CN114159586A - 一种内镜用粘膜下注射标记物载体凝胶及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体是一种内镜用粘膜下注射标记物载体凝胶及其应用。本发明提供的在内镜程序中用于粘膜下注射垫高的一种标记物载体凝胶，可使粘膜层与肌肉层分离，减少手术过程中出血与穿孔等手术并发症的发生，缩短手术时间，减轻患者痛苦，并有利于患者创面愈合，降低迟发性并发症的发生率。

Description

一种内镜用粘膜下注射标记物载体凝胶及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种作为内镜程序过程中的辅助用注射剂的粘膜下注射标记物载体凝胶，可在加入美兰，靛蓝等染色标记物后，被注射到靶组织形成垫层，便于内镜程序下手术切割或剥离肿物息肉或早癌肿物。
背景技术
内镜粘膜切除术(Endoscopic mucosal resection，EMR)和内镜粘膜下剥离术(Endoscopic submucosal dissection，ESD)都是经多年临床实践检验的安全有效的内镜下微创治疗肿物息肉和癌前病变的新技术，相对于传统开腹手术，内镜微创手术能有效避免切口感染、切口开裂等并发症。EMR是被开发用于除去限于GI道的表层(粘膜或粘膜下层)的固着或扁平肿瘤的内镜技术。EMR通常用于除去小于2cm的病变或逐渐除去更大病变。EMR还在用于对切除标本进行准确病理学分期的评价中起重要作用，准确的标本组织病理学分期可以确定淋巴结转移的风险。EMR还可以通过切除肠壁粘膜下层的中部或更深部分完全切除受累粘膜。内镜粘膜下剥离术(ESD)是相对新的内镜切除程序，是为除去较大病变而特别开发的，可提供病理诊断材料，为早期胃癌及癌前病变的诊疗开辟了新途径。ESD利用手术用电刀沿着粘膜下层直接切除病变，适用于更大病变的整块切除。ESD在治疗某些癌症阶段可代替常规手术，但是由于ESD具有比常规EMR更高的穿孔率和出血并发症率，ESD比EMR需要更大程度的内镜技巧和经验。之前已经开发出多种粘膜下注射液，并且它们在EMR期间有效，但更漫长的ESD程序的引入需要粘膜下注射液维持垫层更持久，以便在粘膜下层的切除期间准确切割，减少并发症的发生。
良好有效的粘膜下注射液可以保证粘膜层和粘膜下肌层良好分离，并维持持久的抬举时间，在整个手术过程中不可或缺。因为粘膜下形成垫层有利于粘膜层与固有肌层分离，在用勒除器捕获病变时不易造成额外损伤，从而减少穿孔和大出血的风险，同时还有利于切除整块病变。因此，良好有效的粘膜下注射液应该既保证垫层高度，又可以维持一定时间才有利于勒除。
目前，ESD和EMR手术过程中使用的粘膜下注射液是含有美兰或靛蓝等医用染色剂的高渗甘油果糖溶液、生理盐水溶液，透明质酸钠水溶液。在手术过程中，生理盐水注射液容易出现美兰扩散，标记不清，粘膜隆起时间短，需要多次反复注射，导致内镜操作难度大的问题；高渗甘油果糖注射液比生理盐水注射液粘膜隆起时间较长，高度更高，但因其高渗透压，会对组织粘膜有一定损伤，引发创面溃疡。透明质酸钠注射液与高渗甘油果糖效果相当，但成本较高，而且已有研究表明，透明质酸钠是一种致肿瘤的潜在因素。因此，目前临床所用的粘膜下注射液都有很多弊端，还容易出现出血，穿孔等手术并发症，多数患者在术后因人工溃疡修复不佳还会造成消化道狭窄，甚至需要二次手术，这些手术并发症为患者带来了极大痛苦与不便。为了给医生带来方便，给患者减轻痛苦，国内外研究者都致力于寻找更优化的粘膜下注射液，实实在在解决这一问题。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种既能保证粘膜层和固有肌层分离，形成垫层，维持较长时间的抬举高度，又能适配于内镜专用注射针(22G，23G)，还可以附加一定的创伤修复功能，同时材料生物相容性良好的粘膜下注射标记物载体凝胶，有很大的人体应用潜能。
本发明的第一方面，提供一种内镜用粘膜下注射标记物载体凝胶，由0.01-5w/v％海藻酸盐和0.01-50w/v％的壳聚糖以及剩余量的磷酸盐缓冲液组成，pH值4-9。
本发明中，“海藻酸盐”是指从褐藻类的海带或马尾藻中提取碘和甘露醇之后的副产物，其分子由β-D-甘露糖醛酸(β-D-mannuronic，M)和α-L-古洛糖醛酸(α-L-guluronic，G)按(1→4)键连接而成长链聚合物。本发明使用的海藻酸盐包括但不限于海藻酸钠，海藻酸钾，海藻酸铵等。
进一步的，所述的海藻酸盐选自海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵中的一种或两种以上。优选为海藻酸钠。
进一步的，所述的壳聚糖为羧化壳聚糖、羧甲基壳聚糖，羟乙基壳聚糖、磺酸酯壳聚糖、氰乙基壳聚糖中的一种或两种以上。优选为羧甲基壳聚糖。
本发明中，“壳聚糖”是甲壳素N-脱乙酰基产物，具有生物降解性、生物相容性、无毒性、抑菌、抗癌、降脂、增强免疫等多种生理功能，微溶于水，易溶于稀酸。而羧甲基壳聚糖是一种水溶性壳聚糖衍生物，易溶于水，更能发挥良好的创面愈合功能。
本发明是一种用于内镜粘膜下切除术和(或)内镜粘膜下剥离术中使用的标记物载体凝胶，是壳聚糖和海藻酸盐及磷酸盐缓冲溶液的混合物，而实施时优选海藻酸钠，羧甲基壳聚糖以及pH 7.4-7.6的磷酸盐缓冲溶液。
进一步的，所述的磷酸盐缓冲液由氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和注射用水组成，pH 7.4-7.6。
更进一步的，所述的磷酸盐缓冲液由0.01-1.0w/v％氯化钠、0.01-3.0w/v％磷酸氢二钠、0.01-2.0w/v％磷酸二氢钠和注射用水组成。
进一步的，所述的标记物载体凝胶，由0.3-1w/v％海藻酸盐和1.5-2w/v％的壳聚糖以及剩余量的磷酸盐缓冲液组成。
在本发明的优选实施方式中，所述的标记物载体凝胶由以下原料溶解在100毫升注射用水中制成：
海藻酸钠0.6g
羧甲基壳聚糖2g
氯化钠0.85g
磷酸氢二钠0.22g
磷酸二氢钠0.02g。
在本发明的另一优选实施方式中，所述的标记物载体凝胶由以下原料溶解在100毫升注射用水中制成：
海藻酸钠1g
羧甲基壳聚糖2g
氯化钠0.85g
磷酸氢二钠0.22g
磷酸二氢钠0.02g。
所述的标记物载体凝胶由羧甲基壳聚糖，海藻酸钠，磷酸盐缓冲溶液混合而成，经过高压蒸汽灭菌，可以搭配可溶性钙盐、医用粘膜染色剂和(或)促进创面愈合的细胞生长因子使用。
本发明的第二方面，提供一种内镜用粘膜下注射标记物载体凝胶复合物，其包括如上所述的载体凝胶，以及0-10w/v％可溶性钙盐、0-1w/v％医用粘膜染色剂、促进创面愈合的细胞生长因子中的一种或两种以上。
进一步的，所述的可溶性钙盐溶液选自氯化钙，葡萄糖酸钙，肝素钙，乳酸钙中的一种或两种以上。优选为氯化钙。
进一步的，所述的医用粘膜染色剂选自美兰，台盼蓝，靛蓝，靛胭脂，龙胆紫，甲苯胺蓝，酚红，刚果红，结晶紫等。可视临床需求而定。
进一步的，所述的促进创面愈合的细胞生长因子选自碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和表皮细胞生长因子(hEGF)等。
本发明的第三方面，提供一种如上所述的注射标记物载体凝胶在制备内镜程序中粘膜下辅助用注射剂中的应用。
本发明的注射标记物载体凝胶用于内镜程序中粘膜下注射，使粘膜层和肌层分离，使粘膜层隆起抬高，形成垫层，便于手术切除或剥离。
进一步的，所述的内镜程序，选自内镜粘膜下切除术(EMR)和内镜粘膜下剥离术(ESD)中的一种。可应用于切除肿物息肉及早癌肿物，例如膀胱癌、胃癌、食道癌、肠癌、胰腺癌、子宫癌、卵巢癌等。
本发明提供的一种内镜粘膜下切除术和(或)内镜粘膜下剥离术中使用的粘膜下标记物载体凝胶，主要由壳聚糖和海藻酸盐组成。作为一种内镜粘膜下辅助用注射剂，被注射到靶组织，形成垫层，分离粘膜层和固有肌层，减少出血和穿孔等并发症的发病率，还具有创伤修复和保护粘膜的作用。
本发明的第四方面，提供一种如上所述的载体凝胶复合物在制备内镜程序中粘膜下辅助用注射剂中的应用。
本发明的第五方面，提供一种如上所述的注射标记物载体凝胶和可溶性钙盐联用在制备内镜程序中粘膜下辅助用注射剂中的应用。
在注射所述的标记物载体凝胶后，再次注射可溶性钙盐(优选为氯化钙注射液)，可以减少载体凝胶的渗出，延长抬举时间，具有良好的粘膜隆起效果，适用于难度大，手术时间长的ESD或EMR。
进一步的，所述的可溶性钙盐为0.05g/ml的氯化钙注射液。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供了在内镜程序中用于粘膜下注射垫高的一种标记物载体凝胶，可使粘膜层与肌肉层分离，减少手术过程中出血与穿孔等手术并发症的发生，缩短手术时间，减轻患者痛苦，并有利于患者创面愈合，降低迟发性并发症的发生率；
海藻酸盐属于高分子物质，其水溶液在浓度较高时为粘稠凝胶状，单一的海藻酸钠水溶液已被证明有良好的抬举高度，同时加入高分子壳聚糖或其衍生物可以增加注射液粘度，大大提高抬举效果，延长抬举时间。同时壳聚糖及其衍生物有抗菌，抗感染，抗病毒，抗肿瘤，降血糖等功效，常被应用于临床，用于促进伤口愈合，防止腹膜粘连。而在临床过程中，内镜粘膜下切除术和内镜粘膜下剥离术都会形成一个较大的人工溃疡，本发明提供的标记物载体凝胶不仅可以在术中形成垫层，保护固有肌层，还可以在粘膜剥离或切除后，覆盖在人工溃疡上，减少胃肠道中异物对创面的摩擦，保护创面，减少胃酸侵蚀和局部炎症反应，还可以使壳聚糖停留在人工溃疡表面，作为液体敷料，发挥促进创面愈合的疗效。
同时本发明的标记物载体凝胶可以搭配可溶性钙盐、医用粘膜染色剂和(或)促进创面愈合的细胞生长因子中的一种或多种使用，可以进一步提高该标记物载体凝胶在体内的效果。例如在注射该标记物载体凝胶后，再次注射可溶性钙盐，优选为氯化钙注射液，可以减少载体凝胶的渗出，延长抬举时间，适用于难度大，手术时间长的ESD或EMR。例如搭配医用粘膜染色剂，在标记物载体凝胶与美兰混合后注射到靶组织，可以更清晰地显示病变边界，便于医生操作，适用于病变不规则，操作难度大的ESD或EMR。例如搭配细胞生长因子喷洒，当病变剥离或切除后，细胞生长因子喷洒在创面，会使细胞生长因子达到缓释效果，和壳聚糖协同作用，起到加快创面修复的功效，适用于切除或剥离后创面较大的ESD或EMR。
附图说明
图1.实验一中6种粘膜下注射液的粘膜隆起高度随时间变化过程；
图2.实验二中6种粘膜下注射液的粘膜隆起高度随时间变化过程；
图3.实验三中6种粘膜下注射液的粘膜隆起高度随时间变化过程；
图4.三次实验随时间变化效果图(0min，15min，30min，60min)。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
1.海藻酸钠0.6g
2.羧甲基壳聚糖2g
3.氯化钠0.85g
4.磷酸氢二钠0.22g
5.磷酸二氢钠0.02g
将上述5种物质常规溶解在100毫升注射用水中，分装在西林瓶中(15ml)，高压蒸汽灭菌30分钟后即可于内镜粘膜下注射使用。
实施例2：
1.海藻酸钠0.6g
2.羧甲基壳聚糖2g
3.亚甲蓝0.0008g
4.氯化钠0.85g
5.磷酸氢二钠0.22g
6.磷酸二氢钠0.02g
将上述6种物质常规溶解在100毫升注射用水中，分装在西林瓶中(15ml)，高压蒸汽灭菌30分钟后即可于内镜粘膜下注射使用。
实施例3：
1.海藻酸钾0.3g
2.羧甲基壳聚糖1.5g
3.靛蓝0.0008g
4.氯化钠0.9g
5.磷酸氢二钠0.20g
6.磷酸二氢钠0.01g
将上述6种物质常规溶解在100毫升注射用水中，分装在西林瓶中(15ml)，高压蒸汽灭菌30分钟后即可于内镜粘膜下注射使用。
实施例4：
1.海藻酸钠1g
2.羧甲基壳聚糖2g
3.亚甲蓝0.0008g
4.氯化钠0.85g
5.磷酸氢二钠0.22g
6.磷酸二氢钠0.02g
将上述6种物质常规溶解在100毫升注射用水中，分装在西林瓶中(15ml)，高压蒸汽灭菌30分钟后作为内镜粘膜下第一注射剂，准备1ml氯化钙溶液(0.05g/ml)作为第二注射剂。
使用方法：内镜下，先注射第一注射剂于靶组织，使粘膜抬高，与肌层分离，再向需要加强注射效果的粘膜下，注射第二注射剂。
实施例5：
1.海藻酸钠1g
2.壳聚糖2g
3.亚甲蓝0.0008g
4.氯化钠0.85g
5.磷酸氢二钠0.22g
6.磷酸二氢钠0.02g
将上述6种物质常规溶解在100毫升注射用水中，分装在西林瓶中(15ml)，高压蒸汽灭菌30分钟后作为内镜粘膜下注射剂，准备1ml外用重组人碱性成纤维细胞生长因子(300IU/ml)作为粘膜喷洒剂。
使用方法：内镜下，先注射该标记物载体凝胶于靶组织，使粘膜抬高，与肌层分离，而后进行ESD或EMR手术切除病变，术后用外用重组人碱性成纤维细胞生长因子喷洒创面，促进愈合。
实施例6：体外黏膜隆起效果实验
1.实验材料：
(1)新鲜离体猪胃3个，于4℃冰箱保存，实验时间距离猪屠宰时间不超过12h。
(2)实验台、计时器，大头针，丝线，照相机，直尺，白色泡沫板，5ml注射器，22G(Gauge，简称G)注射针；1ml注射器，26G注射针。
2.实验方法
用大头针将猪胃固定在方形泡沫板上，黏膜下注射实施例如表1，猪胃黏膜下立即形成隆起，用直尺联合丝线测量各组隆起的高度(0min)，并用数码相机垂直于胃所在平面拍照，准确记录各组黏膜隆起的高度；15、30和60min后分别再在同一位置测量隆起高度，同时用数码相机拍照进行记录。独立重复猪胃黏膜下注射实验各3次。
3.实验结果
结果表明相比于现有粘膜下注射液，如生理盐水注射液和甘油果糖注射液，本发明有更高的抬举高度，并能维持更长时间，且海藻酸钠浓度越高，效果越好。氯化钙(可溶性钙盐)可以进一步提高粘膜抬举高度，延长抬举时间，具有良好的粘膜隆起效果，试验结果见表2。图1，图2，图3表示三次实验中6种粘膜下注射液的粘膜隆起高度随时间变化过程。图4表示实验过程拍摄图片。
表1 6种粘膜下注射液配方
标号 粘膜下注射液 补充注射液
1号 生理盐水注射液2ml 无
2号 甘油果糖注射液2ml 无
3号 实施例2标记物载体凝胶2ml 无
4号 实施例2标记物载体凝胶2ml 氯化钙溶液(0.05g/ml)400ul
5号 实施例4标记物载体凝胶2ml 无
6号 实施例4标记物载体凝胶2ml 氯化钙溶液(0.05g/ml)600ul
表2 3次体外粘膜隆起效果实验测量高度(cm)
Figure BDA0003346919180000081
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (7)

1.一种内镜用粘膜下注射标记物载体凝胶，其特征在于，由0.01-5w/v％海藻酸盐和0.01-50w/v％的壳聚糖以及剩余量的磷酸盐缓冲液组成，pH值4-9；
所述的海藻酸盐选自海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵中的一种或两种以上；
所述的壳聚糖为羧化壳聚糖、羧甲基壳聚糖，羟乙基壳聚糖、磺酸酯壳聚糖、氰乙基壳聚糖中的一种或两种以上；
所述的磷酸盐缓冲液由0.01-1.0w/v％氯化钠、0.01-3.0w/v％磷酸氢二钠、0.01-2.0w/v％磷酸二氢钠和注射用水组成。
2.根据权利要求1所述的标记物载体凝胶，其特征在于，由0.3-1w/v％海藻酸盐和1.5-2w/v％的壳聚糖以及剩余量的磷酸盐缓冲液组成。
3.一种内镜用粘膜下注射标记物载体凝胶复合物，其特征在于，其包括如权利要求1或2所述的载体凝胶，以及0-10w/v％可溶性钙盐、0-1w/v％医用粘膜染色剂、促进创面愈合的细胞生长因子中的一种或两种以上。
所述的可溶性钙盐溶液选自氯化钙，葡萄糖酸钙，肝素钙，乳酸钙中的一种或两种以上；
所述的医用粘膜染色剂选自美兰，台盼蓝，靛蓝，靛胭脂，龙胆紫，甲苯胺蓝，酚红，刚果红，结晶紫；
所述的促进创面愈合的细胞生长因子选自碱性成纤维细胞生长因子和表皮细胞生长因子。
4.一种如权利要求1或2所述的注射标记物载体凝胶在制备内镜程序中粘膜下辅助用注射剂中的应用；所述的内镜程序，选自内镜粘膜切除术和内镜粘膜下剥离术中的一种。
5.一种如权利要求3所述的载体凝胶复合物在制备内镜程序中粘膜下辅助用注射剂中的应用。
6.一种如权利要求1或2所述的注射标记物载体凝胶和可溶性钙盐联用在制备内镜程序中粘膜下辅助用注射剂中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的可溶性钙盐为0.05g/ml的氯化钙注射液。
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