ITMI20131924A1

ITMI20131924A1 - Emulsions or microemulsions for use in endoscopic mucosal resectioning and/or endoscopic submucosal dissection emulsioni o microemulsioni per uso nella resezione mucosale endoscopica e/o dissezione submucosale endoscopica

Info

Publication number: ITMI20131924A1
Application number: IT001924A
Authority: IT
Inventors: Enrico Frimonti; Luigi Maria Longo; Luigi Moro; Alessandro Repici
Original assignee: Cosmo Technologies Ltd
Priority date: 2013-11-20
Filing date: 2013-11-20
Publication date: 2015-05-21
Also published as: EP3106182B1; KR20160098243A; US10849979B2; HRP20161376T1; JP2020114829A; JP2016540754A; HK1210972A1; CN110665047A; LT2911707T; RS55330B1; US20160296659A1; CA2929911A1; MX2020011901A; US9522216B2; BR112016011345B1; RS61290B1; JP6675981B2; US9987366B2; PL2911707T3; KR102398802B1

Description

DESCRIZIONE dell’invenzione industriale avente come titolo “Emulsioni o microemulsioni per uso nella resezione endoscopica della mucosa e/o nella dissezione endoscopica della sottomucosa”

BACKGROUND D E L L ’ I N V E N Z I O N E

L’endoscopia è una procedura diagnostica e medica che consente di esaminare l’interno di un organo cavo o cavità del corpo per mezzo di uno strumento chiamato endoscopio, senza l’impiego di chirurgia invasiva.

L’endoscopia è comunemente usata per scopi diagnostici, anche se minori e non invasivi interventi chirurgici e non chirurgici possono essere eseguiti durante una procedura endoscopica. Tipicamente, detti interventi minori comprendono la cauterizzazione di un vaso sanguinante, l’allargamento dell’esofago stretto, la rimozione di polipi, adenomi e piccoli tumori, l’esecuzione di biopsie o la rimozione di un corpo estraneo. L’endoscopia è utilizzata dagli specialisti per esaminare, per esempio, il tratto gastrointestinale, il tratto respiratorio, l’orecchio, il tratto urinario, l’apparato riproduttivo femminile e, attraverso piccole incisioni, cavità corporee normalmente chiuse, come la cavità addominale o pelvica (laparoscopia), l’interno di un’articolazione (artroscopia) e gli organi del torace (toracoscopia e mediastinoscopia).

L’endoscopio è uno strumento tubolare flessibile o rigido illuminato solitamente a fibra ottica, per visualizzare l’interno di un organo cavo o di una parte (come vescica, esofago o intestino) per scopi diagnostici o terapeutici, avente tipicamente uno o più canali di lavoro per consentire il passaggio di strumenti (come pinze o forbici) o facilitare la raccolta di campioni bioptici. Esso comprende una lampada idonea ed un dispositivo per immagini nella sua porzione distale, e può essere inserito attraverso aperture naturali che sono presenti nel corpo, come la bocca, l’ano, l’orecchio, il naso o attraverso piccole incisioni chirurgiche.

Data la grande varietà di organi e cavità che può essere esaminata per mezzo di procedure endoscopiche, esistono diversi tipi di endoscopi come, per esempio, laringoscopio, toracoscopio, angiocopio, colonscopio, enteroscopio, sigmoidoscopio, rettoscopio, proctoscopio, anoscopio, artroscopio, rinoscopio, laparoscopio, isteroscopio, encefaloscopio, nefroscopio, esofagoscopio, broncoscopio, gastroscopio, amnioscopio, cistoscopio.

In particolare, le procedure endoscopiche sono ampiamente applicate nel tratto gastrointestinale, sia per scopi diagnostici che per piccoli interventi. Con il progresso della tecnologia per immagini, le procedure endoscopiche possono essere utilizzate per esaminare accuratamente la mucosa che riveste le cavità gastrointestinali, e per rilevare lesioni patologiche piccole e grandi, come tessuto infiammatorio, polipi, pseudo-polipi, lesioni serrate, adenomi, ulcerazioni, displasie, formazioni pre-neoplatiche e neoplastiche, tumori e simili.

Inoltre, le procedure endoscopiche nel tratto gastrointestinale consentono al medico di effettuare interventi chirurgici o non chirurgici minori, che comprendono, per esempio, biopsie e rimozione delle lesioni patologiche (polipi, adenomi, formazioni preneoplastiche e neoplastiche, tumori).

Due procedure di resezione endoscopia comunemente utilizzate in endoscopia gastrointestinale per rimuovere le lesioni patologiche sono la resezione endoscopica della mucosa (EMR) e la dissezione endoscopica della sottomucosa (ESD).

Queste due tecniche hanno fornito nuove alternative per un trattamento minimamente invasivo di polipi gastrointestinali, adenomi e tumori in fase iniziale che comportano un rischio minimo di metastasi ai linfonodi. L’EMR è una tecnica endoscopica sviluppata per la rimozione di neoplasie sessili o piatte confinate agli strati superficiali (mucosa e sottomucosa) del tratto G.I.

L’EMR è tipicamente utilizzata per la rimozione di lesioni di dimensioni inferiori a 2 cm o per la rimozione frammentaria di lesioni di maggiori dimensioni. L’EMR svolge anche un ruolo importante nella valutazione dei campioni asportati per un’accurata stadiazione patologica. In contrasto con la polipectomia, l’EMR comporta il sollevamento di una lesione dallo strato muscolare iniettando un agente fluido, comunemente una normale soluzione salina (NS), nello strato della sottomucosa. L’EMR è utile anche per ottenere campioni per una precisa stadiazione istopatologica per determinare il rischio di metastasi dei linfonodi. L’EMR facilita la rimozione completa della mucosa malata mediante la sua reseazione attraverso la porzione mediale o più profonda della sottomucosa della parete intestinale. Varie tecniche di EMR sono state descritte e quattro metodi che coinvolgono la resezione mediante ansa sono comunemente utilizzati: (1) il metodo di iniezione e taglio; (2) il metodo di iniezione, sollevamento e taglio; (3) EMR con “cap” (EMRC); e (4) EMR con legatura (EMRL). La tecnica dell’iniezione e taglio, nota anche come polipectomia mediante iniezione sottomucosale, è diventata ampiamente utilizzata negli ultimi anni per la sua semplicità. La mucosa malata viene sollevata dallo strato muscolare, creando un cuscino fluido sottomucosale, viene catturata, strozzata con un laccio elettrochirurgico, e quindi asportata. Tuttavia, l’iniezione nello strato sottile della sottomucosa è un processo delicato, la soluzione iniettata tende a disperdersi rapidamente, le lesioni piatte e depresse sono difficili da prendere con il laccio rispetto alle lesioni protrudenti, e le lesioni grandi o situate in zone scomode da raggiungere possono essere difficili da rimuovere (Uraoka et al., Drug Design, Development and Therapy 2008:2 131-138). L’EMR mediante iniezione assistita è utilizzata frequentemente per grandi polipi piatti del colon.

La dissezione endoscopica della sottomucosa (ESD), una procedura relativamente nuova di resezione endoscopica, è stata sviluppata specificatamente per la rimozione di lesioni di maggiori dimensioni. Le lesioni sono dissezionate direttamente lungo lo strato sottomucosale utilizzando un elettrobisturi, ottenendo una resezione in blocco anche di grandi lesioni. E’ stato previsto che l’ESD sostituirà la chirurgia tradizionale nel trattamento di alcune fasi cancerose, ma dal momento che ha un tasso più alto di perforazione e di complicazioni emorragiche rispetto all’EMR convenzionale, è necessario avere un maggior grado di competenza ed esperienza endoscopica rispetto all’EMR. Varie soluzioni di iniezioni sottomucosali erano state precedentemente sviluppate e dimostrate essere soddisfacenti per l’utilizzo durante l’EMR, ma l’introduzione della procedura più lunga ESD necessitava una soluzione più duratura per aiutare ad identificare la linea di taglio durante la dissezione dello strato sottomucosale (Uraoka et al., Drug Design, Development and Therapy 2008:2131– 138).

L'uso dell’iniezione sottomucosale è essenziale per una EMR di successo, come l'iniezione di fluido nei cuscini sottomucosali facilita l'isolamento del tessuto da rimuovere appena prima di prendere la lesione identificata con un laccio, riducendo così il danno termico e il rischio di perforazione ed emorragia facilitando anche una resezione in blocco. L’iniezione sottomucosale è considerata svolgere un ruolo importante nella procedura EMR, e la soluzione iniettabile sottomucosale “ideale” dovrebbe essere sia di lunga durata per quanto riguarda la durata del cuscino, sia in grado di produrre una forma semisferica per facilitare la legatura. In aggiunta, fornire un sufficiente sollevamento sottomucosale è importante per la sicurezza del taglio sottomucosale durante la procedura ESD (Uraoka et al., Drug Design, Development and Therapy 2008:2131–138).

La soluzione ideale per l’EMR mediante iniezione assistita dovrebbe essere sicura, poco costosa, non tossica, facilmente reperibile, facile da iniettare e soprattutto dovrebbe essere in grado di fornire un cuscino sottomucosale alto e duraturo. Caratteristiche cicatrizzanti dovrebbero essere richieste anche per agevolare la chiusura della ferita creata dalla rimozione della mucosa resecata, nonché la presenza di un agente colorante (ad esempio un colorante) per consentire un miglioramento nel distinguere più facilmente la profondità della muscolaris mucosa, evitando indebite perforazioni durante l’ESD.

La normale soluzione salina (NS) è stata comunemente utilizzata per questo scopo, ma è difficile produrre il corretto sopraelevamento del cuscino sottomucosale e mantenerne l’altezza desiderata, in particolare per le lesioni elevate piatte, a causa della rapida dispersione della soluzione attraverso gli strati della mucosa e assorbimento della NS nel tessuto circostante (Uraoka et al., Drug Design, Development and Therapy 2008:2 131–138).

Per questo motivo, nelle procedure di lunga durata e nella rimozione di lesioni di grandi dimensioni, come per esempio grandi polipi piatti, sono richieste ripetute iniezioni della soluzione nello strato della sottomucosa, con conseguente complicazione operativa per il personale dell’unità endoscopica.

Per superare la rapida scomparsa del cuscino, che rappresenta un problema tipico con la NS, nell'ultimo decennio diversi tipi di soluzioni sono stati descritti e testati per uso in EMR assistito da soluzione. Ogni tipo di soluzione ha i suoi vantaggi e svantaggi. Ad esempio, le soluzioni di acido ialuronico (HA) sono state descritte come i migliori agenti per le iniezioni sottomucosali. Le soluzioni HA forniscono cuscini fluidi di lunga durata e permettono una alta incidenza di resezioni in blocco e una bassa incidenza di complicazioni da perforazione.

Inoltre l’HA è sicuro, biocompatibile e non tossico, in quanto è un componente fisiologico della matrice extracellulare. Lo svantaggio principale dell’HA è il suo alto costo, che lo rende abbastanza inaccessibile per la maggior parte delle unità endoscopiche. Altre soluzioni sono state descritte e testate, come il destrosio ipertonico e l’idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), che tuttavia sono state segnalate causare danni ai tessuti ed infiammazione. Un’altra soluzione iniettabile studiata recentemente è la soluzione di miscela di fibrinogeno (FM) che ha una elevata viscosità e produce una elevazione sottomucosale di lunga durata, riducendo così il numero di iniezioni per lesione e accorciando i tempi della procedura; in aggiunta, l’FM è poco costoso. Lo svantaggio principale dell’ FM è il possibile rischio di trasmissione di virus: siccome l’FM è ottenuto dal frazionamento delle proteine di coagulazione nel siero umano, è possibile la contaminazione con l’epatite o altri virus. Come illustrato sopra, una soluzione ideale per EMR ed ESD non è stata ancora sviluppata, e molte ricerche in questo campo sono ancora in corso.

Idealmente, le soluzioni viscose quali soluzioni di HA o soluzioni di HPMC potrebbero soddisfare i requisiti delle procedure di resezione endoscopica, in quanto queste potrebbero fornire un cuscino alto e di lunga durata a causa della bassa tendenza dell’acqua coordinata da questi polimeri a diffondersi e propagarsi nei tessuti circostanti la lesione. Tuttavia, l’uso di soluzioni viscose, come soluzioni di HA o soluzioni di HPMC, pone alcuni problemi nella procedura, a causa della difficoltà di far scorrere una soluzione viscosa attraverso i dispositivi di iniezione. Infatti, nelle procedure gastrointestinali EMR e ESD, le iniezioni delle soluzioni formanti il cuscino sono eseguite utilizzando aghi per iniezioni endoscopiche. Come ben noto nello stato della tecnica, gli aghi per le iniezioni endoscopiche sono dispositivi che possono essere lunghi fino a circa 230 cm e che includono un catetere relativamente lungo entro il quale un tubo interno da iniezione avente un ago distale da iniezione è disposto in modo scorrevole.

Una maniglia di azionamento prossimale è accoppiata al catetere e al tubo di iniezione per muovere l’uno relativamente all’altro quando necessario. L’accesso del fluido al tubo di iniezione è tipicamente fornito tramite un connettore “luer” sul manico. I dispositivi ad ago da iniezione endoscopica sono generalmente fatti giungere al sito di iniezione attraverso il canale di lavoro dell'endoscopio. Al fine di proteggere il lume del canale di lavoro dell'endoscopio da danni, il manico del dispositivo ad ago da infusione viene manipolato per ritirare l'ago di iniezione distale nel lume del catetere prima di inserire il dispositivo nell’endoscopio. Questo è importante per evitare l'esposizione della punta aguzza dell'ago di iniezione mentre il dispositivo viene mosso attraverso il lume dell'endoscopio. Quando l'estremità distale del dispositivo ad ago da iniezione endoscopica si trova nel sito di iniezione, il suo manico viene nuovamente manipolato per spostare l'ago di iniezione distalmente fuori dal lume del catetere. Quando avanzata alla posizione più distale, la porzione esposta dell'ago da iniezione è di circa 4-6 mm di lunghezza. Dopo che il sito di iniezione è stato forato, la soluzione, in genere contenuta in una siringa da 5 ml a 10 ml provvista di un raccordo “luer-lock” collegato al manico dell'ago da iniezione, viene erogata attraverso il tubo di iniezione e l'ago nel sito di iniezione. L’ago da iniezione e altri accessori comunemente usati durante le procedure endoscopiche, quali lacci per polipectomia, dispositivi di clippaggio, forcipi da biopsia e simili, sono passati attraverso uno o più specifici canali dell'endoscopio, di solito chiamati canali di lavoro o canali operativi. A seconda del tipo di endoscopio utilizzato in endoscopia GI (es gastroscopio, enteroscopio, colonscopio, duodenoscopio, sigmoidoscopio e simili), il diametro interno dei canali di lavoro può variare considerevolmente. Tuttavia, i più comuni endoscopi utilizzati nell’endoscopia GI hanno canali di lavoro con diametro interno nell’intervallo da circa 2 mm a circa 5 mm. Generalmente, i produttori di accessori endoscopici producono accessori con diametri esterni che consentono loro di adattarsi a tutti i canali di lavoro. In particolare, per quanto riguarda gli aghi da iniezione endoscopica, il diametro esterno del catetere varia da 1,9 mm a 2,3 mm; quindi, visto che il tubo di iniezione interno è contenuto nel catetere esterno, il suo diametro interno è di solito 1 mm o meno. Un diametro così ridotto del tubo di iniezione determina una elevata resistenza dinamica allo scorrimento della soluzione; questo diventa più valido e importante quando viene usata una soluzione viscosa. Per questo motivo, le soluzioni viscose usate per le procedure EMR e ESD spesso devono essere diluite prima dell’uso per rendere le soluzioni in grado di fluire attraverso l’ago di iniezione, con una perdita delle loro caratteristiche di fornire un cuscino elevato e di lunga durata. WO2011/103245 A1 descrive un kit ed un metodo per erogare una soluzione iniettabile in un sito di trattamento del tessuto, per uso nell’ESD. Detto kit include un alloggiamento avente una camera, una porzione prossimale ed una porzione distale. Una soluzione iniettabile avente una viscosità maggiore di circa 10000 cP è fornita nella camera. Il kit comprende anche uno stantuffo mobile posizionabile entro la porzione prossimale della camera, lo stantuffo fornisce un sigillo alla porzione di estremità prossimale. Il kit è anche fornito di un manometro. Un manico è collegato all’alloggiamento e un membro che avanza lo stantuffo avente una maniglia dello stantuffo è collegata ad esso. Il membro di avanzamento dello stantuffo è fornito separatamente dall’alloggiamento e comprende una porzione distale configurata per collegarsi operativamente alla porzione prossimale dell'alloggiamento. Il kit comprende anche un pistone interno fornito separatamente dall’alloggiamento ed avente una porzione di estremità prossimale configurata per collegarsi operativamente con la porzione distale dell'alloggiamento per ricevere la soluzione iniettabile lì e una estremità distale configurata per l'inserimento nel sito di trattamento del tessuto. Come un tecnico del ramo riconoscerebbe, un tale dispositivo consente al medico di applicare una pressione molto superiore che usando una siringa normale, permettendo così che la soluzione ad alta viscosità, avente una viscosità di 10000 cP o superiore, fluisca nel tubo di iniezione. Inoltre, WO2011/103245 A1 descrive che i materiali adatti per l'inclusione nella soluzione iniettabile includono metilcellulose, come la carbossimetilcellulosa (CMC) e idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), proteine della matrice extracellulare, elastina, collagene, gelatina, fibrina, agarosio, e alginato o loro miscele. Tuttavia, l'uso di un tale dispositivo generante "un’alta pressione" durante l'esame endoscopico è noto per essere non favorevolmente accettato dagli esperti del settore, in quanto è ingombrante, è richiesto lavoro aggiuntivo per metterlo in posizione, è difficile farlo funzionare, quindi costituisce una complicazione delle procedure EMR e ESD. Un altro tentativo di superare questi problemi è descritto nel WO2009/070793 A1 che descrive l'uso di polimeri termosensibili purificati inversi nell’ EMR. Come ben noto nello stato della tecnica, i polimeri termosensibili inversi sono polimeri che, dopo dissoluzione in solventi (come l’acqua) in una concentrazione superiore alla concentrazione micellare critica (CMC), hanno la tendenza a formare micelle. A concentrazioni superiori alla concentrazione critica di gelificazione (CGC), queste micelle possono ordinarsi in un reticolo; il risultato è una soluzione che presenta caratteristiche inverse di viscosità, il che significa che detta soluzione mostra un aumento della sua viscosità con la temperatura. Alla fine, quando la temperatura è aumentata sopra la temperatura critica di gelificazione (CGT), si forma un gel. La gelificazione è dovuta ad un riarrangiamento fisico e all'impaccamento delle strutture micellari, ed è reversibile, quindi il gel torna in forma liquida quando la temperatura è abbassata sotto la temperatura critica di gelificazione. Polimeri di questo tipo sono ben noti nell’arte e comprendono, per esempio, polossameri (commercializzati da BASF con il marchio di Kolliphor<TM>) e polossamine (commercializzate da BASF con il marchio di Tetronic<TM>). Soluzioni acquose di tali polimeri a concentrazioni superiori alla CGC possono essere liquide a temperatura ambiente e possono formare un gel una volta riscaldate a temperatura corporea (cioè circa 37°C). WO2009/070793 A1 descrive l'uso di una composizione comprendente un polimero termosensibile inverso purificato in una procedura endoscopica di resezione della mucosa gastrointestinale. Detta composizione, chiamata LeGoo - endo<TM>, è una soluzione acquosa di polossamero 237 purificato; si descrive che la rapida transizione reversibile da liquido a gel, ottenuta come risultato della sua natura purificata, permette a LeGoo-endo<TM>di essere liquido a temperatura ambiente e di diventare un gel solo quando emerge dal catetere nel sito dell’EMR, una volta riscaldato a temperatura corporea. WO2009/070793 A1 insegna che, per ottenere detta rapida transizione da liquido a gel, è stato necessario l’uso di un polossamero purificato, e che detto polossamero purificato è stato ottenuto con un processo di purificazione finalizzato all’ottenimento di un polimero purificato caratterizzato da una bassa polidispersione del peso molecolare. Inoltre, WO2009/070793 A1 descrive che è stato necessario sviluppare un metodo per iniettare, attraverso un catetere all’interno dell’intestino o dello stomaco, una soluzione del polimero termosensibile inverso purificato che si trasforma in gel a temperatura corporea. Tra le sfide superate c’era il fatto che, poiché il catetere raggiunge rapidamente la temperatura corporea mentre risiede all’interno del corpo, il polimero termosensibile inverso purificato sarebbe potuto gelificare all’interno del catetere prima di raggiungere il sito desiderato per l’EMR. WO2009/070793 A1 descrive che i problemi di somministrazione sono stati risolti con un sistema comprendente un catetere con ago ad alta pressione collegato ad una siringa riempita con soluzione di polimero termosensibile inverso purificato, in cui detto catetere con ago ad alta pressione era contenuto all’interno di un dispositivo di somministrazione (ad esempio una pompa per siringa) che genera pressione sul pistone della siringa attraverso un meccanismo manuale (ad esempio una vite) , elettrico o a gas pressurizzato. Infatti, nell’esempio in vivo, WO2009/070793 A1 descrive che cinque EMR sono state eseguite nel colon di 2 maiali con LeGoo-endo<TM>utilizzando un ago da scleroterapia da 23 gauge con una siringa da 5 ml e una pistola dilatatrice a palloncino. LeGoo-endo<TM>è stato conservato nel ghiaccio durante l’intervento. Anche delle siringhe con soluzione salina sono state conservate nel ghiaccio per raffreddare il catetere immediatamente prima delle iniezioni di polossamero. Come un tecnico del ramo riconoscerà, la procedura operativa descritta da WO2009/070793 A1 è abbastanza complessa per i seguenti motivi: richiede che la soluzione di polimero termosensibile inverso purificato venga conservata nel ghiaccio durante l’intervento; richiede l’uso di un particolare catetere con ago ad alta pressione; richiede che, subito prima dell’iniezione della soluzione di polimero termosensibile inverso purificato, il catetere venga raffreddato mediante iniezioni di normale soluzione salina fredda conservata in ghiaccio; richiede un dispositivo di somministrazione (ad esempio pompa per siringa) che genera una pressione sullo stantuffo della siringa per la somministrazione della soluzione di polimero termosensibile inverso purificato. US 7'909'809 insegna un metodo per eseguire una procedura endoscopica interventistica nel tratto gastrointestinale come la polipectomia, la resezione endoscopica della mucosa (EMR) e la dissezione endoscopica della sottomucosa (ESD), detto metodo comprendente la somministrazione ad un essere umano di un materiale di ingrossamento o di imbottitura che ha caratteristiche di transizione di fase da uno stato a bassa viscosità (ad esempio fase liquida) ad uno stato ad alta viscosità (ad esempio fase gel) in risposta ad una temperatura predeterminata (ad esempio, la temperatura corporea).

Come delineato sopra, non è stato ancora sviluppata una composizione ideale per la resezione endoscopica della mucosa (EMR) e la dissezione endoscopica della sottomucosa (ESD). Come riportato sopra, composizioni in forma di soluzione contenenti, ad esempio, HA (acido ialuronico) sono note nell'arte: le soluzioni di HA (acido ialuronico) sono viscose ed in grado di fornire cuscini sottomucosali duraturi; inoltre, sono sicure e non tossiche. Tuttavia, esse sono note per essere molto costose. I derivati della cellulosa, come HPMC e CMC, sono economici e le loro soluzioni sono in grado di fornire cuscini sottomucosali di lunga durata; tuttavia, a causa della loro viscosità, un particolare dispositivo come una pompa per siringa è necessario per farle fluire nell' ago di iniezione, quindi esse sono note per essere difficili e scomode da iniettare.

I polimeri termosensibili inversi, come polossameri e polossamine, sono economici e le loro soluzioni, in vista della loro capacità di gelificazione a temperatura corporea (cioè circa 37°C), sono in grado di fornire cuscini sottomucosali duraturi; è comunque noto nella stato della tecnica che, per ottenere la gelificazione della soluzione a temperatura corporea (cioè circa 37°C), tali polimeri devono essere contenuti nella soluzione in concentrazione pari o superiore alla concentrazione critica di gelificazione (CGC), che è la concentrazione alla quale avviene la transizione di fase da soluzione a in seguito a riscaldamento a o al di sopra della temperatura critica di gelificazione (CGT). Di conseguenza, tali polimeri sono solitamente contenuti nelle soluzioni note in quantità pari o superiore alla concentrazione critica di gelificazione (CGC). Simili concentrazioni di questi polimeri causano tuttavia numerosi inconvenienti, quali la gelificazione della soluzione che li contiene all'interno dell'ago di iniezione. Una procedura complessa viene eseguita al fine di evitare che la soluzione gelifichi all'interno dell'ago di iniezione, cioè conservare la composizione nel ghiaccio, raffreddare l'ago di iniezione con NS fredda (normale soluzione salina), quindi usare una pompa per siringa per somministrarla, con evidenti svantaggi per l'endoscopista. Pertanto, vi è la necessità di fornire una composizione per uso nella procedura endoscopica (in particolare EMR e ESD) in grado di essere sicura, poco costosa, non tossica, facilmente reperibile, facile da iniettare e allo stesso tempo in grado di fornire un cuscino sottomucosale elevato e di lunga durata.

BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE

Figura 1: Il primo cuscino generato dall'iniezione della composizione secondo l'esempio 1 nello strato sottomucosale di uno stomaco di maiale ex-vivo.

Figura 2: Il secondo cuscino generato dalla seconda iniezione della composizione secondo l'esempio 1 nello strato sottomucosale di uno stomaco di maiale ex-vivo.

Figura 3: Il primo cuscino della figura 1 dopo il taglio immediatamente dopo l'iniezione, un gel viscoso con una buona consistenza è visibile nello strato sottomucosale .

Figura 4: Un campione della mucosa del primo cuscino di figura 1 dopo la resezione, in cui è visibile che il gel formato dalla composizione iniettata rimane attaccato al pezzo asportato.

Figura 5: Il secondo cuscino della figura 2 dopo 15 minuti dall'iniezione.

Figura 6: Il secondo cuscino della figura 2 dopo il taglio, un gel viscoso con una buona consistenza simile a quella della figura 3 è visibile nello strato sottomucosale.

Figura 7: Un campione della mucosa del secondo cuscino della figura 2 dopo la resezione, in cui è visibile che il gel formato dalla composizione iniettata rimane attaccato al pezzo asportato.

RIASSUNTO DELL’INVENZIONE

L'invenzione fornisce una composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica, in cui detta composizione farmaceutica comprende almeno un polimero termosensibile inverso e opzionalmente almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile.

Preferibilmente, detta procedura endoscopica comprende la somministrazione di detta composizione farmaceutica ad un essere umano.

L’invenzione qui descritta fornisce un metodo per eseguire una procedura endoscopica, in cui detta composizione farmaceutica comprende almeno un polimero termosensibile inverso ed opzionalmente almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile. Preferibilmente, detto metodo comprende la somministrazione di una composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione ad un essere umano.

DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE

L' invenzione qui descritta fornisce una composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in procedure endoscopiche, in cui detta composizione farmaceutica comprende almeno un polimero termosensibile inverso in una quantità inferiore alla concentrazione critica di gelificazione (CGC) ed in cui detta composizione farmaceutica rimane in fase liquida fino ad una temperatura di circa 40°C in condizioni di test di laboratorio.

L’invenzione qui descritta fornisce un metodo per eseguire una procedura endoscopica, detto metodo comprendente la somministrazione di una composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione ad un essere umano, in cui detta composizione farmaceutica comprende almeno un polimero termosensibile inverso in una quantità inferiore alla concentrazione critica di gelificazione (CGC) ed in cui detta composizione farmaceutica rimane in fase liquida fino ad una temperatura di circa 40°C in condizioni di test di laboratorio.

Secondo l'invenzione, detta procedura endoscopica è preferibilmente una resezione endoscopica eseguita durante una endoscopia gastrointestinale, più preferibilmente una polipectomia, una resezione endoscopica della mucosa (EMR) e/o una dissezione endoscopica della sottomucosa (ESD).

Tutte le pubblicazioni, brevetti e domande di brevetto citati nel presente documento, sia supra che infra, sono incorporate per riferimento nella loro interezza.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE

Gli inventori hanno lavorato per scoprire composizioni farmaceutiche innovative per l'utilizzo in procedure endoscopiche, preferibilmente polipectomia, resezione endoscopica della mucosa (EMR) e/o resezione endoscopica della sottomucosa (ESD), che incorpori le caratteristiche richieste dai medici endoscopisti, in particolare la sicurezza, l’economicità, l’assenza di effetti tossici, la facilità d’iniezione e la capacità di fornire un cuscino sottomucosale elevato e duraturo.

È stato sorprendentemente scoperto che composizioni farmaceutiche in forma di emulsioni o microemulsioni che comprendono almeno un polimero termosensibile inverso in una quantità inferiore alla concentrazione critica di gelificazione (CGC) e rimangono in fase liquida fino ad una temperatura di circa 40°C in condizioni di test di laboratorio, mostrano la capacità di formare un cuscino sottomucosale elevato e duraturo, essendo al contempo sicure, poco costose, non tossiche e facili da iniettare. È quindi chiaro il conseguente miglioramento dato da queste composizioni nelle procedure endoscopiche, particolarmente nella resezione endoscopica durante l’endoscopia gastrointestinale. Il cuscino sottomucosale elevato e duraturo è stato sorprendentemente osservato dagli inventori una volta che la composizione in forma di emulsione o microemulsione secondo l’invenzione qui descritta è stata iniettata nello strato sottomucosale di uno stomaco di maiale ex vivo, che costituisce un modello noto della mucosa gastrointestinale umana (Soo Hoon Eun et al.”Effectiveness of Sodium Alginate as a Submucosal Injection Material for Endoscopic Mucosal Resection in Animal”, Gut and Liver, Vol. 1, N°1, giugno 2007, pag.27-32)

Come ben noto nella tecnica, i polimeri termosensibili inversi sono polimeri che, dopo la dissoluzione in acqua ad una concentrazione superiore alla concentrazione critica di gelificazione (CGC), forniscono soluzioni che mostrano caratteristiche inverse di viscosità, il che significa che dette soluzioni mostrano un aumento della loro viscosità con la temperatura. In particolare, le soluzioni acquose di detti polimeri formano gel sopra la concentrazione critica di gelificazione (CGC), quando la temperatura viene aumentata oltre la temperatura critica di gelificazione (CGT). La gelificazione è dovuta ad un riarrangiamento fisico e all’impacchettamento delle strutture micellari, ed è reversibile, quindi il gel torna in forma liquida quando la temperatura è abbassata sotto la temperatura critica di gelificazione. Polimeri di questo tipo sono ben noti nella tecnica, e comprendono, per esempio, polossameri (commercializzati da BASF sotto il marchio di Kolliphor<TM>) e polossamine (commercializzate da BASF con il marchio di Tetronic<TM>). Come ben noto nella tecnica, ogni tipo di polossamero ha una caratteristica concentrazione critica di gelificazione (CGC); tra i polossameri, il polossamero 407 ha la CGC più bassa. Come riportato in Evren Algin Yapar et al, Tropical Journal of Pharmaceutical Research Ottobre 2012, 11 (5): 855-866, per ottenere gel relativamente stabili, queste applicazioni richiedono concentrazioni di polimero di solito uguali o superiore al 15 % in peso, rispetto al peso della soluzione. Inoltre, J. J. Escobar-Chavez et al., Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, 9 (3):339-358, (2006) riporta che il polossamero 407 è di particolare interesse poiché le soluzioni concentrate (> 20 % p/p) del copolimero sono trasformate da soluzioni trasparenti a bassa viscosità a gel solidi con il riscaldamento a temperatura corporea. Come già accennato, soluzioni acquose di detti polimeri formano gel sopra la concentrazione critica di gelificazione (CGC), quando la temperatura è aumentata oltre la temperatura critica di gelificazione (CGT). La temperatura di critica di gelificazione (CGT) può essere modulata variando la concentrazione del polimero termosensibile inverso, il che significa che maggiore è la concentrazione di detto polimero, più bassa è la temperatura critica di gelificazione (CGT). Come ben noto nella tecnica, la capacità gelificante di soluzioni di polimeri termosensibili inversi richiede che la concentrazione di detti polimeri in dette soluzioni sia uguale o superiore alla concentrazione critica di gelificazione (CGC): se tali polimeri sono contenuti in una quantità inferiore alla CGC, le soluzioni non passano da una fase liquida ad una fase gel in risposta all’aumento della temperatura. Al tempo in cui l’invenzione è stata realizzata, nella tecnica si pensava che la capacità di formare un gel in seguito a riscaldamento a temperatura corporea (cioè circa 37°C) in condizioni di test di laboratorio, caratteristica di soluzioni acquose contenenti alcuni tipi di polimeri termosensibili inversi in una quantità pari o superiore alla concentrazione critica di gelificazione (CGC), fosse una caratteristica essenziale per garantire la formazione di un cuscino sottomucosale duraturo un volta che dette soluzioni erano iniettate nello strato sottomucosale del tratto gastrointestinale. Infatti, si pensava che dette soluzioni fossero in grado di formare un cuscino sottomucosale duraturo dopo l’iniezione nello strato sottomucosale del tratto gastrointestinale, a causa della transizione ad una fase di gel, in risposta all’aumento della temperatura (cioè la temperatura corporea). Pertanto, nella si pensava che la capacità delle soluzioni acquose contenenti un polimero termosensibile inverso in una quantità pari o superiore alla concentrazione critica di gelificazione (CGC) di formare un cuscino sottomucosale di lunga durata dopo iniezione nello strato sottomucosale del tratto gastrointestinale fosse legato alla loro abilità di gelificare dopo riscaldamento a temperatura corporea (pari a circa 37°C) in condizioni di test di laboratorio. In altre parole, si pensava che, al fine di garantire la formazione di un cuscino duraturo nello strato sottomucosale del tratto gastrointestinale, dette soluzioni dovessero contenere un polimero termosensibile inverso ad una concentrazione uguale o superiore alla concentrazione critica di gelificazione (CGC), perché solo in questo caso dette soluzioni sarebbero state in grado di passare da una fase liquida ad una fase gel in risposta all’aumento della temperatura (ad esempio la temperatura corporea).

Si è ora scoperto che le composizioni farmaceutiche in forma di emulsioni o microemulsioni secondo l’invenzione qui descritta, che non hanno la capacità di formare un gel (cioè rimangono in fase liquida) fino ad una temperatura di circa 40°C in condizioni di test di laboratorio, preferibilmente dopo riscaldamento a temperatura corporea (cioè circa 37°C), sono sorprendentemente in grado di formare un cuscino sottomucosale elevato e duraturo una volta iniettate nello strato sottomucosale di uno stomaco di maiale (ex-vivo). In particolare, in un test di confronto che prevedeva l’iniezione di diverse composizioni nello strato sottomucosale di uno stomaco di maiale mantenuto ad una temperatura di circa 37°C, è stato sorprendentemente scoperto che le composizioni farmaceutiche in forma di emulsioni o microemulsioni secondo l’invenzione qui descritta, anche se non in grado di gelificare con il riscaldamento a temperatura corporea (cioè circa 37°C) in condizioni di test di laboratorio, erano sorprendentemente in grado di formare un cuscino elevato e duraturo nello strato sottomucosale di cui sopra (stomaco di maiale ex-vivo) simile in altezza, forma e durata a quello formato dalle soluzioni convenzionali, cioè comprendenti un polimero termosensibile inverso ad una concentrazione superiore alla concentrazione critica di gelificazione, che erano in grado di gelificare dopo riscaldamento a temperatura corporea (cioè circa 37°C) in condizioni di laboratorio.

Si è pertanto sorprendentemente scoperto che l’assenza di proprietà gelificanti, osservata in condizioni di test di laboratorio per le composizioni farmaceutiche in forma di emulsioni o microemulsioni secondo l’invenzione qui descritta, non era correlata alle proprietà gelificanti di dette composizioni farmaceutiche osservate nello stomaco di maiale (ex-vivo). Come tecnico del ramo riconoscerà, tali risultati sono stati inaspettati e non ovvi nonché di significativo vantaggio nelle procedure endoscopiche. Nell’arte nota, è stato infatti insegnato che la capacità gelificante di soluzioni di polimeri termosensibili inversi dopo riscaldamento a temperatura corporea (cioè circa 37°C) in condizioni di laboratorio, era legata alla capacità gelificante di dette soluzioni in modelli ex-vivo ed in vivo delle procedure di resezione della mucosa gastrointestinale.

Gli inventori hanno sorprendentemente scoperto che le composizioni farmaceutiche in forma di emulsioni o microemulsioni secondo l' invenzione qui descritta hanno una capacità gelificante in modelli ex vivo e/o in vivo delle procedure di resezione della mucosa gastrointestinale, anche se la concentrazione del polimero termosensibile inverso è contenuta in dette composizioni farmaceutiche in una quantità inferiore alla sua concentrazione critica di gelificazione (CGC) e, di conseguenza, dette composizioni farmaceutiche non sono in grado di gelificare fino a una temperatura di circa 40°C, in particolare in seguito al riscaldamento a temperatura corporea (cioè circa 37°C), in condizioni di test di laboratorio.

L’invenzione qui descritta fornisce una composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica, in cui detta composizione comprende almeno un polimero termosensibile inverso in una quantità inferiore alla concentrazione critica di gelificazione (CGC), ed in cui detta composizione rimane in fase liquida fino ad una temperatura di circa 40°C in condizioni di test di laboratorio.

Secondo l'invenzione, detta procedura endoscopica comprende la somministrazione di detta composizione farmaceutica ad un essere umano.

L’invenzione qui descritta fornisce anche un metodo per eseguire una procedura endoscopica, detto metodo comprendente la somministrazione di una composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione ad un essere umano, in cui detta composizione comprende almeno un polimero termosensibile inverso in una quantità inferiore alla concentrazione critica di gelificazione (CGC), ed in cui detta composizione rimane in fase liquida fino ad una temperatura di circa 40°C in condizioni di test di laboratorio. Secondo l’invenzione, la composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione rimane preferibilmente in fase liquida ad una temperatura compresa tra circa 5°C e 40°C, più preferibilmente a circa 5°C, a circa 20°C, a circa 25°C, a circa 30°C e/o a circa 37°C in condizioni di test di laboratorio.

Secondo una realizzazione preferita dell'invenzione, la composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione rimane nella fase liquida sia a temperatura ambiente (cioè circa 20-25°C) che alla temperatura corporea (cioè circa 37°C) in condizioni di test di laboratorio.

Secondo un’altra realizzazione preferita, la composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione dell'invenzione ha una viscosità inferiore a circa 150 cP (centipoise), più preferibilmente inferiore a circa 100 cP (centipoise), molto più preferibilmente inferiore a circa 50 cP (centipoise). Secondo l'invenzione, detta viscosità è preferibilmente misurata a circa 25°C, a circa 30°C e/o a circa 37°C, più preferibilmente usando un Brookfield LVDV-III Ultra Programmabile Rheometer<TM>, dotato di un Brookfield Small Sample Adapter<TM>e utilizzando una girante Brookfield<TM>N.31.

Secondo un’altra realizzazione preferita dell'invenzione, detta procedura endoscopica è una procedura di resezione endoscopica eseguita durante una endoscopia gastrointestinale, preferibilmente un polipectomia, una resezione endoscopica della mucosa (EMR) e/o una dissezione endoscopica della sottomucosa (ESD).

Come ben noto nella tecnica, detta resezione endoscopica della mucosa (EMR) e/o detta dissezione endoscopica della sottomucosa (ESD) sono utilizzate per la rimozione di polipi, pseudo-polipi, polipi piatti, adenomi, formazione preneoplastiche, formazioni neoplastiche e/o tumori durante l’endoscopia gastrointestinale.

Secondo una realizzazione, detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione viene somministrata a un umano mediante iniezione attraverso un ago da iniezione endoscopica fornito con un ago retraibile e di una siringa.

Secondo l'invenzione, detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione può essere preferibilmente una emulsione “acqua - in–olio” o una emulsione “olio-in–acqua”. Secondo una realizzazione preferita, la composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione è un'emulsione “olio-inacqua”.

Secondo una realizzazione, detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica comprende:

(a) una fase acquosa;

(b) una fase oleosa;

(c) almeno un tensioattivo;

(d) almeno un polimero termosensibile inverso;

(e) opzionalmente almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile; in cui detto almeno un polimero termosensibile inverso è compreso in una quantità al di sotto della concentrazione critica di gelificazione (CGC), ed in cui detta composizione è in fase liquida fino ad una temperatura di circa 40°C in condizioni di test di laboratorio.

Secondo un’altra realizzazione, detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica comprende: (a) una fase acquosa;

(b) una fase oleosa;

(c) almeno un tensioattivo;

(d) almeno un polimero termosensibile inverso;

(e) opzionalmente almeno un co-surfattante;

(f) opzionalmente almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile; in cui detto almeno un polimero termosensibile inverso è compreso in una quantità al di sotto della concentrazione critica di gelificazione (CGC), ed in cui detta composizione è in fase liquida fino ad una temperatura di circa 40°C in condizioni di test di laboratorio.

(b) una fase oleosa;

(c) almeno un tensioattivo;

(d) almeno un polimero termosensibile inverso;

(e) opzionalmente almeno un co-surfattante;

(f) almeno un colorante;

(g) opzionalmente almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile; in cui detto almeno un polimero termosensibile inverso è compreso in una quantità al di sotto della concentrazione critica di gelificazione (CGC), ed in cui detta composizione è in fase liquida fino ad una temperatura di circa 40°C in condizioni di test di laboratorio.

(b) una fase oleosa;

(c) almeno un tensioattivo;

(d) almeno un polimero termosensibile inverso;

(e) opzionalmente almeno un co-surfattante;

(f) almeno un colorante;

(g) opzionalmente almeno un agente caratterizzata dall’avere un’attività trofica sulle cellule epiteliali della mucosa gastrointestinale;

(h) opzionalmente almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile; in cui detto almeno un polimero termosensibile inverso è compreso in una quantità al di sotto della concentrazione critica di gelificazione (CGC), ed in cui detta composizione è in fase liquida fino ad una temperatura di circa 40°C in condizioni di test di laboratorio.

(b) una fase oleosa;

(c) almeno un tensioattivo;

(d) almeno un polimero termosensibile inverso;

(e) opzionalmente almeno un co-surfattante;

(f) almeno un colorante;

(g) opzionalmente almeno un agente caratterizzato dall'avere un’attività trofica sulle cellule epiteliali della mucosa gastrointestinale;

(h) opzionalmente almeno un agente terapeutico;

(i) opzionalmente almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile; in cui detto almeno un polimero termosensibile inverso è compreso in una quantità al di sotto della concentrazione critica di gelificazione (CGC), ed in cui detta composizione è in fase liquida fino ad una temperatura di circa 40°C in condizioni di test di laboratorio.

Secondo l'invenzione, la composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione rimane preferibilmente in fase liquida ad una temperatura compresa tra circa 5°C e circa 40°C, più preferibilmente a circa 5°C e/o circa 20°C e/o circa 25°C e/o circa 30°C e/o circa 37°C, in condizioni di test di laboratorio.

Secondo l’invenzione qui descritta, il componente principale della fase acquosa di detta composizione farmaceutica è l’acqua per preparazioni iniettabili. Come ben noto nella tecnica, l’acqua per preparazioni iniettabili è un’acqua altamente purificata, distillata, priva di sali e di contaminanti di carbonio, e priva di microrganismi e di endotossine batteriche. L’acqua per preparazioni iniettabili è acqua purificata attraverso la distillazione o un processo di purificazione che è equivalente o superiore alla distillazione nella rimozione dei prodotti chimici e dei microrganismi. In alcune realizzazioni dell'invenzione qui descritta, detta fase acquosa può comprendere, in forma disciolta, uno o più sali inorganici selezionati dal gruppo comprendente, ma non limitato a: cloruri, bromuri, ioduri, fosfati, carbonati, bicarbonati, solfati, nitrati e simili. In alcune realizzazioni, detta fase acquosa può comprendere, in forma disciolta, uno o più sali organici selezionati dal gruppo comprendente, ma non limitato a: citrati, maleati, fumarati, acetati, lattati e simili. Qualsiasi miscela dei sali inorganici e organici di cui sopra può essere usata per formare la composizione farmaceutica appropriata, generalmente per tamponare il pH della composizione in appropriati intervalli biocompatibili adatti o per raggiungere la pressione osmotica richiesta dall’ambiente biologico dove detta composizione farmaceutica deve essere iniettata. In alcune realizzazioni, la fase acquosa della composizione farmaceutica qui descritta può comprendere una quantità di uno o più sali inorganici e/o organici o loro miscele tali da avere una composizione farmaceutica finale che è ipotonica. In alcune realizzazioni, la fase acquosa della composizione farmaceutica qui descritta può comprendere una quantità di uno o più sali inorganici e/o organici o loro miscele tali da avere una composizione farmaceutica finale che è isotonica. In alcune realizzazioni, la fase acquosa della composizione farmaceutica qui descritta può comprendere una quantità di uno o più sali inorganici e/o organici o loro miscele tali da avere una composizione farmaceutica finale che è ipertonica. Secondo l’invenzione qui descritta, detti sali inorganici e/o organici o loro miscele possono essere presenti in una quantità variabile da 0% a 5% in peso rispetto al peso della composizione, più preferibilmente da 0.1% a 4% in peso rispetto al peso della composizione, molto più preferibilmente da 0.5% a 3% in peso rispetto al peso della composizione. In una realizzazione preferita, la fase acquosa di detta composizione farmaceutica contiene sodio cloruro disciolto. Secondo quest’ultima forma di realizzazione, detto sodio cloruro è presente in una quantità variabile da circa 0% a circa il 5% in peso rispetto al peso della composizione, più preferibilmente da circa 0.1% a circa il 3% in peso rispetto al peso della composizione, molto più preferibilmente da circa 0.5% a circa il 2% in peso rispetto al peso della composizione.

In alcune realizzazioni, la fase acquosa della composizione farmaceutica qui descritta comprende un tampone. In alcune realizzazioni, detto tampone è un tampone fosfato. In alcune realizzazioni, detto tampone è un tampone citrato. In alcune realizzazioni, detto tampone è un tampone bicarbonato. In una realizzazione preferita, detto tampone è un tampone fosfato addizionato di uno o più sali inorganici incapaci di tamponare il pH. Secondo quest'ultima realizzazione, la concentrazione di detto tampone fosfato e detti sali inorganici incapaci di tamponare il pH è tale da avere una fase acquosa che è tampone fosfato salino (PBS). Come ben noto nella tecnica, PBS è una soluzione salina a base acquosa contenente cloruro di sodio, fosfato di sodio, e, opzionalmente, cloruro di potassio e fosfato di potassio; PBS per le applicazioni mediche è una soluzione isotonica, cioè la sua osmolarità e il suo pH coincidono con quelli del corpo umano. Diverse composizioni e metodi di preparazione di PBS sono ben noti nello stato dell’arte.

Secondo l’invenzione qui descritta, il valore di pH della composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione varia da circa 4.0 a circa 9.0, più preferibilmente da circa 5.0 a circa 8.0, molto più preferibilmente da circa 5.5 a circa 7.5. Secondo l'invenzione, il valore di pH di detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione può essere regolato all'interno dell'intervallo desiderato mediante tecniche comuni ben note nella tecnica, come, ad esempio, l'aggiunta di basi e/o acidi fisiologicamente accettabili.

Secondo l’invenzione qui descritta, detta fase oleosa di detta composizione farmaceutica comprende almeno un composto lipofilo. In alcune realizzazioni, detto almeno un composto lipofilo può essere scelto nel gruppo degli oli naturali, comprendente, ma non limitato a: olio di mandorle, olio di canola, olio di ricino, olio di mais, olio di cotone, olio di oliva, olio di cartamo, olio di sesamo, olio di soia e simili. In alcune realizzazioni, detto almeno un composto lipofilo può essere scelto nel gruppo degli esteri di acidi grassi, comprendente, ma non limitato a: isopropil palmitato, isopropil miristato, etil oleato e simili. In alcune realizzazioni, detto almeno un composto lipofilo può essere scelto nel gruppo degli alcoli grassi, comprendente, ma non limitato a: alcol miristico, alcool oleico e simili. In alcune realizzazioni, detto almeno un composto lipofilo può essere scelto nel gruppo degli acidi grassi, comprendente, ma non limitato a: acido miristico, acido oleico, acido palmitico e simili. In alcune forme di realizzazione, detto almeno un composto lipofilo può essere scelto nel gruppo dei trigliceridi, quali trigliceridi a lunga e/o media catena e simili. In alcune realizzazioni, detto almeno un composto lipofilo può essere scelto nel gruppo di digliceridi. In alcune realizzazioni, detto almeno un composto lipofilo può essere scelto nel gruppo dei monogliceridi. Qualsiasi miscela dei composti lipofili di cui sopra può essere utilizzata per formare la composizione farmaceutica appropriata. In una realizzazione, il composto lipofilo di detta fase oleosa è l’olio di sesamo. In un'altra realizzazione, il composto lipofilo di detta fase oleosa è l’olio di mandorle. In un'altra realizzazione, i composti lipofili di detta fase oleosa sono i trigliceridi a media catena. In una forma di realizzazione preferita, il composto lipofilo di detta fase oleosa è l’olio di soia.

Secondo l’invenzione qui descritta, la fase oleosa di detta composizione farmaceutica varia da circa 0.001% a circa 20% in peso rispetto al peso della composizione, preferibilmente da circa 0.01 % a circa 2% in peso rispetto al peso della composizione, più preferibilmente da circa 0.02% a circa 1% in peso rispetto al peso della composizione. Molto più preferibilmente, la fase oleosa è contenuta nella composizione dell’invenzione in una quantità di circa 0.08% in peso o circa 0.16% in peso, rispetto al peso della composizione.

Secondo l’invenzione qui descritta, la composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione contiene almeno un polimero termosensibile inverso ad una concentrazione inferiore alla concentrazione critica di gelificazione (CGC). Di conseguenza, detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione non è in grado di passare da una fase liquida alla fase gel in risposta all' aumento della temperatura fino a 40°C in condizioni di test di laboratorio, come da temperatura ambiente (cioè circa 20-25°C) a temperatura corporea (cioè circa 37°C). Pertanto, detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione secondo l’invenzione qui descritta è in fase liquida fino ad una temperatura di circa 40°C, preferibilmente sia a temperatura ambiente (cioè circa 20-25°C) che a temperatura corporea (cioè circa 37°C) in condizioni di test di laboratorio. Ogni tipo di polimero termosensibile inverso è caratterizzato da una specifica concentrazione critica di gelificazione (CGC); tali concentrazioni sono ben note nella tecnica e sono facilmente reperibili nella letteratura scientifica. Secondo l’invenzione qui descritta, detto almeno un polimero termosensibile inverso può essere scelto nel gruppo comprendente, ma non limitato a: copolimeri a blocchi di poliossietilenepoliossipropilene, come polossameri e simili. Detto polossamero può essere scelto nel gruppo comprendente, ma non limitato a: polossamero 124, polossamero 188, polossamero 237, polossamero 338, polossamero 407 e simili. Qualsiasi miscela dei polimeri termosensibili inversi di cui sopra può essere usata per formare la composizione farmaceutica appropriata. In una realizzazione preferita, detto almeno un polimero termosensibile inverso di detta composizione farmaceutica è polossamero 188. In una realizzazione preferita, detto almeno un polimero termosensibile inverso di detta composizione farmaceutica è polossamero 407. Ancora in un’altra realizzazione preferita, detto almeno un polimero termosensibile inverso è una miscela di polossamero 188 e polossamero 407.

Secondo l'invenzione, polimeri termosensibili inversi utili vengono acquistati sul mercato e utilizzati senza alcuna fase di purificazione.

Secondo l’invenzione qui descritta, detto almeno un polimero termosensibile inverso è presente in una quantità inferiore alla temperatura critica di gelificazione (CGC), preferibilmente al di sotto di circa 15% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica, più preferibilmente tra circa 2% e circa 14.5% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica, molto più preferibilmente tra circa 3% e circa 12% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica, ancor molto più preferibilmente tra circa 5% e circa 11% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica. Preferibilmente, detto almeno un polimero termosensibile inverso è presente in una quantità di circa 7%, o circa 8%, o circa 9%, o circa 10% in peso rispetto al peso della composizione.

Secondo una realizzazione, detto almeno un polimero termosensibile inverso è il polossamero 407 ed è contenuto in una quantità di circa 9% in peso rispetto al peso della composizione.

Secondo un’altra realizzazione, detto almeno un polimero termosensibile inverso è il polossamero 188 ed è contenuto in una quantità di circa 10% in peso rispetto al peso della composizione.

Secondo un’ulteriore realizzazione preferita, detto almeno un polimero termosensibile inverso è una miscela di polossamero 188 e polossamero 407, e tale miscela è contenuta in una quantità di circa 10% in peso rispetto al peso della composizione. Secondo l’invenzione qui descritta, detto almeno un tensioattivo può essere scelto nel gruppo dei tensioattivi non ionici, comprendente, ma non limitato a: tensioattivi monoesteri di acidi grassi con PEG, come PEG-15 idrossistearato, PEG-30 stearato, PEG-40 laurato, PEG-40 oleato e simili; tensioattivi diesteri di acidi grassi con PEG, come PEG-32 dioleato, PEG-400 dioleato e simili; esteri di acidi grassi con poliossietilene-sorbitano, come polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80 e simili; poliossietilene alchil eteri, come PEG-20 cetosteariletere, poliossil-25 cetostearil, cetomacrogol 1000 e simili; tensioattivi esteri di acidi grassi con sorbitano, come sorbitano monolaurato, sorbitano monopalmitato, sorbitano monooleato, e simili; esteri di acidi grassi con glicole propilenico; esteri di acidi grassi con poliglicerolo; derivati di olio di ricino con poliossietilene, come poliossil 5 olio di ricino, poliossil 15 olio di ricino, poliossil 35 olio di ricino, poliossil 40 olio di ricino idrogenato e simili; caprilocapril poliossil-8 gliceridi; poliossigliceridi come caprilocaproil poliossilgliceridi, lauroil poliossilgliceridi, oleoil poliossilgliceridi e simili; ceteareth 16, ceteareth 20, stearaeth 10, steareth 20, ceteth 20 e simili. Qualsiasi miscela dei tensioattivi non ionici di cui sopra può essere usata per formare la composizione farmaceutica appropriata. In una realizzazione, il tensioattivo non ionico è il polisorbato 80. In una realizzazione preferita, il tensioattivo non ionico è PEG-15 idrossistearato.

Secondo l’invenzione qui descritta, detto almeno un tensioattivo può essere scelto nel gruppo dei tensioattivi ionici, comprendente, ma non limitato a: lecitina d’uovo, fosfatidil colina idrogenata da lecitina d’uovo, lecitina di soia, lecitina di soia idrogenata, glicerofosfocolina, soia lisolecitina, fosfolipidi, fosfolipidi idrogenati, sodio lauril solfato e simili. Qualsiasi miscela dei tensioattivi ionici di cui sopra può essere utilizzata per formare la composizione farmaceutica appropriata. I tensioattivi ionici sopra citati sono commercializzati da Lipoid, sotto il marchio di Lipoid<®>. In una realizzazione, il tensioattivo ionico è la lecitina d’uovo. In un’altra realizzazione, il tensioattivo ionico è fosfatidil colina idrogenata da lecitina d'uovo. In un’altra realizzazione, il tensioattivo ionico è lecitina di soia. In un’ulteriore realizzazione, il tensioattivo ionico è lecitina di soia idrogenata.

Secondo l’invenzione qui descritta, detto almeno un tensioattivo è contenuto in una quantità che varia da circa 0.001 % a circa 10% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica, preferibilmente da circa 0.005 % a circa 5% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica, più preferibilmente da circa 0.01 % a circa 2% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica.

La composizione farmaceutica dell’invenzione qui descritta può comprendere almeno un co-surfattante. L'aggiunta di almeno un co–surfattante alla miscela fase oleosa-tensioattivo-fase acquosa è vantaggiosa in quanto il co–surfattante agisce in sinergia con il tensioattivo nel ridurre la tensione superficiale delle goccioline della fase dispersa dell’emulsione o microemulsione, con un effetto stabilizzante sul sistema. Nella preparazione di composizioni farmaceutiche in forma di emulsioni o microemulsioni secondo l’invenzione qui descritta, detto almeno un co–surfattante può essere selezionato nei gruppi comprendenti, ma non limitati a: alcoli a corta e media catena, come etanolo, propanolo, isopropanolo e simili; glicoli, come glicole propilenico e simili; polietilenglicoli, come PEG 200, PEG 300, PEG 400 e simili; DMSO; alcoli a catena lunga, come alcool cetilico, alcool miristico, alcool oleico e simili; glicerolo; esteri a corta catena, come etile acetato, etil lattato e simili; esteri di acidi grassi, come etil oleato, isopropil miristato, isopropil palmitato e simili; acidi grassi, come acido oleico, acido miristico e simili; sali di acidi grassi, come sodio oleato, sodio palmitato, sodio stearato e simili. Qualsiasi miscela dei co-surfattanti di cui sopra può essere usata per formare la composizione farmaceutica appropriata. In una realizzazione, il co-surfattante è il glicole propilenico. In un’altra realizzazione, il co-surfattante è il glicerolo. In un’altra realizzazione, il co-surfattante è sodio oleato. In una realizzazione preferita, il co-surfattante è una miscela di glicerolo e sodio oleato.

Secondo l’invenzione qui descritta, detto almeno un co-surfattante è contenuto in una quantità che varia da circa 0.00001% a circa 1% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica, preferibilmente da circa 0.00005% a circa 0.05% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica, più preferibilmente da circa 0.0001% a circa 0.01% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica. La composizione farmaceutica dell'invenzione qui descritta può comprendere almeno un colorante. I coloranti sono ampiamente utilizzati nelle composizioni per procedure endoscopiche. In particolare, nelle composizioni per procedure EMR e/o ESD, i coloranti sono utili per caratterizzare i margini della lesione da resecare e le strutture fisiologiche sottostanti la mucosa; quindi, l’endoscopista può facilmente visualizzare la lesione che deve rimuovere e può eseguire la procedura con minori rischi di danneggiamento dello strato sottomucosale o del tessuto muscolare. Il colorante ha la funzione di rendere immediatamente visibile all’endoscopista lo strato sottomucosale, in modo che la procedura chirurgica sia più sicura e vi sia un minor rischio di danneggiare le strutture sottostanti la mucosa, come lo strato sottomucosale stesso e la muscolaris mucosa.

Nella preparazione della composizione farmaceutica secondo l’invenzione qui descritta, detto almeno un colorante può essere scelto tra coloranti vitali (o coloranti assorbitivi), coloranti non vitali (o coloranti di contrasto) e coloranti reattivi. I coloranti vitali (o assorbitivi), come la soluzione di Lugol e il blu di metilene, identificano specifici tipi di cellule epiteliali mediante assorbimento preferenziale o diffusione attraverso la membrana cellulare; i coloranti non vitali (o di contrasto) come l’indaco carminio, filtrano attraverso le fessure delle mucose ed evidenziano la topografia superficiale e le irregolarità mucosali; i coloranti reattivi, come rosso Congo e rosso fenolo, subiscono reazioni chimiche con specifici costituenti cellulari, con conseguente cambiamento di colore simile a un indicatore di pH. Secondo l’invenzione qui descritta, detto colorante vitale (o assorbitivo) può essere scelto nel gruppo comprendente, ma non limitato a: soluzione di Lugol, blu di metilene, blu di toluidina, cristal violetto e simili. Secondo l’invenzione qui descritta, detto colorante non vitale (o di contrasto) può essere scelto nel gruppo comprendente, ma non limitato a: indaco carminio e simili. Secondo l’invenzione qui descritta, detto colorante reattivo può essere scelto nel gruppo comprendente, ma non limitato a: rosso Congo, rosso fenolo e simili. Qualsiasi miscela dei coloranti di cui sopra può essere usata per formare la composizione farmaceutica appropriata. Secondo una realizzazione preferita, detto almeno un colorante è il blu di metilene. Secondo un’altra realizzazione preferita, detto almeno un colorante è l’indaco carminio.

Secondo l’invenzione qui descritta, detto almeno un colorante è contenuto in una quantità che varia da circa 0.0001% a circa 0.2% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica, preferibilmente da circa 0.0002% a circa 0.05% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica, più preferibilmente da circa 0.0005% a circa 0.01% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica. Molto più preferibilmente, detto almeno un colorante è contenuto nella composizione dell'invenzione in una quantità di circa 0.001% in peso o circa 0.002% in peso, rispetto al peso della composizione.

La composizione farmaceutica dell'invenzione qui indicata potrà comprendere almeno un agente caratterizzato dall’avere un'attività trofica sulle cellule epiteliali della mucosa gastrointestinale. Agenti trofici sono sostanze in grado di promuovere la crescita cellulare, il differenziamento, e la sopravvivenza. Nell’endoscopia gastrointestinale, le procedure di resezioni quali polipectomia, EMR e/o ESD non sono generalmente seguite da sutura. In altre parole, una volta che la lesione è stata rimossa per mezzo di una di dette procedure, la mucosa non viene suturata e la ferita viene lasciata aperta; pertanto la guarigione della ferita deve avvenire naturalmente. In questo senso, l’incorporazione nelle composizioni farmaceutiche secondo l’invenzione di almeno un agente provato possedere un’attività trofica sulle cellule epiteliali della mucosa gastrointestinale potrebbe essere vantaggiosa, in quanto dette composizioni farmaceutiche potrebbero esercitare un effetto benefico positivo sulla guarigione della ferita, promuovendo la crescita cellulare e la differenziazione per una più rapida rimarginazione e guarigione della ferita chirurgica.

Nella preparazione di composizioni farmaceutiche in forma di emulsioni o microemulsioni secondo l’invenzione qui descritta, detto almeno un agente caratterizzato dall'avere un’attività trofica sulle cellule epiteliali della mucosa gastrointestinale può essere selezionato nei gruppi comprendenti , ma non limitati a: aminoacidi e loro sali, come arginina, glutammina, acido glutammico, citrullina, prolina, cisteina e simili; acidi grassi a catena corta (SCFA) e loro sali, come l'acido acetico e suoi sali, l’acido propionico e suoi sali, l’acido butirrico e suoi sali , e simili; carboidrati, come glucosio, fruttosio, galattosio, saccarosio, maltosio, lattosio e simili; poliammine e loro sali, come putresceina, spermidina, spermina e simili; acidi grassi e loro sali, come l’acido oleico e suoi sali, l’acido linoleico e suoi sali, l’acido miristico e suoi sali, l’acido stearico e suoi sali, e simili; vitamine, come vitamina A, la vitamina B2, vitamina C, vitamina D, e simili. Qualsiasi miscela degli agenti caratterizzati dal fatto di avere un’attività trofica sulle cellule epiteliali della mucosa gastrointestinale di cui sopra può essere usata per formare la composizione farmaceutica appropriata. In una realizzazione, l’almeno un agente caratterizzato dall’avere un'attività trofica sulle cellule epiteliali della mucosa gastrointestinale è sodio butirrato. In un’altra forma di realizzazione, l’almeno un agente caratterizzato dall'avere un'attività trofica sulle cellule epiteliali della mucosa gastrointestinale è la vitamina B2sodica. In una realizzazione preferita, l’almeno un agente caratterizzato dall'avere un’attività trofica sulle cellule epiteliali della mucosa gastrointestinale è l’acido glutammico.

Secondo l’invenzione qui descritta, detto almeno un agente caratterizzato dall'avere un’attività trofica sulle cellule epiteliali della mucosa gastrointestinale è contenuto in una quantità che varia da circa 0.01% a circa 5% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica, preferibilmente da circa 0.05% a circa il 3% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica, più preferibilmente da circa 0.1% a circa 2% in peso rispetto al peso della composizione farmaceutica.

La composizione farmaceutica dell’invenzione qui indicata potrà comprendere almeno un agente terapeutico. Nella preparazione di composizioni farmaceutiche in forma di emulsioni o microemulsioni secondo l’invenzione qui descritta, detto almeno un agente terapeutico può essere selezionato nei gruppi comprendenti, ma non limitati a: antibiotici, come penicilline, cefalosporine, aminoglicosidi, macrolidi , rifamicine, metronidazolo e simili; anti-infiammatori non-steroidei, come ketorolac e suoi sali, indometacina, piroxicam, ketoprofene e suoi sali, e metamizol e suoi sali, e simili; farmaci anti-infiammatori steroidei, come cortisolo, prednisolone e suoi esteri, metilprednisolone e suoi esteri, triamcinolone acetonide, betametasone e suoi esteri, e simili; anestetici locali, come lidocaina e suoi sali , mepivacaina e suoi sali, bupivacaina e sali, e simili; farmaci vasocostrittori, come epinefrina e suoi sali, norepinefrina e sali, e simili. Qualsiasi miscela degli agenti terapeutici di cui sopra può essere utilizzata per formare la composizione farmaceutica appropriata e per ottenere specifici effetti terapeutici. In una realizzazione, detto almeno un agente terapeutico è un anestetico locale, come lidocaina cloridrato. In un'altra realizzazione, detto almeno un agente terapeutico è un farmaco vasocostrittore, come epinefrina cloridrato. Ancora in un’altra realizzazione, la composizione farmaceutica secondo l’invenzione qui descritta comprende un anestetico locale e un farmaco vasocostrittore, come lidocaina cloridrato e epinefrina cloridrato.

Inoltre, almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile può essere aggiunto alla composizione farmaceutica secondo l’invenzione qui descritta per ottenere una composizione finale per uso nelle procedure endoscopiche fornita di adeguate caratteristiche e stabilità. A titolo di esempio, detto almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile può essere scelto tra antiossidanti, agenti chelanti, conservanti, agenti antimicrobici, polimeri dotati di proprietà bio-adesive, agenti incrementanti la viscosità, solventi e simili.

La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione dell’invenzione qui descritta può essere confezionata in configurazioni di confezionamento primario ben note nella tecnica. Tipi di confezionamento primario adatti possono essere selezionati nei gruppi comprendenti, ma non limitati a: fiale, flaconi, bottiglie, siringhe pre-riempite e simili. In una realizzazione, la composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione dell’invenzione qui descritta è confezionata in siringhe pre-riempite da 5 ml o 10 ml. In una realizzazione preferita, la composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione dell’invenzione qui descritta viene confezionata in flaconi da 10 ml, 20 ml o 50 ml. In un’altra realizzazione preferita, la composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione dell’invenzione qui descritta viene confezionata in fiale da 10 ml, 20 ml o 50 ml. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione dell'invenzione qui indicata viene somministrata mediante aghi per iniezione endoscopica. Preferibilmente, la soluzione viene somministrata manualmente a temperatura ambiente.

In un'applicazione preferita dell'invenzione, la composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione secondo l’invenzione qui descritta viene utilizzata in una procedura di resezione endoscopica aspirando un volume di emulsione dal confezionamento primario per mezzo di una siringa, iniettando un volume adatto di detta emulsione per mezzo di un ago da iniezione endoscopica inserito nel canale di lavoro dell’endoscopio immediatamente sotto lo strato superficiale della mucosa, per deporre un volume di liquido nello strato della sottomucosa che diventa un cuscino di gel quando è in situ: l’elevazione della superficie mucosale consente all’endoscopista di eseguire una resezione facile della lesione della mucosa trovata durante l’esecuzione della procedura endoscopica anche se la lesione è piatta e quindi non sporgente nel lume intestinale o gastrico.

Secondo una realizzazione preferita dell’invenzione qui descritta, la composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione è in fase liquida, sia a temperatura ambiente (cioè circa 20-25°C) che alla temperatura corporea (cioè circa 37°C). Secondo questa realizzazione, detta composizione ha una viscosità inferiore a circa 150 cP (centipoise), più preferibilmente inferiore a circa 100 cP (centipoise) , molto più preferibilmente inferiore a circa 50 cP (centipoise). Secondo l’invenzione, detta viscosità è misurata a circa 25°C, a circa 30°C e/o a circa 37°C, preferibilmente utilizzando un Brookfield LVDV-III Ultra Programmable Rheometer<TM>equipaggiato con un dispositivo Brookfield Small Sample Adapter<TM>e utilizzando una girante Brookfield<TM>N.31. In una realizzazione preferita, la viscosità di detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione, misurata a 25°C, è inferiore a 150 cP, preferibilmente inferiore a 100 cP, più preferibilmente inferiore a 50 cP. In una realizzazione preferita, la viscosità di detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione, misurata a 30°C, è inferiore a 150 cP, preferibilmente inferiore a 100 cP, più preferibilmente inferiore a 50 cP. In una realizzazione preferita, la viscosità di detta composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione, misurata a 37°C, è inferiore a 150 cP, preferibilmente inferiore a 100 cP, più preferibilmente inferiore a 50 cP.

La presenza di almeno un colorante nel cuscino di gel aiuta l’endoscopista a visualizzare le strutture sotto la mucosa (ad esempio lo strato sottomucosale e la muscolaris mucosa), riducendo così il rischio che l’endoscopista, eseguendo la procedura di resezione, possa causare danni a dette strutture: infatti, il colorante lo rende in grado di distinguere tra la cavità del cuscino e il basamento della mucosa. La rimozione della lesione dalla superficie mucosale genera un buco nel basamento che deve essere rimarginato e la presenza, nelle composizioni farmaceutiche secondo l’invenzione qui descritta, di un agente caratterizzato da attività trofica sulle cellule epiteliali della mucosa gastrointestinale ha lo scopo di accelerare la guarigione della ferita mucosale. La persistenza del cuscino generato dal volume iniettato della composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione secondo l’invenzione qui descritta è di durata sufficiente a consentire che la procedura di resezione endoscopica sia eseguita senza la necessità di riniettare detta composizione ogni paio di minuti, come avviene generalmente quando si utilizza una soluzione salina normale.

In considerazione di quanto sopra, un primo vantaggio offerto dalla composizione in forma di emulsione o microemulsione dell’invenzione è quello di garantire la somministrazione manuale a temperatura ambiente (20-25° C) senza la necessità di raffreddare la composizione e/o l’ago da iniezione endoscopica.

Un secondo vantaggio della composizione dell’invenzione è quello di evitare qualsiasi rischio di avere una gelificazione indesiderata nell’ago da iniezione endoscopica, mentre la composizione viene somministrata durante la procedura endoscopica.

Un ulteriore vantaggio della composizione dell'invenzione è la capacità di fornire un cuscino elevato e/o di durata sufficiente a consentire un completamento sicuro della procedura di resezione endoscopica, come polipectomia, EMR e/o ESD.

Un ulteriore vantaggio è la possibilità di aggiungere almeno un colorante, ottenendo il miglioramento della visibilità dello strato sottomucosale all’operatore con conseguente miglioramento della sicurezza e una riduzione del rischio di danneggiamento delle strutture sottostanti la mucosa.

Un ulteriore vantaggio è la possibilità di aggiungere almeno un agente trofico, ottenendo il miglioramento della guarigione della mucosa, con la promozione della crescita cellulare e la correlata differenziazione.

DEFINIZIONI

Nella specifica, i riferimenti a “una realizzazione”, “la realizzazione” e simili indicano che la realizzazione descritta può includere un particolare aspetto, fattezze, struttura o caratteristica. Inoltre, tali frasi possono, ma non necessariamente, fare riferimento alla stessa forma di realizzazione di cui in altre porzioni della specifica. Inoltre, quando un particolare aspetto, funzione, struttura o caratteristica è descritta in connessione con una realizzazione, rientra nelle conoscenze di un tecnico del ramo modificare o collegare detto aspetto, fattezza, struttura o caratteristica con altre forme di realizzazione, sia esplicitamente descritte che non.

I termini “comprendente”, “avente”, “includente” e “contenente” sono da intendersi come termini aperti (cioè il significato “comprendente, ma non limitato a”) e sono da considerarsi come un supporto anche per termini come “consistere essenzialmente di”, “consistente essenzialmente di”, “consistere di” o “consistente di”. I termini “consistere essenzialmente di”, “consistente essenzialmente di” sono da intendersi come i termini semi-chiusi, il che significa che non è incluso nessun altro ingrediente che incide sulle caratteristiche di base e di novità dell’invenzione (ed opzionalmente eccipienti e/o coadiuvanti fisiologicamente accettabili).

I termini “consiste di”, “consistente di” sono da intendersi come termini chiusi. Le forme singolari “un”, “uno” e “il” includono riferimenti plurali a meno che il contesto non imponga chiaramente il contrario. Così, per esempio, un riferimento a “un composto” comprende una pluralità di tali composti. Va notato inoltre che le rivendicazioni possono essere redatte per escludere qualsiasi elemento opzionale. Come tale, questa affermazione è destinata a fornire la base antecedente per l’uso di terminologia esclusiva, come “solamente”, “solo”, e simili, in connessione con la recita di elementi delle rivendicazioni o l’utilizzo di una limitazione “negativa”. Il termine “e/o” significa uno qualsiasi degli elementi, qualsiasi combinazione degli elementi o tutti gli elementi con cui questo termine è associato.

Salvo diversamente indicato nel presente documento, il termine “circa” è inteso come includere valori, ad esempio percentuali di peso, in prossimità dell’intervallo elencato che sono equivalenti in termini di funzionalità del singolo componente, della composizione, o della realizzazione.

Un tecnico del ramo riconoscerà che, per uno qualsiasi e tutti gli scopi, in particolare in termini di fornire una descrizione scritta, tutti gli intervalli menzionati nel presente comprendono anche uno qualsiasi e tutti i possibili sotto-intervalli e combinazioni dei loro sotto-intervalli, così come i singoli valori che compongono l’intervallo, in particolare valori interi. Un intervallo elencato comprende ogni valore specifico, intero, decimale, o identità all'interno dell’intervallo.

Un tecnico del ramo riconoscerà che dove i membri sono raggruppati insieme in modo comune, come ad esempio in un gruppo Markush, l’invenzione comprende non solo l’intero gruppo elencato nel suo insieme, ma ogni membro del gruppo in modo individuale e tutti i possibili sottogruppi del gruppo principale. Inoltre, per tutti gli scopi, l’invenzione comprende non solo il gruppo principale, ma anche il gruppo principale in assenza di uno o più dei membri del gruppo. L’invenzione prevede quindi l’esplicita esclusione di uno o più membri di un gruppo elencato. Pertanto, condizioni possono applicarsi a una o più delle categorie descritte o realizzazioni in cui uno o più degli elementi elencati, le specie, o le realizzazioni, possono essere escluse da tali categorie o realizzazioni, ad esempio, come usato in una limitazione negativa esplicita.

Come ben noto nello stato della tecnica, il termine “emulsione” si riferisce ad una preparazione eterogenea composta da due liquidi immiscibili (per convenzione, descritti come olio e acqua), uno dei quali è uniformemente disperso nell’altro come goccioline sottili. La fase presente come piccole goccioline si chiama fase dispersa, disperso, o fase interna e il liquido di supporto è noto come la fase continua o esterna. Le emulsioni sono convenientemente classificate come olio-in-acqua (o/w) o acqua-in-olio (w/o), a seconda che la fase continua sia acquosa od oleosa.

Le “Microemulsioni” sono dispersioni di olio e acqua termodinamicamente stabili, trasparenti (o traslucide) che vengono stabilizzate da un film interfacciale di molecole di tensioattivo. Il tensioattivo può essere puro, una miscela, o in combinazione con un co–surfattante come un alcool a catena media. Le microemulsioni sono facilmente distinguibili dalle normali emulsioni per la loro trasparenza, la loro bassa viscosità, e più fondamentalmente per la loro stabilità termodinamica e per la loro capacità di formarsi spontaneamente. La linea di demarcazione, tuttavia, tra le dimensioni di una micella rigonfiata (~ 10-140 nm) e una sottile gocciolina di emulsione (~ 100-600 nm) non è ben definita, sebbene le microemulsioni siano sistemi molto labili e una gocciolina di microemulsione può scomparire entro una frazione di secondo, mentre un’altra gocciolina si forma spontaneamente altrove nel sistema. Le definizioni di cui sopra di “emulsione” e “microemulsione” sono state prese da Gillian M. Eccleston, “Emulsion and Microemulsion”, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2007, 3<a>edizione, Informa Healtcare.

Il termine “resezione endoscopica della mucosa” (EMR) si riferisce ad una tecnica endoscopica sviluppata per la rimozione di neoplasie sessili o piatte confinate agli strati superficiali (mucosa e sottomucosa) del tratto GI.

Il termine “dissezione endoscopica della mucosa” (ESD) si riferisce ad una tecnica endoscopica sviluppata specificamente per la rimozione di lesioni più grandi.

Gli “aghi da iniezione endoscopica”, noti anche con il nome di “aghi da iniezione” o “cateteri da iniezione con ago” o “cateteri da iniezione endoscopica con ago”, sono dispositivi che possono essere lunghi fino a circa 230 cm, che includono un catetere relativamente lungo all'interno del quale un condotto di iniezione interno avente un ago per iniezione distale è disposto in modo scorrevole. Generalmente, un manico di azionamento prossimale è accoppiato al catetere e al tubo di iniezione per muovere l’uno rispetto all'altro quando necessario. L’ago è generalmente retraibile. L’accesso del fluido al tubo di iniezione è tipicamente fornito tramite un connettore luer sul manico. I dispositivi endoscopici da iniezione con ago sono tipicamente fatti giungere al sito di iniezione attraverso il canale di lavoro dell’endoscopio. Al fine di proteggere il lume del canale di lavoro dell'endoscopio da danni, il manico del dispositivo da infusione con ago viene manipolato per ritirare l’ago di iniezione distale nel lume del catetere prima di inserire il dispositivo nell’endoscopio. Questo è importante per evitare l’esposizione della punta aguzza dell'ago da iniezione quando il dispositivo viene mosso attraverso il lume dell'endoscopio. Quando l'estremità distale del dispositivo endoscopico da iniezione si trova nel sito di iniezione, il suo manico viene nuovamente manipolato per spostare l'ago da iniezione distalmente fuori del lume del catetere. Quando avanzata alla posizione più distale, la porzione esposta dell’ago da iniezione è di circa 4-6 mm di lunghezza. “In (o sotto) condizioni di test di laboratorio” o “in condizioni di laboratorio” o “nei test di laboratorio”, come utilizzati qui, si riferiscono a condizioni in-vitro, quali i metodi, le attrezzature e gli strumenti comunemente utilizzati in test di laboratorio per eseguire una caratterizzazione fisico-chimica di una composizione. Il termine si riferisce ai metodi, alle attrezzature e agli strumenti utilizzati ed eseguiti in laboratorio. A titolo di esempio, il test di viscosità o il test della camera climatica, descritti negli Esempi 6 e 7 di seguito riportati e utilizzati per verificare se una composizione sia in fase liquida o in fase gel, sono prove eseguite in laboratorio, quindi sono eseguite in “condizioni di test di laboratorio”.

“Fino a 40°C” o “temperatura fino a 40°C” si riferiscono a qualsiasi temperatura compresa tra 5°C e 40°C, preferibilmente circa 5°C, circa 20°C, circa 25°C, circa 30°C e/o 37°C.

La “temperatura corporea” si riferisce al livello di calore prodotto e sostenuto dai processi del corpo. Il calore viene generato all'interno del corpo attraverso il metabolismo dei nutrienti e disperso dalla superficie del corpo per radiazione, convezione ed evaporazione del sudore. La produzione e la perdita di calore sono regolati e controllati nell’ipotalamo e nel tronco encefalico. La temperatura normale del corpo adulto, misurata per via orale, è 37°C, anche se piccole variazioni sono normalmente registrate durante il giorno.

La “temperatura ambiente” (RT) è generalmente definita come la temperatura dell’aria dell’ambiente in qualsiasi ambiente utilizzato per una data procedura. Più specificamente, è definita come 20-25°C, siccome alcune temperature ambiente, per natura, non rientrano in questo intervallo. In generale, i protocolli che richiedono passaggi da eseguire a RT richiedono che le temperature non scendano al di sotto 18°C, e non superino i 27°C.

La “Concentrazione Critica di Gelificazione” (CGC), per una composizione contenente un polimero termosensibile inverso, rappresenta la concentrazione di detto polimero sopra cui detta composizione è in grado di passare da una fase liquida ad una fase gel in risposta all’aumento della temperatura.

La “Temperatura Critica di Gelificazione” (CGT) rappresenta la temperatura sopra la quale una composizione contenente un polimero termosensibile inverso ad una concentrazione uguale o superiore concentrazione critica di gelificazione passa da una fase liquida ad una fase gel.

La “soluzione di Lugol”: è una soluzione di iodio elementare e ioduro di potassio in acqua.

La “viscosità” definisce la resistenza di un liquido o semisolido allo scorrimento. Il flusso di liquidi o semisolidi è descritto dalla viscosità, o, più precisamente, dal viscosità di taglio η. La viscosità di taglio di un fluido esprime la sua resistenza ai flussi di taglio, in cui strati adiacenti si muovono parallelamente tra loro con velocità diverse. Comuni unità di misura della viscosità sono pascal-secondo (Pa·s), il poise (P) ed il centipoise “cP”.

I seguenti esempi sono inclusi a scopo di illustrazione di alcuni aspetti e realizzazioni dell’invenzione, e non intendono limitare l’invenzione.

ESEMPI

Esempio 1 – Emulsione

Componente g/100 g

Blu di Metilene 0.0010

Sodio cloruro 0.9000

Polossamero 188 10.0000

Olio di Soia 0.1600

Glicerolo 0.0050

Lecitina di uovo 0.0240

Sodio oleato 0.0006

Acqua per preparazioni iniettabili q.b. a 100.0 g

La fabbricazione della composizione è descritta qui di seguito (per 10.00 Kg di composizione finale):

a. In un idoneo recipiente dotato di agitatore, vengono caricati 8600 ml di acqua per preparazioni iniettabili; poi si aggiungono 90.00 g di sodio cloruro. La miscela viene mescolata fino ad ottenere una completa dissoluzione. La soluzione ottenuta viene raffreddata ad una temperatura compresa tra 5°C e 10°C; poi, 1000.00 g di polossamero 188 vengono aggiunti sotto agitazione. La miscela viene mantenuta sotto agitazione fino ad ottenere una completa dissoluzione.

b. In un recipiente dotato di agitatore, vengono caricati circa 181 ml di acqua per preparazioni iniettabili; la temperatura viene innalzata a 80°C. 2.40 g di lecitina d'uovo, 0.50 g di glicerolo e 0.06 g di sodio oleato vengono aggiunti sotto agitazione. L’agitatore è azionato fino a completa omogeneizzazione; poi si aggiungono 16.00 g di olio di soia. La miscela viene mantenuta a T = 80°C sotto agitazione fino ad ottenere una emulsione omogenea. L'emulsione viene quindi raffreddata ad una temperatura inferiore a 30°C.

c. L'emulsione ottenuta nella fase b) è aggiunta alla miscela ottenuta nella fase a) sotto agitazione. Poi, 0.10 g di blu di metilene vengono aggiunti sotto agitazione. La miscela viene mantenuta sotto agitazione fino ad omogeneità.

d. Il pH della miscela della fase c) è misurato e portato, se necessario, all’interno dell’intervallo 5.0 -7.0.

e. La miscela è portata ad un peso finale di 10.00 Kg aggiungendo acqua per preparazioni iniettabili.

f. La composizione finale viene filtrata attraverso un filtro da 0.45 µm ed è confezionata in flaconi da 20 ml tappati con tappi in gomma e anelli in alluminio. I flaconi vengono sterilizzati a 121°C per 20 minuti.

Esempio 2 - Emulsione

Componente g/100 g

Blu di Metilene 0.0010

Sodio cloruro 0.9000

Polossamero 407 9.0000

Olio di soia 0.1600

Glicerolo 0.0050

Lecitina di uovo 0.0240

Sodio oleato 0.0006

Acqua per preparazioni iniettabili q.b. a 100.0 g

La composizione è stata ottenuta con un processo simile a quello descritto nell’Esempio 1.

Esempio 3 – Emulsione

Component g/100 g

Blu di Metilene 0.0010

Sodio cloruro 0.9000

Polossamero 188 10.0000

Olio di soia 0.0800

Glicerolo 0.0025

Lecitina di uovo 0.0120

Sodio oleato 0.0003

Acqua per preparazioni iniettabili q.b. a 100.0 g

Esempio 4 – Emulsione

Component g/100 g

Blu di Metilene 0.0010

Sodio cloruro 0.9000

Polossamero 407 9.0000

Olio di soia 0.0800

Glicerolo 0.0025

Lecitina di uovo 0.0120

Sodio oleato 0.0003

Acqua per preparazioni iniettabili q.b. a 100.0 g

Esempio 5 – Emulsione

Component g/100 g

Blu di Metilene 0.0010 g

Sodio cloruro 0.9000 g

Acido L-glutammico 1.0000 g

Polossamero 188 10.000 g

Olio di soia 0.1600 g

Glicerolo 0.0050 g

Lecitina di uovo 0.0240 g

Sodio oleato 0.0006 g

Sodio idrossido q.b. a portare il p H tra 5.0 e 7.0 Acqua per preparazioni iniettabili q.b. a 100.0 g

a) In un recipiente dotato di agitatore, vengono caricati 8600 ml di acqua per preparazioni iniettabili; poi si aggiungono 90.00 g di cloruro di sodio. La miscela viene mantenuta sotto agitazione fino ad ottenere una completa dissoluzione. La soluzione ottenuta viene raffreddata ad una temperatura compresa tra 5°C e 10°C; poi, 1000.00 g di polossamero 188 vengono aggiunti sotto agitazione. La miscela viene mantenuta sotto agitazione fino ad ottenere una completa dissoluzione. b) In un recipiente dotato di agitatore, vengono caricati circa 181 ml di acqua per preparazioni iniettabili; la temperatura viene innalzata a 80°C. Vengono aggiunti sotto agitazione 2.40 g di lecitina d’uovo, 0.50 g di glicerolo e 0.06 g di sodio oleato. L’agitatore è azionato fino a completa omogeneizzazione; poi vengono aggiunti 16.00 g di olio di soia. La miscela viene mantenuta a T = 80°C sotto agitazione fino ad ottenere una emulsione omogenea. L'emulsione viene quindi raffreddata ad una temperatura inferiore a 30°C.

c) L'emulsione ottenuta nella fase b) è aggiunta alla miscela ottenuta nella fase a) sotto agitazione. Poi, 0.10 g di blu di metilene e 100.00 g di acido L-glutammico vengono aggiunti sotto agitazione La miscela viene mantenuta sotto agitazione fino a omogeneità.

d) Il pH della miscela della fase c) viene misurato e viene portato entro l’intervallo 5.0-7.0 aggiungendo NaOH al 10% in acqua per preparazioni iniettabili. e) La miscela viene portata ad un peso finale di 10.00 Kg aggiungendo acqua per preparazioni iniettabili.

f) La composizione finale viene filtrata attraverso un filtro da 0.45 µm ed è confezionata in flaconi da 20 ml tappati con tappi in gomma e anelli in alluminio. I flaconi vengono sterilizzate a 121°C per 20 minuti.

Esempio 6: misura della viscosità in test di laboratorio

Le viscosità delle composizioni farmaceutiche secondo gli esempi da 1 a 4 sono state misurate in condizioni di laboratorio a tre diverse temperature: T = 25°C, T = 30°C e T = 37°C. Le misurazioni sono state eseguite utilizzando un Brookfield LVDV-III Ultra Programmable Rheometer<TM>dotato di un dispositivo Brookfield Small Sample Adapter<TM>. Il Brookfield Small Sample Adapter<TM>comprendeva una camera del campione che si inseriva in una camicia d’acqua in modo che fosse ottenuto un controllo preciso della temperatura mediante un bagno termostatico a circolazione d’acqua. Per le misurazioni, sono stati usati due giranti differenti, a seconda del valore di viscosità: per valori di bassa viscosità (registrati a T = 25°C, 30°C e 37°C per le composizioni secondo gli esempi da 1 a 4 e a T = 25°C e 30°C per il riferimento), è stata utilizzata la girante Brookfield<TM>N. 31; per alti valori di viscosità (registrati a T = 37°C per il riferimento), è stata usata la girante Brookfield<TM>N.25.

Una soluzione di polossamero 407 in soluzione salina normale è stata utilizzata come riferimento. Il riferimento è stato preparato sciogliendo polossamero 407 in soluzione salina normale per ottenere una concentrazione finale di polossamero 407 uguale alla sua concentrazione critica di gelificazione (circa il 15% in peso rispetto al peso totale della soluzione). La composizione della soluzione di riferimento è di seguito riportato:

Componente g/100 g

Sodio cloruro 0.9000

Polossamero 407 15.0000

Acqua per preparazioni iniettabili q.b. a 100.0 g

La viscosità delle composizioni secondo gli esempi da 1 a 4 sono riportate nella tabella sottostante rispetto alla soluzione di riferimento:

Viscosità (cP)

Composition Viscosità a Viscosità a Viscosità a

25°C 30°C 37°C

Riferimento(soluzione) 60 88 1044 Composizione dell’ 5.70 5.45 4.95

Esempio 1

Composizione dell’ 6.45 6.80 6.30

Esempio 2

Composizione dell’ 5.70 5.60 5.00

Esempio 3

Composizione dell’ 6.70 6.75 6.25

Esempio 4

La soluzione di riferimento ha mostrato una capacità gelificante a seguito del riscaldamento da 25°C alla temperatura corporea (cioè 37°C) in condizioni di laboratorio, passando da uno stato liquido avente una viscosità di circa 60 cP a uno stato di gel, avente una viscosità di 1044 cP. Le composizioni farmaceutiche secondo gli esempi da 1 a 4 non hanno mostrato alcuna capacità gelificante, in quanto la loro viscosità è rimasta abbastanza costante in seguito a riscaldamento da 25°C alla temperatura corporea (cioè 37°C).

Esempio 7: Caratterizzazione della fase mediante un test della camera climatica Al fine di caratterizzare se una composizione in forma di emulsione o microemulsione dell’invenzione sia in fase liquida o in fase gel, è stato eseguito un test con camera climatica in aggiunta al test di viscosità descritto nell'Esempio 6. Le composizioni farmaceutiche secondo gli esempi da 1 a 4 e la soluzione di riferimento descritta nell'Esempio 6 (polossamero 407 15 % in soluzione salina normale) sono stati confezionati in flaconi sigillati, che sono stati quindi posti in una camera climatica termostatata a 40°C. Dopo due ore, la fase (liquida o gel) di dette composizioni è stata facilmente controllata capovolgendo i flaconi: nel caso delle composizioni secondo gli esempi da 1 a 4, c’era un flusso di liquido mentre la il flacone veniva capovolta; al contrario, nel caso della soluzione di riferimento (polossamero 407 15 % in soluzione fisiologica), non c’era flusso di liquido nel flacone, e la composizione in fase gel è rimasta in cima al flacone.

Esempio 8: iniezione della composizione secondo l'esempio 1 nel livello della sottomucosa di stomaco di maiale ex vivo

Uno stomaco di maiale ex vivo è stato posto in un bagno ad acqua mantenuto a 37.0°C ± 0.5°C per mezzo di un termostato calibrato. Una volta che lo stomaco ha raggiunto la temperatura desiderata (37°C ± 0.5°C), è stato quindi posto su un lettino. La composizione secondo l’esempio 1 è stata iniettata nello strato sottomucosale dello stomaco per mezzo di un ago da iniezione endoscopica; il volume iniettato era di 5.0 ml ± 0.5 ml, al fine di creare una elevazione sottomucosale visivamente adeguata. Due iniezioni sono state eseguite; in entrambi i casi, i cuscini sottomucosali generati (Figure 1 e 2) sono stati in grado di elevare la parete mucosale in modo atto a consentire una resezione tipica di polipi per mezzo di un laccio o di un elettrobisturi, conformemente alle procedure tipiche di resezione endoscopica come EMR e ESD. Uno dei cuscini è stato tagliato per mezzo di un bisturi immediatamente dopo l'iniezione; dopo il taglio, la composizione sembrava aver fornito un gel viscoso a livello della sottomucosa che aveva una buona consistenza (Figura 3). Un campione della mucosa è stato asportato ed esaminato visivamente: il gel formato dalla composizione secondo l'esempio 1 è rimasto attaccato al pezzo asportato (Figura 4). L'altro cuscino è stato tenuto in posizione per 15 minuti dall'iniezione prima del taglio. Durante questo tempo, il cuscino non ha mostrato alcun cambiamento di forma e di altezza (figura 5). Dopo 15 minuti, il secondo cuscino è stato tagliato in un modo simile al primo cuscino (Figura 6). L'esame visivo del campione dopo il taglio ha rivelato la presenza di un gel viscoso nel livello della sottomucosa che aveva una consistenza simile a quello ottenuto nel primo cuscino (Figura 7). Il test ha rivelato che la composizione secondo l'esempio 1, che non era in grado di passare da una fase liquida ad una fase gel dopo riscaldamento da 25°C a temperatura corporea (cioè 37°C) in condizioni di test di laboratorio (come riportato negli esempi 6 e 7), fosse al contrario in grado di generare un cuscino sottomucosale elevato e duraturo una volta iniettata nello strato sottomucosale di uno stomaco di maiale. Il taglio di un tale cuscino ha rivelato che la composizione secondo l'esempio 1 ha sorprendentemente formato un gel viscoso nel livello della sottomucosa; dopo la rimozione di un campione di mucosa dal cuscino, tale gel è rimasto attaccato a detto campione per 10 minuti.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Una composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica, detta composizione farmaceutica comprendente: a) una fase acquosa; b) una fase oleosa; c) almeno un tensioattivo; d) almeno un polimero termosensibile inverso; e) opzionalmente almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile; in cui detto almeno un polimero termosensibile inverso è compreso in una quantità al di sotto della concentrazione critica di gelificazione (CGC), ed in cui detta composizione è in fase liquida fino ad una temperatura di circa 40°C in condizioni di test di laboratorio.
2. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 1, in cui detta composizione è una emulsione olio-in-acqua.
3. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 1, in cui detta composizione ha una viscosità inferiore a circa 150 cP (centipoise), preferibilmente inferiore a circa 100 cP (centipoise), più preferibilmente inferiore a circa 50 centipoise cP (centipoise).
4. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 3, in cui detta viscosità è misurata a circa 25°C, a circa 30°C e/o a circa 37°C.
5. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 1, in cui detto almeno un polimero termosensibile inverso è contenuto in una quantità inferiore a circa 15% in peso, preferibilmente tra circa 2% e circa 14.5% in peso, più preferibilmente tra circa 3% e circa 12% in peso, molto più preferibilmente tra circa 5% e circa 11% in peso, rispetto al peso della composizione.
6. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 1, in cui detto almeno un polimero termosensibile inverso è contenuto in una quantità di circa 7%, circa 8%, circa 9% o circa 10% in peso, rispetto al peso della composizione.
7. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto almeno un polimero termosensibile inverso è un copolimero a blocchi di poliossietilene-poliossipropilene, preferibilmente un polossamero.
8. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 7, in cui detto almeno un polossamero è scelto tra polossamero 124, polossamero 188, polossamero 237, polossamero 338, e polossamero 407.
9. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 8, in cui detto almeno un polossamero è polossamero 188, polossamero 407 o una miscela di polossamero 188 e polossamero 407.
10. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto polossamero è polossamero 407 ed è contenuto in una quantità di circa il 9% in peso rispetto al peso della composizione.
11. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto polossamero è polossamero 188 ed è contenuto in una quantità di circa il 10% in peso rispetto al peso della composizione.
12. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto polossamero è una miscela di polossamero 188 e polossamero 407, e tale miscela è contenuta in una quantità di circa il 10% in peso rispetto al peso della composizione.
13. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 1, in cui detta fase oleosa comprende almeno un composto lipofilo.
14. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 1, in cui detto almeno un composto lipofilo è scelto tra oli naturali, come olio di mandorle, olio di canola, olio di ricino, olio di mais, olio di cotone, olio di oliva, olio di cartamo, olio di sesamo, olio di soia e simili; esteri di acidi grassi, come isopropil palmitato, isopropil miristato, etil oleato e simili; alcoli grassi, come alcol miristico, alcol oleico e simili; acidi grassi , come acido miristico, acido oleico, acido palmitico e simili, trigliceridi, come trigliceridi a catena lunga e/o media e simili; digliceridi e monogliceridi
15. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 12, in cui detto almeno un composto lipofilo è una miscela di trigliceridi a catena media.
16. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 12, in cui detto almeno un composto lipofilo è un olio naturale, preferibilmente scelto tra olio di sesamo, olio di mandorle e olio di soia.
17. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 1, in cui detto almeno un tensioattivo è un tensioattivo non ionico, un tensioattivo ionico o una loro miscela.
18. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 16, in cui detto tensioattivo non ionico è scelto tra polisorbato 80 e PEG-15 idrossistearato.
19. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 16, in cui detto tensioattivo ionico è scelto da lecitina d’uovo, fosfatidil colina idrogenata da lecitina d’uovo, lecitina di soia e lecitina di soia idrogenata.
20. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, ulteriormente comprendente almeno un co-surfattante.
21. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 20, in cui detto almeno un cosurfattante è scelto fra glicole propilenico, glicerolo e sodio oleato.
22. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 21, in cui detto almeno un cosurfattante è una miscela di glicerolo e sodio oleato.
23. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, ulteriormente comprendente almeno un colorante.
24. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 23, in cui detto almeno un colorante è un colorante vitale, un colorante non vitale, un colorante reattivo o una loro miscela.
25. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 23, in cui detto almeno un colorante è scelto tra soluzione di Lugol, blu di metilene, blu di toluidina, cristal violetto, indaco carminio, rosso congo e rosso fenolo.
26. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo la rivendicazione 25, in cui detto almeno un colorante è blu di metilene o indaco carminio.
27. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta procedura endoscopica è una procedura di resezione endoscopica eseguita durante una endoscopia gastrointestinale, preferibilmente una polipectomia, una resezione endoscopica della mucosa (EMR) e/o una dissezione endoscopica della sottomucosa (ESD).
28. La composizione farmaceutica in forma di emulsione o microemulsione per uso in una procedura endoscopica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta procedura endoscopica comprende la somministrazione di detta composizione ad un essere umano.