JP2000511176A - メスの哺乳動物の不妊化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 生体適合性ポリマーおよび生体適合性溶媒を含む組成物がメスの哺乳動物のファローピアン管に輸送される、メスの哺乳動物を不妊化する方法が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 メスの哺乳動物の不妊化方法 発明の背景 発明の属する技術分野 本発明は、概してメスの哺乳動物、とりわけヒトの女性を不妊化する方法に関 する。 本発明の方法では、生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒および対照試薬を含 む組成物がメスの哺乳動物のファローピアン管(fallopian tube)に輸送される。 生体適合性ポリマーは生体適合性溶媒に溶解するが、ファローピアン管の水性流 体に不溶となるように選択される。生体適合性溶媒は、この水性流体に混和性ま たは可溶性であり、この流体と接触するとすぐに、生体適合性溶媒が急速に拡散 し、生体適合性ポリマーが沈殿して、卵巣からの卵の通過を遮断する閉塞をファ ローピアン管に形成する。 本発明の方法の顕著な有効性は、単に生体適合性溶媒を用いて閉塞を形成する 生体適合性ポリマーを溶解することにより、不妊化が逆行され得ることである。 参考文献 以下の刊行物は、上付きの数字として本出願において引用される。 各個別の文献が、そのまま参照として明確かつ個別的に含まれるように、上記 参考文献の全ては、そのまま参照としてここに含まれる。 従来の技術 通常の外科的な避妊方法は、精管切除（オス）および卵管結紮（メス）の両方 を含む^1,2,3。メスでは、結紮が、１０００００当たり３という低い致死率で、 不妊化の最も安全、簡易かつ効果的な形態の一つとして認識されている²。通常 行われているように、卵管結紮は皮膚の切開と、ファローピアン管の不活性化を 含む。卵管結紮の技術分野で認識されている方法は、Cunninghamにより論じられ 例証されたＩｒｖｉｎｇ法、Ｐｏｍｅｒｏｙ法、Ｍａｄｌｅｎｅｒ法、Ｐａｒｋ ｌａｎｄ法およびＫｒｏｅｎｅｒ卵管采切除法を含む²。 それが安全で効果があるにも拘わらず、卵管結紮は、部分的に、無菌環境を必 要とする外科的方法であり、出血、感染、麻酔による合併症(anesthetic compli cations)、瘢痕形成、癒着形成などを含む合併症の可能性を有することから、メ スの避妊の形態として広く受け入れられなかった²。 卵管結紮の他の欠点は、可逆性の欠如である。メスの哺乳動物のあるものは、 外科的な不妊化を受けた後でうまく生殖したが、その成功率は、その方法をメス の避妊の形態としてさらにアピールするほど高くなく、その方法は概して不可逆 であると解釈されている¹。 上記欠点に鑑みて、メスの不妊化の外科的でなく可逆的な方法を開発するため の試みがなされてきた。このような試みの一つは、ファローピアン管にＤＭＳＯ のような適切な溶媒中のポリマー性ヒドロゲル溶液(a polymeric hydrogel solu tion)の注入に関する⁴。ファローピアン管への注入により、ポリマー性組成物は 、水分を吸収するスポンジ状のポリマー構造へとゆっくり凝集し、ヒドロゲル組 成物を形成する。 しかしながら、Stoy₄に記載された方法は、注入法がモニターしにくく、かつ 、完了したときにその方法が成功したのか否か分かりにくいという事実によって 妨げられる。さらに、Stoyのヒドロゲルは、周辺組織に浸透性のショックを引き 起こし、かつ、凝集工程がやや遅く、in situでスポンジ状ポリマー(a spongane ou s polymer)を形成することが報告されている。この遅い凝集工程は、不妊化方法 が失敗に終わる付随的可能性を伴う、スポンジ状ポリマーの形成の前に、目的と する適用部位から少なくとも多少のポリマーが移動することを助け得る。 上記欠点に鑑みて、容易で、確かで、信頼できる、メスの哺乳動物を不妊化す る方法が、当該技術分野に存在する必要性が存続している。 この発明は、溶媒に溶けたポリマー組成物の配置によるメスの不妊化の効能が 、ファローピアン管に下記の対照試薬をさらに輸送することによって増強され得 ることを見出したことに向けられている。この対照試薬は、実施中に注入のモニ タリングを可能にし、不妊化方法が正確に行われることを確かめることができる 。また、ここに記載された方法は、メスの生殖力を回復するように、早く確実に 逆行されうる。さらに、不妊化方法における水不溶性対照試薬の使用は、ポリマ ーが配置された数年後に、ファローピアン管におけるポリマー性妨害物の位置を 突き止めるのに容易な手段を提供する付加的な利点を有する。 発明の概要 本発明は、メスの哺乳動物が、生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒、および 対照試薬を含む組成物を用いて不妊化される場合に、予期せぬ、驚くべき結果が 得られると言う知見に向けられている。特に、各従来技術の方法に係る欠点が、 本発明により低減もしくは取り除かれる。このような欠点は、例えば、皮膚の切 開に係る問題、および不妊化方法の容易な逆行化に関する問題を含む。 従って、この発明は、生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒および対照試薬を 含む組成物をメスの哺乳動物のファローピアン管に輸送することを含み、当該輸 送が、ポリマー沈殿物がファローピアン管内にin situで形成されることにより 、メスの哺乳動物を不妊化するような条件下で行われる、メスの哺乳動物を不妊 化する方法に向けられている。 この組成物において、生体適合性ポリマーが、エチレンビニルアルコールコポ リマーまたは酢酸セルロースポリマーであることが好ましい。生体適合性溶媒は 、好ましくはジメチルスルホキシドである。 別の実施態様では、生体適合性ポリマーが生体適合性プレポリマーで置換され る。この実施態様では、本発明は、メスの哺乳動物のファローピアン管に生体適 合性プレポリマーを含む組成物を輸送することを含み、当該輸送が、前記プレポ リマーがファローピアン管内にin situで重合することにより、メスの哺乳動物 を不妊化するような条件下で行われる、メスの哺乳動物を不妊化する方法に向け られている。 この組成物において、プレポリマーが、好ましくはシアノアクリラートおよび ウレタンプレポリマーからなる群から選択される。 さらなる実施態様において、この組成物は、好ましくはジメチルスルホキシド 、エタノール、およびアセトンからなる群から選択される生体適合性溶媒をさら に含む。 別の態様において、本発明は、生体適合性ポリマー、対照試薬および第一の生 体適合性溶媒を含む組成物を、メスの哺乳動物のファローピアン管に輸送するこ とを含み、当該輸送は、ポリマー沈殿物がファローピアン管内にin situで形成 されることにより、メスの哺乳動物を不妊化するような条件下で行われ、かつ、 前記ポリマー沈殿物が第二の生体適合性溶媒中に溶解することによりメスの哺乳 動物の不妊化を逆行させるような条件下で、ファローピアン管内に形成された前 記ポリマー沈殿物を第二の生体適合性溶媒と接触させることにより、前記不妊化 を逆行させる、メスの哺乳動物の不妊化の逆行可能な方法に向けられている。 特に好ましい実施態様においては、対照試薬は、in situにおけるポリマーの 沈殿の際に、沈殿の一部をなすであろう水不溶性対照試薬である。不妊化方法を 逆行させる際に、ポリマー組成物に保持された対照試薬は、精管においてポリマ ー性の妨害物の位置を同定するために用いられる。 ある実施態様では、第一の生体適合性溶媒と第二の生体適合性溶媒が同一であ る。 この組成物において、生体適合性ポリマーは、好ましくはエチレンビニルアル コールコポリマーまたは酢酸セルロースポリマーである。第一および第二の生体 適合性溶媒は、好ましくはジメチルスルホキシドである。 発明の詳細な説明 本発明は、生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒および対照試薬を含む組成物 を、メスの哺乳動物のファローピアン管に輸送することを含む、メスの哺乳動物 を不妊化する方法に関する。 さらに詳細に本発明を論じる前に、最初に以下の用語を定義する： “不妊化”という用語は、ヒトまたは動物が子供を産めないようにする方法を 指す。本発明の中では、不妊化はメスの哺乳動物のファローピアン管に、ある物 質を輸送することによって行われる。この物質は、卵がファローピアン管を通過 しないように、ファローピアン管を満たすか、あるいは栓をする。 “生体適合性ポリマー”という用語は、使用される量において、メスの哺乳動 物の体内で用いられた場合に、無毒性、化学的に不活性、かつ実質的に非免疫原 性であり、ファローピアン管の流体に実質的に不溶性のポリマーを指す。化学的 に不活性なポリマーは、ファローピアン管の流体と接触しても水をほとんど吸収 せず、典型的に約２５％の水より少ないか、好ましくは約１５％の水より少ない 平衡水分含量を備えるであろう。適切な生体適合性ポリマーは、例えば酢酸セル ロース^7,10,11（セルロースジアセタート⁹を含む）、エチレンビニルアルコール コポリマー^8,12、ポリアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アクリラート、アルキル及びアルク (alk)基がわずか６つの炭素原子を含むポリアルキルアルカクリラート(polyalky l alkacrylates)、ポリアクリロニトリルなどを含む。ここでの使用に適した他 のポリマーは、Attorney Docket No.018413-010としてこれと同時に出願され、 “血管の閉塞化に使用される新規組成物(Novel Compositions for Use in Embol izing Blood Vessels)”という名称の、米国特許出願番号No.08/ ， に開示さ れたものを含み、この出願はそのまま参照としてここに含まれる。生体適合性ポ リマーのさらなる実施例がParkらによって提供されている¹³。好ましくは、生体 適合性ポリマーは、in vivoで用いられた場合には、非炎症性である。 用いられる特定の生体適合性ポリマーは厳密なものでなく、得られたポリマー 溶液の粘性、生体適合性溶媒における生体適合性ポリマーの溶解度等に関連して 選択される。このようなファクターは、当業者の技術範囲である。 好ましい生体適合性ポリマーは、セルロースジアセタート及びエチレンビニル アルコールコポリマーを含む。セルロースジアセタートポリマーは、商業的に入 手でき、また技術的に認識された方法によっても調製することができる。好まし い実施態様としては、セルロースジアセタート組成物の数平均分子量が、ゲル浸 透クロマトグラフィーで測定して、約２５０００から約１０００００；より好ま しくは約５００００から約７５０００；そしてさらに好ましくは約５８０００か ら６４０００である。セルロースジアセタート組成物の重量平均分子量が、ゲル 浸透クロマトグラフィーで測定して、好ましくは約５００００から２０００００ であり、より好ましくは約１０００００から約１８００００である。当業者にと っては自明であるが、他の全てのファクターが同一であれば、低分子重量のセル ロースジアセタートポリマーは、高分子重量のポリマーと比較して、組成物に低 い粘性を付与するであろう。従って、組成物の粘性の調節は、ポリマー組成物の 分子量の単なる調節によって容易に成すことができる。 エチレンビニルアルコールコポリマーは、エチレンおよびビニルアルコールモ ノマーの両方の残基を含む。少量（例えば５モルパーセント未満）の付加的モノ マーは、組成物の閉塞化特性を変更しない条件で、ポリマー構造に含まれるか、 グラフト重合されてもよい。このような付加的モノマーは、例として、無水マレ イン酸、スチレン、プロピレン、アクリル酸、酢酸ビニル等を含む。 エチレンビニルアルコールコポリマーは、商業的に入手でき、また技術的に認 識された方法によっても調製することができる。好ましくは、エチレンビニルア ルコールコポリマー組成物は、ＤＭＳＯ中に６重量パーセントのエチレンビニル アルコールコポリマー、３５重量パーセントのタンタル対照試薬の溶液が、２０ ℃で６０センチポアズに等しいかまたはそれ未満の粘性を備えるように選択され る。当業者にとっては自明であるが、他の全てのファクターが同一であれば、低 分子重量のコポリマーは、高分子重量のコポリマーと比較して、組成物に低い粘 性を付与するであろう。従って、カテーテルまたは針での輸送に必要とされる組 成物の粘性の調節は、コポリマー組成物の分子量の単なる調節によって容易に成 すことができる。 さらに自明なことではあるが、コポリマーにおけるビニルアルコールに対する エチレンの比率は、組成物の全体的な疎水性／親水性に影響し、このことは、生 体適合性溶媒における組成物の相対溶解性、並びに水性溶掖（例えば血液）中に おけるコポリマーの沈殿速度に影響する。特に好ましい実施態様においては、こ こで用いられたコポリマーは、約２５から約６０モルパーセントのエチレンと、 約４０から約７５モルパーセントのビニルアルコールを含む。より好ましくは、 これらのコポリマーは約４０から約６０モルパーセントのビニルアルコールと約 ６０から４０モルパーセントのエチレンを含む。これらの組成物は、メスの哺乳 動物の不妊化における使用に適した必要な沈殿速度を備える。 “対照試薬”なる語は、例えばＸ線写真によって哺乳動物検体内への注入中に モニターすることが可能な生体適合性（無毒性）なＸ線不透過性物質をいう。対 照試薬は、水可溶性または水不溶性のいずれでもよい。水可溶性対照試薬の例と しては、メトリザミド、イオパミドール、ヨータラム酸ナトリウム、イオドミド ナトリウム(iodomide sodium)及びメグルミンが含まれる。水不溶性対照試薬の 例としては、タンタル、酸化タンタル及び硫酸バリウムが含まれ、いずれも約１ ０μｍ以下の粒子サイズを含むin vivoにおける使用に適した形態で商業的に入 手可能である。他の水不溶性対照試薬には、金、タングステン及び白金パウダー が含まれる。 好ましくは、対照試薬は水不溶性である（即ち、２０℃で０．０１ｍｇ／ｍｌ より小さい水溶解性を持つ）。 “生体適合性溶媒”なる語は、生体適合性ポリマーが溶解し、用いられる量で 実質的に無毒性である、少なくともメスの哺乳動物の体温で有機物質の液体をい う。適した生体適合性溶媒には、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルスルホ キシドの類似体／同族体、エタノール、アセトン等が含まれる。溶解されたポリ マーがファローピアン管液と接触して沈殿する程度に、用いられる水の量が十分 に少ない、例えば約５％未満、という条件で、生体適合性溶媒を用いた水性混合 物もまた用いられ得る。好ましくは、生体適合性溶媒はジメチルスルホキシド（ ＤＭＳＯ）である。 “生体適合性プレポリマー”という用語は、in situで重合してポリマーを形 成し、使用量において、メスの哺乳動物の体内で用いられた際に、無毒性、化学 的不活性、かつ実質的に非免疫原性であり、かつ実質的にファローピアン管液に 不溶性である物質を指す。適切な生体適合性プレポリマーは、例として、シアノ ア クリラート^5,6、ウレタンプレポリマー等を含む。このプレポリマーは、モノマ ーであっても反応性オリゴマーであっても良いが、反応性オリゴマーが好ましい⁵ 。好ましくは、生体適合性プレポリマーは、in vivoで用いられる場合には非炎 症性である。 組成物 本発明の方法に用いられるポリマーまたはプレポリマーは、各成分が添加され 、組成物全体が実質的に均一になるまで得られた組成物が混合される、慣例的な 方法によって調製される。 例えば、ポリマー組成物は、ポリマー組成物に有効な濃度となるように生体適 合性溶媒に十分量の生体適合性ポリマーを添加することによって調製することが できる。好ましくは、ポリマー組成物は、対照試薬と溶媒を含む該ポリマー組成 物の全重量に基づいて約２．５から約８．０重量パーセント、より好ましくは約 ４から約５．２重量パーセントの生体適合性ポリマー組成物を含有する。必要で あれば、穏やかな加熱及び撹拌、例えば５０℃で１２時間が、生体適合性溶媒内 への生体適合性ポリマーの溶解をなすために用いられ得る。 次いで、十分な量の対照試薬が、完全なポリマー組成物に対する有効な濃度を 得るために溶媒に加えられる。好ましくは、ポリマー組成物は、生体適合性ポリ マー及び生体適合性溶媒を含む組成物の全重量に基づいて、約１０から約４０重 量パーセント、より好ましくは約２０から約４０重量パーセント、さらに好まし くは３５重量パーセントの対照試薬を含むであろう。対照試薬が生体適合性溶媒 に溶解しない場合、結果として生じる懸濁液の均質性を得るために攪拌が用いら れる。懸濁液の形成を促進するために、対照試薬の粒子サイズは好ましくは約１ ０μｍ以下、より好ましくは約１から約５μｍ（例えば約２μｍの平均サイズ） で維持される。 生体適合性溶媒に対する構成成分の添加の特定の順序は重要ではなく、得られ た懸濁液の攪拌は、該組成物の均質性を得るために必要な程度に実施される。好 ましくは、該組成物の混合／攪拌は、周囲圧力で無水環境下で実施される。得ら れた組成物を熱無菌化し、それから必要があるまで好ましくは密封した褐色ビン またはバイアル中に貯蔵する。 プレポリマー組成物は、完全なポリマー組成物に有効な濃度となるようにプレ ポリマーに十分量の対照試薬を添加することによって調製することができる。好 ましくは、プレポリマー組成物は、約１０から約４０重量パーセント、より好ま しくは約２０から約４０重量パーセント、さらに好ましくは３５重量パーセント の対照試薬を含むであろう。対照試薬が生体適合性プレポリマー組成物に溶解し ない場合、結果として生じる懸濁液の均質性を得るために撹拌が用いられる。懸 濁液の形成を促進するために、対照試薬の粒子サイズは好ましくは約１０μｍ以 下、より好ましくは約１から約５μｍ（例えば約２μｍの平均サイズ）で維持さ れる。ある好ましい実施態様としては、水不溶性対照試薬の粒径が、例えば分画 (fractionation)によって調製される。この実施態様において、約２０ミクロン 未満の粒径を備えたタンタルのような水不溶性対照試薬は、好ましくは清潔な環 境でエタノール（無水）のような有機溶媒に添加される。得られた懸濁液を攪拌 した後、約４０秒間放置することにより、大きい粒子を早く沈降させる。有機溶 媒の上部を除いた後、粒子から液体を分離させることにより、顕微鏡で確認され るように粒径が減少する。この方法は、所望の粒径に達するまで任意に繰り返さ れる。 プレポリマーが液体の場合（例えばポリウレタンの場合）には、生体適合性溶 媒の使用は必ずしも必要というわけではないが、組成物に適切な粘性等を付与す るには好ましいかもしれない。好ましくは、使用された場合には、生体適合性溶 媒は、プレポリマー組成物の全重量に基づいて、約５０から約９０重量パーセン ト、さらに好ましくは約６０から約８０重量パーセントの生体適合性プレポリマ ー組成物を含むであろう。 特に好ましい実施態様としては、プレポリマーは、生体適合性溶媒の非存在下 で好ましく用いられるシアノアクリラートである。このように用いられた場合に は、シアノアクリラートプレポリマーは、２０℃で約５から約１００センチポア ズの粘性を有するように選択される。 構成成分の添加の特定の順序は重要ではなく、得られた懸濁液の攪拌は、該組 成物の均質性を得るために必要な程度に実施される。好ましくは、該組成物の混 合／撹拌は、周囲圧力で無水環境下で実施される。得られた組成物を無菌化し、 それから必要があるまで好ましくは密封した褐色ビンまたはバイアル中に貯蔵す る。 方法 次いで、上記組成物を、メスの哺乳動物を不妊化する方法に用いる。これらの 方法において、組成物は、慣例的なラプロスコピック(laproscopic)、カテーテ ル、または針の技術を介してファローピアン管に導入される。 ファローピアン管に組成物を放出すると、生体適合性溶媒がファローピアン管 液に拡散して生体適合性ポリマーの沈殿を生じる。この沈殿がファローピアン管 に形成され、卵巣から子宮への卵の流れを止める栓として作用する。 使用されるポリマー組成物の特定の量は、ファローピアン管の直径、組成物中 のポリマーの濃度、ポリマーの沈殿（固体形成）速度等によって決められる。こ のようなファクターは、当業者の技術の範囲内である。例えば、沈殿の速度は、 より早い沈殿速度がより疎水性のポリマー組成物により達成されるというように 、ポリマーの全体的な疎水性／親水性を変化させることによって調節されうる。 ファローピアン管への組成物の輸送に特に好ましい方法の一つは、小径の医療 用カテーテルを介する。用いられる特定のカテーテルは、ポリマー性カテーテル 成分がポリマー性組成物と適合する（即ち、カテーテル組成物がポリマー組成物 において容易に分解しないであろうし、ポリマー組成物のいずれの成分も、カテ ーテル成分の存在下で容易に分解しないだろう）ならば、重要ではない。この観 点では、ここに記載されるポリマー性組成物の存在下で不活性であることから、 カテーテル構成成分においてポリエチレンを使用することが好ましい。当該組成 物と適合可能な他の物質は、当業者に容易に決定され、例えば他のポリオレフィ ン、フルオロポリマー(例えばTeflon^TM)、シリコーン等が含まれる。 カテーテルによって輸送される場合、ポリマー組成物の注入速度は、部分的に 、ファローピアン管における沈殿の形成を決める。特に、およそ０．０５から０ ．３ｃｃ／分の低い注入速度は、沈殿物が最初に注入箇所に形成されることから 、特に有益とされる、穀粒状(kernel)または小塊状の沈殿を提供するであろう。 導入されると、生体適合性溶媒は、ファローピアン管に存在する流体中に急速 に拡散し、固体沈着物が残される。この沈殿物は、生体適合性ポリマーと対照試 薬の組み合わせである。いかなる理論にも制限されるわけではないが、最初にソ フトゲルからスポンジ状固体までの沈殿物が、ファローピアン管流体との接触に より形成されると思われる。次いで、この沈殿物は、卵巣から子宮への卵の移動 を制限し、それによってメスの哺乳動物を不妊化する。 ここに記載された方法は、上記ポリマー組成物に代えて、あるいは共に、ウレ タンまたはシアノアクリラートプレポリマーのような生体適合性プレポリマーを 用いることもできる。プレポリマーが液体の場合（例えばシアノアクリラートの 場合）には、生体適合性溶媒の使用が必ずしも必要とされるわけではないが、組 成物に適切な粘性等を提供するためには好ましいかもしれない。ファローピアン 管に注入すると、プレポリマーはファローピアン管液と接触してin situで重合 し、その場に固体ポリマーを形成する。固体ポリマーは、メスの哺乳動物の卵巣 から子宮への卵の通過を遮断し、それによって、メスの哺乳動物を不妊化する。 本発明の方法は、組成物中の対照試薬の存在が、不妊化が行われている間、生 体適合性ポリマーの輸送のモニタリングを可能にするので、メスの不妊化を容易 にする。このように、生体適合性ポリマーがファローピアン管に輸送されること を確実にすることができ、また、このようにして形成されたポリマー沈殿物のサ イズが卵の通過を遮断するのに十分かどうかを調べることができる。 本発明の別の態様としては、上記不妊化方法は、容易かつ確実に逆行されうる 。このような場合には、生体適合性ポリマーと対照試薬を使用しないこと以外は 、不妊化と同じ方法が行われる。特に、生体適合性溶媒を含む組成物が、ファロ ーピアン管内において、先に堆積したポリマー沈殿物の位置またはその近傍に輸 送される。生体適合性溶媒は、ポリマー沈殿物を溶解して流出させるように作用 する。それによってファローピアン管は先の状態に回復し、卵が再び通過するこ とができる。 あらゆる理論に限定されることなく、本発明の方法は、ファローピアン管に形 成されたポリマー沈殿物は、ある期間の経過後に生体適合性溶媒で溶解及び流出 されうることから、上記従来技術の問題に関する。メスの哺乳動物の生殖能力が 、安全かつ有効に回復されうる。さらに、ポリマー組成物が慣例的な針技術を介 して輸送されるのであれば、皮膚切開の必要性が回避されうる。 有用性 ここに記載された方法は、メスの哺乳動物の不妊化において使用でき、生殖の 防止／調節のために用いることができる。従って、これらの方法は、不妊化を必 要とするヒト及び他の哺乳動物検体において使用が見いだされる。 以下の例は、クレームされた発明を例証するために記載され、その限定として 解釈されるのではない。 実施例 他に記載がない限り、全ての温度はセ氏である。また、これらの実施例等にお いて、以下の略語は以下の意味を有する： ｃｃ ＝立方センチメートル ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＥＶＯＨ＝エチレンビニルアルコールコポリマー ｍｍ ＝ミリメートル μｍ ＝ミクロン 以下の実施例において、実施例１−２は、ここに記載された方法に用いられ、 酢酸セルロース及びＥＶＯＨを含むポリマー組成物の調製を例証する。実施例３ および４は、そのようなポリマー組成物が本発明の方法に用いられ得る方法につ いて例証する。 実施例１ セルロースジアセタートポリマー組成物を、ＤＭＳＯ中のポリマーが６．８重 量パーセント濃度になるように、ＤＭＳＯに酢酸セルロース（３９．７重量パー セントのアセチル濃度）を溶解することによって調製した。この溶液に、水不溶 性対照試薬としてタンタル（１０重量パーセント、Leico industries，New York ，New York，USAから入手できる、９９．９５％の純度、サイズが４３μｍ未満 ） または水溶性対照試薬としてメトリザマイド（３８．５重量パーセント、Aldric h Chemical Company，Hilwaukee，Wisconsin，USAから入手できる）のいずれか を添加した。 タンタル組成物において、長期間放置することによってタンタル沈殿が得られ る。超音波(sonification)が補助するかもしれないが、使用前に完全な混合が必 要である。 上記実施例において、タンタル粉末は、Aldrich Chelical Company，Hilwauke e，Wisconsin，USAからも得ることができる。 好ましくは、この組成物は、約２５から約３５重量パーセントのタンタルを含 む。 実施例２ ＥＶＯＨポリマー組成物は、ＤＭＳＯ中に６．８重量パーセントの濃度のコポ リマーを提供するために、ＤＭＳＯ中にＥＶＯＨ（４４モルパーセントエチレン ）を溶解することによって調製された。溶解を容易にするために、このシステム を一晩中５０℃まで熱することができる。 この溶液に、水不溶性対照試薬としてタンタル（１０重量パーセント、Leicoi ndustries，New York,New York，USAから入手できる、９９．９５％の純度、サ イズが４３μｍ未満）または水溶性対照試薬としてメトリザマイド（３８．５重 量パーセント、Aldrich Chemical Company．Milwaukee，Wisconsin，USAから入 手できる）のいずれかを添加した。 タンタル組成物において、長期間放置することからタンタル沈殿が得られる。 超音波が補助するかもしれないが、使用前に完全な混合が必要である。 好ましくは、この組成物は、約２５から約３５重量パーセントのタンタルを含 む。 実施例３ この実施例の目的は、メスの哺乳動物の不妊化における本発明の方法のin viv oでの適用が達成され得る方法を例証することである。 この実施例において、ＤＭＳＯ中に５．８重量パーセントのＥＶＯＨポリマー （４８重量パーセントのエチレン）、２０重量パーセントのタンタルを含む組成 物を用いて不妊化するために、４０ポンドのメスのイヌを準備する。この組成物 を、長い針を備えた注射器に充填する。次いで、この針を、検体の下腹部に挿入 する。針の進行およびファローピアン管の位置は、慣例的なＸ線透視技術によっ てモニターすることができる。針がファローピアン管に刺さってから、ＥＶＯＨ ポリマー組成物（０．３ｃｃ）が注射器からファローピアン管に輸送される。こ の輸送は、ポリマー組成物中の対照試薬の存在により、Ｘ線透視を用いて容易に 視認化される。輸送後、ＥＶＯＨ組成物中のＤＭＳＯが急速に拡散し、ＥＶＯＨ がファローピアン管に沈殿して管の遮断を生じる。約５分後、ポリマーは完全に 沈殿し、針がファローピアン管から除かれる。 同じ方法が、メスの検体の別のファローピアン管を用いて繰り返される。 実施例４ この実施例の目的は、メスの哺乳動物の不妊化を逆行する本発明の方法のin v ivoにおける適用が達成されうる方法を例証することである。 この実施例では、ポリマー組成物が生体適合性溶媒に置き換えられることを除 いて、実施例３の方法が続いて行われる。１から２分にわたって約０．３から０ ．５ｃｃのＤＭＳＯが、閉塞されたファローピアン管に注入され、先に堆積した ポリマー沈殿物を溶解し、該沈殿物が注射器に引き戻されることによって除かれ る。この方法は、二回以上繰り返される。沈殿物の溶解および流出は、ポリマー 中の対照試薬の存在によりＸ線透視により容易に視認化される。約１０分後に、 ポリマーは完全に溶解され、引き抜かれ、注射針がファローピアン管から除かれ る。 実施例５ この実施例の目的は、この方法のex vivoにおける可逆性を例証することであ る。特に六つの（６）セグメントの冠状動脈が新鮮な子羊からの心臓から切除さ れ、その日に地元の肉屋から得られた。この動脈（管）は長さにして約６ｃｍで あ り、直径において約１．５から約３．０ｍｍの間である。各セグメントが洗浄さ れ、次いで室温において通常の食塩水で流された。 この管のセグメントを、通常の食塩水で満たされたビーカーに入れ、ＤＭＳＯ 中に７重量パーセントの酢酸セルロースポリマー（３９％アセチル濃度）および ３０重量パーセントのタンタルを含むポリマー組成物を、３ｃｃの注射器から、 ２０ゲージ(gage)の針を通して各管に注入した。約１から３ｃｍの各管をポリマ ー組成物で満たし、注射は１０から１５秒間にわたった。この管を通常の食塩水 で流す試みは、全く流れを示さず、全ての管が閉塞していた。 １５分後、ＤＭＳＯで満たされた新たな３ｃｃの注射器と２０ゲージの針を前 記管、ポリマーの栓の近くに導入した。１分間にわたるＤＭＳＯの穏やかな注入 ／吸入により、２から３分以内にこの管の再疎通を伴う、ポリマーの顕著な溶解 が生じた。ポリマー栓の溶解は約５分かかった。この結果は、全ての管のセグメ ントサンプルに繰り返された。 上記同じ方法が、掖状プレポリマーを用いた組成物を用いて行われ得ることが 理解される。しかしながら、そのように用いた場合には、タイミングと注入速度 は、プレポリマーのキュア速度(the cure rate)に依存して変化するだろう。こ のようなファクターは、当業者の技術範囲内である。 上記記載から、組成物及び方法において種々の修飾および変化が、当業者に想 起されるだろう。添付された請求の範囲内の全てのこのような修飾が、ここに含 まれる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年６月１５日（１９９８．６．１５） 【補正内容】 る。この実施態様では、本発明は、メスの哺乳動物のファローピアン管に生体適 合性プレポリマーを含む組成物を輸送することを含み、当該輸送が、前記プレポ リマーがファローピアン管内にin situで重合することにより、メスの哺乳動物 を不妊化するような条件下で行われる、メスの哺乳動物を不妊化する方法に向け られている。 この組成物において、プレポリマーが、好ましくはシアノアクリラートおよび ウレタンプレポリマーからなる群から選択される。 さらなる実施態様において、この組成物は、好ましくはジメチルスルホキシド 、エタノール、およびアセトンからなる群から選択される生体適合性溶媒をさら に含む。 別の態様において、本発明は、生体適合性ポリマー、対照試薬および第一の生 体適合性溶媒を含む組成物を、メスの哺乳動物のファローピアン管に輸送するこ とを含み、当該輸送は、ポリマー沈殿物がファローピアン管内にin situで形成 されることにより、メスの哺乳動物を不妊化するような条件下で行われ、かつ、 前記ポリマー沈殿物が第二の生体適合性溶媒中に溶解することによりメスの哺乳 動物の不妊化を逆行させるような条件下で、ファローピアン管内に形成された前 記ポリマー沈殿物を第二の生体適合性溶媒と接触させることにより、前記不妊化 を逆行させる、メスの哺乳動物の不妊化の逆行可能な方法に向けられている。 特に好ましい実施態様においては、対照試薬は、in situにおけるポリマーの 沈殿の際に、沈殿の一部をなすであろう水不溶性対照試薬である。不妊化方法を 逆行させる際に、ポリマー組成物に保持された対照試薬は、ファローピアン管に おいてポリマー性の妨害物の位置を同定するために用いられる。 ある実施態様では、第一の生体適合性溶媒と第二の生体適合性溶媒が同一であ る。 この組成物において、生体適合性ポリマーは、好ましくはエチレンビニルアル コールコポリマーまたは酢酸セルロースポリマーである。第一および第二の生体 適合性溶媒は、好ましくはジメチルスルホキシドである。 発明の詳細な説明 本発明は、生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒および対照試薬を含む組成物 を、メスの哺乳動物のファローピアン管に輸送することを含む、メスの哺乳動物 を不妊化する方法に関する。 さらに詳細に本発明を論じる前に、最初に以下の用語を定義する： “不妊化”という用語は、ヒトまたは動物が子供を産めないようにする方法を 指す。本発明の中では、不妊化はメスの哺乳動物のファローピアン管に、ある物 質を輸送することによって行われる。この物質は、卵がファローピアン管を通過 しないように、ファローピアン管を満たすか、あるいは栓をする。 “生体適合性ポリマー”という用語は、使用される量において、メスの哺乳動 物の体内で用いられた場合に、無毒性、化学的に不活性、かつ実質的に非免疫原 性であり、ファローピアン管の流体に実質的に不溶性のポリマーを指す。化学的 に不活性なポリマーは、ファローピアン管の流体と接触しても水をほとんど吸取 せず、典型的に約２５％の水より少ないか、好ましくは約１５％の水より少ない 平衡水分含量を備えるであろう。適切な生体適合性ポリマーは、例えば酢酸セル ロース^7,10,11（セルロースジアセタート⁹を含む）、エチレンビニルアルコール コポリマー^8,12、ポリアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アクリラート、アルキル及びアルク (alk)基がわずか６つの炭素原子を含むポリアルキルアルカクリラート(polyalky l alkacrylates)、ポリアクリロニトリルなどを含む。ここでの使用に適した他 のポリマーは、Attorney Docket No.018413-010としてこれと同時に出願され、 “血管の閉塞化に使用される新規組成物(Novel Compositions for Use in Embol izing Blood Vessels)”という名称の、米国特許出願番号No.08/ ， に開示さ れたものを含み、この出願はそのまま参照としてここに含まれる。生体適合性ポ リマーのさらなる実施例がParkらによって提供されている¹³。好ましくは、生体 適合性ポリマーは、in vivoで用いられた場合には、非炎症性である。 用いられる特定の生体適合性ポリマーは厳密なものでなく、得られたポリマー 溶液の粘性、生体適合性溶媒における生体適合性ポリマーの溶解度等に関連して 選択される。このようなファクターは、当業者の技術範囲である。 好ましい生体適合性ポリマーは、セルロースジアセタート及びエチレンビニル アルコールコポリマーを含む。セルロースジアセタートポリマーは、商業的に入

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 エヴァンス，スコット アメリカ合衆国 カリフォルニア 92705 サンタ アナ カントリー ヒルズ ド ライヴ 1252 (72)発明者 グレフ，リチャード ジェイ アメリカ合衆国 フロリダ 33706 セイ ント ピート ビーチ アルトン ドライ ヴ 2891

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 生体適合性ポリマー、対照試薬および生体適合性溶媒を含む組成物を、メ スの哺乳動物のファローピアン管に輸送することを含み、 当該輸送は、ポリマ-沈殿物がファローピアン管内にin situで形成されることに よりメスの哺乳動物を不妊化するような条件下で行われる、メスの哺乳動物を不 妊化する方法。 ２． 前記生体適合性ポリマーが、酢酸セルロースポリマー、エチレンビニルア ルコールコポリマーおよびポリアクリラートからなる群から選択される、請求項 １記載の方法。 ３． 前記生体適合性ポリマーが酢酸セルロースポリマーまたはエチレンビニル アルコールコポリマーである、請求項２記載の方法。 ４． 前記生体適合性溶媒が、ジメチルスルホキシド、エタノール、およびアセ トンからなる群から選択される、請求項１記載の方法。 ５． 前記生体適合性溶媒が、ジメチルスルホキシドである、請求項４記載の方 法。 ６． 前記対照試薬が水不溶性対照試薬である、請求項１記載の方法。 ７． 前記水不溶性対照試薬が、タンタル、酸化タンタル、タングステン、およ び硫酸バリウムからなる群から選択される、請求項６記載の方法。 ８． 前記対照試薬が水溶性対照試薬である、請求項１記載の方法。 ９． 前記水溶性対照試薬がメトリザマイドである、請求項８記載の方法。 １０． 前記組成物が、カテーテルを介してファローピアン管に輸送される、請 求項１記載の方法。 １１． 前記組成物が、針を介してファローピアン管に輸送される、請求項１記 載の方法。 １２． 生体適合性ポリマー、対照試薬および第一の生体適合性溶媒を含む組成 物を、メスの哺乳動物のファローピアン管に輸送することを含み、 当該輸送は、ポリマー沈殿物がファローピアン管内にin situで形成されること によりメスの哺乳動物を不妊化するような条件下で行われ、かつ 前記ポリマーが第二の生体適合性溶媒中に溶解することによりメスの哺乳動物の 不妊化を逆行させるような条件下で、ファローピアン管内に形成された前記ポリ マー沈殿物を第二の生体適合性溶媒と接触させることにより、前記不妊化を逆行 させる、 メスの哺乳動物の不妊化の可逆的な方法。 １３． 前記生体適合性ポリマーが、酢酸セルロースポリマー、エチレンビニル アルコールコポリマーおよびポリアクリラートからなる群から選択される、請求 項１２記載の方法。 １４． 前記生体適合性ポリマーが、酢酸セルロースポリマーまたはエチレンビ ニルアルコールコポリマーである、請求項１３記載の方法。 １５． 前記第一の生体適合性溶媒および第二の生体適合性溶媒が同一である、 請求項１２記載の方法。 １６． 前記第一の生体適合性溶媒および第二の生体適合性溶媒が、ジメチルス ルホキシド、エタノール、およびアセトンからなる群から選択される、請求項１ ２記載の方法。 １７． 前記第一の生体適合性溶媒および第二の生体適合性溶媒がジメチルスル ホキシドである、請求項１６記載の方法。 １８． 前記対照試薬が水不溶性対照試薬である、請求項１２記載の方法。 １９． 前記水不溶性対照試薬が、タンタル、酸化タンタル、タングステン、お よび硫酸バリウムからなる群から選択される、請求項１８記載の方法。 ２０． 前記対照試薬が水溶性対照試薬である、請求項１２記載の方法。 ２１． 前記水溶性対照試薬がメトリザマイドである、請求項２０記載の方法。 ２２． 前記組成物が、カテーテルまたは針を介してファローピアン管に輸送さ れる、請求項１２記載の方法。 ２３． 前記第二の生体適合性溶媒が、カテーテルまたは針を介してファローピ アン管に輸送される、請求項１２記載の方法。 ２４． 前記第二の生体適合性溶媒が対照試薬をさらに含む、請求項１２記載の 方法。 ２５． 生体適合性プレポリマーを含む組成物を、メスの哺乳動物のファローピ アン管に輸送することを含み、 当該輸送は、前記プレポリマーがファローピアン管内にin situで重合すること によりメスの哺乳動物を不妊化するような条件下で行われる、メスの哺乳動物を 不妊化する方法。 ２６． 前記プレポリマーが、シアノアクリラートおよびウレタンプレポリマー からなる群から選択される、請求項２５記載の方法。 ２７． 前記組成物が生体適合性溶媒をさらに含む、請求項２５記載の方法。 ２８． 前記生体適合性溶媒が、ジメチルスルホキシド、エタノール、およびア セトンからなる群から選択される、請求項２７記載の方法。 ２９． 前記組成物が対照試薬をさらに含む、請求項２５記載の方法。