CN113134116A - 内镜微创手术用的填充组合物及填充制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医学制剂领域，特别涉及内镜微创手术用填充组合物及填充制剂。本发明提供的含有乙酰半胱氨酸的填充制剂能够缩短微创手术结缔组织分离时间，降低手术过程中出血、穿孔及迟发性出血的风险，减少对创面的损伤，促进创面愈合。
Description
技术领域
本发明涉及医学制剂领域，特别涉及微创手术用的填充组合物及填充制剂。
背景技术
内窥镜微创手术是指利用腹腔镜、胸腔镜、胃肠镜、宫腔镜、耳内窥镜、鼻内窥镜等现代医疗器械及相关设备进行的手术。随着内窥镜微创手术的迅速发展，内窥镜下微创手术在一些肿瘤的治疗中应用比例逐步增加，内窥镜微创手术无须开刀，降低了传统手术对人体的伤害，极大地减少了疾病给患者给来的不便和痛苦。微创手术具有创伤小、疼痛轻、恢复快的优越性，目前作为一些肿瘤的治疗优选手段。
但是，在目前的临床手术过程中，即使采用内窥镜微创手术，在许多病变组织的分离过程中，由于病变组织被周围的结缔组织变过，分离的过程中依然会由于操作失误导致出血、穿孔等并发症的发生。尤其是在复杂的手术中，例如胆脂瘤术、中耳整复术、黏粘性中耳炎、肝胆手术、胰腺手术、胃肠镜下ESD手术，，经腹子宫肌瘤切除术、子宫内膜异位囊肿摘除术，妇产科相关疾病治疗,腰椎间盘髓核摘除术、脊柱修复术、颈椎减压术等相关疾病治疗过程中，需要进行括机械锐性分离与高频电刀钝性病变组织，手术时间长、出血风险高，手术难度大。
目前的用于内窥镜微创手术的填充制剂仅能起到病变组织与周围的结缔组织进行物理分离，无法有效减少病变组织与周围的结缔组织手术分离操作时间。因此，提供一种内镜微创手术用的填充制剂，减少手术结缔组织分离时间，降低手术过程中出血、穿孔及迟发性出血的风险，减少对创面的损伤，促进创面愈合，具有重要的现实意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种消化道黏膜的填充组合物及填充制剂。本发明提供的含有乙酰半胱氨酸的消化道黏膜填充剂能够缩短消化道内镜手术过程中黏膜下层的分离时间，降低手术过程中出血及迟发性出血的风险，减少对创面的损伤，促进创面愈合。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了消化道黏膜的填充组合物，包括含有巯基基团的化合物以及药学上可接受的起填充作用的辅料。
在本发明的一些具体实施方案中，所述含有巯基基团的化合物包括或N-乙酰-L-半胱氨酸中的一种或两者的混合物。
在本发明的一些具体实施方案中，所述含有巯基基团的化合物与所述药学上可接受的起填充作用的辅料的质量比为(0.1～20):(0.5～10)。
在本发明的一些具体实施方案中，所述药学上可接受的起填充作用的辅料包括生物相容性淀粉、渗透压调节剂、凝胶剂中的一种或两者以上的组合物。
在本发明的一些具体实施方案中，所述生物相容性淀粉包括醚化淀粉、酯化淀粉、交联淀粉、接枝淀粉、变性淀粉中的一种或两者以上的组合物。
在本发明的一些具体实施方案中，所述渗透压调节剂为氯化钠、甘油、果糖、葡萄糖、木糖醇、艾考糊精中的一种或两者以上的组合物。
在本发明的一些具体实施方案中，所述凝胶剂为透明质酸、海藻酸钠、聚乙二醇及衍生化合物、聚氧化乙烯及衍生化合物、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸、明胶、西黄蓍胶、卡波姆、壳聚糖或其衍生化合物、聚乙烯醇或其衍生化合物中的一种或两者以上的混合物。
在上述的研究的基础上，本发明还提供了所述的填充组合物在制备消化道黏膜的填充制剂中的应用。
本发明还提供了消化道黏膜的填充制剂，包括所述的填充组合物以及药学上可接受的辅料。
在本发明的一些具体实施方案中，所述药学上可接受的辅料包括水；
以重量份计，所述填充制剂包括如下组分：
含有巯基基团的化合物 0.1～20份
药学上可接受的起填充作用的辅料 0.5～10份
水 50～200份。
在本发明的一些具体实施方案中，所述药学上可接受的辅料还包括色素、稳定剂、pH调节剂、螯合剂或止血剂中的一种或多种以上的组合物。
在本发明的一些具体实施方案中，所述药学上可接受的辅料还包括亮蓝；
以重量百分含量计，所述填充制剂包括如下组分：
乙酰半胱氨酸 5％
氯化钠 0.9％
羟乙基淀粉 2％
透明质酸钠 0.4％
泊洛沙姆407 10％
亮蓝 0.001％
水 余量。
在本发明的一些具体实施方案中，所述填充制剂作用于消化道粘膜层与肌层之间的黏膜下层。
在本发明的一些具体实施方案中，所述填充制剂可以为临床上可接受的溶液制剂、乳液制剂、注射剂、凝胶剂、环境响应凝胶剂、胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、冲剂、散剂中的一种或多种。
本发明提供了消化道黏膜的填充组合物，包括含有巯基基团的化合物以及药学上可接受的起填充作用的辅料。本发明提供的含有乙酰半胱氨酸的消化道黏膜填充剂，能够有效缩短黏膜下疏松结缔组织分离时间，减少对创面的手术操作伤害，提高创面愈合率。
具体实施方式
本发明公开了一种消化道黏膜的填充组合物及填充制剂，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供了一种消化道黏膜填充剂，包含：至少一种起填充作用的化合物0.5～10重量份；至少一种含有巯基基团化合物0.1～20重量份；和水50～200重量份。
在本发明的一些实施例中，所述起填充作用的化合物包含生物相容性淀粉、渗透压调节剂、凝胶剂中的一种或几种。
在本发明的一些实施例中，所述含巯基基团化合物选自2-巯基乙磺酸钠、N-乙酰-L-半胱氨酸中的一种或几种。
在本发明的一些实施例中，所述生物相容性淀粉选自醚化淀粉、酯化淀粉、交联淀粉、接枝淀粉、变性淀粉中的一种或几种。
在本发明的一些实施例中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘油、果糖、葡萄糖、木糖醇、艾考糊精中的一种或几种。
在本发明的一些实施例中，所述凝胶剂选自透明质酸、海藻酸钠、聚乙二醇及衍生化合物、聚氧化乙烯及衍生化合物、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸、明胶、西黄蓍胶、卡波姆、壳聚糖或其衍生化合物、聚乙烯醇或其衍生化合物中的一种或几种。
在本发明的一些实施例中，所述消化道黏膜填充剂中还可包含临床上可接受的色素、稳定剂、pH调节剂、螯合剂和止血剂中的一种或几种。
在本发明的一些实施例中，所述消化道黏膜填充剂通过内窥镜给药于消化道粘膜层与肌层之间的黏膜下层。
效果例结果表明：
含有乙酰半胱氨酸的消化道黏膜填充剂能够有效缩短黏膜下疏松结缔组织分离时间，减少黏膜下疏松结缔组织分离过程中止血次数，减少黏膜下疏松结缔组织分离过程中对照组样品和试验组样品的注射次数和使用量。
在食道、胃和肠的消化道内镜黏膜下分离手术(ESD)过程中对照组使用不含有乙酰半胱氨酸的消化道黏膜填充剂比制备例1、对比制备例2、对比制备例3，黏膜下疏松结缔组织分离时间平均为20.37-23.43min、止血次数平均为0.83-0.97次、注射次数平均为2.53-4.13次和使用量平均为12.53-14.20ml。
使用含有乙酰半胱氨酸的制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5，黏膜下疏松结缔组织分离时间平均为8.10-12.10min、止血次数平均为0.17-0.23次、注射次数平均为1.43-2.07次和使用量平均为3.17-4.47ml，明显优于不含有乙酰半胱氨酸的消化道黏膜填充剂比制备例1、对比制备例2、对比制备例3。
表2结果表明，使用含有乙酰半胱氨酸的消化道黏膜填充剂能够有效缩短黏膜下疏松结缔组织分离时间，减少对创面的手术操作伤害，减少创面的迟发性出血和创面红肿，提高安全性。
在食道、胃和肠的消化道内镜黏膜下分离手术(ESD)过程中对照组使用不含有乙酰半胱氨酸的消化道黏膜填充剂比制备例1、对比制备例2、对比制备例3，在每组样品30个创面中，术后第2天迟发性出血创面分别为8个、10个和7个，第7天迟发性出血创面分别为1个、3个和0个。术后第2天红肿创面分别为16个、14个和14个，第7天红肿创面分别为3个、2个和3个。
使用含有乙酰半胱氨酸的制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5，在每组样品30个创面中，术后第2天迟发性出血创面为1-3个，第7天迟发性出血创面为0-1个。术后第2天红肿创面为2-4，第7天红肿创面均为0个。明显优于不含有乙酰半胱氨酸的消化道黏膜填充剂比制备例1、对比制备例2、对比制备例3。
表3结果表明，使用含有乙酰半胱氨酸的消化道黏膜填充剂能够有效缩短黏膜下疏松结缔组织分离时间，减少对创面的手术操作伤害，提高创面愈合率。
在食道、胃和肠的消化道内镜黏膜下分离手术(ESD)过程中，对照组使用不含有乙酰半胱氨酸的消化道黏膜填充剂比制备例1、对比制备例2、对比制备例3，在每组样品30个创面中，术后四周创面愈合率和八周创面愈合率为38-41％和97-98％。
使用含有乙酰半胱氨酸的制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5，在每组样品30个创面中，术后四周创面愈合率和八周创面愈合率为57-61％和100％，明显优于不含有乙酰半胱氨酸的消化道黏膜填充剂比制备例1、对比制备例2、对比制备例3。
综上，本发明提供的含有乙酰半胱氨酸的消化道黏膜填充剂，能够有效缩短黏膜下疏松结缔组织分离时间，减少对创面的手术操作伤害，提高创面愈合率。
本发明提供的消化道黏膜的填充组合物及填充制剂中所用原料及试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
效果例1
1、试验动物：经检验检疫合格实验动物用猪120头，体重32-36kg。于试验前2天停止喂渣食，喂食含糖流食和清水。
2、试验样品：制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5、对比制备例1、对比制备例2、对比制备例3。
3、试验方法：
将实验动物用猪120头随机分成3组，每组40头，分别进行食道、胃和肠的消化道内镜黏膜下分离手术(ESD)。每头猪进行2处ESD手术，分别使用制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5、对比制备例1、对比制备例2、对比制备例3样品，每个样品进行30处ESD手术。每个手术部位切除大小约为2cm×2cm。
4、试验步骤：
1)、标记
确定手术部位后，使用电切刀在手术部位进行电凝标记。
2)、黏膜下注射
分别使用制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5、对比制备例1、对比制备例2、对比制备例3样品于手术部位边缘标记点外侧行多点黏膜下注射，将病灶抬起，与肌层分离。
3)、切开
使用电切刀沿标记点外侧缘切开黏膜。
4)、黏膜下结缔组织分离
使用电切刀将黏膜下层结缔组织进行分离。随着时间延长，黏膜下注射的液体会被逐渐吸收，必要时可反复进行黏膜下注射以便维持黏膜的充分抬举。
5)、手术中出血处理
术中出血可采用电切刀电凝止血或止血钳止血
6)、手术后创面处理
手术后，对创面可见出血点进行电凝止血处理
5、试验的评价指标
(1)黏膜下结缔组织分离时间；
(2)黏膜下结缔组织分离过程中止血次数；
(3)黏膜下结缔组织分离过程中对照组样品和试验组样品的注射次数和使用量。
表1
注：不同小写字母表示在5％水平差异显著。
表1结果表明，含有乙酰半胱氨酸的消化道黏膜填充剂能够有效缩短黏膜下结缔组织分离时间，减少黏膜下结缔组织分离过程中止血次数，减少黏膜下结缔组织分离过程中对照组样品和试验组样品的注射次数和使用量。
在食道、胃和肠的消化道内镜黏膜下分离手术(ESD)过程中对照组使用不含有乙酰半胱氨酸的消化道黏膜填充剂比制备例1、对比制备例2、对比制备例3，黏膜下结缔组织分离时间平均为20.37-23.43min、止血次数平均为0.83-0.97次、注射次数平均为2.53-4.13次和使用量平均为12.53-14.20ml。
使用含有乙酰半胱氨酸的制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5，黏膜下结缔组织分离时间平均为8.10-12.10min、止血次数平均为0.17-0.23次、注射次数平均为1.43-2.07次和使用量平均为3.17-4.47ml，明显优于不含有乙酰半胱氨酸的消化道黏膜填充剂比制备例1、对比制备例2、对比制备例3。
用IBMspss statistics 23软件处理，SNK检验进行分析，结果试验组与对照组黏膜下结缔组织分离时间存在差异(P＜0.05)，试验组与对照组止血次数存在差异(P＜0.05)，试验组与对照组注射次数存在差异(P＜0.05)，试验组与对照组注射数量存在差异(P＜0.05)。
效果例2
1、试验动物：经检验检疫合格实验动物用猪120头，体重32-36kg。于试验前2天停止喂渣食，喂食含糖流食和清水。
2、试验样品：制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5、对比制备例1、对比制备例2、对比制备例3。
3、试验方法：
将实验动物用猪120头随机分成3组，每组40头，分别进行食道、胃和肠的消化道内镜黏膜下分离手术(ESD)。每头猪进行2处ESD手术，分别使用制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5、对比制备例1、对比制备例2、对比制备例3样品，每个样品进行30处ESD手术。每个手术部位切除大小约为2cm×2cm。
4、试验步骤：
1)、标记
确定手术部位后，使用电切刀在手术部位进行电凝标记。
2)、黏膜下注射
分别使用制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5、对比制备例1、对比制备例2、对比制备例3样品于手术部位边缘标记点外侧行多点黏膜下注射，将病灶抬起，与肌层分离。
3)、切开
使用电切刀沿标记点外侧缘切开黏膜。
4)、黏膜下结缔组织分离
使用电切刀将黏膜下层结缔组织进行分离。随着时间延长，黏膜下注射的液体会被逐渐吸收，必要时可反复进行黏膜下注射以便维持黏膜的充分抬举。
5)、手术中出血处理
术中出血可采用电切刀电凝止血或止血钳止血
6)、手术后创面处理
手术后，对创面可见出血点进行电凝止血处理
5、试验的评价指标
(1)手术后创面迟发性出血情况(术后第2天、第7天观察)；
(2)手术后创面红肿情况(术后第2天、第7天观察)。
表2
注：不同小写字母表示在5％水平差异显著。
表2结果表明，使用含有乙酰半胱氨酸的消化道黏膜填充剂能够有效缩短黏膜下结缔组织分离时间，减少对创面的手术操作伤害，减少创面的迟发性出血和创面红肿，提高安全性。
在食道、胃和肠的消化道内镜黏膜下分离手术(ESD)过程中对照组使用不含有乙酰半胱氨酸的消化道黏膜填充剂比制备例1、对比制备例2、对比制备例3，在每组样品30个创面中，术后第2天迟发性出血创面分别为8个、10个和7个，第7天迟发性出血创面分别为1个、3个和0个。术后第2天红肿创面分别为16个、14个和14个，第7天红肿创面分别为3个、2个和3个。
使用含有乙酰半胱氨酸的制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5，在每组样品30个创面中，术后第2天迟发性出血创面为1-3个，第7天迟发性出血创面为0-1个。术后第2天红肿创面为2-4，第7天红肿创面均为0个。明显优于不含有乙酰半胱氨酸的消化道黏膜填充剂比制备例1、对比制备例2、对比制备例3。
用IBM spss statistics 23软件处理，卡方检验分析，结果显示术后第2天迟发性出血总体有差异(P＜0.05)，制备例与对照制备例3，不存在差异，与对比制备例2、对比制备例1存在差异。迟发性出血(第7天)，制备例与对比制备例不存在显著差异(P>0.05)。创面红肿(第2天)有统计学意义(P＜0.05)，制备例与对照制备例存在差异，创面红肿(第7天)制备例与对照制备例无差异(P＞0.05)。
效果例3
1、试验动物：经检验检疫合格实验动物用猪120头，体重32-36kg。于试验前2天停止喂渣食，喂食含糖流食和清水。
2、试验样品：制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5、对比制备例1、对比制备例2、对比制备例3。
3、试验方法：
将实验动物用猪120头随机分成3组，每组40头，分别进行食道、胃和肠的消化道内镜黏膜下分离手术(ESD)。每头猪进行2处ESD手术，分别使用制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5、对比制备例1、对比制备例2、对比制备例3样品，每个样品进行30处ESD手术。每个手术部位切除大小约为2cm×2cm。
4、试验步骤：
1)、标记
确定手术部位后，使用电切刀在手术部位进行电凝标记。
2)、黏膜下注射
分别使用制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5、对比制备例1、对比制备例2、对比制备例3样品于手术部位边缘标记点外侧行多点黏膜下注射，将病灶抬起，与肌层分离。
3)、切开
使用电切刀沿标记点外侧缘切开黏膜。
4)、黏膜下结缔组织分离
使用电切刀将黏膜下层结缔组织进行分离。随着时间延长，黏膜下注射的液体会被逐渐吸收，必要时可反复进行黏膜下注射以便维持黏膜的充分抬举。
5)、手术中出血处理
术中出血可采用电切刀电凝止血或止血钳止血
6)、手术后创面处理
手术后，对创面可见出血点进行电凝止血处理
5、试验的评价指标
手术后创面愈合情况(术后第4周、8周)
表3
注：不同小写字母表示在5％水平差异显著。
表3结果表明，使用含有乙酰半胱氨酸的消化道黏膜填充剂能够有效缩短黏膜下结缔组织分离时间，减少对创面的手术操作伤害，提高创面愈合率。
在食道、胃和肠的消化道内镜黏膜下分离手术(ESD)过程中，对照组使用不含有乙酰半胱氨酸的消化道黏膜填充剂比制备例1、对比制备例2、对比制备例3，在每组样品30个创面中，术后四周创面愈合率和八周创面愈合率为38-41％和97-98％。
使用含有乙酰半胱氨酸的制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5，在每组样品30个创面中，术后四周创面愈合率和八周创面愈合率为57-61％和100％，明显(P＜0.05)优于不含有乙酰半胱氨酸的消化道黏膜填充剂比制备例1、对比制备例2、对比制备例3。
用IBMspss statistics 23软件处理，SNK检验分析，结果制备例与对比制备例术后四周愈合率存在差异(P＜0.05)，结果制备例与对比制备例术后八周愈合率没有差异(P＞0.05)。
效果例4
1、试验动物：经检验检疫合格实验动物用猪240头，体重32-36kg。
2、试验样品：制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5、对比制备例1、对比制备例2、对比制备例3。
3、试验方法：
将实验动物用猪240头随机分成8组，每组30头，分别进行经腹腔镜下胰腺分离手术，分别使用制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5、对比制备例1、对比制备例2、对比制备例3样品，每个样品进行30个样本。
4、试验步骤：
1)、造孔
在猪腹部的做2个直径10毫米的小切口，通过这些小切口插入摄像镜头和其他手术器械。
2)、注射
分别使用制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5、对比制备例1、对比制备例2、对比制备例3样品于胰腺周围结缔组织行多点注射，使胰腺与周围组织分离。
3)、结缔组织分离
使用电切刀胰腺外侧缘将胰腺与周围组织分离。随着时间延长，结缔组织中注射的液体会被逐渐吸收，必要时可反复进行结缔组织注射以便维持胰腺与周围组织分离分离。
4)、手术中出血处理
术中出血可采用电切刀电凝止血或止血钳止血
5、试验的评价指标
(1)胰腺周围结缔组织分离时间；
(2)胰腺周围结缔组织过程中止血次数；
表4
注：不同小写字母表示在5％水平差异显著。
表4结果表明，含有乙酰半胱氨酸的填充剂能够有效缩短胰腺周围结缔组织分离时间，减少胰腺周围结缔组织分离过程中止血次数。
在胰腺周围结缔组织过程中对照组使用不含有乙酰半胱氨酸的填充剂对比制备例1、对比制备例2、对比制备例3，胰腺结缔组织分离时间平均为71.1-79.2min、止血次数平均为2.23-2.77次。
使用含有乙酰半胱氨酸的制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5，胰腺结缔组织分离时间平均为30.2-43.2min、止血次数平均为0.40-0.60次，明显(P＜0.05)优于不含有乙酰半胱氨酸的填充剂对比制备例1、对比制备例2、对比制备例3。
用IBM spss statistics 23软件处理，SNK检验分析，结果制备例与对比制备例两组间胰腺结缔组织分离时间存在差异(P＜0.05)，制备例与对比制备例两组间止血次数存在差异(P＜0.05)。
效果例5
1、试验动物：经检验检疫合格实验动物用猪240头，体重32-36kg。
2、试验样品：制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5、对比制备例1、对比制备例2、对比制备例3。
3、试验方法：
将实验动物用猪240头随机分成8组，每组30头，分别进行经腹腔镜下胆囊分离手术，分别使用制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5、对比制备例1、对比制备例2、对比制备例3样品，每个样品进行30个样本。
4、试验步骤：
1)、造孔
在猪腹部的做2个直径10毫米的小切口，通过这些小切口插入摄像镜头和其他手术器械。
2)、注射
分别使用制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5、对比制备例1、对比制备例2、对比制备例3样品于胆囊周围结缔组织行多点注射，使胆囊与周围组织分离。
3)、结缔组织分离
使用电切刀胆囊外侧缘将胆囊与周围组织分离。随着时间延长，结缔组织中注射的液体会被逐渐吸收，必要时可反复进行结缔组织注射以便维持胆囊与周围组织分离分离。
4)、手术中出血处理
术中出血可采用电切刀电凝止血或止血钳止血
5、试验的评价指标
(1)胆囊周围结缔组织分离时间；
(2)胆囊周围结缔组织过程中止血次数；
表5
注：不同小写字母表示在5％水平差异显著。
表5结果表明，含有乙酰半胱氨酸的填充剂能够有效缩短胆囊周围结缔组织分离时间，减少胆囊周围结缔组织分离过程中止血次数。
在胆囊周围结缔组织过程中对照组使用不含有乙酰半胱氨酸的填充剂对比制备例1、对比制备例2、对比制备例3，结缔组织分离时间平均为41.5-45.1min、止血次数平均为1.60-1.80次。
使用含有乙酰半胱氨酸的制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5，胆囊结缔组织分离时间平均为17.9-26.2min、止血次数平均为0.33-0.43次，明显(P＜0.05)优于不含有乙酰半胱氨酸的填充剂对比制备例1、对比制备例2、对比制备例3。
用IBM spss statistics 23软件处理，SNK检验分析，结果制备例与对比制备例两组间胆囊结缔组织分离时间存在差异(P＜0.05)，制备例与对比制备例两组间止血次数存在差异(P＜0.05)。
效果例6
1、试验动物：经检验检疫合格实验动物用雌猪120头，体重32-36kg。
2、试验样品：制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5、对比制备例1、对比制备例2、对比制备例3。
3、试验方法：
将实验动物用猪120头随机分成8组，每组15头，进行宫腔镜内镜子宫内膜黏膜下分离手术，每头猪进行2处手术，分别使用制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5、对比制备例1、对比制备例2、对比制备例3样品，每个样品进行30处手术。
4、试验步骤：
1)、标记
确定手术部位后，使用电切刀在手术部位进行电凝标记。
2)、黏膜下注射
分别使用制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5、对比制备例1、对比制备例2、对比制备例3样品于手术部位边缘标记点外侧行多点黏膜下注射，将黏膜层抬起，与肌层分离。
3)、切开
使用电切刀沿标记点外侧缘切开黏膜。
4)、黏膜下结缔组织分离
使用电切刀将黏膜下层结缔组织进行分离。随着时间延长，黏膜下注射的液体会被逐渐吸收，必要时可反复进行黏膜下注射以便维持黏膜的充分抬举。
5)、手术中出血处理
术中出血可采用电切刀电凝止血或止血钳止血
5、试验的评价指标
(1)黏膜下结缔组织分离时间；
(2)黏膜下结缔组织分离过程中止血次数；
表6
注：不同小写字母表示在5％水平差异显著。
表6结果表明，含有乙酰半胱氨酸的填充剂能够有效缩短子宫内膜黏膜下分离手术分离时间，减少子宫内膜黏膜下分离过程中止血次数。
在子宫内膜黏膜下结缔组织分离过程中对照组使用不含有乙酰半胱氨酸的填充剂对比制备例1、对比制备例2、对比制备例3，黏膜下结缔组织分离时间平均为25.5-28.1min、止血次数平均为1.43-1.70次。
使用含有乙酰半胱氨酸的制备例1、制备例2、制备例3、制备例4、制备例5，黏膜下结缔组织分离时间平均为12.3-16.2min、止血次数平均为0.27-0.37次，明显(P＜0.05)优于不含有乙酰半胱氨酸的填充剂对比制备例1、对比制备例2、对比制备例3。
用IBM spss statistics 23软件处理，SNK检验分析，结果制备例与对比制备例两组间黏膜下结缔组织分离时间存在差异(P＜0.05)，制备例与对比制备例两组间止血次数存在差异(P＜0.05)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.内镜微创手术用填充组合物，其特征在于，包括含有巯基基团的化合物以及药学上可接受的起填充作用的辅料。
2.如权利要求1所述的填充组合物，其特征在于，所述含有巯基基团的化合物包括N-乙酰-L-半胱氨酸或其化学上可接受的盐/酯的一种或两者的混合物。
3.如权利要求1或2所述的填充组合物，其特征在于，所述含有巯基基团的化合物与所述药学上可接受的起填充作用的辅料的质量比为(0.1～20):(0.5～10)。
4.如权利要求1至3任一项所述的填充组合物，其特征在于，所述药学上可接受的起填充作用的辅料包括生物相容性淀粉、渗透压调节剂、凝胶剂中的一种或两者以上的组合物。
5.如权利要求4所述的填充组合物，其特征在于，所述生物相容性淀粉包括醚化淀粉、酯化淀粉、交联淀粉、接枝淀粉、变性淀粉中的一种或两者以上的组合物；
所述渗透压调节剂为氯化钠、甘油、果糖、葡萄糖、木糖醇、艾考糊精中的一种或两者以上的组合物；
所述凝胶剂为透明质酸、海藻酸钠、聚乙二醇及衍生化合物、聚氧化乙烯及衍生化合物、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸、明胶、西黄蓍胶、卡波姆、壳聚糖或其衍生化合物、聚乙烯醇或其衍生化合物中的一种或两者以上的混合物。
6.如权利要求1至5任一项所述的填充组合物在制备内镜微创手术用的填充制剂中的应用。
7.填充制剂，其特征在于，包括如权利要求1至5任一项所述的填充组合物以及药学上可接受的辅料。
8.如权利要求7所述的填充制剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括水；
以重量份计，所述填充制剂包括如下组分：
含有巯基基团的化合物 0.1～20份
药学上可接受的起填充作用的辅料 0.5～10份
水 50～200份。
9.如权利要求7或8所述的填充制剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料还包括色素、稳定剂、pH调节剂、螯合剂或止血剂中的一种或多种以上的组合物。
10.如权利要求7至9任一项所述的填充制剂，其特征在于，所述填充制剂作用于疏松结缔组织和网状结缔组织。
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