ES2645971T3 - Asociación de poli(N-acriloil glicinamida) con al menos un principio activo - Google Patents
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Abstract
Asociación de poli(N-acroloil glicinamida) con al menos un principio activo y/o al menos un producto visible por procesamiento de imágenes médico, en un medio acuoso fisiológicamente aceptable, presentando dicha asociación una temperatura de transición gel-sol comprendida entre 30 y 60ºC, y estando en forma líquida por encima de la temperatura de transición gel-sol y en forma de gel por debajo de la temperatura de transición gel-sol, para su utilización en el tratamiento local post-operatorio o per-operatorio, para su utilización en el tratamiento de las heridas, caracteriza por que se aplica directamente sobre la herida o por medio de cualquier dispositivo de protección, o para su utilización en el seguimiento post-operatorio por procesamiento de imágenes médico.
Description
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DESCRIPCION
Asociacion de poli(N-acriloil glicinamida) con al menos un principio activo
La presente invencion se refiere a formulaciones galenicas formadas a partir de poKmeros inteligentes, y mas particularmente de polfmeros termorreactivos que poseen, en solucion acuosa, una temperatura cntica superior de solubilidad o TCSS (UCST o Upper Critical Solution Temperature en ingles) compatible con la formacion reversible de una fase gelificada (gel) por enfriamiento de una solucion caliente cuando se ponen en contacto con el cuerpo humano o animal, en particular durante la fase de enfriamiento.
Por “polfmero inteligente” o “polfmero adaptativo” o “polfmero reactivo”, se entiende un polfmero capaz de responder a un estimulo exterior mediante un cambio de propiedades. Este estimulo exterior puede, por ejemplo, ser la temperatura, la presion, el pH, la fuerza ionica, la luz o un estfmulo mecanico, electrico o magnetico. En ingles, tal tipo de polfmero se denomina tambien habitualmente “stimuli-responsive polymer” o “Smart polymer”. Generalmente, las cadenas polimericas ven su conformacion modificarse en respuesta al estimulo, confiriendo el cambio de propiedades. Esta modificacion de conformacion se combina generalmente con una modificacion qmmica, siendo estas dos modificaciones simultaneas, reversibles (asociacion por union de hidrogeno, ionica o dipolar, solvatacion o desolvatacion) o irreversible (isomena qmmica), y generalmente de caracter cooperativo.
Se conoce utilizar o, mas generalmente, solo proponer, la utilizacion de algunos de estos polfmeros inteligentes en el campo biomedico. Se puede por ejemplo hacer referencia al artfculo “Smart Polymers and Their Applications as Biomaterials”, Aguilar et al., Topics in Tissue Engineering, 2007, Vol. 3.
Entre dichos polfmeros inteligentes ya empleados en el campo de la liberacion de principios activos, se han descrito en particular unos polfmeros sensibles a los cambios de pH (“pH-sensitive polymers”). Se han descrito tambien unos polfmeros sensibles a los cambios de temperatura (“temperature sensitive polymers”) y mas particularmente los polfmeros que estan sujetos a un fenomeno de temperatura cntica inferior de solubilidad o TCIS, (LCST o Lower Critical Solution Temperature en ingles) que corresponde a una fase de solucion a baja temperatura por debajo de la TCIS y a una fase condensada mas o menos solida por encima.
Existen tambien unos sistemas de tipo TCSS, caracterizados por una fase condensada mas o menos solida a baja temperatura, por debajo de la TCSS y a una fase lfquida por encima. En estos sistemas, la fase condensada esta constituida de un gel hidrofilo e hinchado de agua, contrariamente a las fases condensadas de tipo TCIS que son ampliamente desolvatadas con un caracter hidrogel (presencia de agua interna) mucho menos importante por encima de la TCIS.
Entre los sistemas de tipo TCIS, aparecen las poli(N-isopropil acrilamida), conocidas bajo las abreviaturas PNIPAM, PNIPAAm o poliNIPAM, o tambien los copolfmeros de bloques de tipo dibloque (A-B) o tribloque (A-B-A o B-A-B) en los que A es un segmento poli(oxido de etileno) y B un segmento poli(acido lactico), o tambien los copolfmeros dibloque o tribloque en los que A es un segmento poli(oxido de etileno) y B un segmento de poli(oxido de propileno). Entre los compuestos de tipo TCIS, la poli(N-isopropil acrilamida) ha sido particularmente estudiada para aplicaciones biomedicas.
La poli(N-isopropil acrilamida) presenta una temperatura de transicion sol-gel reversible a aproximadamente 32°C en solucion acuosa compatible con los organismos animales y humanos. Esta temperatura variable se puede modificada por copolimerizacion con unos co-monomeros, en particular los que introducen unas entidades hidrofobas o ionicas o tambien hidrofilas.
Se conoce, por otro lado, la poli(N-acriloil glicinamida), conocida bajo las abreviaturas PAG y PNAG, que se ha descrito en primer lugar por Haas en los anos 60 en una serie de publicaciones entre 1964 (“Thermally reversible homopolymer gel systems”, Hass et al., Journal of Polymer Science, Parte B, 1964, Vol. 2, 12:1095) y 1970 (“Differential thermal analysis of thermally reversible gels”, Haas et al., Anal. Calorimetry, Proc. Symp., 1970, 2:211). Ademas, se conoce por el documento US 2009/0053276 una composicion inyectable que contiene unas partfculas de hidrogel termosensible, incluso unas partfculas formadas a partir de polfmeros que presentan una TCSS (UCST). Sin embargo, no se describen las poli(N-acriloil glicinamida) y el unico fenomeno buscado es la expansion de las partfculas por calentamiento a la temperatura del cuerpo humano.
Se conoce tambien por Kuilin Deng et al. (Iranian Polymer Journal, 2011, Vol.20, 3:185) un polfmero que presenta una TCSS (UCST) y por lo tanto inyectable en solucion. Sin embargo, tampoco se describen ah las poli(N-acriloil glicinamida) y la utilidad del polfmero descrito para el suministro de principio activo por inyeccion no esta adaptada a las condiciones termicas de la via parenteral.
Algunos autores han publicado tambien las propiedades de PAG obtenidas por el metodo de polimerizacion “Reversible Addition-Fragmentatio Transfer” (RAFT). Sin embargo, los PAG obtenidos por este metodo de polimerizacion no poseen una temperatura de transicion gel-sol. La ausencia de transicion gel-sol para unos PAG obtenidos por polimerizacion RAFT se subraya de hecho en el artfculo “Well-defined uncharged polymers with a
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sharp UCST in water and in physiological milieu”, Glatzel S. et al., Macromolecules, 2011,44:413.
Los inventores han puesto en evidencia que la utilizacion de la poli(N-acriloil glicinamida) que posee una temperature de transicion gel-sol en una formulacion galenica que comprende un principio activo con un objetivo de aplicacion topica para una liberacion y una difusion de dicho principio activo localmente, presenta numerosas ventajas, mientras que la poli(N-acriloil glicinamida) no se habfa propuesto nunca en esta aplicacion.
As^ la presente invencion describe la asociacion de poli(N-acriloil glicinamida) con al menos un principio activo y/o al menos un producto visible en procesamiento de imagenes medico, en un medio acuoso fisiologicamente aceptable.
La presente invencion tiene asf por objeto la asociacion de poli(N-acriloil glicinamida) con al menos un principio activo y/o al menos un producto visible por procesamiento de imagenes medico, en un medio acuoso fisiologicamente aceptable, presentando dicha asociacion una temperatura de transicion gel-sol comprendida entre 30 y 60°C, y estando en forma lfquida por encima de la temperatura de transicion gel-sol y en forma de gel por debajo de la temperatura de transicion gel-sol, para su utilizacion en el tratamiento local post-operatorio o pre- operatorio, para su utilizacion en el tratamiento de heridas, caracterizada por que se aplica directamente sobre la herida o por medio de cualquier dispositivo de proteccion, o para su utilizacion en el seguimiento post-operatorio por procesamiento de imagenes medico.
Tiene tambien por objeto la asociacion tal como la definida anteriormente, en la que dicha poli(N-acriloil glicinamida) presenta una masa molar media comprendida entre 10000 y 1000000 g/mol, en particular 30000 y 600000 g/mol, incluso entre 40000 y 200000 g/mol.
La asociacion segun la invencion presenta una temperatura de transicion gel-sol comprendida entre 30 y 60°C, y preferentemente entre 38 y 50°C, por ejemplo medida por el metodo del tubo invertido.
La asociacion segun la invencion esta en forma lfquida por encima de la temperatura de transicion gel-sol y en forma de gel por debajo de la temperatura de transicion gel-sol.
Mas particularmente, segun el sitio de aplicacion considerado, se elige una asociacion que presenta una temperatura de transicion gel-sol superior a la temperatura del sitio de aplicacion. Por ejemplo, si el sitio de aplicacion considerado es la cavidad intraperitoneal, se elegira una asociacion que posee una temperatura de transicion gel-sol superior a 37°C. Asimismo, se elegira una asociacion que posee una temperatura de transicion gel- sol superior a 30°C si el sitio de aplicacion considerado es la piel.
Segun otro aspecto, la presente invencion se refiere tambien a la asociacion tal como se define anteriormente, para su utilizacion en el suministro de principios activos.
Segun tambien otro aspecto, la presente invencion describe la utilizacion de la poli(N-acriloil glicinamida) que presenta una masa molar media comprendida entre 10000 y 1000000 g/mol, en particular entre 30000 y 600000 g/mol, incluso entre 40000 y 200000 g/mol, para la preparacion de una solucion acuosa gelificable que comprende un principio activo y/o un producto visible por procesamiento de imagenes medico.
Frente a las propiedades de la asociacion en forma de gel conforme a la presente invencion y en particular de su buena adherencia a los tejidos, una de las aplicaciones mas particularmente consideradas en el ambito de la presente invencion se refiere al suministro de principios activos destinados al tratamiento antitumoral local per- operatorio, en particular complementario de una cirugfa de reduccion tumoral, por ejemplo de un cancer abdominal en carcinomatosis peritoneal.
En efecto, esta aplicacion particular responde a la necesidad del cirujano oncologico de disponer de un tratamiento post-operatorio fiable. En efecto, cuando el cirujano acaba de proceder a la ablacion de un tumor, se encuentra enfrentado al riesgo de haber dejado algunas celulas tumorales susceptibles de regenerar el tumor, o peor, migrar para dispersar unas metastasis dispersas. Actualmente, el cirujano oncologico introduce una solucion de un agente antitumoral en la cavidad intraperitoneal que llena. Al cierre del sitio operado, el lfquido puede derramarse, lo que es un inconveniente mayor. Para evitar el derramamiento del lfquido, el cirujano lo aspira frecuentemente despues de un tiempo relativamente corto.
La utilizacion de la poli(N-acriloil glicinamida) permite resolver los inconvenientes antes citados y en particular obtener un sistema de liberacion suficientemente adherente a los tejidos. Por otro lado, la utilizacion de una solucion acuosa gelificable, conforme a la presente invencion, presenta la ventaja de permitir revestir o impregnar un tumor o unos organos tales como los organos de la cavidad intraperitoneal, en particular durante una operacion quirurgica.
Asf, la presente invencion tiene mas particularmente por objeto la asociacion de poli(N-acriloil glicinamida) con al menos un agente antitumoral, en un medio acuoso fisiologicamente aceptable.
Tiene tambien por objeto la asociacion tal como se ha definido anteriormente, util para el tratamiento antitumoral
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local per-operatorio de los pacientes que han sufrido una cirugfa de reduccion tumoral. Por ejemplo, se puede citar la ablacion de un tumor de la cavidad intraperitoneal.
La presente invencion tiene tambien por objeto la asociacion segun la invencion, para su utilizacion en el tratamiento de heridas, caracterizada por que se aplica directamente sobre la herida o por medio de cualquier dispositivo de proteccion, en particular un vendaje, por ejemplo por impregnacion de dicho dispositivo de proteccion por un gel formado a partir de una solucion caliente.
La asociacion segun la invencion es util para el tratamiento de los animales, y en particular para el tratamiento de los humanos.
En particular, la asociacion segun la invencion es util en el campo veterinario.
La presente invencion presenta ademas la ventaja de proporcionar un sistema que puede reticularse in situ, sin necesitar reacciones qrnmicas covalentes.
La asociacion segun la invencion puede inyectarse asf en forma lfquida y gelificable in situ en un tiempo corto a fin de no permitir ninguna difusion o dispersion mas alla del sitio de administracion. Asf, la gelificacion aparece casi instantaneamente.
En particular, la asociacion segun la invencion gelifica en un tiempo inferior a 5 minutos, preferentemente inferior a 3 minutos y mejor inferior a 2 minutos.
La temperatura de gelificacion de una asociacion segun la invencion es insensible a la presencia de sal, en particular de NaCl 0,15N, y por lo tanto a la fuerza ionica que puede imponerse por un medio parenteral.
La inyeccion de la asociacion puede realizarse con la ayuda de una jeringa convencional y de agujas de pequena abertura.
Por otro lado, la forma gel de la asociacion segun la invencion es biocompatible y esterilizable.
Asf, la asociacion conforme a la presente invencion presenta tambien la ventaja de ser estable en el tiempo y permitir su almacenamiento hasta su aplicacion.
El almacenamiento puede asf efectuarse en forma de gel y despues calentarse para su puesta en solucion antes de la inyeccion.
La composicion puede entonces ventajosamente almacenarse en el refrigerador, en el congelador o tambien en forma liofilizada.
Por otro lado, la esterilizacion puede llevarse a cabo por ultrafiltracion de las formas de solucion a traves de los ultrafiltros esterilizantes (por ejemplo 0,22 |im).
Por otro lado, la asociacion segun la presente invencion es particularmente ventajosa ya que el hidrogel, una vez constituido con el medio acuoso, permanece estable si se anade un exceso de medio acuoso. Esta estabilidad es importante mas particularmente en el suministro de principios activos destinados al tratamiento antitumoral local per- operatorio, en particular despues de una cirugfa de reduccion tumoral ya que, in situ, el hidrogel se somete a los fluidos y exudados proximos post-operatorios, mas o menos abundantes segun el sitio.
Como aparece de manera mas detallada a continuacion en la descripcion, la realizacion de la invencion presenta tambien una ventaja en el plano de la extension de las formulaciones galenicas posibles.
Figuras
La figura 1, en relacion con el ejemplo 1, representa la variacion del grado de polimerizacion medio en numero DPn de los PAG obtenidos en funcion de diferentes concentraciones en 2-propanol (agente de transferencia: AT) con una concentracion en monomero M constante.
La figura 2, en relacion con el ejemplo 1, describe el intervalo de temperaturas cnticas segun la concentracion en poli(N-acriloil glicinamida).
Mas precisamente, la figura 2 representa una variacion de las temperaturas de separacion de fase (transicion gel- sol) en funcion de la concentracion reducida en PAG observada para unos PAG de diferentes masas molares medias (desde arriba hacia abajo: masas decrecientes).
La figura 3, en relacion con el ejemplo 1, representa el intervalo de temperaturas cnticas segun la masa molar media
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de poli(N-acriloil glicinamida).
Mas precisamente, la figura 3 representa una variacion de las temperatures de separacion de fase (transicion gel- sol) en funcion de la masa molecular Mn viscosimetrica de los PAG para diferentes concentraciones en poli(N-acriloil glicinamida).
La figura 4, en relacion con el ejemplo 6, representa la curva de liberacion de acetato de cobalto en la poli(N-acriloil glicinamida) de masa molar media igual a 170000 g/mol, en funcion del tiempo.
La figura 5, en relacion con el ejemplo 6, representa la curva de liberacion del poli(acrilato de sodio) en la poli(N- acriloil glicinamida) de masa molar media igual a 170000 g/mol, en funcion del tiempo.
La figura 6, en relacion con el ejemplo 6, representa la curva de liberacion del oligomero de poli(tirosina- formaldehndo) en la poli(N-acriloil glicinamida) de masa molar media igual a 170000 g/mol, en funcion del tiempo.
Definiciones
Por “gel-sol” se entiende una contraccion de los terminos “gelificacion-solucion”.
Por “hidrogel” se entiende una matriz tridimensional (reticulada ffsica o qmmicamente) hinchada por agua en medio acuoso.
Por “biodegradable” se entiende una sustancia o un material que se descompone bajo la accion de celulas vivas aisladas o implicadas en un tejido o en un organo.
Por “bioreabsorbible” se entiende una sustancia o un material que se degrada enzimaticamente o hidroltticamente y para el cual se demuestra que los productos de degradacion se integran como biomasa y/o se eliminan del organismo por la via aerea despues de la metabolizacion y/o por filtracion renal.
Por “cantidad suficiente” se entiende una cantidad minima necesaria para lograr el efecto esperado, por ejemplo, la reconstruccion de una mezcla que presenta las propiedades consideradas para la aplicacion considerada.
Por “soporte galenico para aplicacion topica” se entiende un soporte capaz de transportar y/o aplicar un principio activo sobre un sitio a tratar, por ejemplo por formacion de un gel que alberga temporalmente dicho principio activo.
Por “UCST” o “TCSS” o “temperature cntica superior de solubilidad”, se entiende la temperatura maxima por encima de la cual un sistema polfmero-medio acuoso se presenta en forma de una fase lfquida homogenea. Los sistemas polfmero-medio acuoso que presentan una temperatura cntica superior de solubilidad (TCSS) estan en forma gelatinosa bajo la TCSS que desaparece cuando se sube la temperatura por encima de esta temperatura cntica. Estos polfmeros deben su insolubilidad, a temperatura inferior a su TCSS, a la presencia de interacciones intra- e inter-moleculares reversibles, tales como ionicas o electroestaticas asociadas.
Mas precisamente, la temperatura cntica superior de solubilidad (TCSS) de una mezcla de polfmero-disolvente es la temperatura por encima de la cual los componentes son miscibles y el sistema es una fase lfquida homogenea a simple vista, sea cual sea la composicion de la mezcla. En la practica, tal sistema polfmero-disolvente se puede caracterizar por una transicion de fase gel-sol reversible que depende de la presion, de la masa molar media y de la polimolecularidad o distribucion de las macromoleculas de masas molares diferentes ("Pure and Applied Chemistry", 2004, 76:1985; Definition of terms related to polymer blends, composites, and multiphase polymeric materials, IUPAC Recommendations, 2004, pagina 1999).
Por “temperatura de transicion gel-sol” se entiende la temperatura por encima de la cual un polfmero dado que presenta una TCSS en solucion acuosa pasa reversiblemente de una fase hidrogel (gel hinchado con mas o menos agua) a una fase lfquida y se vuelve por lo tanto soluble en el medio acuoso. La temperatura de transicion gel-sol reversible depende de las condiciones de realizacion, por ejemplo un ciclaje gel-sol unico o multiple, la velocidad de enfriamiento o el volumen a enfriar.
En el texto, las expresiones “comprendido entre ... y ...”, “que va de ... a ...” y “que vana de ... a ...” son equivalentes y pretenden significar que los Kmites estan incluidos, salvo que se mencione lo contrario.
En la descripcion, la expresion “al menos un ...” debe ser comprendida como “uno o varios ...”.
Salvo que se indique lo contrario, la expresion “que comprende/que comprende uno (una)” se debe de comprender como “que comprende/que comprende al menos uno (una)”.
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La poli(N-acriloil glicinamida) o PAG o poli(NAGA) es conocida por sf misma, aunque aparentemente no esta disponible comercialmente.
En realidad, se designa por poli(N-acriloil glicinamida) o sus abreviaturas una familia de compuestos macromoleculares que difieren por sus masas molares medias en masa y en numero, y por la dispersidad de estas se traduce por el mdice de polimolecularidad o tambien la polidispersidad definida por la relacion de la masa molar media en masa sobre la masa molar media en numero.
Las macromoleculas de tipo PAG presentan la formula (I) siguiente:
En el ambito de la presente invencion, la masa molar media de PAG esta preferentemente comprendida entre 10000 y 1000000, mas particularmente entre 30000 y 600000, incluso entre 40000 y 200000 g/mol.
Segun un modo de realizacion particular, la masa molar media se evalua por viscosimetna, por ejemplo como se detalla en el ejemplo 1 siguiente.
A la vista de los ejemplos, los valores viscosimetricos se pueden medir por un viscosfmetro de tipo Ubbelohde.
Este polfmero en solucion es un polfmero termosensible. En el caso de PAG, la reticulacion termo-dependiente se lleva a cabo por la formacion de una red de enlaces hidrogeno entre los grupos NH y C=O presentes en las cadenas colgantes de tipo glicinamida ricas en grupos funcionales interactivos. Se dice que los hidrogeles de PAG dependen de un fenomeno de temperatura cntica superior de solubilidad (TCSS o UCST o solucion a alta temperatura y gel a baja temperatura).
Los hidrogeles de PAG se denominan a veces denominados “gelatina artificial”.
Mas particularmente, un polfmero PAG, mezclado en un medio acuoso puede conducir a una solucion (sol) o hidrogel (gel) segun la temperatura de dicho medio.
El interes de base de este polfmero como fuente de hidrogel inteligente es que, mezclado en un medio acuoso, puede conducir a una solucion (sol) o a un hidrogel (gel) segun la temperatura y que la transicion gel-sol se puede llevar a cabo en la zona de temperatura de un organismo animal de tal manera que se administra en forma sol a una temperatura superior pero compatible con la del organismo en cuestion (humano o animal), se gelifica cuando la sol administrado vuelve a esta ultima temperatura.
En el ambito de la presente invencion, se pueden tambien considerar los copolfmeros de poli(N-acriloil glicinamida) con diversos monomeros tales como los descritos en ’’Synthetic thermally reversible gel systems”, Haas et al., Journal of Polymer Science, Polymer Physics Edition, II, 1967, Vol. 5, 5:915. Tales monomeros se pueden seleccionar en particular de tal manera que las soluciones de estos copolfmeros satisfagan a las condiciones impuestas por los organismos animales y/o humanos.
El experto en la tecnica es capaz de sintetizar el polfmero que es conveniente para la invencion segun sus conocimientos generales. La polimerizacion (y la copolimerizacion eventual) se puede iniciar en masa o en solucion en un disolvente organico por unos compuestos generadores de radicales libres. Los cebadores de tipo anionico y cationico se pueden utilizar tambien, con la condicion de que sean propicios para la obtencion de PAG que posee una temperatura de transicion gel-sol.
Por ejemplo, el polfmero que es conveniente para la invencion se puede preparar segun el protocolo descrito en los artfculos publicados por Haas, en particular en”Synthetic thermally reversible gel systems”, Haas et al., Journal of Polymer Science, IV, Part A-1, Polymer Chemistry, 1970, Vol. 8, 5:1213.
En el ambito de la presente invencion, la polimerizacion por iniciacion radicalaria por descomposiciones qmmicas se vera favorecida con la utilizacion de cebadores que generan unos radicales en temperatura tales como el peroxido de benzoilo, el peroxido de tertio-butilo, los compuestos diazoicos tales como el azo-bis-isobutironitrilo, los
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compuestos peroxigenados tales como los persulfatos o el agua oxigenada, los sistemas redox tales como la oxidacion de Fe2+ o de Ce4+, las mezclas persulfato/sodio-metabisulfito, o el acido ascorbico/agua oxigenada o tambien los compuestos escindibles fotoqmmicamente o por radiaciones ionizantes, por ejemplo por UV o por radiaciones beta y gamma.
Segun un modo de realizacion particular, el poUmero que es conveniente para la invencion se prepara mediante un metodo de polimerizacion radicalaria.
A fin de controlar las masas molares medias, como se ilustra mas particularmente en el ejemplo 1, se puede utilizar un agente de transferencia.
Por ejemplo, la obtencion de masas molares medias mas o menos elevadas se puede realizar mediante el uso de agentes de transferencia tales como se describe en Haas et al., Journal of Polymer Science, 1964, Vol. 2, 12:1095 y mas recientemente en “Well-defined synthetic polymer with a protein-like gelation behavior in water”, Glatzel et al., Chemical Communications, 2010, 45, 4517.
El agente de transferencia tiene como objetivo detener el crecimiento de las cadenas macromoleculares durante la formacion por adicion de moleculas monomeras e iniciar nuevas cadenas, lo que permite limitar las masas moleculares finales, incluso controlarlas.
En el ambito de la presente invencion, un agente de transferencia se puede seleccionar mas particularmente entre los tioles tales como el dodeciltiol C12H25SH o el acido tioglicolico HSCH2COOH, los derivados halogenados tales como CHCl3 o los derivados bromados, o los alcoholes tales como el isopropanol, como se indica en el documento US 3,396,030.
Se pueden tambien obtener unos PAG de masas molares medias diferentes a partir de PAG por fraccionamiento en triangulo con la ayuda de una mezcla disolvente-no-disolvente, por ejemplo segun un metodo clasico en ciencia de polfmeros, bien conocido por el experto en la tecnica.
Temperatura de transicion gel-sol
En el ambito de la presente invencion, la temperatura de transicion gel-sol se situa ventajosamente a una temperatura superior a la temperatura corporal y tal que el sistema este en forma de solucion (sol) a una temperatura superior a la temperatura corporal, pero inferior a la temperatura maxima que pueden soportar los tejidos, a saber 60°C, preferentemente 50°C, y bien en forma de hidrogel (gel) a la temperatura corporal del sitio de administracion, generalmente 37°C en el ser humano, valor diferente en el animal y de cualquier manera entre 35°C y 42°C.
Asf, la asociacion segun la invencion presenta una temperatura de transicion gel-sol comprendida entre 30 y 60°C, incluso entre 38 y 50°C, y mejor entre 35 y 45°C, por ejemplo medida mediante el metodo del tubo invertido.
La temperatura de transicion gel-sol es facilmente adaptable a la necesidad en materia de temperatura del sitio a tratar. En particular, es posible modular la temperatura de transicion gel-sol a traves de la variacion de diversos parametros.
En efecto, la temperatura de transicion gel-sol de una mezcla dada que comprende un polfmero dado depende de factores macromoleculares tales como la masa molar media, la distribucion de las masas molares, la presencia de co-monomeros eventuales, de la concentracion del polfmero en la solucion acuosa, de la salinidad, asf como de la presencia de aditivos, en particular de compuestos hidrofobos, incluyendo los principios activos.
Por ejemplo, la temperatura de transicion gel-sol depende en particular al mismo tiempo de la concentracion y de la masa molar media del polfmero. El hecho de aumentar una de estas dos variables de ajuste tiene como efecto incrementar las interacciones intra- e intercadenas, aumentando asf la temperatura de transicion gel-sol.
En la practica, se pueden utilizar ventajosamente estos dos parametros para obtener un polfmero conforme a las exigencias en terminos de temperatura de transicion gel-sol, como se ilustra en el ejemplo 1.
Con respecto a la relacion entre la temperatura cntica de transicion gel-sol, la masa molar media y la concentracion del polfmero en la solucion acuosa, se puede hacer referencia en particular a la figura 1 que muestra el intervalo de temperaturas de transicion gel-sol segun la masa molar media y la concentracion en polfmero.
La presencia de sal, en particular del medio que constituye el lfquido fisiologico de fuerza ionica y pH compatible e impuesto con los fluidos biologicos, no altera de manera significativa el comportamiento de PAG dado que es un polfmero neutro observado en agua, en particular la capacidad para formar un gel.
La presencia de un compuesto hidrofobo o hidrofilo en una formulacion puede modificar la temperatura de transicion
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gel-sol observada en su ausencia. Sin embargo, es posible compensar el efecto jugando sobre los parametros propios del polfmero, tales como la masa molar media y la concentracion.
Metodos de medicion de la temperatura de transicion gel-sol
El valor de la temperatura de transicion gel-sol depende de la tecnica utilizada para su determinacion.
Por ejemplo, se puede utilizar el metodo del tubo invertido, el metodo de ca^da de bola o la medicion de viscosidad dinamica.
En el ambito de la presente invencion, la temperatura de transicion gel-sol se puede medir mediante el metodo del tubo invertido.
El principio del metodo del tubo invertido consiste en gelificar una solucion a base de PAG en un tubo de vidrio equipado de un termometro fijado por un tapon, en inclinar el tubo cabeza abajo y despues subir y bajar progresivamente la temperatura del conjunto anotando las temperaturas a las que la materia empieza a fluir por simple gravedad durante el aumento y/o cuando el medio se congela durante la disminucion.
Mas particularmente, la poli(N-acriloil glicinamida) seca se introduce en un tubo de vidrio de 20 cm3 con agua desionizada. La mezcla se coloca en un bano de agua a 80°C hasta la disolucion total. La solucion se enfna despues a temperatura ambiente y se gelifica.
El sistema se vuelve a 80°C durante 5 minutos, despues se enfna a 0°C a una velocidad de 40°C/min, se deja a 0°C durante 30 minutos, despues se calienta a 80°C a una velocidad de 4°C/min.
Se determina una primera temperatura de transicion gel-sol cuando el gel empieza a fluir a lo largo de la pared del tubo. Este ciclo se repite 3 veces para dar cuatro temperaturas gel-sol.
Despues del segundo ciclo se observa generalmente una reproducibilidad de + 2°C de la temperatura de transicion gel-sol.
Principio activo y producto visible por procesamiento de imagenes medico Principios activos
A tttulo de principios activos que pueden ser convenientes para la presente invencion, se pueden citar en particular los agentes antitumorales, los antibioticos, los analgesicos, los anti-inflamatorios, los factores de crecimiento y los antisepticos.
Entre los antibioticos, son convenientes en particular para la invencion los de la clase de los aminoglicosidos, tales como la gentamicina o la kanamicina; unas ansamicinas; unos carbacefems; unos carbapenems; unas cefaloesporinas de primera generacion, tales como la cefadroxilo o la cefazolina; unas cefaloesporinas de segunda generacion, tales como el cefaclor o el cefamandol; unas cefaloesporinas de tercera generacion, tales como la cefixima; unas cefaloesporinas de cuarta generacion; unas cefaloesporinas de quinta generacion, tales como el ceftobiprol; unos glicopeptidos; unas lincosamidas; unos lipopeptidos; unos macrolidos; unos monobactams; unos nitrofuranos; unas penicilinas, tales como la amoxicilina o la ampicilina; unas combinaciones de penicilinas; unos polipeptidos; unas quinolonas, tales como la ciprofloxacina o la ofloxacina; unas sulfonamidas, tales como la sulfadiazina o la sulfadiazina argentica; unas tetraciclinas, tales como la oxitetraciclina o la tetraciclina; unos antibioticos utiles contra las micobacterias; o tambien el metronidazol o el tiamfenicol.
Entre los analgesicos que son mas particularmente convenientes para la invencion, se pueden citar en particular la buprenorfina, el fentanil o el ibuprofeno.
Los antisepticos que son convenientes para la invencion se pueden seleccionar mas particularmente entre la hexomedina, las sales de plata y el yodo.
Entre los factores de crecimiento que son convenientes para la invencion, se pueden citar muy particularmente FGFa y FGFb, VGF y GRF.
Preferentemente, se puede citar cualquier principio activo con accion antitumoral. Entre estos principios activos, se pueden citar mas particularmente la doxorrubicina, el paclitaxel, el topotecan y el irinotecan.
Se pueden citar tambien los compuestos radioactivos para la radioterapia interna, en particular los granos de lode 125, en particular utilizados en el tratamiento del cancer de prostata.
Por otro lado, los principios activos antes citados pueden, llegado el caso, formularse en forma de micro- o nano-
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partfculas preferiblemente bioreabsorbibles para ser atrapados en el gel. Asimismo, el principio activo puede presentarse en forma de conjugados poKmero vector-principio activo, clasicamente denominados profarmaco macromolecular.
Varios principios activos de naturaleza diferente se pueden administrar simultaneamente gracias a la solucion conforme a la presente invencion. Esta polivalencia es particularmente interesante para los sitios tumorales multirresistentes. El interes es facilmente extensible a la trampa temporal de peptidos, de protemas, de genes y de moleculas que, en general, plantean un problema debido a su solubilidad exclusiva en los medios acuosos y que, en el caso de sistemas particulares matriciales o capsulares, conllevan frecuentemente una liberacion demasiado rapida e inadecuada y movilizan generalmente una cantidad de materia ajena al medio vivo importante con respecto a la implicada en las formulaciones a base de PAG.
Productos visibles por procesamiento de imagenes medico
La asociacion segun la invencion puede tambien comprender al menos un producto visible por procesamiento de imagenes medico.
A tftulo de producto visible por procesamiento de imagenes medico, se pueden citar muy particularmente los opacificantes, tal como un oxido o una sal mineral, por ejemplo el sulfato de bario o el oxido de circonio para permitir un seguimiento por rayos X, unas partfculas magneticas o unas nanopartfculas paramagneticas para perturbacion por un campo magnetico.
Se pueden citar tambien los agentes fluorescentes o los emisores de radiaciones ionizantes, para hacer el hidrogel visible mediante las tecnicas apropiadas correspondientes.
Preferentemente, el producto visible por procesamiento de imagenes medico se selecciona entre un opacificante, un agente fluorescente o un emisor de radiaciones ionizantes.
Segun una variante de realizacion, la asociacion segun la invencion comprende poli(N-acriloil glicinamida), al menos un principio activo y al menos un producto visible por procesamiento de imagenes medico, en un medio acuoso fisiologicamente aceptable.
Medio acuoso fisiologicamente aceptable
El medio acuoso fisiologicamente aceptable segun la invencion se prepara preferentemente a base de un lfquido fisiologico.
Un lfquido fisiologico es un lfquido isotonico de la sangre, es decir que presenta la misma osmolaridad que los principales fluidos corporales, en particular la sangre, es decir aproximadamente 300 mosm/l y generalmente tamponado a pH = 7,4.
Tal lfquido se puede denominar tambien solucion fisiologica o suero fisiologico.
Este lfquido esta generalmente compuesto de agua destilada y de cloruro de sodio NaCl diluido a 9 por 1000, o bien una solucion al 0,9% de peso/volumen de NaCl, o bien 9 g/l.
El lfquido fisiologico puede tambien contener KCl, CaCl2 o MgSO4.
Por “medio fisiologicamente aceptable” se entiende mas generalmente un medio sin toxicidad y compatible con la inyeccion y/o la aplicacion de la asociacion considerada segun la invencion. En particular, se entiende un medio compatible con los fluidos, tejidos y celulas del sitio de aplicacion considerado.
Asociacion segun la invencion
Como se ha expuesto ya anteriormente, la asociacion segun la invencion comprende poli(N-acriloil glicinamida) y al menos un principio activo y/o al menos un producto visible por procesamiento de imagenes medico, en un medio acuoso fisiologicamente aceptable.
Segun un modo de realizacion particular, la poli(N-acriloil glicinamida) esta presente en el medio acuoso en una cantidad en materia seca comprendida entre el 0,5 y el 20% en peso con respecto al peso total de dicho medio, en particular en una cantidad comprendida entre el 1 y el 10% en peso, incluso mas particularmente entre el 2 y el 8% en peso.
La asociacion segun la invencion puede tambien comprender unos aditivos, en particular unos hidrofobizantes tal como un lfpido, un acido graso o una amina grasa.
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Dotados de un esqueleto poliacnlico, los PAG no son intrmsecamente degradables y/o biodegradables, y aun menos biorreabsorbibles. Sin embargo, las cantidades administradas son generalmente muy bajas y los riesgos de acumulacion son en sf mismos bajos, ya que los contenidos en polfmero que son administrados siguen siendo muy bajos, por ejemplo entre el 2 y el 8%, en peso con respecto al peso total de la composicion considerada, y esto con el fin de satisfacer el intervalo de temperatura de transicion gel-sol considerado en el ambito de la presente solicitud e impuesto por el medio vivo.
Por otro lado, es posible obtener un PAG que presente unas propiedades mejoradas de biodegradabilidad por adicion de un aditivo insoluble ligeramente basico tal como MgO, CaO. Sin embargo, es posible alterar las cadenas laterales en presencia de partfculas de un compuesto insoluble mas o menos basico (por ejemplo CaO, Ca(OH)2, MgO, MG(OH)2, etc.) capaz de hidrolizar en todo o en parte las funciones amida presentes, y minimizar asf las interacciones reticulantes que son el origen de la gelificacion para llegar a formas solubles.
Sin estar ligado a la teona, se puede suponer que las bases anadidas cortan las cadenas laterales para dejar la poli(N-acriloil glicina) y probablemente unos copolfmeros (poli(acido acnlico-co-N-acriloil glicinamida-co-N-acriloil glicina) o tambien poli(acido acnlico-co-N-acriloil glicina) solubles, incluso poli(acido acnlico) en forma de sal.
Asf, el ejemplo 3 siguiente acredita este fenomeno que puede aprovecharse para ajustar el tiempo de presencia deseado en el sitio en el organismo y/o en la herida.
La formacion de macromoleculas solubles en el sitio es particularmente interesante si sus masas molares medias son suficientemente bajas para que puedan eliminarse por filtracion glomerular a nivel de los rinones.
Como se ha mencionado anteriormente, la asociacion descrita anteriormente se presenta en forma de una formulacion acuosa que comprende el polfmero en forma de solucion (sol) cuando se encuentra a una temperatura superior a la temperatura de transicion gel-sol de la mezcla considerada.
Una solucion acuosa de PAG caliente a una temperatura de algunos grados superior a la temperatura del sitio de administracion necesita muy poco tiempo para pasar del estado sol al estado gel cuando se pone en contacto con el cuerpo humano, en particular entre 10 segundos y 5 minutos, mas particularmente entre 30 segundos y 3 minutos.
La solucion se puede preparar de manera extemporanea, gelificada y esterilizada localmente por ultrafiltracion en caliente despues de la fluidificacion por calentamiento justo antes de la aplicacion si fuese necesario o preferido.
Alternativamente, la mezcla se puede preparar por adelantado en forma deshidratada despues de la lipofilizacion de una solucion caliente esterilizada o no para su conservacion. Despues del calentamiento, la solucion que comprende el polfmero y el principio activo se puede esterilizar por ultrafiltracion si fuese necesario, y envasarse despues de la lipofilizacion, por ejemplo para su conservacion. La estabilidad qmmica del polfmero conforme a la presente invencion ofrece una posibilidad de almacenamiento largo sin precaucion particular, lo que no es el caso de los sistemas matriciales degradables a base de PLA o de copolfmeros PLA-PEG en particular.
Asf, la presente invencion describe tambien un liofilizado preparado a partir de una solucion acuosa de poli(N-acriloil glicinamida) y eventualmente de al menos un principio activo y/o al menos un producto visible por procesamiento de imagenes medico y eventualmente de un aditivo.
La presente invencion describe tambien el procedimiento de preparacion de un liofilizado tal como se ha definido anteriormente, caracterizado por que comprende al menos las etapas siguientes:
- la preparacion de una solucion acuosa gelificable de poli(N-acriloil glicinamida);
- la esterilizacion de dicha solucion;
- la gelificacion de dicha solucion por enfriamiento;
- la congelacion del hidrogel; y
- la sublimacion del hielo en vapor de agua, al vacfo.
La presente invencion describe tambien un liofilizado preparado a partir de una solucion de glicinamida) y de al menos un principio activo y/o al menos un producto visible por procesamiento medico.
Asf, segun una variante de realizacion, la presente invencion se refiere a un liofilizado preparado a solucion acuosa de poli(N-acriloil glicinamida), y de al menos un principio activo y/o de al menos un producto visible por procesamiento de imagenes medico, dicha asociacion de la poli(N-acriloil glicinamida) con al menos un principio activo y/o al menos un producto visible por procesamiento de imagenes medico que presenta una temperatura de
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transicion gel-sol comprendida entre 30 y 60°C, y estando en forma Kquida por encima de la temperatura de transicion gel-sol y en forma de gel por debajo de la temperatura de transicion gel-sol.
La presente invencion se refiere tambien al procedimiento de preparacion de un liofilizado tal como se ha definido anteriormente, caracterizado por que comprende al menos las etapas siguientes:
- preparar una solucion acuosa de poli(N-acriloil glicinamida) y de al menos un principio activo y/o al menos un producto visible por procesamiento de imagenes medico;
- esterilizar dicha solucion;
- gelificar dicha solucion por enfriamiento;
- congelar el hidrogel; y
- sublimar el hielo en vapor de agua, al vado.
Aplicaciones
La asociacion segun la invencion es particularmente util para terapia humana y veterinaria.
A tftulo de aplicacion considerada en el ambito de la presente local por suministro controlado topico de principio activo.
Mas particularmente, se puede citar el tratamiento local complementario de una ablacion quirurgica susceptible de dejar presente unos agentes patogenos o unas celulas proliferativas localmente o despues de la migracion, como es el caso de celulas tumorales residuales en algunos canceres.
Asf, el suministro local de principios activos a nivel del sitio tumoral a traves de la cavidad intraperitoneal (ip) expone las celulas cancerosas residuales a dosis mas importantes que las que pueden ser obtenidas por quimioterapia sistemica minimizando al mismo tiempo los efectos secundarios.
La solucion acuosa conforme a la presente invencion se puede inyectar facilmente, alternativamente a la administracion intraperitoneal, directamente en o en contacto inmediato de un tumor para volver a una fase de deposito, segun la voluntad del especialista usuario.
Asf, en el ambito de la presente invencion, la asociacion es mas particularmente util para el tratamiento local post- operatorio o per-operatorio, en particular de los pacientes que han sufrido una cirugfa de reduccion tumoral.
Mas precisamente, la asociacion segun la invencion es util en el tratamiento antitumoral local per-operatorio despues de la cirugfa de reduccion tumoral.
Por “tratamiento local per-operatorio” se entiende un tratamiento topico aplicado alrededor de la zona del cuerpo animal, y mas particularmente humano, que haya sufrido la ablacion de una parte tumoral.
Por otro lado, en el ambito de la presente invencion, la asociacion es util para el tratamiento de heridas, en las que se puede aplicar directamente sobre la herida o bien mediante cualquier dispositivo de proteccion, en particular un vendaje, por ejemplo por impregnacion de dicho dispositivo de proteccion por inmersion en la formulacion acuosa en forma de solucion caliente y enfriamiento que conduce a un vendaje recubierto de gel.
En caso de necesidad frente a una extraccion que se hace diffcil debido a una adhesion demasiado fuerte, se puede realizar un breve calentamiento de la venda reticente para volver a pasar el gel en sol, facilitando el despegado de la venda.
Segun otro aspecto de la invencion, la asociacion es tambien util para el seguimiento post-operatorio por procesamiento de imagenes medico.
La asociacion segun la invencion puede ser util para el tratamiento de los animales, en particular de los humanos.
La asociacion segun la invencion puede tambien ser util en otros numerosos campos en los que se explotan unas formas de liberacion prolongada de compuestos activos, como en cosmetica (cremas depilatorias, agente acido de erosion cutanea, etc.) o en agricultura (tratamiento de plantas, de colmenas, etc.).
La administracion puede utilizar una formulacion galenica en forma de solucion gelificable in situ. La misma formulacion se puede administrar tambien en forma de polvo procedente de una liofilizacion, en particular tal como
el suministro de un principio activo, en particular en invencion, se puede citar en particular el tratamiento
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se ha descrito anteriormente, hinchandose esta ultima por captura del agua de los fluidos biologicos locales. Es asimismo posible administrar el hidrogel en sf mismo por inyeccion, mientras su viscosidad lo permita.
La solucion acuosa conforme a la presente invencion puede ser, por ejemplo, directamente aplicada por untura.
Se puede utilizar un instrumento (pincel, espatula, peine) para extender la fase sol en el sitio, o bien inyectar la fase sol con la ayuda de una jeringa calentadora controlada, o tambien dispersar un polvo de liofilizado formulado.
El objeto de la presente invencion se extiende a cualquier soporte galenico para la aplicacion topica que comprende una asociacion conforme a la presente invencion.
Kit y envasado
Segun otro aspecto, la presente invencion se refiere a un kit o a un conjunto de envasado, que comprende un recipiente que comprende un gel formulado al que se anadira una cantidad de lfquido fisiologico esteril dada antes del calentamiento para obtener una solucion caliente.
Por “esteril” se entiende cualificar un entorno apto para garantizar la inocuidad requerida.
Alternativamente, el kit puede comprender al menos dos recipientes distintos o dos compartimientos distintos de un mismo recipiente, comprendiendo uno un liofilizado preparado a base de poli(N-acriloil glicinamida) y comprendiendo el otro una cantidad suficiente de lfquido fisiologico esteril que permite reconstituir la mezcla inicial mediante la mezcla con dicho liofilizado y calentamiento para obtener una solucion caliente.
El usuario puede asf reconstituir una composicion segun la invencion, mezclando de manera extemporanea, justo antes de la aplicacion, los diferentes constituyentes del kit.
Por ejemplo, segun un modo de realizacion particular, se puede disponer de una bolsita policompartimentada, y mas particularmente bicompartimentada.
Asf, la bolsita puede presentar al menos dos compartimientos aislados el uno del otro por una membrana estanca pero suficientemente fragil para romperse bajo la accion de una compresion, estando cada compartimiento destinado a almacenar al menos un compuesto util para la fabricacion de una solucion conforme a la invencion.
Segun una primera alternativa, la bolsita esta bicompartimentada, comprendiendo el primer compartimiento al menos un suero fisiologico esteril, y comprendiendo el segundo compartimiento al menos un liofilizado de poli(N-acriloil glicinamida).
Segun una segunda alternativa, la bolsita esta tricompartimentada, pudiendo cada compartimiento ser dedicado respectivamente al envasado del liofilizado de poli(N-acriloil glicinamida), del suero fisiologico esteril y de al menos un principio activo a suministrar y/o de al menos un producto visible por procesamiento de imagenes medico.
En estos modos de realizacion, en los que los diferentes compuestos pueden aislarse ventajosamente el uno del otro dentro de compartimientos respectivos, una primera etapa implica entonces realizar previamente una ruptura de la membrana que separa los compartimientos, por ejemplo mediante una simple presion.
Segun tambien otro aspecto, la presente invencion se refiere a un frasco, que comprende al menos una mezcla preparada a partir de una solucion acuosa de poli(N-acriloil glicinamida) y eventualmente de al menos un principio activo y/o de al menos un producto visible por procesamiento de imagenes medico, y que presenta un septum que permite extraer dicha mezcla despues del calentamiento del frasco, por ejemplo con la ayuda de una jeringa calentadora o calentada.
Los modos de realizacion descritos anteriormente permiten prescindir de cualquier etapa que necesite un contacto de la composicion con el entorno exterior, reduciendo por lo tanto significativamente los riesgos de contaminacion.
Los ejemplos siguientes ilustran la presente invencion sin limitar su alcance.
Ejemplo 1
Smtesis del monomero Acriloil glicinamida (AG)
En un reactor de vidrio, sumergido en un bano de hielo, provisto de una agitacion mecanica (a 500 rpm) y de un termometro, se dispersan 113,62 gramos (1,03 mol) de clorhidrato de glicinamida en 700 ml de diclorometano.
Cuando la temperatura alcanza aproximadamente 5°C, se anaden rapidamente 100 ml de cloruro de acriloilo (1,23 mol). Se anaden despues 565 ml de una solucion de carbonato de potasio 2M gota a gota de tal manera que la
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temperature no exceda 20°C. Al final de la adicion, el pH de la fase acuosa es aproximadamente 7-8 (medicion en papel pH). La agitacion se mantiene durante 2 a 3 horas a temperature ambiente.
La fase acuosa se separa, se pasa sobre carbon activo, se filtra e inmediatamente se pone a liofilizar. Se recuperan 290 g de una mezcla esencialmente constituida de AG y de cloruro de potasio KCl que se trituran finamente.
El AG se extrae de esta mezcla con 16 fracciones de 500 ml de acetona, cada fraccion se coloca durante 5 a 15 minutos en un recipiente de ultrasonidos.
En un primer experimento, se recuperan 93,7 g de AG bruto (el rendimiento bruto es del 70%) y se recristalizan en 3 litros de acetona. Despues del lavado con acetona, el AG se seca al vado (< 0,01 mbar) a 35°C durante dos dfas.
El rendimiento de recristalizacion es del 68%.
En un segundo experimento, los 93,7 g de AG bruto se recuperan (el rendimiento bruto es del 70%) y se recristalizan en 800 ml de una mezcla acetona - metanol (9:1 en volumen). Despues del lavado con acetona, el AG se seca al vado (< 0,01 mbar) a 35°C durante dos dfas.
El rendimiento de recristalizacion es del 20%.
RMN 1H (D2O): 8(ppm) 6,06 (2H, CH2=C); 5,60 (1H, CH=C), 3,76 (2H, CH2CO).
RMN 13C (D2O): 8(ppm) 175,5 (CO-NH2); 169,0 (CO-NH); 129,9 (CH2=CH); 128,6 (CH=CH2); 42,5 (CH2NH).
Analisis calculado para C5H8N2O2: C, 46,87; H, 6,29; N, 21,86; O, 24,97.
Analisis medido para C5H8N2O2: C, 46,96; H, 6,29; N, 21,74; O, 25,01.
Punto de fusion: 126-127°C Polimerizacion de N-acriloil glicinamida (AG)
La polimerizacion radicalaria de AG en solucion acuosa se realiza a concentracion en monomero AG y en cebador K2S2O8 constantes: [AG] = 0,5 mol/l y [K2S2O8] = 5 x 10-4 mol/l. La concentracion en 2-propanol (agente de transferencia = AT) vana entre 0 y 4 mol/l.
El AG, el K2S2O8 (cebador redox), el AT y el agua se introducen en un tubo de vidrio de 150 ml. El medio de reaccion se desgasifica haciendo circular una corriente de argon durante aproximadamente 1 hora. El tubo bajo argon se coloca en un bano de agua termostatado a 60 + 0,2°C durante 24 a 26 horas.
Se utilizan dos modos de recuperacion del poli(acriloil glicinamida) (PAG) en funcion de la concentracion en AT:
1) para una concentracion [AT] > 1,5 mol/l, la mezcla de reaccion se dializa contra agua con la ayuda de una membrana Spectrapore (poder de corte Mw = 3500) y liofilizado;
2) para una concentracion [AT] < 1,5 mol/l, el PAG se precipita en 6 volumenes de metanol con la ayuda de una mezcladora (Waring Blendor), despues se lava con metanol y se seca al vado a 50°C durante 2 a 3 dfas.
Los rendimientos estan comprendidos entre el 80 y el 90%.
RMN 1H (D2O-NaSCN 2M): 8 (ppm) 4,00 (2H, CH2-CO); 2,32 (1H, CH-C); 1,72 (2H, CH2-C).
RMN 13C (D2O-NaSCN 2M): 8 (ppm) 177,8 (CO-NH2); 174,5 (CONH); 134,0 (SCN); 42,9 (CH2-NH); 35,9 (2C, CH2CH).
Los polfmeros obtenidos se caracterizan por RMN 1H y RMN 13C, por ejemplo con un espectrometro Brucker (100 MHz). Los puntos de fusion se miden sobre un banco Kofler. Las mediciones viscosimetricas se realizan a 25°C sobre un aparato automatico de tipo Ubbelhode o un viscosfmetro automatico.
La tabla 1 siguiente presenta unos datos relativos a la polimerizacion radicalaria de AG ([AG] = 0,5 mol/l) en solucion acuosa a 60°C iniciada por el persulfato de potasio ([K2S2O8] = 5x10-4mol/l) para diferentes concentraciones en agente de transferencia (2-propanol).
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Tabla 1
- PAG N°
- [2-propanol] en mol/l [n] (dl/g) H2O-NaSCN 2M a 25°C Mn x 10'3
- 1
- 0 gel qrnmico —
- 2
- 0,16 1,12 549
- 3
- 0,30 0,91 369
- 4
- 0,43 0,69 216
- 5
- 0,69 0,62 176
- 6
- 0,98 0,42 83
- 7
- 1,20 0,40 79
- 8
- 1,66 0,28 38
- 9
- 2,00 0,26 33
- 10
- 3,33 0,20 20
- 11
- 3,99 0,18 16
Las smtesis de PAG n° 5, 6 y 9 se han reproducido con las mismas condiciones de realizacion. Los PAG obtenidos poseen las viscosidades respectivas de 0,55, 0,39 y 0,29 dl/g que corresponde respectivamente a los Mn viscosimetricos de 140, 72 y 41 x 10-3.
Estas duplicaciones muestran que las diferencias son del orden del 10 al 15%. Estos valores son tolerables teniendo en cuenta la precision de las determinaciones de masas molares medias por viscosimetna.
Se puede utilizar la ecuacion siguiente (segun C.A. Barson en Comprehensive Polymer science, Vol. 3, Chain Polymerization I; Pergamon Press, New-York, 1989, p. 173) para determinar la constante de transferencia al 2- propanol:
l/DPn = 1/DPo + CM + Cs[S]/[M] + Ca[A]/[M] + Cat[AT]/[M]
En la que:
- DP0 representa el grado de polimerizacion medio en numero DPn en ausencia de reaccion de transferencia;
- Cm, Ca, Cs y Cat son las constantes de transferencia al monomero M, al cebador A, al disolvente S y al agente de transferencia AT;
- [S] = la concentracion en disolvente;
- [A] = la concentracion en cebador;
- [M] = la concentracion en monomero; y
- [AT] = la concentracion en agente de transferencia.
La figura 1 representa la variacion del grado de polimerizacion medio en numero DPn de los PAG obtenidos a 60°C (□) y a 75°C (■) en funcion de la concentracion en 2-propanol (agente de transferencia: AT). La concentracion en monomero M es constante: [M] = 0,5 mol/l (□) y 0,75 mol/l (■).
Cuando las concentraciones en monomero M y en cebador A son constantes y se ignora la baja variacion de
concentracion en disolvente con respecto a la concentracion en AT (34,5 < [H20] (mol/l) < 54,5), la constante de
transferencia al 2-propanol se puede estimar segun la variacion lineal de 1/DPn en funcion de la relacion [AT]/[M].
Esta variacion se representa en la figura 1 en el caso de los PAG obtenidos, descritos en la tabla anterior, a 60°C y de los PAG obtenidos a 75°C.
Los DPn se calculan a partir de las mediciones viscosimetricas en H2O-NaSCN 2M a 25°C.
El NaSCN es destructor de enlaces hidrogeno, permite evitar la gelificacion a temperatura ambiente, a fin de efectuar la caracterizacion.
Los puntos experimentales estan dispersos alrededor de una recta. La media de ecuacion respectiva es:
1/DPn = 1,02 [AT]/[M] - 3,94 x 10-1 (el coeficiente de correlacion es R2 = 0,988) a 60°C; y
1/DPn = 1,04 [AT]/[M] - 4,94 x 102 (el coeficiente de correlacion es R2 = 0,999) a 75°C.
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La ordenada tiende en el origen hacia cero y sugiere un DPo muy elevado, superior a 105.
Las pendientes de estas rectas permiten estimar la constante de transferencia del 2-propanol: Cat = 1,02 x 10"3 a 60°C y Cat = 1,04 x 10'3 a 75°C.
Estos valores son del mismo orden de tamano que la constante de transferencia de 2-propanol en el caso de la polimerizacion radicalaria en solucion acuosa a 50°C de la acrilamida: Cat = 1,9 x 10-3.
La temperatura de transicion gel-sol de los geles de PAG en agua se ha determinado de la siguiente manera:
partiendo del polvo de PAG seco, se preparan 10 g de suspensiones a concentraciones C del 2, 4, 6, 8 y 10% en peso en agua en unos tubos de ensayo de 20 ml.
El fenomeno de gelificacion esta sujeto a histeresis, a fin de obtener un gel reproducible, se procede por lo tanto a varios ciclos gel-sol segun el procedimiento de reciclaje siguiente:
Las suspensiones se calientan a 80°C durante 2 horas, despues se enfnan a temperatura ambiente.
La fase sol se reforma por calentamiento a 80°C durante 5 minutos.
Se determina una primera temperatura de transicion gel-sol.
La sol se enfna entonces a 0°C en agua y hielo.
Despues de un tiempo de 30 minutos, el gel se deja volver lentamente, a una velocidad de 4°C/min, a 80°C.
Se registra una nueva temperatura de transicion gel-sol.
El gel se enfna de nuevo a 0°C durante 30 minutos.
Incurren dos nuevos ciclos similares.
Las cuatro temperaturas observadas se indican para cada polfmero y concentracion en la tabla 2. La reproducibilidad parece buena a partir del tercer ciclo, a veces a partir del segundo.
La tabla 2 siguiente presenta la influencia de ciclos caliente-fno sucesivos sobre la temperatura de transicion gel-sol Tgel/sol sobre unas formulaciones de concentracion C en PAG de masa molar Mn.
La masa molar Mn se determina por viscosimetna a 25°C en agua en presencia de NaSCN 2M, aplicando la ley de viscosidad [r|] = 1,16 x 103 Mn0,52 segun H.C. Hass, R.I. Mac Donald y A.N. Schueler, J. Polym. Sci., Part A1, 1970, 8, 1213.
Tabla 2 (sobre 4 ciclos)
- Concentracion C (% masico)
- Mn = 549 x 103 (100 cm3/g) Mn = 176x103 (100 cm3/g) Mn = 79 x 103 (100 cm3/g) Mn = 41 x 103 (100 cm3/g)
- 2
- 59/61/57/57 a) a) a)
- 4
- 64/75/70/70 52/57/50/50 a________ a)
- 6
- 80/80/80/80 59/64/62/62 35/50/48/49 32/36/35/35
- 8
- b) 67/72/70/68 55/60/58/58 46/52/48/48
- 10
- b) 70/75/75/73 60/63/64/63 52/56/55/55
a) sin formacion de gel a 25°C y a 0°C
b) no determinado
Se puede deducir de la tabla 2 que los PAG de Mn = 549 x 103 a C = 2%, de Mn= 176 x 103 a C = 4% o 6%, de Mn = 79 x 103 a C = 6% o 8%, y de Mn = 41 x 103 a C = 6 o 8% o 10%, estaran particularmente considerados en el ambito de la presente invencion (parte en gris).
La figura 2 representa la variacion de la temperatura de transicion gel-sol Tgel-sol en funcion de la concentracion para los PAG de masas moleculares Mn x 10-3 = 41 (■), 76 (♦), y 549 (•).
La figura 3 representa una variacion de las temperaturas de separacion de fase (transicion gel-sol) en funcion de la
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masa molecular Mn de los PAG para unas concentraciones C de 6% (■), 8% (▲) y 10% (•).
Ejemplo 2
Se han operado cuatro ratones normales 1 a 4, tratados segun las reglas eticas en vigor, por apertura de la cavidad peritoneal a tttulo preliminar y han recibido 1 ml de solucion (1, 2, 3 o 4) virgen que asocia un PAG (369000 g/mol) y doxorrubicina, administrada con la ayuda de jeringas calentadas con aire caliente.
Preparacion de la solucion 1 para el raton 1: 100 mg de PAG n° 3 del ejemplo 1 en polvo se colocan en un matraz de Erlenmeyer, se anaden 4 ml de suero fisiologico. La mezcla se calienta progresivamente para alcanzar una temperatura de disolucion con la formacion de un medio homogeneo a 60-65°C. La mezcla que se enfna pero que permanece en solucion, se administra en la cavidad intraperitoneal del raton 1 y se deja gelificar in situ durante 2 minutos hasta la gelificacion a 37°C. El abdomen del raton se cierra mediante puntos.
Preparacion de la solucion 2 para el raton 2: la solucion 2 se prepara segun el mismo modo de realizacion que la solucion 1 con las cantidades siguientes: se introducen 25 mg de PAG n° 3 y 4 mg de doxorrubicina clorhidrato (Dox) en 4 ml de suero fisiologico despues de la formacion del medio homogeneo.
Preparacion de la solucion 3 para el raton 3: la solucion 3 se prepara segun el mismo modo de realizacion que la solucion 1 con las cantidades siguientes: se introducen 100 mg de PAG n° 3 y 4 mg de doxorrubicina clorhidrato (Dox) en 4 ml de suero fisiologico despues de la formacion del medio homogeneo.
Preparacion de la solucion 4 para el raton 4: la solucion 4 se prepara segun el mismo modo de realizacion que la solucion 1 con las cantidades siguientes: se introducen 100 mg de PAG n° 3 y 0,8 mg de doxorrubicina clorhidrato (Dox) en 4 ml de suero fisiologico despues de la formacion del medio homogeneo (concentracion terapeutica).
Durante la administracion de la mezcla no gelificante en el raton 2, el operario constato una fuga de la solucion durante el cierre de la cavidad, inconveniente bien conocido por los especialistas cuando utilizan unas soluciones de agente antitumoral.
Despues de dos dfas, los ratones 2 y 3, vivos pero muy afectados por la fuerte dosis de Dox, se sacrificaron. La cavidad intraperitoneal del raton 2 aparecio vada. El raton 3 aparecio casi normal con solo unas trazas de gel en forma de pequenos trozos incrustadas en las grietas.
Parece que una amplia parte del gel ha desaparecido, por lo menos visualmente.
Los otros dos ratones 1 y 4 vivfan todavfa al final de 4 dfas y ninguno pareda afectado por la presencia del gel o del gel-Dox.
Ejemplo 3: mezclas para ensayo de degradabilidad parcial de PAG a PAA (poli(acido acnlico)) salificado
Se ponen 40 mg de PAG n° 3 en presencia de 1 ml de agua en un frasco calentado a 80°C, para obtener una solucion lfmpida, la solucion se gelifica por enfriamiento y sufre dos nuevos ciclos caliente-fno (como se describe en el ejemplo 1) para obtener un gel homogeneo.
Se anaden 4,5 mg de mineral finamente pulverizado (BaSO4, Ca(OH)2, Mg(OH)2 o Na2CO3) y la mezcla gel-mineral se vuelve a poner en solucion en caliente y la dispersion se homogeneiza con la ayuda de un homogeneizador y se enfna bajo agitacion para proporcionar una dispersion homogenea de sal en el gel despues del enfriamiento.
Los diferentes frascos se colocan despues en una incubadora llevada a 37°C.
Segun el mineral, se observa:
Para el BaSO4 (sulfato de bario) una opacidad del gel y una estabilidad del gel durante 5 semanas;
- para el Ca(OH)2 (hidroxido de calcio) que es una base debil muy poco soluble, el medio esta todavfa gelificado despues de 5 semanas;
- para Mg(OH)2 (hidroxido de magnesio) que es una base debil poco soluble, el gel pierde su viscosidad despues de 4 dfas. Despues de 2 semanas, el gel deja lugar a una solucion muy viscosa; y
- para Na2CO3 que es una base mas fuerte, el gel se licua a partir del segundo dfa y deja progresivamente lugar a una solucion viscosa y lfmpida.
Este ejemplo tiene como objetivo ilustrar la modulacion que se puede utilizar para ajustar la “degradabilidad solubilizante” de los PAG considerados.
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Ejemplo 4: asociacion que comprende un agente opacificante.
Se utiliza el mismo protocolo que para los productos basicos del ejemplo 3 para obtener un gel cargado con el 10% en peso de sulfato de bario o de oxido de circonio.
Tal concentracion de estos agentes se utiliza a fin de hacer los cementos ortopedicos opacos a los rayos X.
Los hidrogeles correspondientes son entonces detectables por rayos X, lo que permite seguid su futuro in situ. Ejemplo 5: asociacion que comprende unas nanopartfculas paramagneticas
Se aplica el mismo protocolo que para los ejemplos 3 y 4 a 100 |il de sol y se introducen en la mezcla 2 mg de nanopartfculas paramagneticas (NPM= de 5 a 200 nm de tipo oxido de hierro Fe2+/Fe3+, a fin de hacer la sol y el gel sensibles a las solicitaciones magneticas utilizables para dar una forma durante la gelificacion o tambien modificar la liberacion de un compuesto atrapado temporalmente dentro de tal gel.
Despues de la homogeneizacion, durante la gelificacion, el gel coloreado marron anaranjado es perfectamente estable.
Despues de 10 semanas, la adicion de 2 ml de agua no afecta a su comportamiento paramagnetico y la solucion sobrenadante permanece incolora durante un mmimo 4 meses, lo que confirma el atrapado de los NPM.
Se constata que la asociacion conforme a la presente invencion presenta una ventaja en terminos de estabilidad.
Ejemplo 6: asociacion de PAG con unos principios activos
Se ha ensayado la liberacion de tres compuestos (“modelos de profarmaco”) independientemente:
1. El acetato de cobalto;
2- el poli(acrilato de sodio) fluorescente de masa molecular igual a 2000-2500 g/mol; y
3- el oligomero de poli(tirosina-formaldel'ndo) de masa molecular igual a 2600 g/mol.
Modo de realizacion de la preparacion:
Se ponen 60 mg de polfmero PAG de masa molecular igual a 170000 g/mol en presencia de 1 ml de suero fisiologico (6% en masa) en un pequeno frasco cilmdrico cerrado hermeticamente y calentado a 60°C durante algunos minutos para obtener una solucion homogenea y lfmpida que se gelifica por enfriamiento.
Se repite el ciclo dos veces para perfeccionar la homogeneidad del gel.
Se anaden 10 mg de compuesto seleccionado como modelo de profarmaco. La mezcla se calienta para obtener una solucion homogenea que se deja enfriar para obtener el sistema compuesto-gel.
El frasco se coloca en una incubadora a 37°C movil despues de haber anadido por encima del gel formado 1 ml de suero fisiologico en el que el compuesto atrapado dentro del hidrogel se difundira progresivamente. El medio de recepcion se renueva entonces a tiempos regulares y el compuesto que se ha difundido se evalua cuantitativamente por espectrometna UV. La curva de liberacion progresiva se traza en porcentaje de la cantidad inicialmente colocada en el gel.
1) Ejemplo del acetato de cobalto, sal mineral:
La figura 4 representa la curva de liberacion de acetato de cobalto en la poli(N-acriloil glicinamida) de masa molar media igual a 170000 g/mol, en funcion del tiempo.
Esta curva es destacable por un bajo “burst” (inferior al 15% a 1 hora) y por una liberacion progresiva que va hasta el agotamiento completo. El “burst” es una liberacion a muy corto plazo que se debe al paso en solucion del principio activo disponible en la superficie, es decir sin retencion por la matriz.
En el mismo medio sin gel, la sal de cobalto sin gel se disuelve instantaneamente en su totalidad.
2) Ejemplo de un poli(acrilato de sodio) marcado a nivel del 2% de las unidades de repeticion por la fluoresceinamina acoplada de manera covalente (PAAFLU):
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La figura 5 representa la curva de liberacion del poli(acrilato de sodio) en la poli(N-acriloil glicinamida) de masa molar media igual a 170000 g/mol, en funcion del tiempo.
Aqu tambien, el “burst” es muy debil (inferior al 10%) y la liberacion progresiva va hasta el agotamiento.
3) Ejemplo de un oligomero de poli(tirosina-formaldel'ndo) denominado MV, de masa molecular tambien igual a 2600 g/mol:
La figura 6 representa la curva de liberacion del oligomero de poli(tirosina-formaldel'ndo) en la poli(N-acriloil glicinamida) de masa molar media igual a 170000 g/mol, en funcion del tiempo.
Aqrn tambien el “burst” es debil y la liberacion total.
Ejemplo 7: inyeccion sobre ratones con azul de metileno como modelo de profarmaco antitumoral para la administracion intraperitoneal
Se observa el suministro del colorante del hidrogel cargado hacia los tejidos y organos de la cavidad intraperitoneal en el raton.
Para ello, se introduce una solucion isotonica de PAG (de masa molar igual a aproximadamente 176000 g/mol, un 6% en peso de PAG) que contiene azul de metileno (4 ml de solucion (20 mg de colorante) para 16 ml de gel) formada a 60°C acondicionada, en unas jeringas calentadas para ser inyectada rapidamente a 45°C a traves de una aguja de calibre 23 a fin de rellenar la cavidad intraperitoneal de los ratones.
Los ratones tratados segun los procedimientos reglamentarios se han sacrificado despues de 2h, 8h, 24h, 30h y 52h (dos animales por punto).
Despues de la apertura del abdomen, las distribuciones del color azul a nivel del gel, de los tejidos y de los organos se apreciaron visualmente y se compararon al mismo tiempo con las observadas para los ratones control que han recibido por inyeccion similar una solucion isotonica de la misma concentracion en azul de metileno.
En los ratones tratados, la presencia retardada del colorante se ha observado a nivel de la grasa de los tejidos intestinales y abdominales con una coloracion persistente a nivel de peritoneo y de los organos abdominales todavfa detectable despues de 52 horas, decolorandose el gel progresivamente. En efecto, el gel, los tejidos y los organos, en particular el tngado, permanecieron coloreados durante al menos 52 horas.
Sobre los ratones de control, el color azul desaparecio totalmente despues de 24h.
Estos resultados muestran que un gel PAG inyectado da claramente lugar a un efecto retardado in vivo y que se puede explotar para la liberacion progresiva de una molecula modelo atrapada temporalmente en la cavidad intraperitoneal.
Claims (16)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES1. Asociacion de poli(N-acroloil glicinamida) con al menos un principio activo y/o al menos un producto visible por procesamiento de imagenes medico, en un medio acuoso fisiologicamente aceptable, presentando dicha asociacion una temperatura de transicion gel-sol comprendida entre 30 y 60°C, y estando en forma Kquida por encima de la temperatura de transicion gel-sol y en forma de gel por debajo de la temperatura de transicion gel-sol,para su utilizacion en el tratamiento local post-operatorio o per-operatorio,para su utilizacion en el tratamiento de las heridas, caracteriza por que se aplica directamente sobre la herida o por medio de cualquier dispositivo de proteccion, opara su utilizacion en el seguimiento post-operatorio por procesamiento de imagenes medico.
- 2. Asociacion para su utilizacion segun la reivindicacion 1, caracterizada por que dicha poli(N-acriloil glicinamida) presenta una masa molar media comprendida entre 10000 y 1000000 g/mol, en particular entre 30000 y 600000 g/mol, incluso entre 40000 y 200000 g/mol.
- 3. Asociacion para su utilizacion segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizada por que presenta una temperatura de transicion gel-sol comprendida entre 38 y 50°C, por ejemplo medida mediante el metodo del tubo invertido.
- 4. Asociacion para su utilizacion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que dicha poli(N-acriloil glicinamida) esta presente en el medio acuoso en una cantidad de materia seca comprendida entre el 0,5 y el 20% en peso, con respecto al peso total de dicho medio, en particular en una cantidad comprendida entre el 1 y el10% en peso, incluso entre el 2 y el 8% en peso.
- 5. Asociacion para su utilizacion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que dicho medio acuoso se prepara a base de un lfquido fisiologico.
- 6. Asociacion para su utilizacion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que dicho principio activo se selecciona entre los agentes antitumorales, los antibioticos, los analgesicos, los antiinflamatorios, los factores de crecimiento y los antisepticos.
- 7. Asociacion para su utilizacion segun la reivindicacion anterior, caracterizada por que dicho principio activo es un agente antitumoral, seleccionado en particular entre la doxorrubicina, el paclitaxel, el topotecan, y el irinotecan.
- 8. Asociacion para su utilizacion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que dicho producto visible por procesamiento de imagenes medico se selecciona entre un opacificante, un agente fluorescente o un emisor de radiaciones ionizantes.
- 9. Asociacion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su utilizacion en el suministro de un principio activo.
- 10. Asociacion segun la reivindicacion anterior, para su utilizacion en el tratamiento local post-operatorio o per- operatorio de pacientes que han sufrido una cirugfa de reduccion tumoral.
- 11. Asociacion para su utilizacion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, siendo dicho dispositivo de proteccion un vendaje.
- 12. Asociacion para su utilizacion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que se aplica por impregnacion de dicho dispositivo de proteccion.
- 13. Asociacion segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su utilizacion en el tratamiento de los animales, en particular los seres humanos.
- 14. Liofilizado, caracterizado por que se prepara a partir de una solucion acuosa de poli(N-acriloil glicinamida), y de al menos un principio activo y/o de al menos un producto visible por procesamiento de imagenes medico, presentando dicha poli(N-acriloil glicinamida), con al menos un principio activo y/o de al menos un producto visible por procesamiento de imagenes medico, una temperatura de transicion gel-sol comprendida entre 30 y 60°C, y estando en forma lfquida por encima de la temperatura de transicion gel-sol y en forma de gel por debajo de la temperatura de transicion gel-sol.
- 15. Procedimiento de preparacion de un liofilizado tal como se define segun la reivindicacion anterior, caracterizado por que comprende al menos las etapas siguientes:- preparar una solucion acuosa de poli(N-acriloil glicinamida) y de al menos un principio activo y/o al menos unproducto visible por procesamiento de imagenes medico;- esterilizar dicha solucion;5 - gelificar dicha solucion por enfriamiento;- congelar el hidrogel; y- sublimar el hielo en vapor de agua, al vado.10
- 16. Kit o conjunto de envasado, que comprende, en al menos dos recipientes distintos o dos compartimientos distintos de un mismo recipiente, por un lado al menos un liofilizado segun la reivindicacion 14 y, por otro lado al menos una cantidad suficiente de lfquido fisiologico.15
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