６に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記促進剤溶液のｐＨは、約８．５～１０．０の範囲内にある、請求項１～１７のいずれか１項に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記促進剤溶液の緩衝剤濃度は、約０．０５Ｍ～１．０Ｍである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記促進剤溶液は、ホウ酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩、ＣＨＥＳ、ＴＡＰＳ、ビシン、トリス、又はトリシンを含む１つ以上の生物学的緩衝剤を含む、請求項１８に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
さらに超音波造影剤を含む、請求項１～２０のいずれか１項に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
さらに放射線不透過剤を含む、請求項１～２１のいずれか１項に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記水性溶媒は酸性生物学的緩衝剤を含み、前記第１の前駆体は、分子量約１０ｋＤａ～約５０ｋＤａ、４～８アーム、及びスクシンイミジルグルタレート（ＳＧ）及び／又はＮ－ヒドロキシスクシンイミジルスクシネート（ＳＳ）官能基を有するポリエチレングリコールを含み、前記第２の前駆体は、分子量約１０ｋＤａ～約２５ｋＤａ、６～８アーム及び一級アミン官能基を有するトリリジンアセテート又はポリエチレングリコールを含み、ここで、前記前駆体ブレンド溶液は、約３．８～約４．２のｐＨ、及び約１の前記ＳＧ官能基対前記一級アミン官能基のモル比を有し、並びに前記促進剤溶液は、生物学的緩衝剤を含み、及び約９．６～約１０．１のｐＨを有し、ここで、前記混合物の重量固形分百分率は、約３．５％～約１５％であり、並びに前記混合物はさらに可視化剤を含む、請求項１に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記可視化剤は、硫酸バリウム、チタニウム、塩化ビスマス、又はそれらの組み合わせを含む固体粒子を含む、請求項２３に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記水性溶媒は酸性生物学的緩衝剤を含み、前記第１の前駆体は、分子量約３０ｋＤａ～約５０ｋＤａ、４～６アーム及びスクシンイミジルグルタレート（ＳＧ）官能基を有するポリエチレングリコールを含み、前記第２の前駆体は、分子量約１０ｋＤａ～約２５ｋＤａ、６～８アーム及び一級アミン官能基を有するポリエチレングリコールを含み、ここで、前記前駆体ブレンド溶液は、約３．８～約４．２のｐＨ、及び約１の前記ＳＧ官能基対前記一級アミン官能基のモル比を有し、並びに前記促進剤溶液は生物学的緩衝剤を含み、及び約９．６～約１０．１のｐＨを有する、請求項１に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記水性溶媒は酸性生物学的緩衝剤を含み、前記第１の前駆体は、分子量約１０Ｋ～約２５Ｋ、６～８アーム及びスクシンイミジルグルタレート（ＳＧ）官能基を有するポリエチレングリコールを含み、前記第２の前駆体はトリリジンアセテートを含み、ここで、前記前駆体ブレンド溶液は、約３．８～約４．２のｐＨ、及び約１の前記ＳＧ官能基対前記アミン官能基のモル比を有し、並びに前記促進剤溶液は、生物学的緩衝剤を含み、及び約９．６～約１０．１のｐＨを有する、請求項１に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記水性溶媒は酸性生物学的緩衝剤を含み、前記第１の前駆体は、分子量約１５Ｋ～約３０Ｋ、４～６アーム及びスクシンイミジルグルタレート（ＳＧ）官能基を有するポリエチレングリコールを含み、前記第２の前駆体はトリリジンアセテートを含み、ここで、前記前駆体ブレンド溶液は、約３．８～約４．２のｐＨ、及び約１の前記ＳＧ官能基対前記アミン官能基のモル比を有し、並びに前記促進剤溶液は、生物学的緩衝剤を含み、及び約９．６～約１０．１のｐＨを有する、請求項１に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記水性溶媒は酸性生物学的緩衝剤を含み、前記第１の前駆体は、分子量約１０Ｋ～約２５Ｋ、６～８アーム及びＮ－ヒドロキシスクシンイミジルスクシネート（ＳＳ）官能基を有するポリエチレングリコールを含み、前記第２の前駆体はトリリジンアセテートを含み、ここで、前記前駆体ブレンド溶液は、約３．８～約４．２のｐＨ、及び約１の前記ＳＳ官能基対前記アミン官能基のモル比を有し、並びに前記促進剤溶液は、生物学的緩衝剤を含み、及び約９．６～約１０．１のｐＨを有する、請求項１に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
体腔内での癒着の形成を防止するための方法であって：
請求項１～２８のいずれか１項に記載の前駆体ブレンド溶液と促進剤溶液を組み合わせて、ブレンド溶液を形成すること、及び
前記ブレンド溶液をカテーテル中へと方向付けて、体腔中へ前記ブレンド溶液を送達することであって、前記ブレンド溶液は、約３０秒以下でゲル化するために共有結合架橋すること
を含む、方法。
子宮内送達に好適なヒドロゲル送達システムであって：
第１の溶液；
第２の溶液；及び
経頸管的に子宮内に配置するように構成されたカテーテルであって、頸部からのヒドロゲルの流出を止めることを可能にするために、前記カテーテル上にキャップ要素を備える、カテーテルと、前記第１の溶液を保持する第１のリザーバと、前記第２の溶液を保持する第２のリザーバと、混合器であって、前記第１の溶液及び前記第２の溶液を受け入れ且つ前記第１の溶液と前記第２の溶液を勢いよく混合して、前記混合器から前記カテーテルへ送達するためのブレンド前駆体溶液を形成するように構成された混合器とを含む、アプリケータであって、前記ブレンド前駆体溶液は５重量パーセント（ｗｔ％）～１２ｗｔ％の固形分を有する、アプリケータ
を含み、
前記ブレンド前駆体溶液は、約３０秒以下でゲル化し、及び１２時間後には、初期ヤング率が１ｋＰａ超の生成物ヒドロゲルを形成し、及び前記生成物ヒドロゲルは、子宮環境内で、３～２９日間持続する、ヒドロゲル送達システム。
前記ブレンド前駆体溶液は、約１～約５秒間でゲル化する、請求項３０に記載のヒドロゲル送達システム。
前記初期ヤング率は、約２０ｋＰａ～約１５０ｋＰａである、請求項３０又は２１に記載のヒドロゲル送達システム。
子宮環境内の１４日後の前記生成物ヒドロゲルのヤング率は、前記初期ヤング率の約１０％を上回る、請求項３０～３２のいずれか１項に記載のヒドロゲル送達システム。
前記生成物ヒドロゲルは、子宮環境内で、３～１４日間持続する、請求項３０～３３のいずれか１項に記載のヒドロゲル送達システム。
形成の２４時間後までの時間で、前記生成物ヒドロゲルは１２５％以下だけ膨潤する、請求項３０～３４のいずれか１項に記載のヒドロゲル送達システム。
放射線不透過剤は、前記生成物ヒドロゲルに共有結合される、請求項３０～３５のいずれか１項に記載のヒドロゲル送達システム。
前記生成物ヒドロゲルは超音波下で見える、請求項１に記載のヒドロゲル送達システム。
前記第１の溶液は、マルチアーム型ポリエチレングリコールを含む第１の前駆体を含む、請求項３０～３７のいずれか１項に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記マルチアーム型ポリエチレングリコールは、４～８アームを有する、請求項３８に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記第１の溶液は、分子量約５ｋＤａ～約４０ｋＤａを有する第１の前駆体を含む、請求項３０～３９のいずれか１項に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記第１の溶液は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジルスクシネート（ＳＳ）、Ｎ－ヒドロキシスルホスクシンイミジルスクシネート、Ｎ－ヒドロキシスルホスクシンイミジルグルタレート、スクシンイミジルグルタレート（ＳＧ）、又はそれらの混合物を含むスクシンイミジルエステル官能基を有する第１の前駆体を含む、請求項３０～４０のいずれか１項に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記第２の溶液は、リジン、ジリジン、トリリジン、テトラリジン、ペンタリジン、ポリエチレンイミン、又はアミン末端ポリエチレングリコールを含む第２の前駆体を含む、請求項３０～４１のいずれか１項に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記前駆体ブレンド溶液は、約２～約０．５の前記スクシンイミジルエステル官能基対前記アミン官能基のモル比を含む、請求項３０～４２のいずれか１項に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記前駆体ブレンド溶液は、約１の前記スクシンイミジルエステル官能基対前記アミン官能基のモル比を含む、請求項３０～４２のいずれか１項に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記前駆体ブレンド溶液の重量固形分百分率は、約７．５％～約１５％である、請求項３０～４４のいずれか１項に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記第１の溶液の前記酸性ｐＨは、約４～約５．５の範囲内であり、及び緩衝化される、請求項３０～４５のいずれか１項に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記第１の溶液は、約０．００２Ｍ～約０．１５Ｍの濃度の酸性生物学的緩衝剤を含む溶媒を含む、請求項３０～４５のいずれか１項に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記第２の溶液のｐＨは、約８．５～１０．０の範囲内にある、請求項３０～４７のいずれか１項に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
前記第２の溶液の緩衝剤濃度は、約０．０５Ｍ～約１．０Ｍである、請求項３０～４８のいずれか１項に記載の医療用ヒドロゲルシステム。
子宮内ヒドロゲルを送達するための方法であって：
第１の溶液と第２の溶液を組み合わせて、ブレンド溶液を形成することであって、前記第１の溶液は、水性溶媒と、親水性コア及びスクシンイミジルエステル官能基を有する第１の前駆体と、複数のアミン官能基を有する第２の前駆体とを含み、及び前記第２の溶液は、８．２を上回るｐＨを有する緩衝溶液を含むこと；及び
前記ブレンド溶液を、経頸管的に位置決めされたカテーテル中へ方向付けて、子宮中へ前記ブレンド溶液を送達することであって、前記ブレンド溶液は、約３０秒以下でゲル化するために共有結合架橋し、前記カテーテルは、前記ブレンド溶液が流出するのを防止するために使用され得るキャップ要素を有して、前記ゲル化ヒドロゲルに圧力をもたらして、膨張充填を生み出すこと
を含む、方法。
前記子宮は残留流体を含み、及び前記残留流体の容積は、前記ブレンド溶液の容積以下である、請求項５０に記載の方法。
さらに、前記方向付けの前に、前記位置決めされたカテーテルを用いて残留流体を除去することを含む、請求項５１に記載の方法。
残留流体は流出し、及び前記ブレンド溶液は、ヒドロゲルをインサイチュで形成して、子宮腔を効果的に満たす、請求項５１に記載の方法。
前記ヒドロゲルは、３～２９日間、前記子宮内で持続する、請求項５３に記載の方法。
第１のシリンジは前記第１の溶液を含み、及び第２のシリンジは前記第２の溶液を含み、及び前記ブレンド溶液は、約１秒～約１０秒間でゲル化するために共有結合架橋する、請求項５０～５４のいずれか１項に記載の方法。
前記第１の溶液の容積と前記第２の溶液の容積は等しく、及び前記第１のシリンジと前記第２のシリンジは、プランジャーキャップによって接続され、及び前記ブレンド溶液を、位置決めされたカテーテル中へ方向付けることは、前記プランジャーキャップを押して、等容積の前記第１の溶液と前記第２の溶液を展開することを含む、請求項５５に記載の方法。
前記カテーテルは、チューブ状部材を含む流出リミッターを含み、及び前記キャップ要素は、前記チューブ状部材の遠位端で又はその近くで、前記チューブ状部材に固定して取り付けられ、前記流出リミッターの内径は、前記カテーテルの外径よりも大きく、前記流出リミッターが前記カテーテルの上側にわたって摺動できるようにし、及び前記流出リミッターは、遠位カテーテル長を調整するように位置決めされており、遠位カテーテル長は、前記カテーテルの遠位端から前記キャップ要素の遠位端までの長さを含み、
前記方法は、さらに、前記方向付けの前に、前記キャップ要素が頸部に接して位置決めされるまで、前記子宮に前記カテーテルを挿入することを含む、請求項５０～５６のいずれか１項に記載の方法。
さらに、子宮消息子を用いて子宮底の深さを測定すること、及び前記底の深さの測定値を使用して前記遠位カテーテル長を調整することを含む、請求項５７に記載の方法。
さらに、選択した期間後、流体が前記頸部から出るのを阻止するために前記流出リミッターを適所に残したままで、前記カテーテルを除去することを含む、請求項５７又は５８に記載の方法。
さらに、選択した期間後、インサイチュ形成ヒドロゲルを前記子宮腔内に残したまま、前記流出リミッターを除去することを含む、請求項５９に記載の方法。
さらに、子宮中への前記ブレンド溶液の前記送達を超音波によって監視することを含む、請求項５０～６０のいずれか１項に記載の方法。
前記形成ヒドロゲルは、さらなる流体の流出のタンポナーデの機能を果たす、請求項５３に記載の方法。
前記ヒドロゲルは、ガスマイクロバブル、治療薬を含む微小粒子、疎水性マイクロドメイン、ヒドロゲル粒子、懸濁無機粒子、及び／又は治療薬の微粒子を含む、請求項５３に記載の方法。
前記ヒドロゲルは、ヨウ素、ＴＩＢ、２，３，５－トリヨード安息香酸、３，４，５－トリヨードフェノール、エリスロシン、ローズベンガル、３，５－ビス（アセチルアミノ）－２，４，６－トリヨード安息香酸、及び３，５－ジアセトアミド－２，４，６－トリヨード安息香酸、硫酸バリウム、チタニウム、塩化ビスマス、又はそれらの組み合わせを含む、請求項５３に記載の方法。
前記第１の溶液及び前記第２の溶液は、請求項１～２８のいずれか１項に記載の医療用ヒドロゲルシステムを形成する、請求項５０に記載の方法。