KR20200049998A

KR20200049998A - 온도 감응성 조성물 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR20200049998A
Application number: KR1020180131022A
Authority: KR
Inventors: 정세웅
Original assignee: (주)더스탠다드
Priority date: 2018-10-30
Filing date: 2018-10-30
Publication date: 2020-05-11

Abstract

본 발명은 온도 감응성 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 겔화 물질, 키토산, 산성 물질 및 물을 포함하는 온도 감응성 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

온도 감응성 조성물 및 이의 제조방법{THERMO-REVERSIBLE COMPOSITION AND PREPARING METHOD THEREOF}

본 발명은 체온 이하의 온도에서 졸 상태이고 체온에서는 겔 상태로 변환될 수 있는 온도 감응성 조성물에 관한 것이다.

온도 감응성 하이드로겔은 조직재생용 세포 전달체와 약물 전달 시스템에서 가장 널리 연구되고 있다. 이는 많은 고분자들이 온도 전이 특성을 나타내고 있기 때문으로, 일반적인 고분자를 물에 용해 또는 팽윤할 수 있는 친수기 그룹을 도입하게 되면 그 고분자는 물에 의해 용해 또는 팽윤되어 온도의 증가에 따라 물에 대한 용해성은 증가하나 친수성과 메틸, 에틸 및 프로필 등과 같은 소수성 부분으로 구성된 고분자는 온도 증가에 따라 물 용해성이 감소하는 저임계 용액온도(lower critical solution temperature, LCST)를 갖게 되어 온도가 증가할 때 응축하여 겔이 형성된다. 즉, 친수성과 소수성 부분으로 구성된 고분자는 낮은 온도에서는 고분자의 친수기와 물 분자 사이의 수소 결합력이 우세하여 물에 용해되어 졸(sol) 상태가 되지만, 온도를 증가시키면 고분자의 소수기 부분의 결합력이 수소 결합력보다 우세하게 되므로 고분자의 소수기 부분이 응집하여 겔(gel) 상태로 상전이(phase transition)가 발생한다.

이러한 고분자 용액이 일반적인 온도에서 유체와 같은 졸 상태일 경우에는 단순한 혼합 과정을 통해 약물의 혼합이 가능하며 체온 이상의 열이 가해질 경우에는 겔을 형성하여 약물의 서방형 방출(sustained release)이 가능하게 된다. 그러나 이러한 고분자는 인체 내에서 사용된 후 인체의 신진 대사에 의해 체외로 방출되어야 한다. 따라서 의료용 또는 인체에 적용하기 위한 온도 감응성 하이드로겔의 경우에는 생체적합성(biocompatibility) 및 생분해성(biodegradability) 성질을 띠도록 하는 것이 중요하다.

현재까지 연구된 온도 감응성 하이드로겔 조성물의 함량비율을 살펴보면, 소수성-친수성 결합에 의해 나타나는 온도 감응성 하이드로겔의 경우에는 조성물들의 반응 농도가 높은 것을 알 수 있었다. 반응 농도가 높다는 것은 하이드로겔의 인체 주입에 의한 인체에 대한 영향을 줄 수 있을 뿐만 아니라 인체 내에서의 분해 속도에도 영향을 줄 수 있다. 따라서 낮은 농도에서도 온도 감응성을 나타낼 수 있는 하이드로겔의 개발이 필요한 실정이다.

한편, 하이드로겔을 구성하는 고분자로 현재 히알루론산(hyaluronic acid)이 주로 사용되고 있다. 히알루론산은 안과에서 안약의 원료로 많이 활용되고 있는 물질이었으나, 조직수복용도로도 생체 적합성이 매우 우수하며, 여러 임상을 통해 확인한 결과 생체 독성이 거의 없다는 장점을 가지고 있다.

다만, 히알루론산은 2주에서 2달 사이에 매우 빠르게 생체 내 재흡수가 일어나기 때문에, 최근에는 히알루론산과 가교물질을 서로 가교연결하여 최대 6개월까지 생체 내 재흡수 기간을 연장시킨 제품이 시장의 주류를 이루고 있다. 그러나 이러한 가교제품도 가교물질의 독성으로 인한 문제점이 보고되고 있어 히알루론산이 포함되지 않는 신규한 조성물이 필요한 실정이다.

이와 관련된 선행문헌으로 대한민국 공개 특허 제10-2015-0007051호(공개일: 2015.01.20.)에 "조직 수복용 생체적합성 고분자 주사 주입제"가 개시되어 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 낮은 농도에서도 온도 감응성을 나타내고 독성이 없어 생체 적합성과 생분해성이 우수한 온도 감응성 조성물을 제공하는데 있다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 전술한 바와 같이 낮은 농도에서도 온도 감응성을 나타내고 독성이 없어 생체 적합성과 생분해성이 우수한 온도 감응성 조성물의 제조방법을 제공하는데 있다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제(들)로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제(들)는 이하의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은 겔화 물질, 키토산, 산성 물질 및 물을 포함하는 온도 감응성 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 겔화 물질 25 ~ 40 중량%, 키토산 0.5 ~ 1.5 중량%, 산성 물질 0.3 ~ 2.0 중량% 및 잔부 물을 포함하는 점막하 주입액용 온도 감응성 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 물과 키토산을 혼합한 후 산성 물질을 첨가하거나, 물과 산성 물질을 첨가한 후 키토산을 첨가하는 단계; 및 상기 물과 키토산 및 산성 물질이 혼합된 혼합 용액에 겔화 물질을 첨가하는 단계;를 포함하는 점막하 주입액용 온도 감응성 조성물의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따른 온도 감응성 조성물은 키토산과 겔화 물질이 포함되어 독성이 없고 생체 적합성 및 생분해성이 우수하며, 온도 변화에 따른 상태 변화(졸→겔→졸)가 있음에도 점도의 변화가 거의 없고, 냉장 보관 후에도 우수한 점도 변화를 나타낸다.

또한, 본 발명에 따른 온도 감응성 조성물은 상온에서는 6 ~ 13 cP의 점도를 유지하지만, 체온에서는 점도가 30 ~ 40 cP로 증가하여 인체에 주입시 주입이 용이하고, 주입 후에는 점도가 증가하여 점막하 주입액으로 사용될 경우 수술기 융기 지속력이 우수하며 주사 주입압이 높지 않아 용종 절제술, 내시경 점막 절제술, 내시경 점막하 박리술에 유용하게 사용될 수 있다.

또한, 겔화 물질, 키토산, 산성 물질 및 물을 포함하여 간단한 방법으로 생체 적합성의 온도 감응성 조성물을 제조할 수 있어, 대량 생산에 유리하고 점막하 주입액 및 약물 전달용 담체로도 사용될 수 있다.

도 1은 본 발명에 따른 온도 감응성 조성물에서 온도에 따른 점도 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 온도 감응성 조성물의 상태 변화에 따른 점도 변화를 나타낸 그래프이다.

전술한 목적, 특징 및 장점은 첨부된 도면을 참조하여 상세하게 후술되며, 이에 따라 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명의 기술적 사상을 용이하게 실시할 수 있을 것이다. 본 발명을 설명함에 있어서 본 발명과 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 상세한 설명을 생략한다.

본 발명은

겔화 물질, 키토산, 산성 물질 및 물을 포함하는 온도 감응성 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 온도 감응성 조성물은 키토산을 포함하여 독성이 없고 생체 적합성 및 생분해성이 우수하며, 지혈 효과를 나타낼 수 있다. 또한, 상온에서는 체내에 주입하기에 적절한 점도를 지니고 체내 주입 후 점도가 상승하여 융기 지속력이 향상될 수 있어, 점막하 주입액으로 사용될 경우 수술기 융기 지속력이 우수하고 주사 주입압이 높지 않아 용종 절제술, 내시경 점막 절제술, 내시경 점막하 박리술에 유용하게 사용될 수 있다.

이하, 본 발명에 따른 온도 감응성 조성물을 더욱 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 온도 감응성 조성물에서 상기 겔화 물질은 베타 글리세로인산, 탄산수소 나트륨, 중탄산 나트륨 및 인산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.

이때, 본 발명에 따른 온도 감응성 조성물에서 상기 겔화 물질은 25 ~ 40 중량%로 포함되는 것이 바람직하다. 상기 겔화 물질이 25 중량% 미만으로 포함되는 경우에는 체온(35 ~ 38 ℃)에서 졸 상태의 조성물이 겔 상태로 변화되지 않는 문제가 있고, 40 중량%를 초과하는 경우에는 겔화 온도가 낮아져 온도 감응성 조성물을 체내에 주입하기 전인 상온에서도 겔 상태로 유지되는 문제가 있다.

또한, 본 발명에 따른 온도 감응성 조성물에서 상기 키토산은 게나 일반새우, 가재 등의 갑각류, 갑오징어 등의 연체류, 곤충류 및 세균의 세포벽 등에서 얻을 수 있는 천연 다당류인 키틴을 탈아세틸화(deacetylation)하여 제조할 수 있다. 전술한 키토산은 천연물에서 얻어지는 다당류로서 생체적합성 및 생분해성이 우수할 뿐만 아니라 세포의 결합 및 생체 조직배양, 항균성, 향취성, 무독성, 지혈작용 등의 생리활성이 있다.

본 발명에 따른 온도 감응성 조성물에서 상기 키토산은 0.5 ~ 1.5 중량%로 포함되는 것이 바람직하다. 상기 키토산이 0.5 중량% 미만으로 포함되는 경우에는 체온에서의 겔화를 위해 상기 겔화 물질을 다량 첨가하더라도 조성물에서 온도 감응성이 나타나지 않는 문제가 있고, 1.5 중량%를 초과하는 경우에는 온도 감응성 조성물의 점도가 높아져 체내 주입이 불가능한 문제가 있다.

상기 산성 물질은 약산으로서, 아세트산, 인산 및 포름산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있고, 상기 산성 물질은 0.3 ~ 2.0 중량%로 포함되는 것이 바람직하다. 상기 산성 물질이 0.3 중량% 미만으로 포함되는 경우에는 pH가 높아 키토산이 용해되지 않는 문제가 있고, 2.0 중량%를 초과하는 경우에는 pH가 낮아 인체에 적용할 수 없는 문제가 있다.

본 발명에 따른 온도 감응성 조성물은 식도나 위, 십이지장, 소장, 대장 등과 같은 생체 체강의 점막상에서 폴립(Polyp)이나 암 등의 작은 병변부에 주입되는 점막하 주입액일 수 있고, 용종 절제술, 내시경 점막 절제술, 내시경 점막하 박리술에 사용될 수 있다.

또한, 본 발명은 겔화 물질 25 ~ 40 중량%, 키토산 0.5 ~ 1.5 중량%, 산성 물질 0.3 ~ 2.0 중량% 및 잔부 물을 포함하는 온도 감응성 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 온도 감응성 조성물은 키토산과 겔화 물질이 포함되어 독성이 없어 생체 적합성 및 생분해성이 우수하고, 전술한 함량의 겔화 물질, 키토산, 산성 물질 및 잔부 물이 포함되어 온도에 따라 온도 감응성 조성물의 점도를 제어할 수 있다.

구체적으로, 본 발명에 따른 온도 감응성 조성물은 상온에서는 6 ~ 13 cP의 점도를 유지하지만, 체온에서는 점도가 30 ~ 40 cP로 증가하여 인체에 주입시 주입이 용이하고, 주입 후에는 점도가 증가하여 점막하 주입액으로 사용될 경우 수술기 융기 지속력이 우수하며 주사 주입압이 높지 않아 용종 절제술, 내시경 점막 절제술, 내시경 점막하 박리술에 유용하게 사용될 수 있다.

또한, 본 발명은 물과 키토산을 혼합한 후 산성 물질을 첨가하거나, 물과 산성 물질을 첨가한 후 키토산을 혼합하는 단계; 및

상기 물과 키토산 및 산성 물질이 혼합된 혼합 용액에 겔화 물질을 첨가하는 단계;를 포함하는 온도 감응성 조성물의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따른 온도 감응성 조성물의 제조방법은 겔화 물질, 키토산, 산성 물질 및 물을 포함하여 간단한 방법으로 생체 적합성의 온도 감응성 조성물을 제조할 수 있어, 대량 생산에 유리하고 점막하 주입액 및 약물 전달용 담체로도 사용될 수 있다.

실시예 1: 온도 감응성 조성물 1

비이커에 78.60 중량%의 물과 0.60 중량%의 키토산을 넣은 후 600 교반기에서 약 600 rpm으로 조절하여 교반시켰다. 상기 물과 키토산이 혼합된 비이커에 아세트산을 0.8 중량%로 넣고 20분 이상 교반시켰다. 상기 비이커에 베타 글리세로인산을 25.00 중량%로 넣고 30분 이상 교반시켜 온도 감응성 조성물을 제조하였다.

실시예 2: 온도 감응성 조성물 2

베타 글리세로인산을 30.00 중량%로 첨가한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 온도 감응성 조성물을 제조하였다.

실시예 3: 온도 감응성 조성물 3

베타 글리세로인산을 35.00 중량%로 첨가한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 온도 감응성 조성물을 제조하였다.

실시예 4: 온도 감응성 조성물 4

베타 글리세로인산을 40.00 중량%로 첨가한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 온도 감응성 조성물을 제조하였다.

실시예 5: 온도 감응성 조성물 5

키토산을 1.0 중량%로 첨가한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 온도 감응성 조성물을 제조하였다.

하기 표 1은 실시예 1 내지 5 및 비교예 1의 온도 감응성 조성물에 포함된 물질 및 함량을 기재한 것이다.

	β-GP(중량%)	키토산(중량%)	아세트산(중량%)	물(중량%)	총합
실시예 1	25.00	0.60	0.80	73.60	100
실시예 2	30.00	0.60	0.80	68.60	100
실시예 3	35.00	0.60	0.80	63.60	100
실시예 4	40.00	0.60	0.80	58.60	100
실시예 5	25.00	1.00	0.80	73.20	100
비교예 1	20.00	0.60	0.80	78.60	100

실험예 1: 온도 감응성 조성물의 온도 변화에 따른 점도 분석

본 발명에 따른 온도 감응성 조성물의 온도 변화에 따른 점도를 분석하고, 그 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다.

점도 분석은 항온 수조를 점도계와 연결하고 물을 채운 후 점도계에 수은 온도계를 고정시키고 점도계 챔버에 실시예 1 내지 4 및 비교예 1의 온도 감응성 조성물을 각각 17g을 담아서 점도계에 고정시켜 측정되었다.

도 1은 본 발명에 따른 온도 감응성 조성물에서 온도에 따른 점도 변화를 나타낸 그래프이다.

도 1을 참조하면, 본 발명에 따른 온도 감응성 조성물은 겔화 물질(베타-글리세로인산)을 25 ~ 40 중량%로 첨가한 경우 약 35 ℃에서 점도가 크게 증가된 반면, 비교예 1(겔화 물질 20 중량%)에서는 온도가 상승되더라도 점도 변화가 크지 않은 것을 알 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 온도 감응성 조성물은 겔화 물질이 25 ~ 40 중량%에서 점도가 크게 증가하므로, 주입시에는 적절한 점도를 가져 주입이 용이하고, 인체에 들어가면 점도가 증가하여 점막하 주입액으로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.

또한, 도 2는 본 발명에 따른 온도 감응성 조성물의 상태 변화에 따른 점도 변화를 나타낸 그래프이고, 도 2에서 오른쪽에 기재된 실시예 1'는 본 발명에 따른 온도 감응성 조성물이 졸 상태에서 겔 상태로 변한 후 다시 졸 상태에서의 온도 변화에 따른 점도 변화를 나타낸 것이고, 실시예 1''는 본 발명에 따른 온도 감응성 조성물의 냉장 보관 후 온도에 따른 점도 변화를 나타낸 것이다.

도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 온도 감응성 조성물(실시예 1')은 졸 상태에서 겔 상태로, 다시 졸 상태로 변한 후에도 실시예 1과 유사한 점도 변화를 나타내고 있어, 상태 변화가 있음에도 점도에는 큰 영향을 미치지 않는 것을 알 수 있고, 특히 냉장 보관 후에도 유사한 점도 변화를 나타내고 있어, 본 발명에 따른 온도 감응성 조성물은 유통시에 냉장 보관을 하더라도 본 발명의 점도 특성을 유지할 수 있는 것을 알 수 있다.

이상에서는 본 발명의 실시예를 중심으로 설명하였지만, 통상의 기술자의 수준에서 다양한 변경이나 변형을 가할 수 있다. 따라서, 이러한 변경과 변형이 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해될 수 있을 것이다.

Claims

겔화 물질, 키토산, 산성 물질 및 물을 포함하는 온도 감응성 조성물.
제1항에 있어서,
상기 겔화 물질은 베타 글리세로인산, 탄산수소 나트륨, 중탄산 나트륨 및 인산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 온도 감응성 조성물.
제1항에 있어서,
상기 겔화 물질은 25 ~ 40 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 온도 감응성 조성물.
제1항에 있어서,
상기 키토산은 0.5 ~ 1.5 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 온도 감응성 조성물.
제1항에 있어서,
상기 산성 물질은 아세트산, 인산 및 포름산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 온도 감응성 조성물.
제1항에 있어서,
상기 산성 물질은 0.3 ~ 2.0 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 온도 감응성 조성물.
제1항에 있어서,
상기 온도 감응성 조성물은 점막하 주입액인 것을 특징으로 하는 온도 감응성 조성물.
제1항에 있어서,
상기 온도 감응성 조성물은 용종 절제술, 내시경 점막 절제술, 내시경 점막하 박리술에 사용되는 것을 특징으로 하는 온도 감응성 조성물.
겔화 물질 25 ~ 40 중량%, 키토산 0.5 ~ 1.5 중량%, 산성 물질 0.3 ~ 2.0 중량% 및 잔부 물을 포함하는 점막하 주입액용 온도 감응성 조성물.
물과 키토산을 혼합한 후 산성 물질을 첨가하거나, 물과 산성 물질을 혼합한 후 키토산을 첨가하는 단계; 및
상기 물과 키토산 및 산성 물질이 혼합된 혼합 용액에 겔화 물질을 첨가하는 단계;를 포함하는 점막하 주입액용 온도 감응성 조성물의 제조방법.
제10항에 있어서,
상기 겔화 물질은 베타 글리세로인산, 탄산수소 나트륨, 중탄산 나트륨 및 인산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 점막하 주입액용 온도 감응성 조성물의 제조방법.
제10항에 있어서,
상기 겔화 물질은 25 ~ 40 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 점막하 주입액용 온도 감응성 조성물의 제조방법.
제10항에 있어서,
상기 키토산은 0.5 ~ 1.5 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 점막하 주입액용 온도 감응성 조성물의 제조방법.
제10항에 있어서,
상기 산성 물질은 아세트산, 인산 및 포름산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 점막하 주입액용 온도 감응성 조성물의 제조방법.
제10항에 있어서,
상기 산성 물질은 0.3 ~ 2.0 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 점막하 주입액용 온도 감응성 조성물의 제조방법.