CN116159191A - 一种用于内镜黏膜下剥离术的温敏型黏膜下注射液的制备方法 - Google Patents
一种用于内镜黏膜下剥离术的温敏型黏膜下注射液的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116159191A CN116159191A CN202310122338.3A CN202310122338A CN116159191A CN 116159191 A CN116159191 A CN 116159191A CN 202310122338 A CN202310122338 A CN 202310122338A CN 116159191 A CN116159191 A CN 116159191A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- injection
- sensitive
- temperature
- submucosa
- concentration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 170
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 170
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 title claims abstract description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002224 dissection Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 81
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 58
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 58
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 58
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 46
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims abstract description 39
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims abstract description 32
- 229960002901 sodium glycerophosphate Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 96
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 91
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 60
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 33
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 claims description 33
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 claims description 33
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 22
- 238000004040 coloring Methods 0.000 claims description 17
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims description 12
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims description 12
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 claims description 12
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 claims description 12
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 7
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 7
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000012323 Endoscopic submucosal dissection Methods 0.000 claims description 6
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 claims description 6
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 claims description 5
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 claims description 5
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 claims description 5
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 claims description 4
- 101710098940 Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 claims description 4
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 claims description 4
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 claims description 4
- -1 heparin calcium Chemical compound 0.000 claims description 4
- 229940095529 heparin calcium Drugs 0.000 claims description 4
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229940041131 calcium lactate gluconate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940097275 indigo Drugs 0.000 claims description 2
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N indigo powder Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 abstract description 18
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 abstract description 6
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 44
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 25
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 21
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 21
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 18
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 18
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 17
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 13
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 9
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 6
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 5
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- DZVCFNFOPIZQKX-LTHRDKTGSA-M merocyanine Chemical compound [Na+].O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C(=O)C1=C\C=C\C=C/1N(CCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C2O\1 DZVCFNFOPIZQKX-LTHRDKTGSA-M 0.000 description 5
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 2
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 2
- AVPCPPOOQICIRJ-UHFFFAOYSA-L sodium glycerol 2-phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OCC(CO)OP([O-])([O-])=O AVPCPPOOQICIRJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 2
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 238000012327 Endoscopic diagnosis Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101000898034 Homo sapiens Hepatocyte growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000868152 Homo sapiens Son of sevenless homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051077 Post procedural haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000408 hypertonic glucose solution Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010827 pathological analysis Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/048—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/02—Inorganic materials
- A61L31/028—Other inorganic materials not covered by A61L31/022 - A61L31/026
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/042—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/145—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
- A61L2300/414—Growth factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/418—Agents promoting blood coagulation, blood-clotting agents, embolising agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种用于内镜黏膜下剥离术的温敏型黏膜下注射液的制备方法，属于再生医学技术领域。具体方法为利用高pH值壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、钙离子及β‑甘油磷酸钠构建了新型缓释止血药物及生长因子的温敏型黏膜下注射液，此注射液粘度很低，不需要使用特殊注射装置，利用目前临床使用的常规内镜注射针即可进行注射，且其推注速率高。同时，此注射液注射到黏膜层下之后能在体温作用下快速形成较高强度的水凝胶，更稳定地支撑黏膜层隆起状态，利于ESD操作，并且能够降低术中及术后出血，促进术后创面愈合，具有重要的临床实际应用意义。
Description
技术领域
本发明属于再生医学技术领域，尤其涉及一种用于内镜黏膜下剥离术的温敏型黏膜下注射液的制备方法及应用。
背景技术
消化道早期病变主要位于黏膜及黏膜下层，由于内镜黏膜下剥离术（endoscopicsubmucosal dissection, ESD）可以切除较大的病变，病变完整切除率达90%以上，并且其还可以获取病理诊断样本，因此ESD已经成为消化道早期病变的主要诊疗方式。
近年来尽管ESD取得了很大进步，然而由于该技术手术时间长，切割和剥离黏膜的难度大，即便术者能熟练进行内镜诊断操作，手术过程中发生穿孔和出血等并发症的概率依然很高，限制了ESD的推广。
为了减少并发症，通常会在病灶的黏膜层下注射黏膜下注射液，使得黏膜层隆起，从而将病变黏膜托起，使之与肌层分离，这使得术者有较好的视野和操作空间，以减少损伤血管和避免伤及肌层，因此黏膜下注射液对提高ESD治疗的安全性和有效性至关重要。
目前，临床上常用的黏膜下注射液是含有美兰等医用染色剂的生理盐水、高渗盐水、高渗葡萄糖溶液、甘油果糖、透明质酸钠等。生理盐水是最常用的黏膜下注射液，但是它是等渗的，在黏膜层下注射之后很快被周围组织吸收，5分钟之内黏膜层的隆起高度就显著下降，需要反复注射，导致操作难度加大。高渗的盐水、葡萄糖溶液及甘油果糖注射液的效果尽管比生理盐水有所改善，然而黏膜隆起的维持效果仍不理想，在20分钟内隆起高度就降低到50%以下，并且其高渗透压对粘膜有损伤，可引发创面溃疡。而透明质酸价格昂贵，且具有刺激残留肿瘤组织生长的风险，不适合广泛使用。因此可知，目前临床上使用的黏膜下注射液难以满足ESD的需求，迫切需要发展新的黏膜下注射液来克服现有技术的缺陷，稳定维持黏膜层隆起状态，便于ESD操作。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种用于内镜黏膜下剥离术的温敏型黏膜下注射液的制备方法和应用，旨在稳定维持黏膜层隆起状态，便于ESD操作，且降低术中及术后出血，促进术后创面愈合。
为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案。
本发明提供了一种用于内镜黏膜下剥离术的温敏型黏膜下注射液的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
S1. 在冰浴及搅拌条件下将聚乙烯吡咯烷酮溶液加入到高pH值壳聚糖溶液中，搅拌混合均匀制得混合液A；
S2. 将β-甘油磷酸钠溶液逐滴滴加到S1混合液A中，搅拌混合均匀制得混合液B；
S3. 向S2所制得混合液B中加入钙离子溶液，搅拌混合均匀制得混合液C；
S4. 加入医用着色指示剂至S3所制备的混合液C中，搅拌混合均匀制得混合液D；
S5. 加入止血药物肾上腺素至S4所制备的混合液D中，搅拌混合均匀制得混合液E；
S6. 加入生长因子至S5所制备的混合液E中，搅拌混合均匀，获得温敏型黏膜下注射液。
进一步地，所述步骤S1中所述高pH值为5.5-6.2。
进一步地，所述步骤S1中壳聚糖的脱乙酰度为95%及以上，分子量为5000～300000Da；所述聚乙烯吡咯烷酮分子量为20000～300000Da。
进一步地，所述步骤S1-S6中搅拌具体条件为：S1中搅拌混合时间为20～40分钟；S2-S6中搅拌混合时间为10～20分钟；S1-S6中搅拌转数为1000～10000rpm。
进一步地，所述步骤S3中钙离子溶液为氯化钙、肝素钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙中的一种或两种以上。
进一步地，所述步骤S4中医用着色指示剂为美蓝和靛胭脂中的一种或其组合。
进一步地，所述步骤S6中生长因子为bFGF、VEGF、EGF、PDGF、TGF-β、HGF中的一种或其组合。
进一步地，所述步骤S6中温敏型黏膜下注射液中壳聚糖的浓度为0.3～1%（w/v,g/mL），聚乙烯吡咯烷酮的浓度为2～10%（w/v, g/mL），β-甘油磷酸钠的浓度为2～10%（w/v,g/mL），钙离子的浓度为0.01～0.05%（w/v, g/mL），医用着色指示剂的浓度为1%（v/v），肾上腺素的浓度为0.005～0.02%（v/v），每种生长因子的浓度为20～100ng/mL。
本发明还提供一种上述任一项所述方法制备的温敏型黏膜下注射液的应用，其特征为，利用内镜注射针将所述的温敏型注射液定点注射到黏膜层下。
进一步地，每个点注射0.5～1.5mL温敏型注射液，推注速率为5～15mL/min。
与现有技术相比本发明的有益效果。
1. 本发明采用高pH值壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、钙离子及β-甘油磷酸钠构建新型三维分子耦合温敏凝胶缓释系统，即在传统壳聚糖/β-甘油磷酸钠体系基础上，利用高pH值壳聚糖提高可注射性，缩短成胶时间，利用聚乙烯吡咯烷酮及钙离子与壳聚糖之间的氢键及配位键作用进一步交联壳聚糖，协同强化水凝胶的稳定性、整体性和强度，从而使得此注射液注射到黏膜层下之后能快速形成较为完整的、强更高的水凝胶，实现更稳定地支撑黏膜层隆起状态，利于ESD操作，并且增强对止血药物及生长因子的缓释能力。
2. 本发明提出的注射液使用了高pH值壳聚糖溶液（pH值5.5-6.2）。与常规低pH值溶液（pH值5.4及以下）相比，高pH值壳聚糖溶液中壳聚糖分子的静电吸引力显著增强，当加入β-甘油磷酸钠后其温度敏感性显著提高，成胶时间显著缩短。另外，为了实现通过内镜注射针的可注射性，注射液需要采用低浓度的壳聚糖溶液，而高pH值壳聚糖溶液经过稀释之后，在低浓度下仍然保持了快速成胶能力，并且粘度低，注射性好，方便内镜注射使用，而常规低pH值壳聚糖溶液则不能成胶。此外，壳聚糖是自然界唯一的阳离子多糖，具有优良的抑菌性、成膜性以及促创面愈合特性，ESD切除后其创面仍覆盖有温敏凝胶层，可形成抑菌膜，覆盖创面，具有抑菌和促进创面愈合的重要作用。
3. 除了快速成胶，凝胶强度也是维持黏膜层隆起效果的重要因素之一。本发明提出的温敏型黏膜下注射液采用了聚乙烯吡咯烷酮和钙离子来协同增强壳聚糖温敏凝胶的强度，起到更好地支撑黏膜层隆起的作用。聚乙烯吡咯烷酮与壳聚糖分子具有很强的氢键相互作用，形成三维互穿网络，这进一步强化了三维凝胶网络的强度，此外其分子互穿也有效隔阻了壳聚糖分子之间的静电吸引力，使得温敏凝胶在低温下更为稳定。而钙离子能够和壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮进行配位作用，钙离子的加入进一步交联了两种高分子，提高了三维网络的有序化，进一步增强了凝胶强度，有效减缓了隆起黏膜层的塌陷。
4. 本发明提出的注射液含有止血药物肾上腺素，一方面能够在ESD术中减轻出血，保持良好视野，缩短手术时间，另外术后创面仍存在温敏凝胶层，其可以继续缓释肾上腺素，有效减轻术后出血并发症。
5. 本发明提出的温敏型黏膜下注射液中还含有促创面愈合的多种生长因子，术后创面存留的温敏凝胶层能够缓释这些生长因子，促进创面愈合，并减轻瘢痕。
6. 本发明提出的温敏型黏膜下注射液粘度很低，不需要使用特殊注射装置，利用目前临床使用的常规内镜注射针即可进行注射，且其推注速率高，隆起黏膜快速，成胶快，隆起黏膜塌陷速度慢，不需要重复注射，可满足ESD手术的具体需要，可大大降低手术难度，显著缩短手术时间，减轻并发症。
附图说明
图1不同乙烯吡咯烷酮及钙离子浓度对黏膜层塌陷的影响。图1A为实验组；图1B为对照组1；图1C为对照组2。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，结合以下实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明利用高pH值壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、钙离子及β-甘油磷酸钠构建了缓释止血药物及生长因子的温敏型黏膜下注射液，此注射液注射到黏膜层下之后能在体温作用下快速形成较高强度的水凝胶，更稳定地支撑黏膜层隆起状态，利于ESD操作，并且能够降低术中及术后出血，促进术后创面愈合。
实施例一。
在冰浴及搅拌条件下（3000rpm）首先将聚乙烯吡咯烷酮溶液（分子量100000Da）加入到pH值6.1的壳聚糖溶液（脱乙酰度为98%，分子量100000Da）中，搅拌混合25分钟。之后，将β-甘油磷酸钠溶液逐滴滴加到上述混合液中，搅拌混合13分钟。再加入肝素钙溶液，搅拌混合16分钟。然后，加入医用着色指示剂美蓝，搅拌混合12分钟。之后，加入止血药物肾上腺素，搅拌混合17分钟。最后，再加入生长因子bFGF、PDGF及HGF，搅拌混合11分钟，从而获得温敏型黏膜下注射液。
此温敏型黏膜下注射液中壳聚糖浓度为0.7%（w/v, g/mL）、聚乙烯吡咯烷酮的浓度为8%（w/v, g/mL）、β-甘油磷酸钠的浓度为7%（w/v, g/mL）、钙离子的浓度为0.03%（w/v,g/mL）、美蓝的浓度为1%（v/v）、肾上腺素的浓度为0.009%（v/v）及每种生长因子的浓度为50ng/mL。
另外，分别利用常规低pH值壳聚糖溶液（pH值5.4）及更高pH值壳聚糖溶液（pH值6.2）代替上述pH值6.1的壳聚糖溶液，而其它条件均不变，获得2个对照组溶液。分别取0.5mL上述实验组及2个对照组溶液，在37℃水浴中测试成胶时间，实验发现使用pH值6.1壳聚糖溶液组的成胶时间为5分钟，使用pH值6.2壳聚糖溶液组的成胶时间为3分钟，而低pH值壳聚糖溶液（pH值5.4）在1小时内不成胶。此外，使用更高pH值壳聚糖溶液（pH值6.3）代替上述pH值6.1的壳聚糖溶液，而其它条件均不变，作为第3个对照组，但是实验过程中发现在pH值6.3的条件下，壳聚糖析出，无法获得澄清的壳聚糖溶液，这是因为此pH值达到了壳聚糖的等电点。上述实验说明，本发明提出的基于高pH值壳聚糖溶液（pH值5.5-6.2）的温敏型注射液才有利于稳定制备及快速成胶。
实施例二。
在冰浴及搅拌条件下（7000rpm）首先将聚乙烯吡咯烷酮溶液（分子量60000Da）加入到pH值6.18的壳聚糖溶液（脱乙酰度为96%，分子量140000Da）中，搅拌混合32分钟。之后，将β-甘油磷酸钠溶液逐滴滴加到上述混合液中，搅拌混合12分钟。再加入葡萄糖酸钙溶液，搅拌混合14分钟。然后，加入医用着色指示剂靛胭脂，搅拌混合12分钟。之后，加入止血药物肾上腺素，搅拌混合13分钟。最后，再加入生长因子EGF、PDGF及TGF-β，搅拌混合16分钟，从而获得温敏型黏膜下注射液。
此温敏型黏膜下注射液中壳聚糖浓度为0.6%（w/v, g/mL）、聚乙烯吡咯烷酮的浓度为5%（w/v, g/mL）、β-甘油磷酸钠的浓度为5%（w/v, g/mL）、钙离子的浓度为0.04%（w/v,g/mL）、靛胭脂的浓度为1%（v/v）、肾上腺素的浓度为0.013%（v/v）及每种生长因子的浓度为80ng/mL。
另外，利用稍低pH值壳聚糖溶液（pH值5.8）代替上述pH值6.18的壳聚糖溶液，而其它条件均不变，获得对照组溶液。分别取0.5mL上述两种溶液，在37℃水浴中测试成胶时间，实验发现使用pH值6.18壳聚糖溶液组的成胶时间为3分钟，而使用pH值5.8的组的成胶时间为7分钟。此实验说明，使用较高pH值壳聚糖溶液制备的注射液在体温下成胶越快。
实施例三。
在冰浴及搅拌条件下（8000rpm）首先将聚乙烯吡咯烷酮溶液（分子量70000Da）加入到pH值6.0的壳聚糖溶液（脱乙酰度为95%，分子量220000Da）中，搅拌混合40分钟。之后，将β-甘油磷酸钠溶液逐滴滴加到上述混合液中，搅拌混合13分钟。再加入肝素钙溶液，搅拌混合14分钟。然后，加入医用着色指示剂美蓝，搅拌混合18分钟。之后，加入止血药物肾上腺素，搅拌混合12分钟。最后，再加入生长因子bFGF、EGF，搅拌混合16分钟，从而获得温敏型黏膜下注射液。
此温敏型黏膜下注射液中壳聚糖浓度为0.55%（w/v, g/mL）、聚乙烯吡咯烷酮的浓度为2%（w/v, g/mL）、β-甘油磷酸钠的浓度为7.5%（w/v, g/mL）、钙离子的浓度为0.02%（w/v, g/mL）、美蓝的浓度为1%（v/v）、肾上腺素的浓度为0.015%（v/v）及每种生长因子的浓度为40ng/mL。
另外，制备4个对照组：（1）在上述步骤中用水代替聚乙烯吡咯烷酮溶液；（2）聚乙烯吡咯烷酮在注射液中的浓度为1.9%（w/v, g/mL）；（3）聚乙烯吡咯烷酮在注射液中的浓度为10%（w/v, g/mL）；（4）聚乙烯吡咯烷酮在注射液中的浓度为11%（w/v, g/mL）。实验发现，对照组（1）和（2）均出现了白色浑浊物，尤其是无聚乙烯吡咯烷酮的组最明显，而实验组（含有2%（w/v, g/mL）聚乙烯吡咯烷酮）、对照组（3）和对照组（4）则清澈。进一步进行了37℃水浴成胶实验，发现对照组（4）在1小时内不能成胶，而实验组及对照组（3）的成胶时间分别为4分钟和8分钟。此实验说明，2-10%（w/v, g/mL）的聚乙烯吡咯烷酮可以利用其与壳聚糖分子的氢键作用形成互穿网络，在一定程度上降低了壳聚糖分子之间较强的静电吸引力，显著提高了注射液的稳定性，并且37℃下较短时间即可成胶。而聚乙烯吡咯烷酮低于2%（w/v,g/mL）时，其与壳聚糖分子的氢键作用非常弱，造成注射液稳定性非常差，出现沉淀；而当高于10%（w/v, g/mL）时，其造成壳聚糖分子之间丧失了足够的静电引力，在37℃下长时间不成胶，不能使用。因此，此实验说明，本发明中聚乙烯吡咯烷酮终浓度的范围为2-10%（w/v,g/mL）。
实施例四。
在冰浴及搅拌条件下（1500rpm）首先将聚乙烯吡咯烷酮溶液（分子量40000Da）加入到pH值6.08的壳聚糖溶液（脱乙酰度为99%，分子量25000Da）中，搅拌混合22分钟。之后，将β-甘油磷酸钠溶液逐滴滴加到上述混合液中，搅拌混合19分钟。再加入葡萄糖酸钙溶液，搅拌混合12分钟。然后，加入医用着色指示剂靛胭脂，搅拌混合11分钟。之后，加入止血药物肾上腺素，搅拌混合18分钟。最后，再加入生长因子VEGF、EGF及PDGF，搅拌混合20分钟，从而获得温敏型黏膜下注射液。
此温敏型黏膜下注射液中壳聚糖浓度为0.75%（w/v, g/mL）、聚乙烯吡咯烷酮的浓度为7%（w/v, g/mL）、β-甘油磷酸钠的浓度为8%（w/v, g/mL）、钙离子的浓度为0.045%（w/v,g/mL）、靛胭脂的浓度为1%（v/v）、肾上腺素的浓度为0.01%（v/v）及每种生长因子的浓度为65ng/mL。此外，制备两个对照组：（1）聚乙烯吡咯烷酮的浓度变为3%（w/v, g/mL），其它条件都不变；（2）钙离子的浓度变为0.015%（w/v, g/mL），其它条件都不变。
将巴马小型猪麻醉，将上述实验组及两个对照组的注射液分别经内镜注射针定点注射到食管黏膜层下，每个点各注射1mL，推注速率为8mL/min，之后通过超声内镜分别检测注射后黏膜层隆起的高度及后续随时间的高度变化。实验发现，三个组粘膜初始隆起高度相似，均在10mm左右，然而在40分钟时实验组的高度为7mm，而对照组（1）的高度为4mm，对照组（2）的高度为5mm。此实验说明，聚乙烯吡咯烷酮或钙离子浓度的提高可显著减缓隆起黏膜层的塌陷，利于ESD操作。
另外，为了明确聚乙烯吡咯烷酮及钙离子浓度延缓黏膜层塌陷的原因，进一步对上述实验组及两个对照组的凝胶进行了扫描电镜分析及凝胶强度检测。图1为三者截面的电镜形貌，图1A为实验组（聚乙烯吡咯烷酮及钙离子浓度分别为7%（w/v, g/mL）以及0.045%（w/v, g/mL）），图1B为对照组（1）（聚乙烯吡咯烷酮及钙离子浓度分别为3%（w/v, g/mL）以及0.045%（w/v, g/mL）），图1C为对照组（2）（聚乙烯吡咯烷酮及钙离子浓度分别为7%（w/v,g/mL）以及0.015%（w/v, g/mL））。图1A发现由于实验组的聚乙烯吡咯烷酮及钙离子浓度均较高，因此凝胶结构比较致密，并且结构高度有序化。而图1B显示，当聚乙烯吡咯烷酮浓度下降时，对照组（1）的结构致密度显著下降，但仍保持一定的结构有序化。而图1C显示，当钙离子浓度降低时，对照组（2）的结构有序化显著下降，但仍保持较高的结构致密度。从电镜形貌结果来看，聚乙烯吡咯烷酮浓度提高，凝胶的结构致密度提高；钙离子浓度提高，结构有序化提高。此外，凝胶强度检测发现，实验组的储能模量为10.5 Pa，对照组（1）为5.2Pa，对照组（2）为8.0 Pa，这说明聚乙烯吡咯烷酮浓度降低，凝胶强度显著下降；钙离子浓度降低，凝胶强度也降低。综合上述电镜形貌分析、凝胶强度检测以及动物体内注射结果可证实，聚乙烯吡咯烷酮浓度的下降导致了凝胶结构致密度的降低，进而造成凝胶强度的下降，最后使得黏膜层隆起效果下降；而钙离子浓度的下降导致了凝胶结构有序化的降低，进而也造成了凝胶强度的下降，最后使得黏膜层隆起效果也下降，其调控机制与聚乙烯吡咯烷酮显著不同。
实施例五。
在冰浴及搅拌条件下（1500rpm）首先将聚乙烯吡咯烷酮溶液（分子量40000Da）加入到pH值6.08的壳聚糖溶液（脱乙酰度为99%，分子量25000Da）中，搅拌混合22分钟。之后，将β-甘油磷酸钠溶液逐滴滴加到上述混合液中，搅拌混合19分钟。再加入葡萄糖酸钙溶液，搅拌混合12分钟。然后，加入医用着色指示剂靛胭脂，搅拌混合11分钟。之后，加入止血药物肾上腺素，搅拌混合18分钟。最后，再加入生长因子VEGF、EGF及PDGF，搅拌混合20分钟，从而获得温敏型黏膜下注射液。
此温敏型黏膜下注射液中壳聚糖浓度为0.75%（w/v, g/mL）、聚乙烯吡咯烷酮的浓度为7%（w/v, g/mL）、β-甘油磷酸钠的浓度为8%（w/v, g/mL）、钙离子的浓度为0.03%（w/v,g/mL）、靛胭脂的浓度为1%（v/v）、肾上腺素的浓度为0.01%（v/v）及每种生长因子的浓度为65ng/mL。
此外，制备5个对照组：（1）钙离子的浓度变为0.0095%（w/v, g/mL），其它条件都不变；（2）钙离子的浓度变为0.01%（w/v, g/mL），其它条件都不变；（3）钙离子的浓度变为0.0105%（w/v, g/mL），其它条件都不变；（4）钙离子的浓度变为0.05%（w/v, g/mL），其它条件都不变；（5）钙离子的浓度变为0.055%（w/v, g/mL），其它条件都不变。在制备低温注射液时发现对照组（5）产生浑浊，因为钙离子浓度过高导致壳聚糖絮凝，而其它各组可以成功制备，并且在37度下可以成胶，这说明钙离子终浓度的最高值是0.05%（w/v, g/mL）。进一步，对实验组以及对照组（1）、（2）、（3）和（4）形成的凝胶进行强度检测，储能模量分别为9.3Pa，7.2Pa，7.2 Pa，7.7 Pa以及12.6 Pa。此结果说明钙离子浓度大于0.01%（w/v, g/mL）时凝胶强度才发生明显变化，因此0.01%（w/v, g/mL）为钙离子终浓度的最低值。另外，也发现随着钙离子浓度的提高，凝胶的强度也发生提高。
实施例六。
在冰浴及搅拌条件下（8500rpm）首先将聚乙烯吡咯烷酮溶液（分子量120000Da）加入到pH值6.15的壳聚糖溶液（脱乙酰度为96%，分子量15000Da）中，搅拌混合26分钟。之后，将β-甘油磷酸钠溶液逐滴滴加到上述混合液中，搅拌混合10分钟。再加入乳酸钙溶液，搅拌混合12分钟。然后，加入医用着色指示剂美蓝，搅拌混合12分钟。之后，加入止血药物肾上腺素，搅拌混合13分钟。最后，再加入生长因子bFGF及VEGF，搅拌混合15分钟，从而获得温敏型黏膜下注射液。
此温敏型黏膜下注射液中壳聚糖浓度为0.7%（w/v, g/mL）、聚乙烯吡咯烷酮的浓度为4%（w/v, g/mL）、β-甘油磷酸钠的浓度为6.5%（w/v, g/mL）、钙离子的浓度为0.02%（w/v, g/mL）、美蓝的浓度为1%（v/v）、肾上腺素的浓度为0.02%（v/v）及每种生长因子的浓度为30ng/mL。此外，在上述步骤中将肾上腺素用水代替，制备了不含肾上腺素的注射液作为对照组。
将巴马小型猪麻醉，将上述注射液以及不含有肾上腺素的对照组分别经内镜注射针定点注射到食管黏膜层下，每个点各注射1.2 mL，推注速率为13mL/min，之后进行ESD术，切除黏膜层，观察术中及术后出血情况。实验发现，注射含有肾上腺素的实验组术中及术后均为发生明显出血情况，而不含肾上腺素的对照组则在术中出现出血，视野较为模糊，手术时间增加，并且术后出现出血现象。此实验说明，含有肾上腺素的注射液能够有效减轻术中及术后的出血，减轻ESD并发症。
实施例七。
在冰浴及搅拌条件下（6500rpm）首先将聚乙烯吡咯烷酮溶液（分子量100000Da）加入到pH值6.05的壳聚糖溶液（脱乙酰度为95%，分子量200000Da）中，搅拌混合35分钟。之后，将β-甘油磷酸钠溶液逐滴滴加到上述混合液中，搅拌混合16分钟。再加入氯化钙溶液，搅拌混合14分钟。然后，加入医用着色指示剂靛胭脂，搅拌混合11分钟。之后，加入止血药物肾上腺素，搅拌混合12分钟。最后，再加入生长因子EGF、TGF-β及HGF，搅拌混合14分钟，从而获得温敏型黏膜下注射液。
此温敏型黏膜下注射液中壳聚糖浓度为0.5%（w/v, g/mL）、聚乙烯吡咯烷酮的浓度为4%（w/v, g/mL）、β-甘油磷酸钠的浓度为4%（w/v, g/mL）、钙离子的浓度为0.02%（w/v,g/mL）、靛胭脂的浓度为1%（v/v）、肾上腺素的浓度为0.01%（v/v）及每种生长因子的浓度为100ng/mL。此外，在上述步骤中将生长因子用水代替，制备了不含生长因子的注射液作为对照组。
将巴马小型猪麻醉，将上述注射液以及对照组分别经内镜注射针定点注射到食管黏膜层下，每个点各注射0.8mL，推注速率为8mL/min，之后进行ESD术，切除黏膜层，术后观察1个月，定期复查创面。实验发现，含有生长因子的实验组的创面最先愈合，这说明生长因子的使用加速了创面愈合。
实施例八。
在冰浴及搅拌条件下（1000 rpm）首先将聚乙烯吡咯烷酮溶液（分子量300000Da）加入到pH值6.2的壳聚糖溶液（脱乙酰度为95%，分子量5000Da）中，搅拌混合20分钟。之后，将β-甘油磷酸钠溶液逐滴滴加到上述混合液中，搅拌混合20分钟。再加入氯化钙溶液，搅拌混合10分钟，获得温敏型黏膜下注射液。此温敏型黏膜下注射液中壳聚糖浓度为1%（w/v,g/mL）、聚乙烯吡咯烷酮的浓度为2%（w/v, g/mL）、β-甘油磷酸钠的浓度为10%（w/v, g/mL）、钙离子的浓度为0.05%（w/v, g/mL）。
另外，制备负载纳米硒的温敏壳聚糖水凝胶溶液作为对照组。首先称量3g的壳聚糖粉末（脱乙酰度为95%，分子量5000Da），加入到120mL浓度为1wt%乙酸溶液中，搅拌过夜完全溶解，121℃下高压灭菌10分钟后取出，放入4度冰箱保存，获得2.5%（w/v, g/mL）壳聚糖溶液，测量其pH值为5.2。取此pH值5.2的壳聚糖溶液，在冰浴搅拌条件下（500rpm），缓慢加入6.25μg/mL或100μg/mL纳米硒溶液，搅拌30分钟。之后，利用恒流泵滴加70%（w/v, g/mL）β-甘油磷酸钠溶液，滴加速度为23转/分，搅拌30分钟，获得两种对照注射液。这两种对照注射液中壳聚糖浓度均为1.67%（w/v, g/mL）、β-甘油磷酸钠的浓度为9.33%（w/v, g/mL）、纳米硒浓度为1.25μg/mL及20μg/mL。
上述实验组及两个对照组均未添加医用着色指示剂、肾上腺素及生长因子。三者分别取0.5mL，检测在37℃水浴中的成胶时间，结果发现，实验组成胶时间为2分钟，而1.25μg/mL及20μg/mL纳米硒对照组分别为12分钟及10分钟，这说明实验组的成胶时间显著低于对照组。此外，检测上述三种低温注射液的粘度，结果发现，实验组粘度为55cp，而上述两个对照组分别是118及143cp，这说明实验组的粘度显著小于两个对照组。另外，将巴马小型猪麻醉，将上述三种注射液分别经内镜注射针进行食管黏膜层下的定点注射，实验发现实验组可以顺利完成注射，每个点各注射了1mL，推注速率为10mL/min，而两个对照组注射液粘度很高，推注时阻力非常大，各种推注速率下均无法通过内镜注射针。上述体外、体内实验证实，本发明的注射液的效果优于负载纳米硒的温敏壳聚糖水凝胶注射液。
实施例九。
在冰浴及搅拌条件下（1000 rpm）首先将聚乙烯吡咯烷酮溶液（分子量300000Da）加入到pH值6.2的壳聚糖溶液（脱乙酰度为95%，分子量5000Da）中，搅拌混合20分钟。之后，将β-甘油磷酸钠溶液逐滴滴加到上述混合液中，搅拌混合20分钟。再加入氯化钙溶液，搅拌混合10分钟。然后，加入医用着色指示剂美蓝，搅拌混合10分钟。之后，加入止血药物肾上腺素，搅拌混合20分钟。最后，再加入生长因子bFGF、VEGF及EGF，搅拌混合10分钟，从而获得温敏型黏膜下注射液。
此温敏型黏膜下注射液中壳聚糖浓度为1%（w/v, g/mL）、聚乙烯吡咯烷酮的浓度为2%（w/v, g/mL）、β-甘油磷酸钠的浓度为10%（w/v, g/mL）、钙离子的浓度为0.05%（w/v,g/mL）、美蓝的浓度为1%（v/v）、肾上腺素的浓度为0.005%（v/v）及每种生长因子的浓度为20ng/mL。
将巴马小型猪麻醉，将上述注射液以及含有美兰的生理盐水（对照组）分别经内镜注射针定点注射到食管黏膜层下，每个点各注射0.5mL，推注速率为5mL/min，之后通过超声内镜分别检测注射后黏膜层隆起的高度及后续随时间的高度变化，此外进行ESD术，切除黏膜层，记录手术时间，观察术中出血及穿孔情况，术后观察1个月，定期复查创面。
实验发现，注射后温敏型黏膜下注射液组及生理盐水组的黏膜隆起高度分别是6mm以及4mm，温敏型黏膜下注射液明显高于生理盐水。另外，发现生理盐水组的黏膜层在注射后5分钟完全塌陷，而温敏型黏膜下注射液组在注射后30分钟仍保持4mm的高度，说明此温敏型黏膜下注射液有效维持了黏膜层隆起状态。此外，在注射后随即进行了黏膜层切割，发现生理盐水组需要重复注射生理盐水，而温敏型黏膜下注射液组已经形成了凝胶，不需要重复注射。另外，术中发现生理盐水组有出血现象，视野模糊，且出现穿孔，而温敏型黏膜下注射液组无明显出血，视野清晰，切割时间明显少于生理盐水组，且无穿孔。术后1个月温敏型黏膜下注射液组创面已经愈合，而生理盐水组尚未完全愈合，说明温敏型黏膜下注射液术后在创面形成了保护屏障，在壳聚糖及生长因子的协同作用下加速了创面愈合。
实施例十。
在冰浴及搅拌条件下（10000rpm）首先将聚乙烯吡咯烷酮溶液（分子量20000Da）加入到pH值5.5的壳聚糖溶液（脱乙酰度为99%，分子量300000Da）中，搅拌混合40分钟。之后，将β-甘油磷酸钠溶液逐滴滴加到上述混合液中，搅拌混合10分钟。再加入乳酸钙溶液，搅拌混合20分钟。然后，加入医用着色指示剂美蓝，搅拌混合20分钟。之后，加入止血药物肾上腺素，搅拌混合10分钟。最后，再加入生长因子PDGF、TGF-β及HGF，搅拌混合20分钟，从而获得温敏型黏膜下注射液。
此温敏型黏膜下注射液中壳聚糖浓度为0.3%（w/v, g/mL）、聚乙烯吡咯烷酮的浓度为10%（w/v, g/mL）、β-甘油磷酸钠的浓度为2%（w/v, g/mL）、钙离子的浓度为0.01%（w/v,g/mL）、美蓝的浓度为1%（v/v）、肾上腺素的浓度为0.02%（v/v）及每种生长因子的浓度为100ng/mL。
将巴马小型猪麻醉，将上述注射液以及含有美兰的生理盐水（对照组）分别经内镜注射针定点注射到食管黏膜层下，每个点各注射1.5mL，推注速率为15mL/min，之后通过超声内镜分别检测注射后黏膜层隆起的高度及后续随时间的高度变化，此外进行ESD术，切除黏膜层，记录手术时间，观察术中出血及穿孔情况，术后观察1个月，定期复查创面。
实验发现，注射后温敏型黏膜下注射液组及生理盐水组的黏膜隆起高度分别是14mm以及9mm，温敏型黏膜下注射液明显高于生理盐水。另外，发现生理盐水组的黏膜层在注射后5分钟完全塌陷，而温敏型黏膜下注射液组在注射后30分钟仍保持10mm的高度，说明此温敏型黏膜下注射液有效维持了黏膜层隆起状态。此外，在注射后随即进行了黏膜层切割，发现生理盐水组需要重复注射生理盐水，而温敏型黏膜下注射液组已经形成了凝胶，不需要重复注射。另外，术中发现生理盐水组有出血现象，视野模糊，而温敏型黏膜下注射液组无明显出血，视野清晰，且切割时间明显少于生理盐水组。术后1个月温敏型黏膜下注射液组创面已经愈合，而生理盐水组尚未完全愈合，说明温敏型黏膜下注射液术后在创面形成了保护屏障，在壳聚糖及生长因子的协同作用下加速了创面愈合。
实施例十一。
在冰浴及搅拌条件下（5500rpm）首先将聚乙烯吡咯烷酮溶液（分子量160000Da）加入到pH值5.85的壳聚糖溶液（脱乙酰度为97%，分子量152500Da）中，搅拌混合30分钟。之后，将β-甘油磷酸钠溶液逐滴滴加到上述混合液中，搅拌混合15分钟。再加入氯化钙溶液，搅拌混合15分钟。然后，加入医用着色指示剂靛胭脂，搅拌混合15分钟。之后，加入止血药物肾上腺素，搅拌混合15分钟。最后，再加入生长因子VEGF、EGF、TGF-β及HGF，搅拌混合15分钟，从而获得温敏型黏膜下注射液。
此温敏型黏膜下注射液中壳聚糖浓度为0.65%（w/v, g/mL）、聚乙烯吡咯烷酮的浓度为6%（w/v, g/mL）、β-甘油磷酸钠的浓度为6%（w/v, g/mL）、钙离子的浓度为0.03%（w/v,g/mL）、靛胭脂的浓度为1%（v/v）、肾上腺素的浓度为0.0125%（v/v）及每种生长因子的浓度为60ng/mL。
将巴马小型猪麻醉，将上述注射液以及含有美兰的生理盐水（对照组）分别经内镜注射针定点注射到食管黏膜层下，每个点各注射1mL，推注速率为10mL/min，之后通过超声内镜分别检测注射后黏膜层隆起的高度及后续随时间的高度变化，此外进行ESD术，切除黏膜层，记录手术时间，观察术中出血及穿孔情况，术后观察1个月，定期复查创面。
实验发现，注射后温敏型黏膜下注射液组及生理盐水组的黏膜隆起高度分别是10mm以及7.5mm，温敏型黏膜下注射液明显高于生理盐水。另外，发现生理盐水组的黏膜层在注射后5分钟完全塌陷，而温敏型黏膜下注射液组在注射后30分钟仍保持7mm的高度，说明此温敏型黏膜下注射液有效维持了黏膜层隆起状态。此外，在注射后随即进行了黏膜层切割，发现生理盐水组需要重复注射生理盐水，而温敏型黏膜下注射液组已经形成了凝胶，不需要重复注射。另外，术中发现生理盐水组有出血现象，视野模糊，而温敏型黏膜下注射液组无明显出血，视野清晰，且切割时间明显少于生理盐水组。术后1个月温敏型黏膜下注射液组创面已经愈合，而生理盐水组尚未完全愈合，说明温敏型黏膜下注射液术后在创面形成了保护屏障，在壳聚糖及生长因子的协同作用下加速了创面愈合。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于内镜黏膜下剥离术的温敏型黏膜下注射液的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
S1. 在冰浴及搅拌条件下将聚乙烯吡咯烷酮溶液加入到高pH值壳聚糖溶液中，搅拌混合均匀制得混合液A；
S2. 将β-甘油磷酸钠溶液逐滴滴加到S1混合液A中，搅拌混合均匀制得混合液B；
S3. 向S2所制得混合液B中加入钙离子溶液，搅拌混合均匀制得混合液C；
S4. 加入医用着色指示剂至S3所制备的混合液C中，搅拌混合均匀制得混合液D；
S5. 加入止血药物肾上腺素至S4所制备的混合液D中，搅拌混合均匀制得混合液E；
S6. 加入生长因子至S5所制备的混合液E中，搅拌混合均匀，获得温敏型黏膜下注射液。
2.如权利要求1所述的用于内镜黏膜下剥离术的温敏型黏膜下注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中所述高pH值为5.5-6.2。
3.如权利要求1所述的用于内镜黏膜下剥离术的温敏型黏膜下注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中壳聚糖的脱乙酰度为95%及以上，分子量为5000～300000Da；所述聚乙烯吡咯烷酮分子量为20000～300000Da。
4.如权利要求1所述的用于内镜黏膜下剥离术的温敏型黏膜下注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤S1-S6中搅拌具体条件为：S1中搅拌混合时间为20～40分钟；S2-S6中搅拌混合时间为10～20分钟；S1-S6中搅拌转数为1000～10000rpm。
5.如权利要求1所述的用于内镜黏膜下剥离术的温敏型黏膜下注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中钙离子溶液为氯化钙、肝素钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙中的一种或两种以上。
6.如权利要求1所述的用于内镜黏膜下剥离术的温敏型黏膜下注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中医用着色指示剂为美蓝和靛胭脂中的一种或其组合。
7.如权利要求1所述的用于内镜黏膜下剥离术的温敏型黏膜下注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤S6中生长因子为bFGF、VEGF、EGF、PDGF、TGF-β、HGF中的一种或其组合。
8.如权利要求1所述的用于内镜黏膜下剥离术的温敏型黏膜下注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤S6中温敏型黏膜下注射液中壳聚糖的浓度为0.3～1%（w/v, g/mL），聚乙烯吡咯烷酮的浓度为2～10%（w/v, g/mL），β-甘油磷酸钠的浓度为2～10%（w/v, g/mL），钙离子的浓度为0.01～0.05%（w/v, g/mL），医用着色指示剂的浓度为1%（v/v），肾上腺素的浓度为0.005～0.02%（v/v），每种生长因子的浓度为20～100ng/mL。
9.一种权利要求1~8任一项所述方法制备的温敏型黏膜下注射液的应用，其特征为，利用内镜注射针将所述的温敏型注射液定点注射到黏膜层下。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，每个点注射0.5～1.5mL温敏型注射液，推注速率为5～15mL/min。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310122338.3A CN116159191B (zh) | 2023-02-16 | 2023-02-16 | 一种用于内镜黏膜下剥离术的温敏型黏膜下注射液的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310122338.3A CN116159191B (zh) | 2023-02-16 | 2023-02-16 | 一种用于内镜黏膜下剥离术的温敏型黏膜下注射液的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116159191A true CN116159191A (zh) | 2023-05-26 |
| CN116159191B CN116159191B (zh) | 2024-02-23 |
Family
ID=86417809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310122338.3A Active CN116159191B (zh) | 2023-02-16 | 2023-02-16 | 一种用于内镜黏膜下剥离术的温敏型黏膜下注射液的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116159191B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104689380A (zh) * | 2013-12-10 | 2015-06-10 | 复旦大学 | 一种由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料及其应用 |
| CN109810263A (zh) * | 2017-11-21 | 2019-05-28 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种壳聚糖温敏凝胶的制备方法及应用 |
| KR20200049998A (ko) * | 2018-10-30 | 2020-05-11 | (주)더스탠다드 | 온도 감응성 조성물 및 이의 제조방법 |
| CN114159586A (zh) * | 2021-11-10 | 2022-03-11 | 上海维洱生物医药科技有限公司 | 一种内镜用粘膜下注射标记物载体凝胶及其应用 |
| CN114957711A (zh) * | 2022-06-06 | 2022-08-30 | 中国医科大学附属盛京医院 | 一种壳聚糖溶液及壳聚糖温敏凝胶的制备方法 |
-
2023
- 2023-02-16 CN CN202310122338.3A patent/CN116159191B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104689380A (zh) * | 2013-12-10 | 2015-06-10 | 复旦大学 | 一种由物理交联水凝胶构成的黏膜下注射材料及其应用 |
| CN109810263A (zh) * | 2017-11-21 | 2019-05-28 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种壳聚糖温敏凝胶的制备方法及应用 |
| KR20200049998A (ko) * | 2018-10-30 | 2020-05-11 | (주)더스탠다드 | 온도 감응성 조성물 및 이의 제조방법 |
| CN114159586A (zh) * | 2021-11-10 | 2022-03-11 | 上海维洱生物医药科技有限公司 | 一种内镜用粘膜下注射标记物载体凝胶及其应用 |
| CN114957711A (zh) * | 2022-06-06 | 2022-08-30 | 中国医科大学附属盛京医院 | 一种壳聚糖溶液及壳聚糖温敏凝胶的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| XIAOXIAO CAO等: "A thermosensitive chitosan-based hydrogel for sealing and lubricating purposes in dental implant system", 《CLINICAL IMPLANT DENTISTRY AND RELATED RESEARCH》, vol. 21, no. 2, pages 324 - 335 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116159191B (zh) | 2024-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104888263B (zh) | 生物相容性止血、防粘连、促愈合、外科封闭的变性淀粉材料 | |
| US20070179117A1 (en) | Injectable crosslinked and uncrosslinked alginates and the use thereof in medicine and in cosmetic surgery | |
| CN1157191C (zh) | 透明质酸凝胶、其制造方法及含透明质酸凝胶的医用材料 | |
| KR20190004735A (ko) | 의료용 수화젤 조성물, 의료용 수화젤, 그 제조 방법 및 용도 | |
| KR102240165B1 (ko) | 점막하 국주용 콜라겐 졸 | |
| KR20100093516A (ko) | 외과용 하이드로겔 | |
| WO2005120462A2 (en) | Biodegradable and biocompatible crosslinked polymer hydrogel prepared from pva and/or peg macromer mixtures | |
| CN1433432A (zh) | 透明质酸凝胶、其制造方法以及含有它的医用材料 | |
| CN111991620B (zh) | 一种内镜用粘膜下注射溶液组合物及制备方法 | |
| AU4177000A (en) | Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing adhesions | |
| CN113694013A (zh) | 一种软骨修复水凝胶、制备方法及其应用 | |
| WO2014063735A1 (en) | Mucoadhesive compositions comprising hyaluronic acid and chitosan for topical application | |
| Liu et al. | Design and validation of performance-oriented injectable chitosan thermosensitive hydrogels for endoscopic submucosal dissection | |
| CN116159191B (zh) | 一种用于内镜黏膜下剥离术的温敏型黏膜下注射液的制备方法 | |
| CN114159586A (zh) | 一种内镜用粘膜下注射标记物载体凝胶及其应用 | |
| CN115400262A (zh) | 一种含tcp-25的可注射快速止血水凝胶及其制备方法 | |
| JP5099815B2 (ja) | 組織マーカー | |
| CN113521383A (zh) | 一种抗感染可吸收流体明胶止血材料及其制备方法 | |
| Zhao et al. | Injectable Double Crosslinked Hydrogel‐Polypropylene Composite Mesh for Repairing Full‐Thickness Abdominal Wall Defects | |
| EP1011727A1 (fr) | Composition visqueuse hemostatique, notamment a l'etat de gel | |
| CN115869458B (zh) | 一种用于止血的组合物及其制备方法和用途 | |
| CN115991883B (zh) | 一种用于消化道esd的水凝胶及其制备方法和用途 | |
| US20220305171A1 (en) | Compositions comprising fluid gels for tissue separation | |
| CN116603115A (zh) | 一种辅助esd/emr的可注射全降解无菌水凝胶及其制备方法与应用 | |
| CN116874892A (zh) | 一种水凝胶及其制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |