JP2021529024A - 食道粘膜下流体クッションとしての細胞外マトリックス(ecm)ヒドロゲルの使用 - Google Patents
食道粘膜下流体クッションとしての細胞外マトリックス(ecm)ヒドロゲルの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、2018年6月21日に出願された米国仮出願第62/688,195号の利益を主張する。
別段の指摘がない限り、技術的用語は従来の語法に従って使用される。分子生物学における一般的な用語の定義は、Benjamin Lewin, Genes V, published by Oxford University Press, 1994 (ISBN 0−19−854287−9)、Kendrew et al. (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, published by Blackwell Science Ltd., 1994 (ISBN 0−632−02182−9)、およびRobert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, published by VCH Publishers, Inc., 1995 (ISBN 1−56081−569−8)に見出すことができる。
本開示の様々な実施形態の検討を容易にするために、具体的な用語に関する以下の説明が提供される。
ECMヒドロゲルを調製する方法は、例えば米国特許第8,361,503号に開示されている。いかなる種類の細胞外マトリックス組織も、本明細書に開示される方法において使用することができるヒドロゲルを作製するために使用することができる(ECMに関する米国特許第4,902,508号、同第4,956,178号、同第5,281,422号、同第5,352,463号、同第5,372,821号、同第5,554,389号、同第5,573,784号、同第5,645,860号、同第5,771,969号、同第5,753,267号、同第5,762,966号、同第5,866,414号、同第6,099,567号、同第6,485,723号、同第6,576,265号、同第6,579,538号、同第6,696,270号、同第6,783,776号、同第6,793,939号、同第6,849,273号、同第6,852,339号、同第6,861,074号、同第6,887,495号、同第6,890,562号、同第6,890,563号、同第6,890,564号、および同第6,893,666号を参照のこと)。ある特定の実施形態では、ECMは、脊椎動物、例えば、限定されないが、ヒト、サル、ウマ、ブタ、ウシ、およびヒツジを含むがこれらに限定されない温血哺乳脊椎動物から単離される。非限定的な具体例では、ECMはブタまたはヒトECMである。
処置の方法
被験体の食道における固有筋層から粘膜および粘膜下組織を解離するための方法が本明細書に開示され、これらの方法は、食道に、膀胱細胞外マトリックス(ECM)ヒドロゲル(例えばUBSまたはUBM)ではないECMヒドロゲルを含む医薬組成物を粘膜下注射して、食道の領域における粘膜下組織とその下にある固有筋層との間にクッションを形成するステップを含む。方法はEMRまたはEMDであり得る。
材料および方法
レオロジー
ELEVIEW(商標)およびeECM 12mg/mLの粘弾性特性を、温度制御された40mm平行平板型レオメータ(AR2000)を用いて決定した。試料を4℃に保ち、予め10℃に冷却した平行平板形状を有するレオメータに装填した。鉱油を使用して、試料−平板界面を封止し、試験中の蒸発を最小限にした。一連のレオロジー試験を各試料に関して順番に行った。10℃における定常状態流動曲線を実施して、種々の剪断速度(0.1〜1000s−1)における試料の粘度プロファイルを決定した。平板温度を10℃から37℃まで急速に上昇させ、振動時間掃引を、1rad/sの周波数の、小さな0.5%の振動歪みを加えることによって、37℃で実施して、最大貯蔵弾性率(G’)、最大損失弾性率(G”)、およびゲル化動態を測定した。データを統計分析のために抽出し、Prism(バージョン6、GraphPad)において分析した(n=3)。
ブタ粘膜および筋層部を、粘膜および粘膜下組織をその下にある筋層部の層から剥ぎ取ることによって機械的に単離した。ELEVIEW(商標)およびeECM(12mg/mL)を、ピペットを用いて6ウェルプレートに移した。粘膜または筋層部を、ELEVIEW(商標)またはeECMと接触している粘膜または筋層部の表面積が全ての試験に関して一定のままとなるように、ELEVIEW(商標)またはeECMの上面にある半球(直径40mm)の底面に接着した。構築物を、粘膜または筋層部への付着のために37℃で1時間インキュベートした。1時間後、構築物を、10Nのロードセルおよびボール破裂付属装置を備える、10Hzの測定周波数に設定されたMTS Insight引張試験機に設置した。ボール破裂付属装置を半球に確実に付け、半球を5mm/分で押し上げた。力の最大値を付着力と考え、自由にぶら下がっている構築物の力を減算した。測定値は、剥離が粘膜または筋層部とヒドロゲルとの間に生じた場合にのみ受容した(n=3)。
ブタ食道を37℃のインキュベーターに入れ、温度を、組織が37℃に達するまで温度計を用いてモニタリングした。標的温度に達した後、23G針を使用して、ELEVIEW(商標)または12mg/mLの中和eECMのいずれか2mLを粘膜下組織に注射した。eECMを、手技中、氷上に保った。組織を15分間隔で最大75分間評価し、測定基準の証拠と並べて写真を撮った。組織を手技全体にわたり37℃でインキュベートし続けた。75分後、試験剤を注射した区域を解離して評価した。ImageJを使用して、薬剤の注射後の粘膜の挙上を実験全体にわたり定量した。
マウス骨髄を、以前に記載されたように採取した[1、2]。簡潔に述べると、6〜8週齢の雌C57bl/6マウス(Jackson Laboratories、Bar Harbor、ME)を、CO2吸入および頸椎脱臼を介して安楽死させた。無菌的に、後肢近位部から足までの皮膚を除去し、足根および後膝関節を離断し、脛骨を単離した。寛骨大腿(coxafemoral)関節を、大腿骨の単離のために離断した。過剰な組織の除去後、骨を氷上に保ち、DMEM(Gibco、Grand Island、NY)、10%ウシ胎児血清(FBS)(Invitrogen、Carlsbad、CA)、10% L929上清[2]、50uMベータメルカプトエタノール(Gibco)、100U/mlペニシリン、100ug/mlストレプトマイシン、10mM非必須アミノ酸(Gibco)、および10mM hepes緩衝液からなるマクロファージ完全培地を含有する滅菌皿中で濯いだ。骨の端部を横切開し、髄腔を、完全培地を用いて洗い、骨髄を収集した。細胞を洗浄し、2×106細胞/mlでプレーティングし、37℃、5%CO2で7日間、以前に記載されたように[3]、48時間ごとの完全培地交換を行いながらマクロファージに分化させた。7日後、結果として得たナイーブマクロファージを、DMEM中10% FBS、100ug/mlストレプトマイシン(streptomyocin)、100U/mlペニシリンからなる基礎培地、ならびに以前に記載されたような以下の条件:(1)M1様表現型を促進する20ng/ml IFNγおよび100ng/mlのLPS、(2)M2様表現型を促進する20ng/ml IL−4、(3)250ug/mlのペプシン対照緩衝液、(4)250ug/mlの食道ECM、または(5)同じ容積のELEVIEW(商標)のうちの1つを用いて、37℃、5%CO2で24時間処理した[4]。
24時間後、マクロファージを洗浄し、2%パラホルムアルデヒドを用いて固定した。PBS洗浄後、細胞を、0.1% Triton(登録商標)−X100、0.1% Tween(登録商標)20、4%正常ヤギ血清、および2%ウシ血清アルブミン(BSA)からなるブロッキング溶液中に室温で1時間インキュベートして、非特異的抗体結合を防止した。以下の一次抗体をブロッキング溶液に希釈した:(1)汎マクロファージマーカーのために、1:100希釈のモノクローナル抗F4/80(Abcam、Cambridge、MA)、(2)M2マーカーのために、1:100希釈のポリクローナル抗iNOS(Abcam、Cambridge、MA)、(3)M2マーカーのために、1:100希釈のポリクローナル抗Fizz1(Peprotech、Rocky Hill、NJ)、(4)M2様マーカーのために、1:100希釈の肝臓アルギナーゼに対するポリクローナル(Abcam、Cambridge、MA)[5〜7]。細胞を一次抗体中に4℃で16時間インキュベートした。PBS洗浄後、細胞をフルオロフォアコンジュゲート二次抗体(Alexa Fluorヤギ抗ラット488またはヤギ抗ウサギ488、Invitrogen)中に室温で1時間インキュベートした。PBS洗浄後、核を、4’6’ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI)を用いて対比染色した後に、生細胞顕微鏡を使用して3つの200倍の視野を撮像した。露光時間を陰性アイソタイプ対照に対して標準化し、画像にわたり一定に保った。画像を、CellProfiler画像分析ソフトウェアを利用して定量して、陽性F4/80、iNOS、Fizz1、およびアルギナーゼ1のパーセンテージを取得した。
麻酔を、アセプロマジン(0.01mg/kg、SC)およびケタミン(5〜11mg/kg)を用いて誘導し、外科的水準の麻酔を、1〜5%イソフルラン(Isofluorane)を用いて気管内チューブを介して維持する。手技および手術期間直後にわたり、動物に2ml/kg/時の乳酸リンガー液をI.V.投与する。温度を、動物の下に置いた温水再循環加温パッドによって制御する。生理学的パラメーター、例えば、心拍数、呼吸数、体温、および応答性を手技中にモニタリングする。25mg/kgのセファゾリンを用いる抗生物質予防を投与した後で手技を開始する。
二元配置分散分析を使用して、独立変数である剪断速度および試料の、従属変数である粘度に対する効果を比較し、また、独立変数である試料および弾性率の種類の、従属変数である弾性率に対する効果を比較した。シダック事後多重比較検定を使用し、有意性を、95%信頼区間を使用して決定し、p値を多重比較のために調整した。t検定を粘膜付着強度に関して実施し、ELEVIEW(商標)とeECM 12mg/mLとを比較した。
粘弾性特性
ELEVIEW(商標)は、0.1 1/sの剪断速度においてeECM 12mg/mLよりも粘性が有意に低く(p<0.0001)、1 1/sにおいては有意ではなくなる傾向を取った(p=0.054)(図1A)。ELEVIEW(商標)は、損失弾性率(G”)の平均(0.09±0.04Pa)が貯蔵弾性率(G’)の平均(0.05±0.01Pa)よりも大きいため、安定に形成されるヒドロゲルを形成しなかったが、eECM 12mg/mLは、安定に形成されるECMヒドロゲルの定義(Freytes et al., Biomaterials, 2008. 29(11): p. 1630−7)に従い、損失弾性率(G”)(7.62±6.30Pa)よりもおよそ1桁大きい貯蔵弾性率(G’)(56.95±66.72Pa)を有する(図1B)。ELEVIEW(商標)の時間掃引の代表的なグラフは、ELEVIEW(商標)がヒドロゲルを形成しないことをさらに実証し(図1C)、eECM 12mg/mLの貯蔵弾性率は、S字状に増加し、時間をわたってプラトーに達する(図1D)。したがって、50%ゲル化までのゲル化時間は、eECM 12mg/mLに関しては算出することができたが(4.5±3.5分)、ELEVIEW(商標)に関しては算出することができなかった(図1E)。
筋層部に対する粘膜付着力
ELEVIEW(商標)(0.16±0.05N)およびeECM(0.21±0.08N)は、筋層部に対する有意に異なる粘膜付着を示さなかった(図2A)。eECMは、ELEVIEW(商標)(0.15±0.06N)よりも高い、粘膜に対する粘膜付着強度(0.37±0.02N)を有した(p=0.0053)(図2B)。
マクロファージ活性化
eECMに曝露されたマクロファージは、最小のiNOS発現(炎症誘発性マーカー)と共に抗炎症性マーカーであるFIZZ1の活性化を示した。iNOS発現は、ELEVIEW(商標)、eECM、および担体(ペプシン)対照の間で比較可能であった(図3)。ELEVIEW(商標)はいかなる生物活性も示さなかった。
ex vivoにおける粘膜下流体クッションの性能
ELEVIEW(商標)およびeECMは、2mLの試験剤の食道への注射により、流体クッションを成功裏に創出した。2種類の試験剤は23G針を用いて容易に注射可能であった。ELEVIEW(商標)は、注射の瞬間から拡散するようであった。挙上の測定値および肉眼的外観は、この所見を確認した(図4)。食道は、0〜15分において挙上の喪失を有した(図4)。挙上の喪失は、eECMよりもELEVIEW(商標)の場合に大きかった。挙上の減少は、両方の試験剤に関して継続したが、明らかに、喪失は食道ではELEVIEW(商標)の場合により大きかった。
EMRのための粘膜下流体クッションとしてのECMのin vivoにおける使用
ECMヒドロゲルは、いかなる抵抗も伴わずに長い内視鏡用針を介して送達可能である。粘膜の挙上は、成功裏に達成かつ維持されて、EMR手技を容易にし、青色色素は、可視的であり、解離が除去のために創出された位置を示した。組織はスネアの使用により除去される。肉眼的観察において、除去した粘膜組織にはゲルの一部が含まれる。ヒドロゲルにおける青色色素は、粘膜および全周を除去することがヒドロゲルの使用により達成された後、食道の周縁に拡散するようである。
Claims (25)
- 被験体の食道の領域由来の固有筋層から粘膜および粘膜下組織を解離するための方法であって、
前記被験体の前記食道の前記領域に、細胞外マトリックス(ECM)ヒドロゲルを含む医薬組成物を粘膜下注射して、前記食道における前記粘膜下組織とその下にある前記固有筋層との間にクッションを形成するステップであって、前記ECMヒドロゲルは、以下の特徴:
a)約37℃の温度において30分未満の50%ゲル化までの時間、
b)前記食道への注入に好適な流動粘度、および
c)約10〜約400パスカル(Pa)の剛性
を有する、ステップと、
それによって前記粘膜および前記粘膜下組織を、その下にある前記固有筋層から解離し、前記被験体における食道の炎症を抑制するステップであって、前記ECMヒドロゲルが膀胱ECMヒドロゲルではない、ステップと
を含む、方法。 - 前記50%ゲル化までの時間が、約37℃において約2〜約30分である、請求項1に記載の方法。
- 前記50%ゲル化までの時間が、約37℃において約2〜約10分である、請求項1に記載の方法。
- 前記50%ゲル化までの時間が、約3〜約10分である、請求項2に記載の方法。
- 前記流動粘度が、約0.1/sの剪断速度において約0.1〜約100Pa*sであり、1000/sの剪断速度において約0.01〜約0.2Pa*sである、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記流動粘度が、1/sの剪断速度において約0.1〜約30Pa*sであり、約100/sの剪断速度において約0.02〜約0.8Pa*sである、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ECMヒドロゲルが10〜300Paの剛性を有する、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ECMヒドロゲルが食道ECMヒドロゲルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒドロゲルにおけるECM濃度が2mg/ml〜約16mg/mlである、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ECMヒドロゲルが、内視鏡的にまたはカテーテルを介して投与される、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ECMヒドロゲルが、
(a)脱細胞化細胞外マトリックス(ECM)を、酸性溶液において酸性プロテアーゼを用いる組織の消化によって可溶化して、消化ECMを作製すること、および
(b)前記消化ECMのpHを7.2〜7.8の間のpHに上昇させて、中和消化溶液を作製すること
によって作製される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。 - (b)前記消化ECMの前記pHを上昇させることが、塩基または等張緩衝液を添加して前記消化ECMの前記pHを上昇させることを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記酸性プロテアーゼが、ペプシン、トリプシン、またはそれらの組合せである、請求項10または11に記載の方法。
- 前記ECMヒドロゲルが、前記被験体への投与前、25℃または25℃未満に維持される、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ECMヒドロゲルが、内視鏡的にまたはカテーテルを介して注射される、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ECMヒドロゲルが、前記被験体への投与前、25℃または25℃未満に維持される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記食道から食道異形成、食道腺癌、または食道癌を解離する方法を含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- バレット食道を有する被験体の食道から粘膜および粘膜下組織を解離するステップを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記クッション上で内視鏡的切除手技を実施して、解離した前記粘膜および前記粘膜下組織を除去するステップをさらに含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記切除手技が、内視鏡的粘膜切除術または内視鏡的粘膜下層解離術である、請求項19に記載の方法。
- ヒドロゲルがその下にある前記食道の前記固有筋層上に保持され、前記粘膜および前記粘膜下組織が前記食道の前記領域から除去されるように前記クッションを分割すること
を含む、請求項20に記載の方法。 - 前記被験体がヒトである、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から22のいずれか一項に記載の方法における使用のための、細胞外マトリックス(ECM)ヒドロゲルを含む組成物であって、前記ECMヒドロゲルが、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法における使用のための以下の特徴:
a)約37℃の温度において30分未満の50%ゲル化までの時間、
b)食道への注入に好適な流動粘度、および
c)約10〜約400パスカル(Pa)の剛性
を有する、組成物。 - 前記ECMヒドロゲルが、以下の特徴:
a)約37℃において10分未満の50%ゲル化までの時間、
b)前記食道への注射に十分な流動粘度、
c)約10〜約300パスカル(Pa)の剛性、および
d)前記ヒドロゲルは食道ヒドロゲルである
を有する、請求項23に記載の組成物。 - 前記方法が、内視鏡的粘膜切除術または内視鏡的粘膜解離術を含む、請求項23または24に記載の組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2024040847A JP2024060075A (ja) | 2018-06-21 | 2024-03-15 | 食道粘膜下流体クッションとしての細胞外マトリックス(ecm)ヒドロゲルの使用 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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