PT2911707T

PT2911707T - Emulsões ou micro-emulsões para uso em reseccionamento endoscópico das mucosas e/ou na dissecção endoscópica submucosial

Info

Publication number: PT2911707T
Application number: PT147994743T
Authority: PT
Inventors: Moro Luigi; Repici Alessandro; Maria Longo Luigi; Frimonti Enrico
Original assignee: Cosmo Technologies Ltd
Priority date: 2013-11-20
Filing date: 2014-11-18
Publication date: 2016-11-28
Also published as: BR112016011345B1; US20170043018A1; RS61290B1; CA2929911C; CA2929911A1; US9962445B2; DK3106182T3; LT2911707T; US20150141526A1; LT3106182T; JP2016540754A; US20200000926A1; WO2015075024A1; ZA201603313B; EP3106182A1; ES2843521T3; JP2020114829A; CN105848689B; US20160074554A1; KR102398802B1

Description

DESCRIÇÃO

EMULSÕES OU MICRO-EMULSÕES PARA USO EM RESECCIONAMENTO ENDOSCÓPICO DAS MUCOSAS E/OU NA DISSECÇÃO ENDOSCÓPICA

SUBMUCOSIAL A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica na forma de emulsão ou micro-emulsão e a sua utilização como auxilio durante procedimentos endoscópicos em que é injectado no tecido-alvo, a fim de formar uma almofada.Mais pormenorizadamente, o invento refere-se a um método para executar um procedimento endoscópico, o qual compreende injectar a referida composição farmacêutica em forma de emulsão ou micro-emulsão num tecido alvo de um paciente, a fim de formar uma almofada, em que a almofada é então facultativamente submetida a um procedimento cirúrgico endoscópico, tal como ressecção.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A endoscopia é um procedimento de diagnóstico médico e que permite examinar o interior de um órgão oco ou cavidade do corpo por meio de um instrumento chamado endoscópio, sem o emprego de uma cirurgia invasiva.A endoscopia é utilizada para fins de diagnóstico, embora pequenas intervenções cirúrgicas e não cirúrgicas, não-invasivas podem ser realizadas durante um procedimento endoscópico. Tipicamente, as ditas intervenções menores compreendem cauterização de um vaso sangrante, ampliação de um esófago estreito, remover pólipos, adenomas e tumores pequenos, realizando biópsias ou remover um objeto estranho.A endoscopia é utilizada por especialistas para examinar, por exemplo, o tracto gastrointestinal, o tracto respiratório, do ouvido, do tracto urinário, do sistema reprodutivo feminino e, através de pequenas incisões, cavidades corporais, normalmente fechadas, tais como a cavidade abdominal ou pélvica (laparoscopia) , o interior de uma articulação (artroscopia) e dos órgãos do tórax (toracoscopia e mediastinoscopia).0 endoscópio é um instrumento tubular flexível ou rigido iluminado geralmente de fibra óptica para visualizar o interior de um órgão oco ou em parte (como o da bexiga, do esófago, do estômago ou do intestino) para fins de diagnóstico ou terapêutica, que tem, tipicamente, um ou mais canais de trabalho para permitir passagem de instrumentos (como pinças, faca eletrocirurgica, agulhas de injeção endoscópica ou tesoura) ou para facilitar a remoção de amostras bióticas.Ele inclui uma lâmpada adequada, e dispositivo de imagem na sua parte distai, e que pode ser inserida através das aberturas de ocorrência natural do corpo, tais como a boca, o ânus, o ouvido, o nariz ou através de pequenas incisões cirúrgicas.Dada a ampla variedade de órgãos ou cavidades corporais que podem ser examinados por meio de procedimentos endoscópicos, vários tipos de endoscópios existentes, como, por exemplo, laringoscópio, toracoscopios, angioscopia, colonoscópio, enteroscópio, sigmoidoscopio, rectoscopio, proctoscopio, anoscopio, artroscópio , rinoscopio, laparoscópio, histeroscópio, encefaloscopio, nefroscopio, esofagoscopio, broncoscópio, gastroscópio, amnioscopio, cistoscopio.

Em particular, os procedimentos endoscópicos são amplamente aplicados no tracto gastrointestinal, quer para fins de diagnóstico quer para as pequenas intervenções.Com o avanço e progresso da tecnologia de imagem, procedimentos endoscópicos podem ser usados para analisar com precisão a mucosa que cobre as cavidades gastrointestinais, e para a detecção de lesões patológicas pequenas e grandes, tais como tecido inflamatório, pólipos, pseudo-pólipos, lesões serrilhadas, adenomas, ulcerações, displasias, formações pré-neoplásicas e neoplásicas, tumores e semelhantes.Além disso, os procedimentos endoscópicos no tracto gastrointestinal permitem ao médico executar intervenções menores, procedimentos cirúrgicos ou não-cirúrgicos, que compreendem, por exemplo, biópsias e remoção de lesões patológicas (pólipos, adenomas, displasias, displasia de Barrett, formações pré-neoplásicas e neoplásias, tumores).As intervenções cirúrgicas incluem dois procedimentos de ressecção endoscópica vulgarmente utilizados em endoscopia gastrointestinal para remover as lesões patológicas da mucosa: ressecção endoscópica (EMR) e dissecção submucosa endoscópica (ESD).Estas duas técnicas têm proporcionado novas alternativas para o tratamento minimamente invasivo de pólipos gastrointestinais, adenomas, displasias, displasia e em inicio de carreira cancros de Barrett que envolvem um risco mínimo de linfonodo metástases.EMR é uma cirurgia endoscópica para a remoção de neoplasias sésseis ou planas confinadas às camadas superficiais (mucosa e submucosa) do tracto GI.EMR é normalmente usado para a remoção de lesões mais pequenas do que 2 cm ou fragmentadas a remoção de lesões maiores.EMR também desempenha um papel importante na avaliação de espécimes ressecados para precisar o estadiamento patológico.Em contraste com polipectomia, EMR envolve a elevação de uma lesão da camada muscular por a injecção de um agente fluido, solução salina vulgarmente normal (NS), para dentro da camada submucosa.EMR também é útil para a obtenção de espécimes para estadiamento histopatológico preciso para determinar o risco de metástases nos linfonodo.EMR facilita a remoção completa da mucosa afectada por excisão através da porção média ou profunda da submucosa da parede intestinal.Várias técnicas de EMR têm sido descritas e quatro métodos que envolvem a ressecção por laço são comummente usados: (1) o método de cortar e injectar; (2) a injeção, elevação, e um método de corte; (3) assistida com tampa EMR (EMRC) ; e (4) EMR com ligadura (EMRL). A técnica de injeção e corte, também conhecida como polipectomia injeção submucosa, tornou-se amplamente utilizada nos últimos anos devido à sua simplicidade .A mucosa doente é levantada da camada muscular, criando uma submucosa almofada de fluido, capturada, estrangulada usando um laço electrocirúrgico, e depois ressecado.No entanto, injecção na camada submucosa fina é um processo delicado, a solução injetada tende a dissipar-se rapidamente, lesões planas e deprimidas são dificeis de capturar com o laço em comparação com lesões salientes, e lesões grandes ou desajeitadas, localizadas podem ser dificeis de remover (Uraoka et al., Drug Design, Development and Therapy 2008:2 131-138).Injecção assistida EMR é freguentemente utilizada para grandes pólipos planos do cólon. A dissecção endoscópica da submucosa (ESD), um procedimento relativamente novo de ressecção endoscópica, foi desenvolvido especificamente para a remoção de lesões maiores.As lesões são dissecados diretamente ao longo da camada da submucosa usando uma faca electrocirúrgica, resultando em uma ressecção em-bloco de lesões mesmo grandes.O ESD foi previsto para substituir a cirurgia convencional no tratamento de certas fases cancerosas, mas uma vez que tem uma taxa mais elevada de perfuração e complicações hemorrágicas do que EMR convencional, um maior grau de habilidade e experiência endoscópica é necessário que em relação a EMR. Várias soluções para injecções submucosas tinham sido anteriormente desenvolvidas e mostraram ser satisfatórias para uso durante o EMR, mas a introdução do procedimento de longas ESD é necessária uma solução mais duradoura para ajudar a identificar a linha de corte durante a dissecção da camada submucosa (Uraoka et al., Drug Design, Development and Therapy 2008:2 131-138). A utilização de injecção de submucosa é essencial para um EMR bem sucedido, tal como a injecção de fluido para dentro das almofadas de submucosa facilita o isolamento do tecido a ser removido da mesma antes da captura da lesão alvo com um laço, reduzindo assim a lesão térmica e o risco de perfuração e hemorragia enguanto também facilita uma ressecção em-bloco.Injecção submucosa é considerada para desempenhar um papel importante no processo de EMR, e a solução de injecção de submucosa "ideal" deve ser tanto duradouro guanto à duração almofada e capaz de produzir uma forma hemisférica para facilitar a laçagem.Além disso, proporcionando uma altitude suficientemente elevada da submucosa é importante para o corte seguro da submucosa durante o procedimento ESD (Uraoka et al., Drug Design, Development and Therapy 2008:2 131-138). A solução ideal para EMR assistida por injecção devem ser seguros, baratos, não tóxicos, facilmente disponíveis, fáceis de injectar e, especialmente, devem ser capazes de proporcionar um nível elevado, uma almofada de longa duração submucosa.Características cicatrização de feridas devem também ser solicitadas para facilitar o fecho do ferimento criado pela remoção da mucosa ressecada, bem como a presença de um agente corante (tal como um corante) para permitir uma melhoria em distinguir mais facilmente a profundidade da muscolaris mucosa, evitando a perfuração indevida durante ESD.

Solução salina normal (NS) tem sido comumente usado para este fim, mas é difícil para produzir a almofada de fluido submucosa adequada e manter a altura desejada, particularmente para lesões planas elevadas, por causa da rápida dispersão da solução através das camadas de mucosa de absorção de solução salina normal fisiológica para o tecido circundante (Uraoka et al., Drug Design, Development and Therapy 2008:2 131-138).Por esta razão, nos procedimentos de longa duração e na remoção de grandes lesões, tais como grandes pólipos planos, a injecção repetida da solução para dentro da camada submucosa é necessária, com uma conseguente complicação operacional para o pessoal da unidade endoscópica. A fim de ultrapassar o desaparecimento rápido da almofada, o que representa um problema típico encontrado com NS, durante a última década diversos tipos de soluções têm sido descritos e testados para o uso em solução assistida EMR. Cada tipo de solução tem as suas vantagens e desvantagens.Por exemplo, soluções de ácido hialurónico (HA) foram relatados como os melhores agentes para injecções submucosas.Soluções HA fornecem almofadas de longa duração de fluido e permitem altas de sucesso ressecções em-bloco e baixas taxas de complicações e de perfuração.Além disso, HA é seguro, biocompatível e não-tóxico, uma vez que é um componente fisiológico da matriz extracelular.A principal desvantagem de HA é a seu elevado custo, o que o torna bastante inacessível para a maioria das unidades endoscópicas.Outras soluções foram testadas e descritas, tais como dextrose hipertónica e metilcelulose hidroxipropil (HPMC), que no entanto têm sido relatados para provocar danos nos tecidos e inflamação.Outra solução para injecção recentemente investigada é uma mistura de solução de fibrinogénio (FM) , que possui uma elevada viscosidade e produz um aelevação submucosa de longa duração, reduzindo assim o número de injecções por lesão e encurtando os tempos de processo; Além disso, FM é barato.A principal desvantagem de FM é o possível risco de transmissão de vírus: uma vez que FM é obtida através da fragmentação de proteínas de coagulação em soro humano, a contaminação com vírus da hepatite ou outros é possível.Como acima ilustrado, uma solução ideal para EMR e ESD ainda não foi desenvolvida, e muitas pesquisas nessa área ainda estão em curso.

Idealmente, soluções viscosas, tais como soluções de alta disponibilidade ou soluções de HPMC poderiam satisfazer as exigências dos procedimentos de ressecção endoscópica, já que eles poderiam fornecer uma almofada alta e de longa duração por causa da baixa tendência da água coordenada por estes polímeros para os difundir e espalhar-se nos tecidos circundantes da lesão.No entanto, a utilização de soluções viscosas, tais como soluções de HA ou soluções de HPMC, levanta alguns problemas no processo, devido à dificuldade de obter uma solução viscosa que flua através dos dispositivos de injecção.Por uma questão de factos, no EMR gastrointestinal e procedimentos de ESD, as injecções das soluções de formação de almofada são realizadas utilizando as agulhas de injecção endoscópicos.Como é bem conhecido na arte, as agulhas de injecção endoscópicas são dispositivos que podem ser de comprimento até cerca de 230 cm e que incluem um cateter relativamente longo no interior do qual um tubo de injecção interior tendo uma agulha de injecção de modo deslizante distai é descartada.Um manipulo de actuação proximal é acoplado ao cateter e o tubo de injecção para mover um em relação ao outro quando necessário.O acesso de fluidos para o tubo de injecção é geralmente fornecido por meio de um conector luer no punho.Os dispositivos de agulha de injeção endoscópica são geralmente entregues no local da injecção, através do canal de trabalho do endoscópio.A fim de proteger o lumen do canal de trabalho do endoscópio de danos, a pega do dispositivo de agulha de infusão é manipulado para retirar a agulha de injecção para dentro do lúmen distal do cateter antes de inserir o dispositivo no endoscópio. Isto é importante para evitar a exposição da ponta afiada da agulha de injecção, como o dispositivo é movido através do lúmen de endoscópio.Quando a extremidade distai do dispositivo de agulha de injecção endoscópica está localizado no local de injecção, o seu identificador é de novo manipulado para mover a agulha de injecção distalmente para fora do lúmen do cateter.Quando avança para a posição mais distai, a porção exposta da agulha de injecção é de aproximadamente 4-6 mm de comprimento.Depois que o local da injecção foi perfurado, a solução, geralmente contida numa atmosfera de seringa de 5 ml até 10 ml fornecida com um fecho de luer ligado ao punho da agulha de injecção, é entregue através do tubo de injecção e a agulha no local de injecção. A agulha de injecção e outros acessórios comummente usados durante procedimentos endoscópicos, tais como armadilhas para polipectomia, dispositivos de grampeamento, pinça de biópsia e similares, são passados através de um ou mais canais específicos do endoscópio, geralmente chamados canais de trabalho ou canais de funcionamento.Dependendo do tipo de endoscópio usado em endoscopia do tracto gastrointestinal (por exemplo, endoscópio, enteroscópio, colonoscopia, duodenoscópio, sigmoidoscópio e semelhantes), o diâmetro interno dos canais de trabalho, pode variar consideravelmente.No entanto, os endoscópios mais comuns usados em GI endoscopia tem canais com diâmetro interno de trabalho, na gama de cerca de 2 mm a cerca de 5 mm.Geralmente, os fabricantes de acessórios endoscópicos produzem acessórios com diâmetros externos que lhes permitem ajustar todos os canais de trabalho.Em particular, no que respeita as agulhas de injecção endoscópicas, o diâmetro exterior do cateter varia de 1,9 mm a 2,3 mm; Assim, considerando que o tubo de injecção interior está contido no exterior do

cateter, o seu diâmetro interno é normalmente I mm ou menos.Um tal pequeno diâmetro do tubo de injecção provoca uma elevada resistência dinâmica para o fluxo da solução; isto é mais válido e importante quando uma solução viscosa é usada.Por esta razão, as soluções viscosas utilizadas para EMRs e ESDs muitas vezes necessitam de ser diluídas antes da sua utilização para fazer as soluções capazes de fluir através da agulha de injecção, com uma perda das suas características de proporcionar um nível elevado e de longa duração da almofada.W02011/103245 AI descreve um conjunto e um método para a entrega de uma solução injectável para um local de tratamento de tecidos, para utilização em ESD. 0 referido conjunto inclui um alojamento tendo uma câmara, uma porção proximal e uma porção distai.Uma solução injectável com uma viscosidade superior a cerca de 10000 cP é fornecida na câmara.0 conjunto também inclui um êmbolo de forma móvel posicionada no interior da porção proximal da câmara, o êmbolo proporciona uma vedação na porção de extremidade proximal.Um manómetro de pressão também é fornecido com o conjunto. A pega está ligada ao invólucro e um elemento de êmbolo avança possuindo um manipulo do êmbolo está ligada ao mesmo.O elemento de avanço do êmbolo é fornecido separadamente da caixa e inclui uma porção distai configurado para ligar operativamente com a porção proximal do alojamento.O conjunto também inclui um veio interno fornecido em separado do invólucro e que tem uma porção de extremidade proximal configurada para ligar operativamente com a porção distai do alojamento para receber a solução injectável lá através e uma extremidade distai configurada para inserção no local de tratamento de tecido.Como um especialista na técnica reconhecerá, um tal dispositivo permite que o médico aplique uma pressão muito mais elevado do que utilizando uma seringa normal, permitindo, assim, a solução de alta viscosidade, com uma viscosidade de 10000 cP ou maior, para fluir para dentro do tubo de in jecção. Além disso, W02011/103245 Al revela que os materiais adequados para inclusão na solução injectável incluem metilceluloses, tais como carboximetil celulose (CMC) e a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), proteínas de matriz extracelulares, elastina, colagénio, gelatina, fibrina, agarose e alginato ou suas misturas.No entanto, o uso de um tal dispositivo de "alta pressão" de geração durante o exame endoscópico é conhecido por ser não favoravelmente aceite pelos peritos do campo, uma vez que é complicado, o trabalho adicional é necessário para colocá-lo no lugar, é difícil para ser operado, por conseguinte, representa uma complicação de procedimentos EMR e ESD.

Uma outra tentativa para ultrapassar estes problemas é descrito em W02009/070793 Al, que descreve a utilização de polímeros termossensíveis inversos purificados em EMR. Como é bem conhecido na técnica, polímeros termossensíveis inversos são polímeros que, após dissolução em solventes (tais como água), numa concentração acima da concentração micelar crítica (CMC), têm a tendência para formar micelas.A concentrações mais elevadas do que a concentração crítica de gelificação (CGC), estas micelas pode pedir para um reticulado; os resultados é uma solução que apresenta características inversas de viscosidade, o que significa que a referida solução apresenta um aumento da sua viscosidade com a temperatura. Eventualmente, quando a temperatura é aumentada acima da temperatura crítica de gelificação (CGT), forma-se um gel. A gelificação é devida ao entrelaçamento físico e empacotamento das estruturas micelares, e é reversível, assim o gel se transforma de volta para uma forma líquida quando a temperatura é reduzida abaixo da temperatura crítica de gelificação.Os polímeros deste tipo são bem conhecidos na técnica, e compreendem, por exemplo, poloxâmeros (comercializados pela BASF sob o nome de marca de Kolliphor™) e poloxaminas (comercializado pela BASF sob a marca comercial de Tetronic™). As soluções aquosas de os polímeros em concentrações superiores a CGC pode ser liquida à temperatura ambiente e pode formar um gel quando aquecida até à temperatura do corpo (isto é, cerca de 37 0 C).WO2009/070793 AI revela a utilização de uma composição compreendendo um polímero termossensível inversa purificada num procedimento endoscópico para ressecção da mucosa gastrointestinal. A referida composição, chamada LeGoo-endo™, é uma solução aquosa de purificado (poloxâmero 237; descreve-se que o líquido reversível rápida a transição de gel alcançado como resultado a sua natureza purificada permite LeGoo-endo ™ de ser líquido à temperatura ambiente e a tornar-se um gel única à medida que emerge a partir do cateter no local do EMR, uma vez aquecida até à temperatura corporal.W02009/070793 AI ensina que, a fim de obter o referido rápida liquido a transição de gel, foi necessária a utilização de uma purificado (poloxâmero, e por o referido purificado (poloxamer foi obtido por um processo de purificação destinada à obtenção de um polímero purificado caracterizado por uma polidispersidade inferior do peso molecular.Além disso, W02009/070793 AI revela que foi necessário desenvolver um método de injectar através de um cateter para o intestino ou estômago uma solução purificada de polímero termossensível inversa que faz a transição para um gel à temperatura do corpo. Entre os desafios superar foi o facto de que, por causa do cateter atinge rapidamente a temperatura do corpo enquanto residente no interior do corpo, o polímero termossensível inversa purificada poderia gel dentro do cateter antes de atingir o local desejado em relação a EMR. W02009/070793 AI divulga que os problemas de entrega foram resolvidos com um sistema que compreende um cateter de agulha de alta pressão ligada a uma seringa cheia de soluções de polímero termossensível inversos purificado, em que o dito cateter de agulha de alta pressão estava contida dentro de um dispositivo de administração (por exemplo, uma seringa bomba) que gerou pressão sobre o êmbolo da seringa, através de um manual (por exemplo, parafusos), eléctrica ou mecanismo pressurizada com gás.Na verdade, no exemplo, in vivo, o documento WO 2009/070793 A divulga que cinco EMR foram realizadas no cólon de porcos com 2 LeGoo-endo ™ utilizando uma agulha de calibre 23 scletotherapy com a 5 ml, de uma seringa e uma balão dilatador arma; LeGooendo™ foi mantida em gelo durante a intervenção.Seringas contendo solução salina também foram mantidas em gelo para arrefecer o cateter imediatamente antes de injecções de poloxâmero.Como um perito na arte vai reconhecer, o procedimento de operação descrito pela W02009/070793 AI é bastante complexo, para as seguintes razões; que requer que a solução de polímero termossensível inversa purificada é mantida em gelo durante a intervenção; ele exige o uso de um cateter de agulha especial, de alta pressão; requer que, imediatamente antes da injecção da solução de polímero termossensível inversa purificada, o cateter é arrefecido por meio de injecções de soro fisiológico frio mantido em gelo; que requer um dispositivo de administração (por exemplo, uma bomba de seringa) que gera a pressão sobre o êmbolo da seringa para administrar a solução do polímero termossensível inversa purificada. A US 7'909'809 ensina um método para executar um procedimento endoscópico intervencionista no tracto gastrointestinal, tais como polipectomia, mucosectomia (EMR) e dissecção submucosa endoscópica (EDS), compreendendo o referido método a administração a um ser humano ou de um espessante de amortecimento material que tem características de transição de fase de um estado de baixa viscosidade (por exemplo, fase líquida) em um (por exemplo, fase em gel) estado de alta viscosidade em resposta a uma temperatura predeterminada (por exemplo, temperatura corporal).

Tal como delineado acima, uma composição ideal para a ressecção endoscópica mucosa (EMR) e dissecção submucosa endoscópica (ESD) ainda não foi desenvolvida.Como relatado acima, as composições em forma de solução que contém, por exemplo, HA (ácido hialurónico) são conhecidos na arte: HA (ácido hialurónico) soluções são viscoso e capaz de proporcionar longa duração almofadas submucosas; Além disso, eles são seguros e não tóxicos.No entanto, eles são conhecidos por serem muito caros.

Os derivados da celulose, tais como HPMC e CMC, são baratos e as suas soluções são capazes de proporcionar almofadas submucosas duradouras; no entanto, devido à sua viscosidade, tal uma bomba de seringa nomeadamente dispositivo é necessário para fazê-los fluir para dentro da agulha de injecção, assim, eles são conhecidos por serem difíceis e desconfortável para ser injectado.

Polímeros inversos termossensíveis, tais como poloxâmeros e poloxaminas, são baratos e suas soluções, tendo em conta a sua capacidade de gelificação à temperatura do corpo (ou seja, cerca de 37 0 C) , são capazes de fornecer almofadas submucosas de longa duração; é no entanto conhecido na arte que, para obter a gelificação da solução à temperatura do corpo (isto é, cerca de 37 ° C), tais polímeros têm de ser contido na solução numa concentração igual ou superior à concentração de gelificação crítica (CGC) , que é a concentração à qual a transição de fase de solução para gel ocorre após aquecimento a ou acima da temperatura de gelificação crítica (CGT). Deste modo, estes polímeros estão geralmente contidos nas soluções conhecidas em uma quantidade igual ou superior à concentração critica de gelificação (CGC). Concentrações semelhantes destes polímeros no entanto causam vários inconvenientes, tais como a gelificação da solução contendo mesmos no interior da agulha de injecção. Um processo complexo é realizado a fim de evitar que a solução gelificada no interior da agulha de injecção, ou seja, mantendo a composição em gelo, o arrefecimento da agulha de injecção com NS frio (solução salina normal), em seguida, utilizando uma bomba de seringa para administrar a eles, com desvantagens evidentes para o endoscopista.

Por conseguinte, existe a necessidade de proporcionar uma composição para utilização no procedimento endoscópico (particularmente no EMR e ESD) capaz de ser segura, barata e não tóxica, facilmente disponível, fácil de injectar e ao mesmo tempo capaz de proporcionar uma almofada submucosa alta, de longa duração.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Figura 1: A primeira almofada gerada pela injecção da composição de acordo com o exemplo 1 na camada sub-mucosa do estômago porcino ex-vivo.

Figura 2: A segunda almofada gerado pela segunda injecção da composição de acordo com o exemplo 1 na camada sub-mucosa do estômago porcino ex-vivo.

Figura 3: A primeira almofada da Figura 1 após o corte imediatamente após a injecção, um produto viscoso com uma boa consistência é visível na camada sub-mucosa.

Figura 4: Uma amostra da mucosa da primeira almofada da figura 1 após a ressecção, em que é visível que o produto formado pelos restos de composição injectada ligados à peça excisada.

Figura 5: A segunda almofada da figura 2, após 15 minutos da injecção.

Figura 6: A segunda almofada da figura 2, após o corte, de um produto viscoso com uma boa consistência semelhante à da figura 3 é visível na camada sub-mucosa.

Figura 7: Uma amostra da mucosa da segunda almofada da figura 2, após a ressecção, em que é visível que o produto formado pelos restos de composição injectada ligados à peça excisada.

Figura 8: 0 gráfico que mostra a distribuição do tamanho das gotas da micro-emulsão pela intensidade, medida sobre a composição do Exemplo 15 depois do passo a) do processo de fabrico (ver também o exemplo 9 e o quadro A do exemplo 17).

Figura 9: 0 gráfico que mostra a distribuição de tamanho das gotículas de micro-emulsão por intensidade, medida sobre a composição do Exemplo 15 depois do passo d) do processo de fabrico (ver também o exemplo 9 e o Quadro B do exemplo 17).

Figura 10: Sobreposição de gráfico que mostra a comparação entre a distribuição do tamanho das gotas da micro-emulsão pela intensidade depois do passo a) e depois passo d) do processo de fabrico, medido sobre a composição do exemplo 15 (ver também o exemplo 9 e o Quadro C do exemplo 17 ).

Figura 11: 0 gráfico que mostra a distribuição de micro-emulsão de gotículas de tamanho pela intensidade (três réplicas para cada amostra), medido sobre a composição do Exemplo 15 depois do passo e) do processo de fabrico (ver também o exemplo 9 e a Tabela D do exemplo 17 ).

Figura 12: Altura da almofada de sub-mucosa formada por injecção de um volume adequado da composição do Exemplo 11, no tempo 0 e após 60 minutos.

Figura 13: A imagem mostra uma endoscopia em um mini estômago de porco (teste in vivo em um mini porco do exemplo 21), e em particular, a agulha de injecção endoscópica, contida no canal de trabalho do endoscópio, injectar a composição do Exemplo 5 para a camada submucosa.

Figura 14: A imagem mostra uma endoscopia em um mini estômago de porco (teste in vivo na mini porco do exemplo 21), e em particular a almofada submucosa no final da administração. A área de intervenção tem uma cor contrastante azul em comparação com a área circundante.

Figura 15: A imagem mostra uma endoscopia no mini estômago de porco (teste in vivo no mini porco do exemplo 21), após 24 horas a partir da administração da composição do Exemplo 5.Na área onde a composição foi injectada, a almofada submucoso não é mais visível.A mucosa gástrica não mostrou alterações macroscópicas grosseiras devido à administração da composição.

Figura 16: 0 gráfico mostra a viscosidade em função da temperatura reograma.

SUMARIO DA INVENÇÃO A invenção aqui descrita proporciona uma composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão, que está em fase líquida até uma temperatura de cerca de 40 0 C, in vitro, compreendendo: a) uma fase aquosa; b) uma fase oleosa; c) pelo menos um surfactante não iónico; d) pelo menos um poloxâmero, numa quantidade entre 5% e 12% em peso, em relação ao peso da composição; e) opcionalmente, pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável; f) pelo menos um corante seleccionado a partir de solução de Lugol, azul de metileno, azul de toluidina, violeta de cristal, indigo carmim, vermelho do Congo e vermelho de fenol.A composição farmacêutica é para uso em procedimentos endoscópicos de preferência procedimentos endoscópicos gastrointestinais.

Preferencialmente, o referido procedimento endoscópico compreende a administração da referida composição farmacêutica a um ser humano.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A invenção aqui descrita proporciona uma composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão de acordo com as reivindicações, em que a referida composição farmacêutica compreende pelo menos um inversa polímero termossensível numa quantidade abaixo da concentração de gelificação crítica (CGC), e em que a referida composição farmacêutica permanece na fase líquida até uma temperatura de cerca de 40 °C em condições de ensaio de laboratório e a sua utilização em procedimentos endoscópicos.Preferencialmente, os referidos procedimentos endoscópicos são procedimentos endoscópicos gastrointestinais.Mais preferencialmente, os referidos procedimentos endoscópicos gastrointestinais são realizados no esofago, estômago e/ou intestino delgado (duodeno, jejuno, íleo), no ceco, no cólon, no cólon sigmóide e/ou no recto. A invenção aqui descrita proporciona uma composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão para utilização em procedimentos endoscópicos, em que a referida composição farmacêutica compreende pelo menos um inversa polímero termossensível numa quantidade abaixo da concentração de gelificação crítica (CGC), e em que o referido fármaco composição permanece na fase líquida até uma temperatura de cerca de 40 0 C em condições de teste de laboratório. A composição aqui divulgada, para utilização num método para executar um procedimento endoscópico, o referido método compreendendo a administração de uma composição farmacêutica em forma de emulsão ou micro-emulsão a um ser humano, em que a referida composição farmacêutica compreende pelo menos um inversa polímero termossensível numa quantidade abaixo da concentração crítica de gelificação (CGC), e em que a referida composição farmacêutica mantém-se na fase líquida até uma temperatura de cerca de 40 °C em condições de teste de laboratório.

De acordo com a invenção, o referido procedimento endoscópico é de preferência uma ressecção endoscópica pode ser realizada durante uma endoscopia gastrointestinal, mais preferivelmente um polipectomia, uma mucosa ressecção endoscópica (EMR) e/ou uma dissecção submucosa endoscópica (ESD).

De acordo com a invenção, a referida endoscopia gastrointestinal é preferencialmente realizada na esofagiano, estômago e/ou intestino delgado (duodeno, jejuno, íleo), no ceco, no cólon, no cólon sigmóide e/ou no recto .

Além disso, a invenção aqui descrita proporciona um conjunto para utilização num procedimento endoscópico, o referido conjunto compreendendo uma composição farmacêutica na forma de emulsão ou micro-emulsão, uma agulha de injecção endoscópica, uma seringa e instruções para utilização do mesmo, em que a referida composição farmacêutica na forma de emulsão ou micro-emulsão compreende pelo menos um polímero inverso termossensível e em que o referido procedimento endoscópico é de preferência uma ressecção endoscópica da mucosa realizada durante uma endoscopia gastrointestinal, mais preferivelmente um polipectomia, uma ressecção endoscópica da mucosa (EMR) e/ou um endoscópica dissecção submucosa (ESD).

Mais em detalhe, a composição farmacêutica na forma de emulsão ou micro-emulsão é injectada no tecido-alvo, a fim de formar uma almofada, que pode ser, em seguida, opcionalmente submetidos a um procedimento cirúrgico endoscópico, tal como um procedimento de ressecção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os inventores têm trabalhado para descobrir composições farmacêuticas inovadoras para utilização em procedimentos endoscópicos, de preferência polipectomia, ressecção endoscópica da mucosa (EMR) e/ou a ressecção endoscópica da mucosa (ESD), que incorporam as características solicitadas pelos médicos endoscópicos, especialmente segurança, baixo custo, ausência de efeitos tóxicos, facilidade para ser injectado e a capacidade de fornecimento de uma sub-mucosa de alta almofada, de longa duração.

Foi surpreendentemente descoberto que as composições farmacêuticas na forma de emulsões ou micro-emulsões que compreendem pelo menos um inversa polímero termossensível numa quantidade abaixo da concentração de gelificação critica (CGC) e permanecer na fase liquida até uma temperatura de cerca de 40 °C em condições de teste de laboratório, mostram a capacidade para formar uma sub-mucosa de alta almofada, de longa duração sendo, entretanto, seguro, barato, não tóxico e fácil de ser injectado.É, portanto, clara a consequente melhoria dada por estas composições em procedimentos endoscópicos, particularmente na ressecção endoscópica durante a endoscopia gastrointestinal. A elevada, de longa duração almofada submucosa foi surpreendentemente observado pelos inventores logo que a composição em forma de emulsão ou micro-emulsão de acordo com a invenção aqui descrita foi injetada dentro da camada submucosa do estômago ex vivo de porcino, que constitui um modelo bem conhecido da mucosa gastrointestinal humano (Soo Eun Hoon et al. "Effectiveness of Sodium Alginate as a Submucosal Injection Material for Endoscopic Mucosal Resection in Animal", Gut and Liver, Vol. 1, N°l, June 2007, pp 2 7-32) .

Como é bem conhecido na técnica, polímeros termossensíveis inversos são polímeros que, após dissolução em água em uma concentração acima da concentração de gelificação crítica (CGC), fornecem soluções que mostram características inversas de viscosidade, o que significa que as referidas soluções exibem um aumento da sua viscosidade com a temperatura.Em particular, as soluções aquosas dos referidos polímeros formam géis acima da concentração crítica de gelificação (CGC), quando a temperatura é aumentada acima da temperatura de gelificação crítica (CGT).A gelificação é devida ao entrelaçamento físico e empacotamento das estruturas micelares, e é reversível, assim o gel se transforma de volta para uma forma líquida quando a temperatura é reduzida abaixo da temperatura critica de gelificação.Os polímeros deste tipo são bem conhecidos na técnica, e compreendem, poloxâmeros (comercializados pela BASF sob o nome de marca de Kofliphor ™) e poloxaminas (comercializados pela BASF sob a marca comercial de Tetronic ™).Como é bem conhecido na arte, cada tipo de poloxâmero tem uma concentração crítica de gelificação característica (CGC); Entre os poloxâmeros, poloxâmero 407 tem o menor CGC. Conforme relatado no Evren Algin Yapar et al, Tropical Journal of Pharmaceutical Research Outubro de 2012.; 11 (5): 855-866, a fim de atingir geles relativamente estáveis, estas aplicações requerem geralmente concentrações de polímero de igual a ou superior a 15% em peso, em relação ao peso da solução.Além disso, JJ-Escobar Chavez et al, Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, 9 (3):. 339-358, (2006) relata que poloxâmero 407 é de particular interesse uma vez que as soluções concentradas (> 20% p/p) do copolímero são transformados de soluções transparentes de baixa viscosidade para géis sólidos sobre o aquecimento a temperatura do corpo. Como já foi mencionado, as soluções aquosas dos referidos geles de polímeros fórum acima da concentração crítica de gelificação (CGC), quando a temperatura é aumentada acima da temperatura de gelificação crítica (CGT). A temperatura crítica de gelificação (CGT) pode ser modulada através da variação da concentração do polímero termossensível inverso, o que significa que quanto maior for a concentração do referido polímero, menor é a temperatura de gelificação crítica (CGT).Como é bem conhecido na técnica, a capacidade de formação de gel das soluções de polímeros termossensíveis inversa requer que a concentração dos referidos polímeros nas referidas soluções é igual ou superior à concentração de gelificação crítica (CGC): se tais polímeros estão contidos numa quantidade inferior CGC, as soluções não transição de uma fase líquida para uma fase de gel, em resposta ao aumento da temperatura.No momento em que o invento foi feito, pensou-se na arte que a capacidade para formar um gel após aquecimento à temperatura do corpo (isto é, cerca de 37 ° C) em condições de laboratório de teste caracteristica de soluções aquosas contendo alguns tipos de polímeros termossensíveis inversas em um quantidade igual ou acima da concentração crítica de gelificação (CGC), foi uma caracteristica essencial para assegurar a formação de uma almofada de submucosa de longa duração, uma vez que o referido soluções foram injectadas na camada da submucosa do tracto gastrintestinal.Na verdade, pensava-se que as referidas soluções foram capazes de formar uma almofada de submucosa de longa duração após a injecção para dentro da camada da submucosa do tracto gastrintestinal, devido à transição de uma fase de gel, em resposta ao aumento da temperatura (ou seja, a temperatura do corpo).Assim, pensou-se na arte que a capacidade das soluções aquosas contendo um polímero termossensível inversa numa quantidade igual ou superior à concentração de gelificação crítica (CGC) para formar uma almofada de submucosa de longa duração após a injecção para dentro da camada submucosa do tracto gastrointestinal tracto foi ligado à sua capacidade para gelificar por aquecimento à temperatura do corpo (isto é, cerca de 37 0 C) em condições de teste de laboratório.Em outras palavras, pensava-se que, a fim de assegurar a formação de uma almofada de longa duração para a camada da submucosa do tracto gastrintestinal, as referidas soluções deveria conter um polímero termossensível inversa com uma concentração igual ou superior à concentração de gelificação crítica (CGC) , uma vez que apenas neste caso as referidas soluções teria podido fazer a transição de uma fase líquida para uma fase de gel, em resposta ao aumento de temperatura (por exemplo, a temperatura do corpo).

Foi agora descoberto que as composições farmacêuticas na forma de emulsões ou micro-emulsões de acordo com a invenção aqui descrita, que não têm a capacidade para formar um gel (isto é, permanecem em fase liquida) até uma temperatura de cerca de 40 °C em condições de ensaio, de preferência, mediante aquecimento à temperatura do corpo (isto é, cerca de 37 °C), são surpreendentemente capazes de formar uma elevada e de longa duração almofada submucosa uma vez injectado na camada submucosa do estômago porcino (exvivo). Em particular, num teste de comparação prever a injecção de diferentes composições para a camada da submucosa do estômago porcino mantida a uma temperatura de cerca de 37 °C, foi surpreendentemente descoberto que as composições farmacêuticas na forma de emulsões ou micro-emulsões de acordo com a invenção aqui divulgada, embora incapaz de gel mediante aquecimento à temperatura do corpo (isto é, cerca de 37 °C) em condições de teste de laboratório, foram surpreendentemente capaz de formar uma alta, almofada de longa duração na camada submucosa acima (porcino estômago ex-vivo) semelhante para altura, forma e duração à que é formada por soluções convencionais, isto é, que compreende um polímero termossensível inversa a uma concentração acima da concentração crítica de gelificação que foram capazes de gelificar por aquecimento à temperatura do corpo (isto é, cerca de 37 °C) em condições de laboratório.

Foi, portanto, surpreendentemente descoberto que a falta de propriedades gelificantes, observada em condições de ensaio para as composições farmacêuticas na forma de emulsões ou micro-emulsões de acordo com a invenção aqui revelada, não estava relacionada com a capacidade de formar uma almofada de submucosa de as referidas composições farmacêuticas observada no estômago porcino (ex vivo).Como um perito na arte reconhecerá, estes resultados foram inesperados e não óbvios bem como são uma vantagem significativa em procedimentos endoscópicos.Na técnica conhecida, foi, de facto, ensinado que o formador de gel capacidade de soluções de polímeros termossensíveis inversa por aquecimento à temperatura do corpo (isto é, cerca de 37 0 C), em condições de laboratório, foi relacionada com a capacidade de formação de gel das referidas soluções ex-vivo ou in-vivo em modelos de procedimentos de ressecção da mucosa gastrointestinal.Os inventores descobriram, surpreendentemente, que as composições farmacêuticas na forma de emulsões ou micro-emulsões de acordo com a invenção aqui divulgada tem a capacidade de formar uma almofada de submucosa em ex vivo e/ou em modelos in vivo de procedimentos mucosa ressecção gastrointestinais, mesmo que o inverso concentração de polímero termossensível está contido nas referidas composições farmacêuticas numa quantidade inferior à sua concentração crítica de gelificação (CGC) e, consequentemente, as referidas composições farmacêuticas são capazes de gelificar-se a uma temperatura de cerca de 40 °C, especialmente após aquecimento à temperatura do corpo (isto é, sobre 37 °C), em condições de teste de laboratório. A invenção aqui descrita proporciona uma composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão, em que a referida composição farmacêutica compreende pelo menos um inversa polímero termossensível numa quantidade abaixo da concentração de gelificação crítica (CGC), e em que a referida composição farmacêutica se mantém em fase líquida até uma temperatura de cerca de 40 °C em condições de ensaio de laboratório e a sua utilização em procedimentos endoscópicos. A invenção aqui descrita proporciona uma composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão para utilização num procedimento endoscópico, em que a referida composição compreende, pelo menos, um inverso de polímero termossensível numa quantidade abaixo da concentração de gelificação crítica (CGC) , e em que o referido composição permanece na fase líquida até uma temperatura de cerca de 40 °C em condições de teste de laboratório.

De acordo com a invenção, o referido procedimento endoscópico compreende a administração da referida composição farmacêutica a um ser humano.

De acordo com a invenção, o referido procedimento endoscópico é de preferência um procedimento endoscópico gastrointestinal, mais preferencialmente realizada na esofagiano, estômago, intestino delgado (duodeno, jejuno, íleo), no ceco, no cólon, no cólon sigmóide e/ou no recto.).

Mais em detalhe, a composição farmacêutica é injectada num tecido alvo do referido ser humano, a fim de formar uma almofada que é depois opcionalmente submetida a um procedimento cirúrgico endoscópico, tal como um procedimento de ressecção. A invenção aqui descrita proporciona assim também um método para a realização de um procedimento endoscópico, o referido método compreendendo a administração de uma composição farmacêutica em forma de emulsão ou micro-emulsão a um ser humano, em que a referida composição compreende, pelo menos, um inverso de polímero termossensível numa quantidade abaixo da concentração crítica de gelificação (CGC), e em que a referida composição se mantém na fase líquida até uma temperatura de cerca de 40 °C em condições de teste de laboratório.Mais pormenorizadamente, a composição farmacêutica é injectada num tecido alvo do referido ser humano, a fim de formar uma almofada que é depois opcionalmente submetida a um procedimento cirúrgico endoscópico, tal como um procedimento de ressecção.

De acordo com a invenção, a composição farmacêutica na forma de emulsão ou micro-emulsão permanece preferivelmente em fase liquida a uma temperatura compreendida entre cerca de 5 °C e 40 °C, mais preferivelmente a cerca de 5 °C, a cerca de 20 °C, de cerca de 25 °C, cerca de 30 °C e/ou cerca de 37 °C em condições de teste de laboratório.

De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, a composição farmacêutica na forma de emulsão ou micro-emulsão permanece em fase liquida, tanto à temperatura ambiente (ou seja, cerca de 20-25 °C) e à temperatura do corpo (isto é, cerca de 37 °C) em condições de teste de laboratório.

De acordo com outra forma de realização preferida, a composição farmacêutica na forma de emulsão ou micro-emulsão do invento tem uma viscosidade inferior a cerca de 150 cP (centipoise), mais preferivelmente abaixo de cerca de 100 cP (centipoise), mais preferivelmente abaixo de cerca de 50 cP (centipoises).De acordo com uma outra forma de realização preferida, a composição farmacêutica na forma de emulsão ou micro-emulsão do invento tem uma viscosidade inferior a cerca de 20 cP (centipoise), mais preferivelmente abaixo de cerca de 10 cP., De acordo com a invenção, a referida viscosidade é preferencialmente medida a cerca de 25 °C, a cerca de 30 °C e/ou a cerca de 37 0 C, mais de preferência utilizando um Brookfield LVDV-III Ultra Programmable Rheometer™ equipado com um dispositivo de Brookfield Small Sample Adapter™ e utilizando um fuso Brookfield™ n° 31.

Alternativamente, a referida viscosidade é medida utilizando um Brookfield LVDV-III Ultra Programmable Rheometer™ equipado com um dispositivo Brookfield Enhanced UL Adapter™ e usando um fusoBrookfield™ N. 00.

De acordo com outra forma de realização preferida da invenção, o referido procedimento endoscópico é um procedimento endoscópico ressecção realizada durante uma endoscopia gastrointestinal, de um modo preferido um polipectomia, uma mucosa ressecção endoscópica (EMR) e/ou uma dissecção submucosa endoscópica (ESD).

De acordo com a invenção, o referido procedimento endoscópico é de preferência um procedimento endoscópico gastrointestinal, mais preferencialmente realizada na esofagiano, estômago, intestino delgado (duodeno, jejuno, ileo), no ceco, no cólon, no cólon sigmóide e/ou no recto.

De acordo com a invenção, o referido polipectomia, ressecção endoscópica da mucosa (EMR) e/ou o referido dissecção submucosa endoscópica (ESD) são usados para a remoção de lesões das mucosas, pólipos, pseudo-pólipos, pólipos planas, adenomas, lesões serrilhados, displasias, displasia de Barrett, a formação pré-neoplásicas, formações e/ou tumores durante a endoscopia gastrointestinal neoplásicas.De acordo com a invenção, o referido polipectomia endoscópica mucosa ressecção (EMR) e/ou o referido dissecção submucosa endoscópica (ESD) são também utilizados para a remoção de tecido de mucosa patológico e/ou displasia no caso de esofagite, esofagite erosiva, Barrett esofagiano (tais como em procedimentos de ablação), e/ou condições patológicas hiper gastrointestinais secretoras, como a Sindrome de Zollinger-Ellison.

De acordo com uma forma de realização, a referida composição farmacêutica em forma de emulsão ou micro-emulsão é administrada a um ser humano por meio de injecção através de uma agulha de injecção endoscópica fornecida com uma agulha retráctil e de uma seringa.

De acordo com a invenção, a referida composição farmacêutica em forma de emulsão ou micro-emulsão pode ser de preferência uma emulsão de água-em-óleo ou micro-emulsão, ou uma emulsão de óleo-em-água ou micro-emulsão.De acordo com uma forma de realização preferida, a composição farmacêutica na forma de emulsão ou micro-emulsão é uma emulsão de óleo-em-água ou micro-emulsão.

De acordo com a invenção, a composição farmacêutica na forma de emulsão ou micro-emulsão permanece preferivelmente em fase liquida a uma temperatura compreendida entre cerca de 5 °C e cerca de 40 °C, mais preferivelmente a cerca de 5 °C e/ou cerca de 20 °C e/ou cerca de 25 °C e/ou cerca de 30 °C e/ou cerca de 37 °C, em condições de teste de laboratório.

De acordo com a invenção aqui revelada, o principal componente da fase aquosa da referida composição farmacêutica é água para injecção.Como é bem conhecido na arte, água para injecção representa uma água destilada altamente purificada, livre de sais e de contaminantes de carbono, e livre de microrganismos e de endotoxinas bacterianas.A água para injecção é água purificada por destilação ou por um processo de purificação que é equivalente ou superior a destilação na remoção de produtos químicos e de microrganismos.Em algumas formas de realização da invenção aqui revelada, a referida fase aquosa pode compreender, na sua forma, um ou mais sais inorgânicos dissolvidos a partir do grupo que compreende seleccionados, mas não se limitando a: cloretos, brometos, iodetos, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, sulfatos, nitratos e similar. Em algumas formas de realização, a referida fase aquosa pode compreender, na forma dissolvida, um ou mais sais orgânicos de entre o grupo que compreende seleccionados, mas não limitados a: citratos, maleatos, fumaratos, acetatos, lactatos e semelhantes. Qualquer mistura dos sais inorgânicos e orgânicos acima referidos podem ser usadas para formar a composição farmacêutica apropriada, geralmente para tamponar o pH da composição em intervalos biocompativeis adequados ou para atingir a pressão osmótica necessária pelo ambiente biológico onde a referida composição farmacêutica tem de ser injectado . Em algumas formas de realização, a fase aquosa da composição farmacêutica aqui descrita pode compreender uma quantidade de um ou mais sais inorgânicos ou misturas e/ou orgânicos, tais como ter uma composição farmacêutica final que é hipotónico. Em algumas formas de realização, a fase aquosa da composição farmacêutica aqui descrita pode compreender uma quantidade de um ou mais sais inorgânicos ou misturas e/ou orgânicos, tais como ter uma composição farmacêutica final que é isotónica. Em algumas formas de realização, a fase aquosa da composição farmacêutica aqui descrita pode compreender uma quantidade de um ou mais sais inorgânicos ou misturas e/ou orgânicos, tais como ter uma composição farmacêutica final que é hipertónica. De acordo com a invenção aqui revelada, disse inorgânico e/ou os seus sais orgânicos ou suas misturas podem estar presentes numa quantidade que varia de 0% a 5% em peso em relação ao peso da composição, mais preferivelmente de 0,1% a 4% em peso em relação ao peso da composição, muito mais preferencialmente entre 0,5% e 3% em peso com respeito ao peso da composição. De acordo com uma forma de realização preferida, os referidos sais ou misturas inorgânicos e/ou orgânicos podem estar presentes numa quantidade que varia de 0,3% a 0,7% por peso relativamente ao peso da composição.

Numa forma de realização preferida, a fase aquosa da referida composição farmacêutica contém cloreto de sódio dissolvido.De acordo com esta última forma de realização, o referido cloreto de sódio está presente numa quantidade que varia de cerca de 0% a cerca de 5% em peso em relação ao peso da composição, mais preferivelmente de cerca de 0,1% a cerca de 3% em peso em relação ao peso da composição, mais preferivelmente de cerca de 0,5% a cerca de 2% por peso com respeito ao peso da composição.

De acordo com uma forma de realização preferida, o referido cloreto de sódio pode estar presente numa quantidade que varia de 0,3% a 0,7% por peso relativamente ao peso da composição.Mais preferencialmente, o referido cloreto de sódio está presente numa quantidade de cerca de 0,44% p/p.

Em algumas formas de realização, a fase aquosa da composição farmacêutica aqui descrita compreende um tampão.Em algumas formas de realização, o referido tampão é um tampão fosfato. Em algumas formas de realização, o referido tampão é um tampão de citrato. Dentro algumas formas de realização, o referido tampão é um tampão de bicarbonato. Numa forma de realização preferida, o referido tampão é um tampão de fosfato adicionado com um ou mais sais inorgânicos incapazes de tamponar o pH. De acordo com esta última forma de realização, a concentração do referido tampão de fosfato e os referidos sais inorgânicos capazes de tamponar o pH é tal que tem uma fase aquosa que é salina tamponizada por fosfato (PBS). Como é bem conhecido na arte, o PBS é uma solução de sal à base de água contendo cloreto de sódio, fosfato de sódio, e, opcionalmente, cloreto de potássio e fosfato de potássio; PBS para aplicações médicas é uma solução isotónica, ou seja, a sua osmolaridade e o pH igualar as do corpo humano. Várias composições e métodos de preparação de PBS são bem conhecidos na arte.

De acordo com a invenção aqui revelada, o valor de pH da composição farmacêutica em forma de emulsão ou micro-emulsão varia desde cerca de 4,0 a cerca de 9,0, mais preferivelmente de cerca de 5,0 a cerca de 8,0, muito mais preferivelmente de cerca de 5,5 a cerca de 7,5 .De acordo com a invenção, o valor de pH a referida composição farmacêutica em forma de emulsão ou micro-emulsão pode ser ajustada dentro do intervalo desejado por técnicas comuns bem conhecidas na especialidade, tais como, por exemplo, a adição de bases fisiologicamente aceitáveis e/ou ácidos.

De acordo com a invenção aqui revelada, a referida fase oleosa da referida composição farmacêutica compreende pelo menos um composto lipofilico.Em algumas formas de realização, o referido pelo menos um composto lipofilico pode ser seleccionado no grupo dos óleos naturais, que compreende, mas não limitados a: óleo de amêndoa, óleo de canola, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de oliva, óleo de cártamo, óleo de sésamo , óleo de soja e semelhantes.Em algumas formas de realização, o referido pelo menos um composto lipofilico pode ser seleccionado no grupo dos ésteres de ácidos gordos, que compreende, mas não se limitando a: palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo, oleato de etilo e semelhantes. Em algumas formas de realização, o referido pelo menos um composto lipofilico pode ser seleccionado no grupo de álcoois gordos, que compreende, mas não se limitando a: álcool mirístico, álcool oleil e afins. Em algumas formas de realização, o referido pelo menos um composto lipofilico pode ser seleccionado no grupo dos ácidos gordos, que compreende, mas não se limitando a: ácido mirístico, ácido oleílico, ácido palmítico e outros semelhantes. Em algumas formas de realização, o referido pelo menos um composto lipofilico pode ser seleccionado no grupo de triglicéridos, tais como os triglicéridos de cadeia média de comprimento e/ou e semelhantes. Em algumas formas de realização, o referido pelo menos um composto lipofilico pode ser seleccionado no grupo de diglicéridos. Em algumas formas de realização, o referido pelo menos um composto lipofilico pode ser seleccionado no grupo de monoglicéridos. Qualquer mistura dos compostos lipófilos acima podem ser utilizados para formar a composição farmacêutica apropriada. Numa forma de realização, o composto lipofilico de a referida fase oleosa é óleo de sésamo. Numa outra forma de realização, o composto lipofilico de a referida fase oleosa é óleo de amêndoa. Numa outra forma de realização, os compostos lipofilicos da referida fase oleosa são triglicéridos de cadeia média. Numa forma de realização preferida, o lipófilo composto da referida fase oleosa é óleo de soja. De acordo com a invenção aqui revelada, a fase oleosa da referida composição farmacêutica varia desde cerca de 0,001% a cerca de 20% em peso em relação ao peso da composição, de preferência desde cerca de 0,01% a cerca de 2% em peso em relação ao peso da composição, mais preferivelmente de cerca de 0,02% a cerca de 1% em peso da com respeito ao peso da composição. De acordo com uma forma de realização preferida, a referida fase oleosa está contido na composição da invenção numa quantidade desde cerca de 0,01% em peso a cerca de 0,5% em peso, em relação ao peso da composição.

Mais preferencialmente, a fase oleosa está contida na composição da invenção numa quantidade de cerca de 0,08% em peso ou cerca de 0,16% em peso, em relação ao peso da composição.Muito mais preferencialmente, a referida fase oleosa está contida na composição da invenção numa quantidade de cerca de 0,02% p/p ou cerca de 0,05% p/p ou cerca de 0,1% em peso, em relação ao peso da composição. De acordo com a invenção aqui revelada, a composição farmacêutica na forma de emulsão ou micro-emulsão contém, pelo menos, um polímero termossensível inversa numa concentração inferior à concentração crítica de gelificação (CGC). Em conformidade, a referida composição farmacêutica em forma de emulsão ou micro-emulsão não é capaz de transição a partir de uma fase líquida para uma fase de gel, em resposta ao aumento de temperatura até 40 0 C em condições de teste de laboratório, tais como desde a temperatura ambiente (isto é, sobre 20-25 °C) até à temperatura do corpo (isto é, cerca de 37 °C) . Assim, a referida composição farmacêutica em forma de emulsão ou micro-emulsão de acordo com o invento é aqui divulgado em fase líquida até uma temperatura de cerca de 40 °C, de preferência, tanto à temperatura ambiente (ou seja, cerca de 20-25 °C) e à temperatura do corpo (ou seja, cerca de 37 °C) em condições de teste de laboratório. Cada tipo de polímero termossensível inversa é caracterizado por uma concentração crítica de gelificação específicas (CGC); tais concentrações são bem conhecidos na arte e podem ser facilmente encontrados na literatura científica. De acordo com a invenção aqui revelada, o referido pelo menos um polímero termossensível inversa é um poloxâmero. O referido poloxâmero pode ser seleccionado no grupo que compreende, mas não se limitando a: poloxâmero 124, poloxâmero 188, poloxâmero 237, poloxâmero 338, poloxâmero 407 e semelhantes. Qualquer mistura dos polímeros termossensíveis acima inversos pode ser usado para formar a composição farmacêutica apropriada. Numa forma de realização preferida, o referido pelo menos um polímero termossensível inversa da referida composição farmacêutica é poloxâmero 188. Numa forma de realização preferida, o referido pelo menos um polímero termossensível inversa da referida composição farmacêutica é poloxâmero 407. Além disso noutra forma de realização preferida, o referido pelo menos um polímero termossensível inversa é uma mistura de poloxâmero 188 e poloxâmero 407.

De acordo com a invenção, os polímeros termossensíveis inversos úteis são comprados no mercado e utilizados sem qualquer etapa de purificação.

De acordo com a invenção aqui revelada, o referido pelo menos um polímero termossensível inversa está presente numa quantidade abaixo da temperatura de gelificação crítica (CGC), na presente invenção o, pelo menos, um poloxâmero está presente numa quantidade entre 5% e 12% em peso, mais preferencialmente entre cerca de 5% e cerca de 11% em peso em relação ao peso da composição farmacêutica. De preferência, o referido pelo menos um polímero termossensível inversa está presente numa quantidade de cerca de 7%, ou cerca de 8%, ou cerca de 9%, ou cerca de 10% em peso em relação ao peso da composição. De acordo com uma forma de realização, o referido pelo menos um polímero termossensível inversa é poloxâmero 407 e está contido numa quantidade de cerca de 9% em peso em relação ao peso da composição.

De acordo com outra forma de realização, o referido pelo menos um polímero termossensível inversa é poloxâmero 188 e está contido numa quantidade de cerca de 10% em peso em relação ao peso da composição.

De acordo com uma outra forma de realização preferida, o referido pelo menos um polímero termossensível inversa é uma mistura de poloxâmero 188 e poloxâmero 407, e uma tal mistura está contido numa quantidade de cerca de 10% em peso em relação ao peso da composição .

De acordo com a invenção aqui revelada, o referido pelo menos um agente surfactante pode ser seleccionado no grupo dos tensoactivos não-iónicos, que compreende, mas não se limitando a: agentes tensioactivos monoésteres de ácidos PEG-gordos, tais como PEG-15 hidroxiestearato, PEG -30, estearato de PEG-40 laurato, PEG-40 oleato e outros semelhantes; PEG-ácido gordo, diésteres de agentes tensioactivos, tais como PEG-32 dioleato, PEG-400, dioleato e semelhantes; ésteres de polioxietileno-sorbitano de ácidos gordos, tais como polissorbato 20, polissorbato 60, polissorbato 80 e semelhantes; éteres alquilicos de polioxietileno, tais como PEG-20 éter cetoestearilico, polioxil 25 cetoestearilico, cetomacrogol 1000 e similares; ésteres de ácido gordo de sorbitano, agentes tensioactivos, tais como monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monooleato de sorbitano, e outros semelhantes; ésteres de propilenoglicol de ácidos gordos; ésteres de poliglicerol de ácidos gordos; derivados de óleo de ricino de polioxietileno, tais como o óleo de ricino polioxil 5, polioxil 15 óleo de castor, polioxil 35 óleo de castor, polioxil 40 óleo de ricino hidrogenado e semelhantes; caprilocapril polioxil-8 glicéridos; polioxilgliceridos tais como polioxilgliceridos caprilocaproil, polioxilgliceridos lauroilo, polioxilgliceridos oleoil e semelhantes ceteareto 16, ceteareto 20, ceteareto 10, esteareto 20, ceteto 20 e semelhantes.Qualquer mistura do surfactante não iónico acima pode ser utilizada para formar a composição farmacêutica apropriada. Numa forma de realização, o agente surfactante não iónico é o polissorbato 80. Numa forma de realização preferida, o surfactante não iónico é o PEG-15 hidroxiestearato (também conhecido como polioxil-15-hidroxiestearato).

De acordo com a invenção aqui revelada, o referido pelo menos um agente surfactante pode ser seleccionado no grupo dos tensioactivos iónicos, que compreende, mas não se limitando a: lecitina de ovo, hidrogenado fosfatidil colina de lecitina de ovo, lecitina de soja, lecitina de soja hidrogenada, glicerofosfocolina, lisolecitina de soja, fosfolipidos, fosfolipidos hidrogenados, sulfato de laurilo e sódio e semelhantes. Qualquer mistura do agente surfactante iónico acima pode ser utilizado para formar o composição farmacêutica apropriada. Os tensoativos iónicos acima são comercializados por Lipoid, sob a marca de Lipoid®. Numa forma de realização, o surfactante iónico é a lecitina de ovo.Noutra forma de realização, o surfactante iónico é fosfatidil colina hidrogenada de lecitina de ovo.Noutra forma de realização, o surfactante iónico é lecitina de soja. Além disso noutra forma de realização, o surfactante iónico é a lecitina de soja hidrogenada.

De acordo com a invenção aqui revelada, o referido pelo menos um surfactante está contido numa quantidade que varia de cerca de 0,001% a cerca de 10% em peso em relação ao peso da composição farmacêutica, de um modo preferido desde cerca de 0,005% a cerca de 5 % em peso em relação ao peso da composição farmacêutica, mais preferivelmente entre cerca de 0,01% a cerca de 2% por peso com respeito ao peso da composição farmacêutica. De acordo com uma forma de realização preferida, o referido pelo menos um surfactante está contido numa quantidade de cerca de 0,08% ou cerca de 0,1% ou cerca de 0,5% ou cerca de 0,6%, em peso em relação ao peso da composição farmacêutica. A composição farmacêutica da invenção aqui descrita pode compreender pelo menos um co-surfactante. A adição de pelo menos um co-agente surfactante para a fase de fase de agente surfactante aquoso oleoso mistura é vantajosa uma vez que os actos de co-aqente surfactante, em sinergia com o surfactante na redução da tensão interfacial das goticulas da fase dispersa da emulsão ou micro-emulsão, com um efeito estabilizador sobre o sistema. Na preparação de composições farmacêuticas na forma de emulsões ou micro-emulsões de acordo com a invenção aqui revelada, o referido pelo menos um co-agente surfactante pode ser seleccionado nos grupos que incluem, mas não se limitando a: álcoois de baixo e de cadeia média, tais como etanol, propanol, isopropanol e semelhantes; glicóis, tais como propileno-glicol e semelhantes; polietileno glicóis, tais como PEG 200, PEG 300, PEG 400 e outros semelhantes; DMSO; álcoois de cadeia longa, tais como álcool cetilico, álcool de miristilo, álcool de oleilo e similares; glicerol; ésteres de cadeia de baixo, tais como acetato de etilo, lactato de etilo e semelhantes; ésteres de ácidos gordos, tais como oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo e semelhantes; ácidos gordos, tais como ácido oleico, ácido miristico e semelhantes; sais de ácidos gordos, tais como oleato de sódio, palmitato de sódio, estearato de sódio e outros semelhantes. Qualquer mistura dos acima co-tensioactivos podem ser usados para formar a composição farmacêutica apropriada. Numa forma de realização, o co-agente surfactante é propileno glicol. Numa outra forma de realização, o co-agente surfactante é o glicerol. Numa outra forma de realização, o co-agente surfactante é o oleato de sódio. Numa forma de realização preferida, o co-agente surfactante é uma mistura de glicerol e de oleato de sódio.

De acordo com a invenção aqui revelada, o referido pelo menos um co-agente surfactante está contido numa quantidade que varia entre cerca de 0,00001% a cerca de 1% em peso em relação ao peso da composição farmacêutica, de preferência entre cerca de 0,00005% a cerca de 0,05% em peso em relação ao peso da composição farmacêutica, mais preferivelmente entre cerca de 0,0001% a cerca de 0,01% em peso em relação ao peso da composição farmacêutica.

Os corantes são amplamente utilizados em composições para procedimentos endoscópicos. Em particular, em composições para EMR e/ou procedimentos de ESD, os corantes são úteis para aplicar as margens da lesão a ser ressecados e as estruturas fisiológicas subjacentes à mucosa; assim, o endoscopista pode facilmente fazer a visualização da lesão que ele tem de remover e pode realizar o procedimento com menos riscos de danificar a camada submucosa ou o tecido muscular.O corante tem a função de tornar imediatamente disponíveis ao endoscopista a camada submucosa, de modo que o procedimento cirúrgico é mais segura e existe um menor risco de danificar as estruturas abaixo da mucosa, tal como a camada da submucosa em si e a parede muscular externa.

Na preparação da composição farmacêutica de acordo com a invenção aqui revelada, pelo menos, um corante é incluído, o corante ser seleccionado a partir de solução de Lugol, azul de metileno, azul de toluidina, violeta de cristal, indigo carmim, vermelho do Congo e vermelho de fenol.

Corantes vitais (ou de absorção), tais como solução de azul de metileno e, identificar tipos específicos de células epiteliais por absorção preferencial ou difusão através da membrana celular de Lugol; não-vital (ou contraste) tinturas, como carmim índigo, infiltrar-se através das fendas das mucosas e topografia da superfície destaque e irregularidades das mucosas; corantes reactivos, tais como o vermelho do Congo e vermelho de fenol, sofrem reacções químicas com constituintes celulares específicas, resultando numa mudança de cor semelhante a um indicador de pH.

Qualquer mistura dos corantes acima referidos pode ser usada para formar a composição farmacêutica apropriada.De acordo com uma forma de realização preferida, o referido pelo menos um corante é azul de metileno. De acordo com uma outra forma de realização preferida, o referido pelo menos um corante é de indigocarmina.

De acordo com a invenção aqui revelada, o referido pelo menos um corante é contido numa quantidade que varia de cerca de 0,0001% a cerca de 0,2% em peso em relação ao peso da composição farmacêutica, de preferência desde cerca de 0,0002% a cerca de 0,05 % em peso em relação ao peso da composição farmacêutica, mais preferivelmente entre cerca de 0,0005% a cerca de 0,01% em peso em relação ao peso da composição farmacêutica.Muito mais preferencialmente, o referido, pelo menos um corante é contido na composição da invenção numa quantidade de cerca de 0,001% em peso ou cerca de 0,002% em peso, em relação ao peso da composição. A composição farmacêutica da invenção aqui descrita pode compreender pelo menos um agente caracterizada por ter uma actividade trófica nas células epiteliais da mucosa gastrointestinal. Agentes tróficos são substâncias capazes de promover o crescimento celular, diferenciação e sobrevivência. Na endoscopia digestiva, procedimentos de ressecção como polipectomia, EMR e/ou ESD geralmente não são seguidos por sutura. Em outras palavras, uma vez que a lesão tenha sido removido por meio de um dos referidos processos, a mucosa não é suturada e a ferida é deixada aberta; assim a cicatrização da ferida deve ocorrer naturalmente. Neste sentido, a incorporação nas composições farmacêuticas de acordo com a invenção de pelo menos um agente provado possuir uma actividade trófica nas células epiteliais da mucosa gastrointestinal pode ser vantajoso, desde que as referidas composições farmacêuticas pode exercer um efeito positivo, benéfico sobre a ferida cura, promovendo o crescimento celular e diferenciação para um fecho rápido e cicatrização da ferida cirúrgica.

Na preparação de composições farmacêuticas na forma de emulsões ou micro-emulsões de acordo com a invenção aqui revelada, o referido pelo menos um agente caracterizada por ter uma actividade trófica nas células epiteliais da mucosa gastrointestinal pode ser seleccionado nos grupos que compreendem, mas não se limitando a: aminoácidos e seus sais, tais como arginina, glutamina, ácido glutâmico, citrulina, prolina, cistea e semelhantes; ácidos gordos de cadeia curta (SCFA) e seus sais, tais como ácido acético e seus sais, ácido propanóico e os seus sais, ácido butirico e os seus sais, e outros semelhantes; hidratos de carbono, tais como glucose, frutose, galactose, sacarose, maltose, lactose e semelhantes; poliaminas e os seus sais, tais como putresceine, espermidina, espermina e semelhantes; ácidos gordos e seus sais, tais como ácido oleico e os seus sais, ácido linoleico e os seus sais, ácido miristico e os seus sais, ácido e sais destes esteárico e similares; vitaminas, tais como vitamina A, vitamina B2, vitamina C, vitamina D , e similar. Qualquer mistura dos agentes anteriores, caracterizadas por terem uma actividade trófica nas células epiteliais da mucosa gastrointestinal pode ser utilizado para formar a composição farmacêutica apropriada. Numa forma de realização, o agente de, pelo menos, um caracterizadas por terem uma actividade trófica sobre as células epiteliais da mucosa gastrointestinal é butirato de sódio. Noutra forma de realização, o pelo menos um agente caracterizada por ter uma actividade trófica nas células epiteliais da mucosa gastrointestinal é a vitamina B2 de sódio. Numa forma de realização preferida o, pelo menos um, agente caracterizado por ter uma actividade trófica nas células epiteliais da mucosa gastrointestinal é o ácido glutâmico.

De acordo com a invenção aqui revelada, o referido pelo menos um agente caracterizada por ter uma actividade trófica nas células epiteliais da mucosa gastrointestinal está contido numa quantidade que varia de cerca de 0,01% a cerca de 5% em peso em relação ao peso da composição farmacêutica, de um modo preferido desde cerca de 0,05% a cerca de 3% em peso em relação ao peso da composição farmacêutica, mais preferivelmente entre cerca de 0,1% a cerca de 2% por peso com respeito ao peso da composição farmacêutica. A composição farmacêutica da invenção aqui descrita pode compreender pelo menos um agente terapêutico. Na preparação de composições farmacêuticas na forma de emulsões ou micro-emulsões de acordo com a invenção aqui revelada, o referido pelo menos um agente terapêutico pode ser seleccionado nos grupos que compreende, mas não se limitando a: antibióticos, tais como penicilinas, cefalosporinas, aminoglicósidos, macrólidos , rifamicinas, metronidazol e semelhantes; fármacos não-esteróides anti-inflamatórios, tais como o cetorolac e os seus sais, indometacina, piroxicam, cetoprofeno e seus sais, e metamizol e os seus sais, e outros semelhantes; fármacos anti-inflamatórios não esteróides, tais como o cortisol, prednisolona e seus ésteres, methyprednisolone e ésteres dos mesmos, acetonido de triamcinolona, betametasona e seus ésteres, e outros semelhantes; anestésicos locais, tais como lidocaina e os seus sais, mepivacaína e os seus sais, bupuvacaine e os seus sais, e outros semelhantes; drogas vasoconstritoras, tais como a epinefrina e os seus sais, norepinefrina e os seus sais, e outros semelhantes. Qualquer mistura dos agentes terapêuticos acima referidos podem ser usadas para formar a composição farmacêutica apropriada e para alcançar efeitos terapêuticos específicos. Numa forma de realização, o referido pelo menos um agente terapêutico é um anestésico local, tais como cloridrato de lidocaína. Numa outra forma de realização, o referido pelo menos um agente terapêutico é uma droga vasoconstritora, tais como cloridrato de epinefrina. Além disso noutra forma de realização, a composição farmacêutica de acordo com a invenção aqui divulgada compreende um anestésico local e um vasoconstritor, tal como cloridrato de lidocaína e cloridrato de epinefrina.

Além disso, pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável, pode ser adicionado à composição farmacêutica de acordo com a invenção aqui revelada para se obter uma composição final para uso em procedimentos endoscópicos fornecidos com características e estabilidade apropriadas.A título de exemplo, o referido pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável, pode ser seleccionado entre os antioxidantes, os agentes, conservantes, agentes antimicrobianos, polímeros fornecidos com propriedades bioadesivas, agentes de aumento da viscosidade, solventes e como o quelante. A composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão do invento aqui revelada, pode ser embalada em configurações de embalagens primárias bem conhecidas na técnica. Tipos de embalagem primários adequados podem ser seleccionados nos grupos que compreendem, mas não se limitando a: ampolas, frascos, garrafas, seringas pré-cheias e semelhantes. Numa forma de realização, a composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão do invento aqui divulgado é embalada em seringas pré-cheias de 5 ml ou 10 ml. Numa forma de realização preferida, a composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão do invento aqui divulgado é embalado em frascos de 10 ml, 20 ml ou 50 ml. Numa outra forma de realização preferida, a composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão do invento aqui divulgado é embalado em ampolas de 10 ml, 20 ml ou 50 ml. A composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão do invento aqui divulgado é administrada por meio de agulhas de injecção endoscópicas. De preferência, a composição é administrada manualmente à temperatura ambiente.

Um outro aspecto da invenção aqui descrita proporciona um conjunto para utilização num procedimento endoscópico, compreendendo o referido conjunto: a) composição farmacêutica em forma de emulsão ou micro-emulsão de acordo com a invenção aqui revelada; b) uma agulha de injeção endoscópica; c) instruções para o uso.

Na preparação do referido conjunto, a referida composição farmacêutica em forma de emulsão ou micro-emulsão de acordo com a invenção aqui revelada pode ser embalado em embalagens primárias configurações bem conhecidas na técnica. Tipos de embalagem primária adequados podem ser seleccionados nos grupos que compreende, mas não se limitando a: ampolas, frascos, garrafas, seringas pré-cheias e semelhantes. Numa forma de realização, na preparação do referido conjunto, a composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro- emulsão do invento aqui divulgado é embalado em seringas pré-cheias de 5 ml ou 10 ml.Numa forma de realização preferida, para a preparação do referido conjunto, a composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro- emulsão do invento aqui divulgado é embalado em frascos de 10 ml, 20 ml ou 50 ml.Numa outra forma de realização preferida, para a preparação do referido conjunto, a composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão do invento aqui divulgado é embalado em ampolas de 10 ml, 20 ml ou 50 ml. Na preparação do referido conjunto de acordo com a invenção aqui descrita, as agulhas de injecção endoscópicos adequados podem ter um diâmetro da agulha variando de calibre 12 a calibre 35, de preferência de calibre 15 a calibre 30, mais preferencialmente de calibre 17 a calibre 28. Na preparação do referido conjunto de acordo com a invenção aqui descrita, as agulhas de injecção endoscópicos adequados podem ter um comprimento que varia de 100 cm a 300 cm, de preferência de 120 cm a 260 cm, mais preferivelmente de 140 cm a 250 cm. Na preparação do referido conjunto de acordo com a invenção aqui descrita, adequadas agulhas de injecção endoscópicos podem ter um diâmetro externo que varia de 1,0 mm a 4, 0 mm, de preferência entre 1,5 mm e 3,0 mm, mais preferivelmente de 1,8 mm a 2,5 mm. Na preparação do referido conjunto de acordo com a invenção aqui descrita, as agulhas de injecção endoscópicos adequados podem ser constituídos por materiais seleccionados nos grupos que incluem, mas não se limitando a: polímeros ou copolímeros, tais como o polietileno (PE), polipropileno (PP) , cloreto de polivinilo (PVC), policarbonato (PC) , politetrafluoroetileno (PTFE), polietileno tereftalato (PET), poliestireno (PS), poliamida (PA), resinas epoxi, poliuretano, poliéster, polimetacrilato de metilo e semelhantes; borrachas, tais como borracha de silicone, borracha natural e outros semelhantes; metais e ligas de metais tais como alumínio, titânio, ferro, crómio, níquel, molibdénio, aço inoxidável, e semelhantes. Qualquer combinação dos materiais acima pode ser usada para formar a apropriada agulha de injeção endoscópica.Agulhas de injecção endoscópicas adequadas para a preparação do conjunto de acordo com a invenção aqui descrita podem ser facilmente encontrados no mercado; a titulo de exemplo, uma agulha de injecção adequados podem ser seleccionados a partir das agulhas de injecção comercializadas compreendem, de um modo não limitativo Cook® AcuJect® agulhas de injecção variável, Cook® Injectaflow® agulhas de injecção variável, Boston Scientific® Interject® Injection Therapy agulhas Cateteres , agulhas de injecção G-Flex®, Endo-Flex® Escleroterapia Needles, ConMed™ Clique-Tip™ agulhas de injecção , Medi-Globe® Injectra® agulha de injeção, Olympus® InjectarForce Max ™, agulha de injeção US Endoscopy ™ Articulador ™, US Endoscopy™, agulha de injeção Vari-Safe™, cateteres de agulha de injeção Kimberly-Clarck™, e assim por diante.

Numa aplicação preferida da invenção, a composição farmacêutica na forma de emulsão ou micro-emulsão de acordo com a invenção aqui descrita é usada num procedimento de ressecção endoscópica por sucção de um volume de emulsão a partir do seu contentor primário por meio de uma seringa, injectando um volume apropriado da dita emulsão por meio de uma agulha de injecção endoscópica inserido no canal de trabalho do endoscópio imediatamente sob a camada da superfície da mucosa, para depor um volume de líquido para dentro da camada submucosa que torna-se uma almofada, quando em lugar: a elevação do superfície mucosa permitir que o endoscopista para executar uma ressecção fácil da lesão da mucosa encontrados durante a execução do procedimento endoscópico, mesmo que a lesão é plana e, portanto, não salientes para o intestino ou esofágica ou lúmen gástrico

De acordo com uma forma de realização preferida da invenção aqui revelada, a composição farmacêutica na forma de emulsão ou micro-emulsão é em fase líquida, tanto à temperatura ambiente (ou seja, cerca de 20-25 °C) e à temperatura do corpo (isto é, cerca de 37 °C). De acordo com uma outra forma de realização preferida, a referida composição tem uma viscosidade inferior a cerca de 150 cP (centipoise) , mais preferivelmente abaixo de cerca de 100 cP (centipoise), mais preferivelmente abaixo de cerca de 50 cP (centipoises) . De acordo com uma outra forma de realização preferida, a referida composição tem uma viscosidade inferior a cerca de 20 cP (centipoises), de preferência abaixo de cerca de 10 cP (centipoises).

De acordo com a invenção, a referida viscosidade é medida a cerca de 25 ° C, a cerca de 30 ° C e/ou a cerca de 37 0 C, de preferência utilizando um Brookfield LVDV-III Ultra Programmable Rheometer™ equipado com um dispositivo Brookfield Small Sample Adapter™ e usando um fuso Brookfield ™ N. 31. Alternativamente, a referida viscosidade é medida usando um Brookfield LVDVIII Ultra Programmable Rheometer™ equipado com um dispositivo Brookfield Enhanced UL Adapter™ e usando um fuso Brookfield ™ N. 00.

Numa forma de realização preferida, a viscosidade da referida composição farmacêutica em forma de emulsão ou micro-emulsão, medida a 25 0 C, é inferior a 150 cP, de preferência inferior a 100 cP, mais preferivelmente inferior a 50 cP. Numa forma de realização preferida, a viscosidade da referida composição farmacêutica em forma de emulsão ou micro-emulsão, medida a 30 0 C, é inferior a 150 cP, de preferência inferior a 100 cP, mais preferivelmente inferior a 50 cP. Numa forma de realização preferida, a viscosidade da referida composição farmacêutica em forma de emulsão ou micro-emulsão, medida a 37 0 C, é inferior a 150 cP, de preferência inferior a 100 cP, mais preferivelmente inferior a 50 cP. Numa forma de realização mais preferida, a viscosidade da referida composição farmacêutica em forma de emulsão ou micro-emulsão, medida a 25 0 C, a 30 0 C e/ou a 37 0 C é inferior a 20 cP, de preferência inferior a 10 cP. A presença de pelo menos um corante na almofada de ajuda o endoscopista para visualizar as estruturas abaixo da mucosa (por exemplo, a camada da submucosa e a parede muscular externa), diminuindo assim o risco de que o endoscopista, realizando o procedimento de ressecção, podendo causar danos ao referido estruturas: por uma questão de fatos, o corante torná-lo capaz de distinguir entre a cavidade almofada e no porão da mucosa. A remoção da lesão da superfície da mucosa gera um furo para o porão, que tem que ser curado e a presença, nas composições farmacêuticas de acordo com a invenção aqui revelada, de um agente caracterizado por actividade trófica nas células epiteliais da mucosa gastrintestinal tem o objectivo de acelerar a cura da ferida da mucosa.A persistência da almofada gerado pelo volume injectado de a composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão de acordo com a invenção aqui descrita é de longa duração suficiente para permitir o procedimento de ressecção endoscópica para ser realizado sem a necessidade de re-injectar a referida composição a cada dois minutos, como geralmente acontece quando uma solução salina normal é usada.

Tendo em conta o acima exposto, um primeiro vantagem proporcionada pela composição em forma de emulsão ou micro-emulsão da invenção é o de assegurar a administração manualmente à temperatura ambiente (20-25 0 C) , sem a necessidade de arrefecimento da composição e/ou da agulha de injecção endoscópica.

Uma segunda vantagem da composição da invenção é o de evitar qualquer risco de ter a gelificação indesejada dentro da agulha de injecção endoscópica, enquanto a composição é administrada durante o procedimento endoscópico.

Uma outra vantagem da composição da invenção é a capacidade para proporcionar uma almofada elevado e/ou duradoura o suficiente para permitir uma conclusão segura da ressecção cirúrgica endoscópica, tal como polipectomia, EMR e/ou ESD.

Uma outra vantagem é a possibilidade de se adicionar pelo menos um corante, obtendo-se a melhoria da visibilidade da camada submucosa do operador com a consequente melhoria da segurança e a redução do risco de danificar as estruturas abaixo da mucosa.

Uma outra vantagem é a possibilidade de se adicionar pelo menos um agente trófico, obtendo-se o melhoramento da cicatrização de feridas da mucosa, com a promoção do crescimento e diferenciação celular relacionada.

DEFINIÇÕES

Referências na especificação de "uma forma de realização", "uma forma de realização" e similares indicam que a forma de realização descrita pode incluir um aspecto particular, recurso, estrutura ou caracteristica. Além disso, essas frases podem, mas não fazem não necessariamente, se referem a mesma forma de realização referida nas outras partes da especificação. Além disso, quando um aspecto particular, recurso, estrutura ou caracteristica é descrita em ligação com uma forma de realização, que está dentro do conhecimento de um perito na arte para afectar ou ligar o referido aspecto, recurso, estrutura ou caracteristica com outras formas de realização, quer sejam ou não descrita explicitamente.

Os termos "compreendendo", "tendo", "incluindo" e "contendo" são para ser interpretados como termos abertos (isto é, que significa "incluindo, mas não limitado a") e devem ser considerados como proporcionando apoio também para os termos como "consistem essencialmente em", "consiste essencialmente em", "consistem em" ou "consistindo em".

Os termos "consistem essencialmente em", "consiste essencialmente de" devem ser interpretados como uma condição de semi-fechada, o que significa que não há outros ingredientes que afecte materialmente as caracteristicas básicas e novas (e, opcionalmente, excipientes e/ou adjuvantes f isiologicamente aceitáveis) da invenção estão incluídas.

Os termos "consiste em", "consistindo em" são para ser interpretados como um termo fechado.

As formas singulares "um", "uma" e "o" incluem referências plurais a menos que o contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, uma referência a "um composto" inclui uma pluralidade de tais compostos. É ainda de notar que as reivindicaes podem ser redigidas para excluir qualquer elemento opcional.Como tal, esta declaração se destina a servir de base antecedente para o uso de terminologia exclusiva, como "o único", "apenas", e assim por diante, em conexão com a recitação de elementos sinistros ou a utilização de uma limitação "negativo". 0 termo "e/ou" significa qualquer um dos itens, qualquer combinação dos itens, ou todos os itens com os quais este termo está associado.

Salvo indicação em contrário no presente documento, o termo "cerca de" destina-se a incluir, por exemplo, valores de percentagens em peso, aproximadas para a gama recitado que são equivalentes em termos da funcionalidade do ingrediente individual, a composição, ou a forma de realização.

Como é bem conhecido na técnica, o termo "emulsão" refere-se a uma preparação composta heterogénea de dois líquidos imiscíveis (por convenção descrita como óleo e água), um dos quais está disperso como gotas finas uniformemente ao longo da outra. A fase presente como pequenas gotículas é chamado de dispersão, dispersa, ou fase interna e o líquido de suporte é conhecida como a fase contínua ou externa. As emulsões são convenientemente classificadas como óleo-em-água (0/W) ou de água-em-óleo (W/0), dependendo se a fase continua é aquosa ou oleosa. "Micro emulsões" são dispersões estáveis termodinamicamente, transparente (ou translúcida) de óleo e água que são estabilizadas por uma película interfacial de moléculas tensioactivas. 0 surfactante pode ser puro, uma mistura, ou em combinação com um co-agente surfactante, tal como um álcool de cadeia média.As micro-emulsões são facilmente distinguidas das emulsões normais pela sua transparência, sua baixa viscosidade, e mais fundamentalmente, a sua estabilidade termodinâmica e capacidade de formar espontaneamente. A linha divisória, no entanto, entre o tamanho de uma micela inchado (~ 10-140 nm) e uma gota de emulsão fina (~ 100-600 nm) não está bem definida, apesar de micro emulsões são sistemas muito lábeis e uma gotícula da emulsão pode micro desaparecer dentro de uma fracção de segundo, enquanto outras formas de gotículas espontaneamente em outras partes do sistema. As definições anteriores de "emulsão" e "micro-emulsão" foram retiradas de Gillian M. Eccleston "Emulsion and Micro emulsion" Encyclopedia of

Pharmaceutical Technology, 2007, 3rd edition, Informa Healtcare. O termo "mucosectomia" (EMR) refere-se a uma técnica endoscópica desenvolvido para a remoção de neoplasias sésseis ou planas confinadas às camadas superficiais (mucosa e submucosa) do tracto GI. O termo "dissecção endoscópica da mucosa" (ESD) refere-se a uma técnica endoscópica desenvolvido especificamente para a remoção de lesões maiores. "Agulhas de injecção endoscópicos", conhecidas também sob o nome de "agulhas de injecção" ou "cateteres agulha de injecção" ou "cateteres agulha de injecção endoscópico", são dispositivos que podem ser de comprimento até cerca de 230 cm, e que incluem um tempo relativamente longo cateter no interior do qual um tubo de injecção interior tendo uma agulha de injecção de modo deslizante distai é descartado. Geralmente, um manipulo de actuação proximal é acoplado ao cateter e o tubo de injecção para mover um em relação ao outro quando necessário.A agulha é geralmente retráctil. De acesso de fluidos para o tubo de injecção é geralmente fornecido por meio de um conector luer no punho. Dispositivos de agulha de injecção endoscópica são normalmente entregues no local da injecção, através o canal de trabalho do endoscópio.A fim de proteger o lúmen do canal de trabalho do endoscópio de danos, a pega do dispositivo de agulha de infusão é manipulado para retirar a agulha de injecção para dentro do lúmen distai do cateter antes de inserir o dispositivo no endoscópio.Isto é importante para evitar a exposição da ponta afiada da agulha de injecção, como o dispositivo é movido através do lúmen de endoscópio. Quando a extremidade distal do dispositivo de agulha de injecção endoscópica está localizado no local de injecção, o seu identificador é de novo manipulado para mover a agulha de injecção distalmente para fora do lumen do cateter. Quando avançada para a posição mais distal, a porção exposta da agulha de injecção é de aproximadamente 4-6 mm de comprimento. "Na (ou menos) as condições de teste de laboratório" ou "em condições de laboratório" ou "em testes de laboratório", como aqui utilizado, referem-se a condições in vitro, tais como métodos, equipamentos e instrumentos comumente usados em testes de laboratório para realizar uma caracterização fisico-química de uma composição. 0 termo refere-se a métodos, equipamentos e instrumentos utilizados e realizado em laboratório. A titulo de exemplo, o teste de viscosidade ou o teste da câmara climática, descrito nos Exemplos 6 e 7 a seguir referida e utilizados para verificar se uma composição está em fase liquida ou em fase de gel, são ensaios realizados no laboratório, portanto, eles são realizadas em "condições de teste de laboratório". "Até 40 °C" ou "temperatura até 40 °C" refere-se a qualquer temperatura compreendida entre 5 °C e 40 °C, de preferência cerca de 5 °C, cerca de 20 °C, de cerca de 25 °C, de cerca de 30 °C e/ou 37 °C. "A temperatura corporal" refere-se ao nível de calor produzido e sustentado pelos processos corporais. O calor é gerado dentro do corpo através do metabolismo dos nutrientes perdidos e da superfície do corpo por meio de radiação, por convecção, e evaporação da transpiração.A produção de calor e perda são regulados e controlados no hipotálamo e tronco cerebral. Temperatura normal do corpo adulto, tal como medido por via oral, é de 37 °C, apesar de que pequenas variações são normalmente registada ao longo do dia. "Temperatura ambiente" (RT) é geralmente definida como a temperatura do ar ambiente no ambiente seja qual for a ser utilizado para um dado procedimento. Mais especificamente, é definida como 20-25 0 C, tal como cerca de temperatura ambiente, por natureza, fazer não caem dentro dessa faixa. Geralmente, os protocolos que exigem medidas a serem realizadas no RT exigem que as temperaturas não caem abaixo de 18 ° C, e não exceda 27 0 C. "Concentração gelificação Critica" (CGC), para uma composição contendo um polímero termossensível inversa representa a concentração do referido polímero acima do qual a referida composição é capaz de transição a partir de uma fase líquida para uma fase de gel, em resposta ao aumento da temperatura. "Temperatura de gelificação crítica" (CGT) representa a temperatura acima da qual uma composição contendo um polímero termossensível inversa com uma concentração igual ou superior as transições críticas concentração de gelificação de uma fase líquida para uma fase de gel. "Solução de Lugol": é uma solução de iodo elementar e iodeto de potássio em água. A "viscosidade" define a resistência de um líquido ou semi-sólido contra fluxo.O fluxo de líquidos ou semi-sólidos é descrito por viscosidade, ou, mais precisamente, por cisalhamento a viscosidade η. A viscosidade de cisalhamento de um fluido manifesta a sua resistência a fluxos de corte, em que as camadas adjacentes se deslocam paralelamente um ao outro com diferentes velocidades. Unidades comuns de medição da viscosidade é o pascal-segundo (Pa.s), o poise (P) e centipoises "CP". 1 poise (P) corresponde a 0,1 pascal segundo (Pa.s); 1 centipoise (cP) corresponde a 1 milipascal segundo (mPa · s). "Percentagem em peso em relação ao peso da composição (p/p)" e "percentagem em peso em relação ao volume da composição (p/v)": definir a quantidade percentual de um componente ou substância na composição.Considerando-se que a densidade da composição em forma de emulsão ou micro-emulsão é equivalente à densidade da água (1,0 g/ml), a percentagem em peso em relação ao peso da composição (p/p) é considerado equivalente a percentagem em peso em relação ao volume da composição (p/v).Para a finalidade da presente invenção, as duas definições são permutáveis. PEG: polietilenoglicol.

Os exemplos seguintes são incluídos para fins de ilustração de certos aspectos e formas de realização da invenção, e não se destinam a limitar o invento.

EXEMPLOS

Exemplo 1 - Emulsão

0 fabrico da composição é descrito a seguir (por 10,00 kg de composição final): a. Num recipiente adequado equipado com um agitador, 8600 ml de água para injecção são carregados; em seguida, 90,00 g de sódio cloreto são adicionados. A mistura é mantida sob agitação até uma dissolução completa seja alcançada. A solução obtida é arrefecida a uma temperatura compreendida entre 5 0 C e 10 0 C; em seguida, 1000,00 g de poloxâmero 188 são adicionados sob agitação. A mistura é mantida sob agitação até uma dissolução completa seja alcançada. b. Num recipiente adequado equipado com um agitador, cerca de 181 ml de água para injecção são carregados; a temperatura é elevada a 80 0 C. 2,40 g de lecitina de ovo, 0,50 g de glicerol e 0,06 g de oleato de sódio são adicionados, sob agitação. O agitador é operado até completa homogeneização; em seguida, são adicionados 16,00 g de óleo de soja. A mistura é mantida a T = 80 0 C, sob agitação, até uma emulsão homogénea. A emulsão é então arrefecida a uma temperatura abaixo de 30 °C. c. A emulsão obtida no passo b) é adicionado à mistura obtida no passo a), sob agitação. Em seguida, 0,10 g de azul de metileno são adicionados sob agitação.A mistura é mantida sob agitação até à homogeneidade. d. 0 pH da mistura do passo c) é medido e é apresentado, se necessário, dentro da gama de 5,0-7,0. e. A mistura é levada até um peso final de 10,00 kg por adição de água para injecção. f. A composição final é filtrada através de um filtro de 0,45 pm e é embalado em frascos de 20 ml tapado com tampas de borracha e anéis de alumínio. Os frascos são esterilizados a 121 0 C durante 20 minutos

Exemplo 2 - Emulsão

A composição foi obtida por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1.

Exemplo 3 - Emulsão

A composição foi obtida por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1.

Exemplo 4 - Emulsão

A composição foi obtida por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1.

Exemplo 5 - Emulsão

0 fabrico da composição é descrito a seguir (por 10,00 kg de composição final): a) Num recipiente adequado equipado com um agitador, 8600 ml de água para injecção são carregados; em seguida, são adicionados 90,00 g de cloreto de sódio. A mistura é mantida sob agitação até uma dissolução completa seja alcançada. A solução obtida é arrefecida a uma temperatura compreendida entre 5 0 C e 10 0 C; em seguida, 1000,00 g de poloxâmero 188 são adicionados sob agitação. A mistura é mantida sob agitação até uma dissolução completa seja alcançada. b) Num recipiente adequado equipado com um agitador, cerca de 181 ml de água para injecção são carregados; a temperatura é elevada a 80 0 C. 2,40 g de lecitina de ovo, 0,50 g de glicerol e 0,06 g de oleato de sódio são adicionados, sob agitação. 0 agitador é operado até que uma completa homogeneização; em seguida, são adicionados 16,00 g de óleo de soja. A mistura é mantida a T = 80 °C, sob agitação, até uma emulsão homogénea. A emulsão é então arrefecida a uma temperatura abaixo de 30 °C. c) A emulsão obtida no passo b) é adicionado à mistura obtida no passo a), sob agitação. Em seguida, 0,10 g de azul de metileno e 100,00 g de ácido L-glutâmico são adicionados sob agitação. A mistura é mantida sob agitação até à homogeneidade. d) O pH da mistura do passo c) é medido e é apresentado dentro do intervalo de 5,0 - 7,0 por adição de NaOH a 10% em água para injecção. e) A mistura é levada até um peso final de 10,00 kg por adição de água para injecção. f) A composição final é filtrada através de um filtro de 0,45 pm e é embalado em frascos de 20 ml tapado com tampas de borracha e anéis de alumínio. Os frascos são esterilizados a 121 °C durante 20 minutos.

Exemplo 6: medição da viscosidade no teste de laboratório

As viscosidades das composições farmacêuticas de acordo com os Exemplos 1 a 4 foram medidos em condições de laboratório a três diferentes temperaturas: T=25°C, T=30°Cet = 37 0 C. As medidas foram realizadas usando um Brookfield LVDV-III Ultra Programmable Rheometer™ equipado com um dispositivo Brookfield Small Sample Adapter™ . 0 Brookfield Small Sample Adapter™ compreendia uma câmara de amostra que provido em uma camisa de água de modo que o controlo preciso da temperatura foi conseguido por meio de um banho de água circulante termostatizada.Para as medições, foram usados dois mandris diferentes, dependendo do valor de viscosidade: para valores baixos de viscosidade (registado em t = 25 °C, 30 °C e 37 °C para as composições de acordo com o exemplo 1 a 4 e a t = 25 °C e 30 °C para a referência) , fuso Brookfield™ N. 31 foi utilizado; para valores elevados de viscosidade (registado em t = 37 0 C para a referência), foi usado o fuso Brookfield™ N. 25.

Uma solução de poloxâmero 407 em solução salina normal foi usado como referência.A referência foi preparado dissolvendo poloxâmero 407 em solução salina normal para se obter uma concentração final de poloxâmero 407 igual à sua concentração critica de gelificação (cerca de 15% em peso em relação ao peso total da solução). A composição da solução de referência é daqui em diante relatada:

As viscosidades das composições de acordo com os Exemplos 1 a 4 são relatados na tabela a seguir em relação à solução de referência:

A solução de referência mostrou uma capacidade de formação de gel após aquecimento a partir de 25 ° C a temperatura do corpo (isto é, 37 °C) em condições de laboratório, que passa de um estado liquido com uma viscosidade de cerca de 60 cP a um estado de gel, tendo um viscosidade de 1044 cP. As composições farmacêuticas de acordo com os Exemplos 1 a 4 não mostram qualquer capacidade de formação de gel, uma vez que as suas viscosidades permaneceu bastante constante por aquecimento a partir de 25 °C a temperatura do corpo (isto é, 37 °C).

Exemplo 7: Caracterização de fase por meio de um teste de câmara climática A fim de caracterizar se uma composição em forma de emulsão ou micro-emulsão da invenção é em fase liquida ou em fase de gel, um teste de câmara climática foi realizada para além o teste de viscosidade descrito no Exemplo 6. As composições farmacêuticas de acordo com os Exemplos 1 a 4 e a solução de referência descrito no Exemplo 6 (poloxâmero 407 15% em solução salina normal) foram packed_in frascos selados, que foram então colocados dentro de uma câmara climática termostatizada a 40 0 C. Depois de duas horas, a fase (liquido ou gel) das referidas composições foi facilmente verificado virado de cabeça para baixo os frascos: no caso das composições de acordo com os Exemplos 1 a 4, houve um fluxo de líquido, enquanto o frasco estava a ser virado de cabeça para baixo ; Pelo contrário, no caso de a solução de referência (poloxâmero 407 15% em solução salina normal), que não havia fluxo de líquido para dentro do frasco, e a composição em gel de fase permaneceram no topo do frasco.

Exemplo 8: a injecção da composição de acordo com o exemplo 1 para a camada da submucosa do estômago porcino ex vivo

Um estômago porcino ex vivo foi colocada num banho-maria mantido a 37, 0 0 C ± 0,5 0 C por meio de um termostato calibrado. Uma vez que o estômago atingiu a temperatura desejada (37 °C, ±0,5 °C), que foi então colocado sobre um exame sofá. A composição de acordo com o Exemplo 1 foi injectada para dentro da camada submucosa do estômago através de uma agulha de injecção endoscópica; o volume injectado foi de 5,0 ml ± 0,5 ml, a fim de criar um alçado submucosa visualmente adequada. Duas injecções foram realizadas; Em ambos os casos, as almofadas submucosas gerados (Figuras 1 e 2) foram capazes de elevar a parede da mucosa de um modo adequado para permitir a ressecção típico de pólipos por meio de um laço ou de um electroscalpel, em conformidade com os procedimentos de ressecção endoscópicos típicos tais como EMR e ESD. Uma das almofadas foi cortado por meio de um bisturi, imediatamente após a injecção; depois do corte, da composição parecia ter proporcionado um produto viscoso para dentro da camada submucosa que apresentam uma boa consistência (Figura 3) . Uma amostra da mucosa foi ressecado e visualmente examinados: o produto formado pela composição de acordo com o Exemplo 1 permaneceu ligado à peça excisada (Figura 4) . A outra almofada foi mantida no lugar por 15 minutos da injeção antes do corte. Durante desta vez, a almofada não mostrou qualquer alteração na forma e na altura (Figura 5).Após 15 minutos, a segunda almofada foi cortada de uma maneira semelhante à primeira almofada (Figura 6).0 exame visual das amostras após o corte revelou a presença de um produto viscoso para dentro da camada submucosa que tinha uma consistência semelhante ao obtido na primeira almofada (Figura 7). 0 teste revelou que a composição de acordo com 0 Exemplo 1, o que não era capaz de fazer a transição de uma fase liquida para uma fase de gel quando do aquecimento de 25 0 C a temperatura do corpo (isto é, 37 0 C) em condições de ensaio de laboratório (como relatado nos Exemplos 6 e 7), era contrário capazes de gerar um nível elevado, de longa duração almofada submucosa uma vez injectado na camada submucosa de um estômago de porcino. 0 corte de uma tal almofada revelaram que a composição de acordo com o Exemplo 1 tinha formado surpreendentemente um produto viscoso para dentro da camada submucosa; depois da remoção de uma amostra de mucosa da almofada, de tal produto permaneceu ligado à referida amostra durante 10 minutos.

Exemplo 9 - Micro-emulsão (1995)] .

0 fabrico da composição é descrito em seguida. a. Num recipiente adequado equipado com um agitador, o composto lipofilico e o surfactante não iónico e são carregados misturado; então uma quantidade adequada de água quente para injecção é vertida sobre a fase oleosa sob agitação. A mistura é mantida agitada e aquecida até se obter uma micro-emulsão. b. Num segundo tanque, a quantidade restante de água para injecção é aquecido; em seguida, a micro-emulsão preparada no passo a) é vertida gota a gota sob agitação. c. 0 polímero é adicionado à micro-emulsão do passo b), e a mistura é mantida sob agitação até à dissolução completa seja alcançada. d. 0 cloreto de sódio é adicionado sob agitação até à dissolução completa seja alcançada. e. 0 corante é adicionado sob agitação vigorosa até à dissolução completa seja alcançada. f. 0 pH da mistura do passo e) é medido (especificação: 5,0-7,5) . g. A mistura é levada ao volume final por adição de água para injecção. h. A composição final é esterilizada por filtração esterilizante, graças ao tamanho de gotas de muito pequena (inferior a 100 nm) da micro-emulsão; Assim, é filtrada através de um filtro de 0,22 pm e é embalado por processamento asséptico em frascos tapados com tampas de borracha e anéis de alumínio.

Exemplo 10 - Micro-emulsão

A composição foi obtida por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 9.

Exemplo 11 - Micro-emulsão

A composição foi obtida por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 9.

Exemplo 12 - micro-emulsão

A composição foi obtida por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 9.

Exemplo 13 - Micro-emulsão

A composição foi obtida por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 9.

Exemplo 14 - Micro-emulsão

A composição foi obtida por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 9.

Exemplo 15 - Micro-emulsão

A composição foi obtida por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 9.

Exemplo 16 (exemplo de referência) - Micro-emulsão

A composição foi obtida por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 9, sem o passo e).

Exemplo 17 -Caracterização do tamanho das goticulas de micro-emulsão por dispersão de luz dinâmica (DLS)

As micro-emulsões de óleo-em-água da presente invenção são termodinamicamente estáveis, podem ser preparadas de forma espontânea, e são transparentes. A técnica da dispersão de luz dinâmica (DLS) foi utilizada para caracterizar o tamanho das goticulas de micro-emulsão.

Instrumento: Zetasizer nano® ZSP de Malvern Instruments PREPARAÇÃO DA AMOSTRA: Nenhuma, amostra não diluída CONFIGURAÇÃO DE MEDIÇÃO:

Tipo de medição: tamanho

Amostra: • Material: Nenhuma configuração (As propriedades opt--ί ^UJ-cas materiais não são necessários para a distribuiç^0 base de intensidade) • Dispersante: água com viscosidade em massa a 25 0 q • Opções gerais: usar viscosidade dispersante como viscosidade da amostra • Temperatura: 25 0 C, com 60 segundos de tempo equilíbrio • Celular: células descartáveis DTS0012 MEDIÇÃO: • Ângulo de medição: 173 0 backscatter (NIBS padrão) • Duração da medição: Automático • Número de medição: pelo menos três • Instruções: nenhumas • Avançado: • Estender duração de partículas grandes: Não • Método de posicionamento: Procura de posição ideal • Seleção Atenuação automática: Sim A seguir a DLS análises da micro-emulsão do Exemplo 15 são mostrados. Duas amostras foram retiradas no final do passo a) e d) , e, em seguida, foram analisados utilizando os parâmetros do aparelho acima relatados.

Na seguinte tabela A, os resultados das análises de DLS na amostra do passo a) são relatados.0 gráfico relevante é mostrado na Figura 8.

Tabela A

Os resultados mostram a distribuição de partículas monodispersas com uma cerca de 14 nm Z-média e um índice de polidispersão extremamente baixo.

Na seguinte tabela B os resultados da análise de DLS na amostra a partir do passo d) são relatados. 0 gráfico relevante é mostrado na Figura 9.

Tabela B

0 gráfico mostra uma única distribuição de partículas com uma cerca de 14 nm Z-média e um baixo índice de polidispersidade. As medições são reprodutíveis com uma boa intercepção da função de correlação (0,960).

Na seguinte tabela C, uma comparação entre os resultados obtidos no passo a) e o passo d) é relatado. O gráfico relevante é mostrado na Figura 10.

Tabela C

A partir da sobreposição das distribuições de tamanho de partícula e os dois dados dimensionais, as duas amostras são iguais: as pequenas diferenças entre eles não são significativas e podem ser atribuídos a variabilidade experimental. Assim, as duas amostras são iguais, tanto em termos de distribuição e da média Z.

No quadro seguinte D os resultados da análise DLS no exemplo da etapa e) são relatadas. 0 gráfico relevante é mostrado na Figura 11.

Tabela D

0 gráfico mostra uma única distribuição de partículas com cerca de 28 nm, uma média Z. A análise de DLS da micro-emulsão na amostra a partir do passo e), os Exemplos 11-13 e 14 são relatados na tabela a seguir E:

Tabela E

A análise de DLS da micro-emulsão na amostra do passo a), d) do Exemplo 12 são relatados na tabela a seguir F

Tabela F

Exemplo 18 - Citotoxicidade A composição de acordo com o Exemplo 15 foi sujeito a um estudo de citotoxicidade in vitro em fibroblastos Mamífero ATCC BalbC 3T3, de acordo com a norma ISO 10993-5.

Depois de 24 horas de teste, foram obtidos os seguintes resultados: A redução da vitalidade das células no poço da composição do Exemplo 15 foi de 14,68%, e a composição foi considerada não ser citotóxico.

Exemplo 19 - Citotoxicidade A composição de acordo com o Exemplo 10 foi sujeito a um estudo de citotoxicidade in vitro em fibroblastos Mamífero ATCC BalbC 3T3, de acordo com a norma ISO 10993-5.

Depois de 24 horas de teste, foram obtidos os seguintes resultados: A redução da vitalidade das células no poço da composição do Exemplo 10 foi de 6,22%, e a composição foi considerada não ser citotóxico.

Exemplo 20 - Ensaios sobre ex vivo estômagos de suíno

Durante o desenvolvimento do produto, a capacidade de formação de almofada das diferentes formulações protótipo foi avaliada utilizando vários ensaios em ex vivo estômagos suína. O estômago de porcino foi seleccionado como sistema de teste porque é um modelo amplamente aceito da mucosa gastrointestinal humano. Além disso, na literatura científica muitos trabalhos publicados sobre agentes de injecção submucosas descrevem a utilização deste modelo para avaliar o desempenho dos diferentes agentes em termos de altura e a duração da almofada de submucosa. A eficácia das composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção foi avaliada no teste ex vivo, em termos de altura e a duração da almofada de submucosa após a injecção de um volume adequado.

Uma breve descrição do método é relatada a seguir.

Materiais • estômago suíno congelado • suporte de plexiglass. • 10 ml Luer-Lock Seringa • agulha de injeção endoscópica Padrão Método 0 estômago porcino congelado é descongelado e em seguida, é mantido a 37 0 C em uma manta térmica. O estômago é cortado abrir utilizando um bisturi cirúrgico, ea mucosa interna é limpa usando toalhas de papel. A uma parte quadrada de 10 cm x 10 cm é cortada a partir do estômago e é colocada no suporte de plexiglas. Um volume apropriado da composição farmacêutica é injectado através da agulha de injecção endoscópica para a camada da submucosa do espécime quadrados ressecados do estômago porcino Quando a formação da submucosa almofada é concluída, a agulha é removida a partir do espécime. A altura e o tempo de permanência da almofada submucosa obtida é avaliada por inspecção visual. A almofada é monitorada a cada 15 minutos até uma hora.

Resultados

Como representado na Figura 12, a almofada da submucosa criado após a injecção de uma quantidade adequada da composio do Exemplo 11 passou de uma altura de 1,6 cm a 1,4 cm, perdendo, assim, apenas 0,2 centímetros ao longo de 1 hora a partir da injecção.

Os resultados para as composições dos exemplos 9, 11 e 13 são relatados na tabela a seguir G:

tabela G

Exemplo 21 - Ensaio preliminar sobre in vivo mini-porco

Um estudo de tolerância prejudicial sobre um mini-porco foi efectuada na composição de acordo com o Exemplo 5.

Finalidade O objectivo do estudo foi investigar a tolerância do produto em mini-porco após a administração submucosa gástrica. Métodos

Um macho Gottingen mini-porco, com um peso de aproximadamente 20 kg, e uma idade de cerca de 10 meses, foi utilizada para este estudo. O procedimento endoscópico foi realizada com o uso de um Electronic Video Endocopes Fujinon EVE200 System e Upper Gastrointestinal Electronic Video Endocopes EG-201FP. 0 agente de injecção de submucosa foi entregue por meio do endoscópio utilizando injecção e agulha endoscópica.0 animal foi anestesiado antes de cada procedimento endoscópico. 0 item de teste foi administrado (cerca de 5 ml) por injeção submucosa endoscópica, utilizando uma agulha de injeção endoscópica (agulha de injeção Medwork®, 230 cm x 2,3 mm, diâmetro da agulha 0,7 mm Ref. N. INJ1-A1-07-5-23 -230) .0 animal foi administrado uma vez por injecção submucosa em cerca de 55 segundos, seguido de observação durante 24 horas. Após a administração, a mucosa do local da injecção e a mucosa não tratada circundante foram continuamente examinados durante 25 minutos, durante o qual o item de teste originou uma distensão adequado com um distanciamento entre as camadas de mucosa e submucosa. Esse distanciamento ainda era persistente 25 minutos após a injeção; outros exames foram realizados aos 60 minutos e às 24 horas. A observação geral subsequente do local de injecção a cerca de 60 minutos após a injecção, revelou a persistência de inchaços evidentes.

No período de observação de 24 horas, inchaços da mucosa gástrica não estavam mais presentes e mucosa gástrica não mostrou nenhum artigo de teste relacionados com alterações macroscópicas brutas.

As Figuras 13, 14 e 15 mostram a administração da substância teste, a almofada da submucosa, e o aparecimento do local de injecção em administração pós 24 horas.

Exemplo 22 - Reologia A variação da viscosidade em função da temperatura foi medida sobre a composição do exemplo 16, utilizando um reómetro rotativo, Kinexus pro +. 0 Kinexus Pro + é um reómetro rotativo que aplica o cisalhamento deformação controlada com a amostra, e é normalmente usado a fim de avaliar e estudar a caracterização reológica (viscosidade) de composições, como emulsões ou micro-emulsões.

Para prosseguir com a medição, a composição do Exemplo 16 foi equipado com uma placa de cone CP60 -2 ° no cisalhamento controlado e constante stress, 0,5Pa; a faixa de temperatura foi ajustada entre 25 ° C e 50 ° C.

Como relatado no gráfico da figura 16, a viscosidade reograma contra. temperatura demonstra que a viscosidade da composição diminui com o aumento da temperatura.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Uma composição farmacêutica em forma de emulsão ou micro-emulsão, que está em fase liquida até uma temperatura de cerca de 40 ° C, in vitro, compreendendo: a) uma fase aquosa; b) uma fase oleosa; c) pelo menos um surfactante não iónico; d) pelo menos um poloxâmero, numa quantidade entre 5% e 12% em peso, em relação ao peso da composição; e) opcionalmente, pelo menos um excipiente fisiologicamente aceitável; f) pelo menos um corante seleccionado a partir de solução de Lugol, azul de metileno, azul de toluidina, violeta de cristal, indigo carmim, vermelho do Congo e vermelho de fenol.
2. A composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão de acordo com a reivindicação 1, em que a referida composição é uma emulsão de óleo-em-água ou micro-emulsão.
3. A composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão de acordo com a reivindicação 1, em que a referida composição tem uma viscosidade inferior a cerca de 0,15 Pa.s (150 cP) , de um modo preferido inferior a cerca de 0,1 Pa.s (100 cP) , mais preferivelmente abaixo de cerca de 0,05 Pa.s (50 cP), mais preferivelmente abaixo de cerca de 0,02 Pa.s (20 cP) .
4. A composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão de acordo com a reivindicação 3, em que a referida viscosidade é medida a cerca de 25 °C, a cerca de 30 °C e/ou a cerca de 37 °C.
5. A composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão de acordo com a reivindicação 1, em que o referido, pelo menos um, poloxâmero está presente numa quantidade entre cerca de 5% e cerca de 11% em peso, em relação ao peso da composição.
6. A composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão de acordo com a reivindicação 1, em que o referido, pelo menos, um poloxâmero está presente numa quantidade de cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9% ou cerca de 10% em peso, em relação ao peso de a composição.
7. A composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão de acordo com a reivindicação 1, em que o referido, pelo menos, um poloxâmero é seleccionado a partir de poloxâmero 124, poloxâmero 188, poloxâmero 237, poloxâmero 338, e poloxâmero 407.
8. A composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão de acordo com a reivindicação 7, em que o referido, pelo menos, um poloxâmero é poloxâmero 188.
9. A composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão de acordo com a reivindicação 8, em que o poloxâmero 188 se encontra numa quantidade de cerca de 10% em peso em relação ao peso da composição.
10. A composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão de acordo com a reivindicação 1, em que a referida fase oleosa compreende pelo menos um composto lipofilico.
11. A composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão de acordo com a reivindicação 10, em que o referido pelo menos um composto lipófilo é seleccionado a partir de óleos naturais, tais como óleo de amêndoa, óleo de canola, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de oliva, óleo de cártamo , óleo de sésamo, óleo de soja; ésteres de ácidos gordos, tais como palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo, oleato de etilo; álcoois gordos, tais como álcool mirístico, álcool oleílico; ácidos gordos, tais como ácido mirístico, ácido oleílico, ácido palmítico, de triglicéridos, tal como comprimento e/ou triglicéridos de cadeia média; diglicéridos e monoglicéridos.
12. A composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão de acordo com a reivindicação 10, em que o referido pelo menos um composto lipofilico é triglicéridos de cadeia média.
13. A composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão de acordo com a reivindicação 1, em que o referido surfactante não iónico é seleccionado de entre polissorbato 80 e PEG-15 hidroxiestearato.
14. A composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que compreende ainda pelo menos um co-surfactante.
15. A composição farmacêutica sob a forma de emulsão ou micro-emulsão de acordo com a reivindicação 14, em que o referido pelo menos um co-agente surfactante é seleccionado de entre propilenoglicol, glicerol e oleato de sódio.