CN110665047A - 内镜粘膜切除术和/或内镜粘膜下剥离术的乳液或微乳液 - Google Patents

内镜粘膜切除术和/或内镜粘膜下剥离术的乳液或微乳液 Download PDF

Info

Publication number
CN110665047A
CN110665047A CN201910950677.4A CN201910950677A CN110665047A CN 110665047 A CN110665047 A CN 110665047A CN 201910950677 A CN201910950677 A CN 201910950677A CN 110665047 A CN110665047 A CN 110665047A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
microemulsion
emulsion
poloxamer
endoscopic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910950677.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110665047B (zh
Inventor
卢吉·玛丽亚·隆戈
卢吉·摩洛
恩里科·弗里蒙蒂
亚历山德罗·雷皮奇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cosmo Technologies Ltd
Original Assignee
Cosmo Technologies Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cosmo Technologies Ltd filed Critical Cosmo Technologies Ltd
Publication of CN110665047A publication Critical patent/CN110665047A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110665047B publication Critical patent/CN110665047B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/006—Biological staining of tissues in vivo, e.g. methylene blue or toluidine blue O administered in the buccal area to detect epithelial cancer cells, dyes used for delineating tissues during surgery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/0005—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/046—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/442—Colorants, dyes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Endoscopes (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)

Abstract

本申请涉及内镜粘膜切除术和/或内镜粘膜下剥离术的乳液或微乳液。本发明提供了用于内镜下程序的乳液或微乳液形式的药物组合物，所述内镜程序优选地包括向人施用所述药物组合物。本文公开的发明提供了进行内镜程序的方法，所述方法优选地包括向人施用乳液或微乳液形式的药物组合物。

Description

内镜粘膜切除术和/或内镜粘膜下剥离术的乳液或微乳液
本申请是申请日为2014年11月18日，申请号为201480063659.X，发明名称为“用于在内镜粘膜切除术和/或内镜粘膜下剥离术中使用的乳液或微乳液”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种乳液或微乳液形式的药物组合物及其在内镜程序期间作为辅助物的用途，在内镜程序期间，所述药物组合物被注射到靶组织以形成垫层(cushion)。更具体地，本发明涉及进行内镜程序的方法，所述方法包括在患者的靶组织注射所述乳液或微乳液形式的药物组合物以形成垫层，随后，垫层被任选地经历内镜手术程序，诸如切除术。
背景技术
内镜检查术(endoscopy)是借助于称为内镜的器械允许检查中空器官或身体的空腔内部的诊断和医疗程序，不需要使用侵入性手术。内镜检查术通常用于诊断目的，尽管在内镜程序期间可以进行微小的、非侵入性手术干预和非手术干预。通常，所述微小的干预包括出血血管的灼烧、扩大狭窄的食道、除去息肉、腺瘤和小肿瘤、进行活组织检查或除去异物。专家使用内镜检查术以检查，例如，胃肠道、呼吸道、耳、尿道、女性生殖系统以及，通过小切口检查通常闭合的体腔诸如腹腔或骨盆腔(腹腔镜检查)、关节内部(关节内窥镜检查)和胸部的器官(胸腔镜检查和纵隔镜检查)。内镜是出于诊断或治疗目的用于使中空器官或部分(如膀胱、食道、胃或肠)的内部可见的一种被照明的(illuminated)、通常光导纤维柔性的或刚性的管状器械，其通常具有一个或更多个工作通道以使器械(诸如镊子、手术用电刀、内镜注射针或剪刀)能够通过或者有利于活组织检查样品的除去。它在其远端部分包括合适的灯和成像装置，并且它可以被插入通过天然存在的身体的开口，诸如嘴、肛门、耳、鼻或通过小手术切口。考虑到可以通过内镜程序的方法检查的多种身体器官或腔，存在几个内镜类型，诸如，例如，喉镜(laryngoscope)、胸腔镜(thoracoscope)、毛细血管镜(angioscope)、结肠镜(colonoscope)、肠镜(enteroscope)、乙状结肠镜(sigmoidoscope)、直肠镜(rectoscope)、直肠镜(proctoscope)、肛门镜(anoscope)、关节内窥镜(arthroscope)、鼻窥镜(rhinoscope)、腹腔镜(laparoscope)、宫腔镜(hysteroscope)、窥脑镜(encephaloscope)、肾镜(nephroscope)、食管镜(esophagoscope)、支气管窥镜(bronchoscope)、胃镜(gastroscope)、羊膜镜(amnioscope)、膀胱镜(cystoscope)。
特别地，内镜程序在胃肠道中广泛应用，既用于诊断目的也用于小干预。随着成像技术出现的发展，内镜程序可以用于准确地检查覆盖胃肠的空腔的粘膜，并且用于检测小的和大的病理学病变，诸如炎性组织、息肉、假息肉、锯齿状病变、腺瘤、溃疡、发育异常、前瘤形成和肿瘤形成、肿瘤和类似物。此外，胃肠道中的内镜程序允许医生进行微小的手术干预或非手术干预，其包括，例如，活组织检查和病理学病变(息肉、腺瘤、发育异常、Barrett’s发育异常、前瘤形成和肿瘤形成、肿瘤)的除去。手术干预包括通常在胃肠道内镜中使用以除去病理学病变的两个内镜切除程序：内镜粘膜切除术(EMR)和内镜粘膜下剥离术(ESD)。这两项技术已经为胃肠息肉、腺瘤、发育异常、Barrett’s发育异常和涉及最低淋巴结转移风险的早期癌症的最小侵入性治疗提供了新的替代物。EMR是被开发用于除去限于GI道的表层(粘膜或粘膜下层)的固着或扁平肿瘤的内镜技术。EMR通常用于除去小于2cm的病变或逐渐除去更大病变。EMR还在用于准确的病理学分期的切除的标本的评价中起重要作用。与息肉切除术(polypectomy)不同，EMR包括通过向粘膜下层中注射流体试剂，通常生理盐水(NS)溶液来从肌肉层提升损伤。EMR也可以用于获得用于准确的组织病理学分期的标本以确定淋巴结转移的风险。EMR有利于通过切除通过肠壁粘膜下层的中部或更深部分完全除去受影响的粘膜。已经描述了各种EMR技术，并且通常使用涉及勒除切除术的四种方法：(1)注射和切除法；(2)注射、提升和切除法；(3)帽辅助的EMR(EMRC)；和(4)伴随结扎的EMR(EMRL)。注射和切除技术，也被称为粘膜下层注射息肉切除术，由于其简单性已经在近年广泛使用。患病的粘膜通过创造粘膜下的流体垫层从肌肉层被提升、使用电勒除器(electrosurgical snare)捕获、绞扼并且随后被切除。但是，注射进入薄的粘膜下层是一个精细的过程，被注射的溶液倾向于快速消散，与突出的病变相比，难以用勒除器捕获扁平和压低的损伤，并且大的或位置尴尬的病变可能难以除去(Uraoka等人,Drug Design,Development and Therapy 2008:2 131–138)。注射辅助的EMR经常用于大的扁平的结肠息肉。
内镜粘膜下剥离术(ESD)是相对新的内镜切除程序，是为除去较大病变特别开发的。使用手术用电刀沿着粘膜下层直接切除病变，导致甚至更大的病变的整块切除。已经预测ESD在治疗某些癌症阶段中代替常规手术，但是由于ESD具有比常规EMR更高的穿孔率和出血并发症率，ESD比EMR需要更大程度的内镜技巧和经验。之前已经开发多种粘膜下注射液并且它们已经显示出在EMR期间满意使用，但更漫长的ESD程序的引入需要更持久的溶液以帮助在粘膜下层的切除期间确定切割线(Uraoka等人,Drug Design,Development andTherapy 2008:2 131–138)。
粘膜下注射的使用对于成功的EMR是必不可少的，因为液体向粘膜下垫层的注射有利于在用勒除器捕获靶病变前待除去的组织的分离，从而减少热损伤和穿孔和大出血的风险，同时还有利于整块切除。认为粘膜下层注射在EMR程序中起重要作用，并且“理想的”粘膜下层注射液应该既关于垫层时间(cushion duration)持久，又能够产生半球形状以有利于勒除。此外，提供足够高的粘膜下提升对于在ESD程序期间的安全的粘膜下切除很重要(Uraoka等人,Drug Design,Development and Therapy 2008:2131–138)。
用于注射辅助的EMR的理想的溶液应该是安全、廉价、无毒、可即用、容易注射的并且特别地，它应该能够提供高的、持久的粘膜下垫层。还应该要求伤口愈合特性以有利于由切除的粘膜的除去造成的伤口的闭合，以及染色剂(诸如染料)的存在以允许更容易地分辨粘膜肌层的深度的改善，避免ESD期间的不适当的穿孔。
通常使用生理盐水溶液(NS)用于此目的，但它难以产生合适的粘膜下液体垫层并保持所需的高度，特别是对于扁平的升高的损伤，因为该溶液快速分散通过粘膜层以及NS吸收至周围组织中(Uraoka等人,Drug Design,Development and Therapy 2008:2 131–138)。出于此原因，在长期程序和大损伤诸如大的扁平息肉的除去中，需要重复注射此溶液到粘膜下层，对于内镜机构的职员具有随之发生的手术并发症。
为了克服垫层的快速消失，其代表NS遇到的一个典型问题，在过去的十年内，已经描述并试验了一些溶液类型用于在溶液辅助的EMR中使用。每个溶液类型具有其优点和缺点。例如，已经报道透明质酸(HA)溶液是用于粘膜下注射的最好的试剂。HA溶液提供持久的液体垫层并且允许高的成功的整块切除率和低穿孔并发症率。并且，HA安全、生物相容并且无毒，因为它是细胞外基质的生理组分。HA的主要缺点是其高成本，这使其不易被大多数内镜机构获得。已经试验并描述了其他溶液，诸如高渗右旋糖和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，但是，其已经被报道引起组织损伤和炎症。另一个最近研究的注射溶液是纤维蛋白原混合物(FM)溶液，其具有高粘度并且产生持久的粘膜下提升，从而减少每病变的注射次数并且缩短程序时间；此外，FM便宜。FM的主要缺点是，可能的病毒传播的风险：由于FM是通过人血清中的凝血蛋白的分级获得的，可能被肝炎或其他病毒污染。如上所述，仍然没有开发出用于EMR和ESD的理想的溶液，并且本领域的许多研究者仍然继续研究。
理想地，粘稠的溶液诸如HA溶液或HPMC溶液能够满足内镜切除术程序的要求，因为由于被这些聚合物调整的水在损伤周围的组织中的低扩散和散开的倾向，它们可以提供高且持久的垫层。然而，由于难以使粘稠的溶液流经注射装置，粘稠的溶液诸如HA溶液或HPMC溶液的使用对程序造成一些挑战。事实上，在胃肠EMR和ESD程序中，使用内镜注射针进行形成垫层的溶液的注射。如本领域公知的，内镜注射针是可以最长达230cm并且包括相对长的导管的装置，在导管中可滑动地放置了具有远端注射针的内注射管。近端致动手柄与导管和注射管偶联，用于在需要时使一个相对于另一个移动。向注射管的流体接近通常通过手柄上的鲁尔连接器(luer connector)提供。内镜注射针装置通常通过内镜的工作通道递送到注射位点。为了保护内镜工作通道的腔(lumen)免于损坏，在将装置插入到内镜之前，操作输注针装置的手柄以将远端注射针收回到导管的腔中。这对于在装置移动通过内镜的腔时防止注射针的尖端暴露很重要。当内镜注射针装置的远端位于注射位点时，再次操作其手柄以在远端将注射针移出导管的腔。当接近最远位置时，注射针的暴露的部分为大约4-6mm的长度。当已经刺穿注射位点后，通过注射管和针将溶液递送至注射位点，所述溶液通常包含于设有与注射针的手柄连接的鲁尔-锁配件的5mL至10mL注射器中。
注射针和通常在内镜程序期间使用的其他配件，诸如用于息肉切除术的勒除器(snare)、夹取装置、活检钳和类似物，穿过内镜的一个或更多个通常称为工作通道或操作通道的特定通道。根据GI内镜检查中使用的内镜的类型(例如，胃镜、肠镜、结肠镜、十二指肠镜、乙状结肠窥镜和类似物)，工作通道的内径可以大幅变化。但是，GI内镜检查中使用的最常见的内镜具有内径从约2mm至约5mm的范围内的工作通道。通常，内镜附件的生产商制造具有允许其适合所有工作通道的外径的配件。特别地，对于内镜注射针，导管的外径的范围从1.9mm至2.3mm；因此，考虑到内注射管包含于外导管中，其内径通常为1mm或更小。注射管的这样小的直径引起对溶液的流动的高动态阻力；当使用粘稠的溶液时这更有效且重要。出于此原因，用于EMR和ESD的粘稠的溶液通常需要在使用前被稀释，以使溶液能够流动通过注射针，失去其提供高且持久的垫层的特性。WO 2011/103245 A1描述了将可注射的溶液递送到组织治疗位点的试剂盒和方法，用于在ESD中使用。所述试剂盒包括具有室、近端部分和远端部分的外壳。在室中提供具有粘度大于约10000cP的可注射的溶液。试剂盒还包括在室的近端部分可移动放置的活塞，该活塞在近端末端部分提供密封。试剂盒还设有压力计。手柄连接至外壳并且具有活塞手柄的活塞推进部件与该手柄连接。活塞推进部件与外壳分开设置，并且包括被配置用于可操作地与外壳的近端部分连接的远端部分。试剂盒还包括与外壳分开设置的并且具有近端末端部分和远端末端的内轴，所述近端末端部分被配置用于可操作地与外壳的远端部分连接用于接受通过其的可注射的溶液，并且所述远端末端被配置用于插入至组织治疗位点。如本领域技术人员认识的，这样的装置允许医师应用比使用普通注射器高得多的压力，从而允许具有10000cP或更大的粘度的高粘性溶液流动进入注射管。并且，WO2011/103245A1公开了，用于包括在可注射的溶液中的适当的材料包括甲基纤维素，诸如羧甲基纤维素(CMC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，细胞外基质蛋白、弹性蛋白、胶原、明胶、纤维蛋白、琼脂糖和海藻酸盐或其混合物。但是，已知在内镜检查期间使用这样的产生“高压”的装置不被本领域的专家积极地接受，因为该装置笨重、需要额外的工作将其准确放置、其难以操作，因此，它造成EMR和ESD程序的复杂性。
克服这些问题的另一个尝试在WO 2009/070793A1中描述，其公开了在EMR中使用经纯化的反向热敏性聚合物。如本领域公知的，反向热敏性聚合物是在以高于临界胶束浓度(CMC)的浓度溶解于溶剂(诸如水)中时具有形成胶束的倾向的聚合物。在高于临界凝胶化浓度(CGC)的浓度，这些胶束可以有序进入格栅；这导致表现出粘度的反向特性的溶液，意味着所述溶液随着温度表现其粘度的增加。最后，当温度升高高于临界凝胶化温度(CGT)时，形成凝胶。凝胶化归因于胶束结构的物理缠绕和堆叠，并且是可逆的，因此，当温度降低低于临界凝胶化温度时，凝胶变回至液体形式。这类聚合物是本领域公知的，并且包括，例如，泊洛沙姆(由BASF以商标名KolliphorTM销售)和泊洛沙胺(由BASF以商标名TetronicTM销售)。这些聚合物在高于CGC的浓度的水溶液在室温可以是液体，并且一旦加热至体温(即，约37℃)可以形成凝胶。WO 2009/070793A1公开了包含经纯化的反向热敏性聚合物的组合物在内镜程序中用于胃肠粘膜下切除的用途。所述组合物，被称为LeGoo-endoTM，是经纯化的泊洛沙姆237的水溶液；公开了，作为其纯化性质的结果，快速可逆的液体向凝胶的转化允许LeGoo-endoTM在室温是液体并且仅当其在EMR位点从导管中出现、被加热至体温时成为凝胶。WO 2009/070793A1教导了，为了获得所述快速的液体向凝胶的转化，需要使用经纯化的泊洛沙姆，并且所述经纯化的泊洛沙姆通过目的是获得以分子量的低多分散性为特征的经纯化的聚合物的纯化工艺获得。并且，WO 2009/070793A1公开了，需要开发将在体温转化成凝胶的经纯化的反向热敏性聚合物溶液注射通过导管至肠或胃的方法。在克服的挑战中存在以下事实：由于当驻留在体内时，导管快速达到体温，在达到EMR的理想位点前，该经纯化的反向热敏性聚合物可以在导管内形成凝胶。WO 2009/070793A1公开了，用包括与充有经纯化的反向热敏性聚合物溶液的注射器连接的高压针导管的系统解决递送问题，其中所述高压针导管包含于通过人工机制(例如旋拧)、电机制或加压气体机制在注射器的活塞上产生压力的给药装置(例如，注射泵)中。事实上，在体内实施例中，WO 2009/070793A1公开了，使用具有5mL注射器和气球膨胀枪(balloon dilator gun)的23-gauge硬化疗法针，使用LeGoo-endoTM在2头猪的结肠中实施5次EMR；在干预期间将LeGoo-endoTM保持在冰上。将包含盐水的注射器也保持在冰上，以在临注射泊洛沙姆前冷却导管。如本领域技术人员将认识的，由于以下原因，WO2009/070793A1公开的操作步骤相当复杂：在干预期间需要将经纯化的反向热敏性聚合物溶液保持在冰上；需要使用特定的、高压针导管；需要通过注射保持在冰上的冷的生理盐水溶液的方式冷却导管，紧接着注射经纯化的反向热敏性聚合物溶液；需要在注射器的活塞上产生压力的给药装置(例如，注射泵)以施用经纯化的反向热敏性聚合物溶液。
US 7’909’809教导了在胃肠道内进行干预性内镜程序，诸如息肉切除术、内镜粘膜切除术(EMR)和内镜粘膜下剥离术(ESD)的方法，所述方法包括向人施用具有响应预定的温度(例如体温)从低粘度状态(例如液相)至高粘度状态(例如凝胶相)的相变特性的增量材料或垫层材料。
如以上叙述的，仍未开发出理想的组合物用于内镜粘膜切除术(EMR)和内镜粘膜下剥离术(ESD)。如以上报告的，本领域已知溶液形式的包含，例如，HA(透明质酸)的组合物：HA(透明质酸)溶液是粘着的并且能够提供持久的粘膜下垫层；并且，它们安全并且无毒。但是，已知它们非常昂贵。
纤维素衍生物，诸如HPMC和CMC便宜，并且它们的溶液能够提供持久的粘膜下垫层；但是由于其粘度，需要特定的装置诸如注射泵使它们流入注射针，因此已知它们难以注射以及注射时不适。
反向热敏性聚合物，诸如泊洛沙姆和泊洛沙胺，便宜并且其溶液，鉴于其在体温(即约37℃)胶凝的能力，能够提供持久的粘膜下垫层；但是，本领域知道，为了获得溶液在体温(即约37℃)的胶凝，这类聚合物需要以等于或高于临界凝胶化浓度(CGC)的浓度包含于溶液中，该浓度是在临界凝胶化温度(CGT)或高于临界凝胶化温度(CGT)加热时从溶液向凝胶的相转变发生的浓度。因此，这样的聚合物通常以等于或高于临界凝胶化浓度(CGC)的量包含于已知溶液中。但是，这些聚合物的类似的浓度引起一些缺点，诸如包含其的溶液在注射针内的胶凝。进行复杂的程序以避免溶液在注射针内胶凝，即，将组合物保持在冰上、用冷的NS(生理盐水溶液)冷却注射针、随后使用注射泵施用它们，为内镜使用者带来明显的缺点。
因此，对提供用于在内镜程序(特别是EMR和ESD)中使用的组合物存在需求，该组合物安全、便宜、无毒、可即用、容易注射并且同时能够提供高的、持久的粘膜下垫层。
发明内容
本文公开的发明提供了乳液或微乳液形式的药物组合物及其在内镜程序，优选胃肠内镜程序中的用途。
本发明提供了用于在内镜程序中使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述药物组合物包含至少一种反向热敏性聚合物和任选地至少一种生理学上可接受的赋形剂。优选地，所述内镜程序包括向人施用所述药物组合物。
本文公开的发明提供进行内镜程序的方法，其中所述药物组合物包含至少一种反向热敏性聚合物和任选地至少一种生理学上可接受的赋形剂。优选地，所述方法包括向人施用乳液或微乳液形式的药物组合物。
本申请提供以了下各项目：
项目1.一种乳液或微乳液形式的药物组合物，所述药物组合物在体外在最高约40℃的温度是液相，包含：
a)水相；
b)油相；
c)至少一种表面活性剂；
d)至少一种低于临界凝胶化浓度(CGC)的量的反向热敏性聚合物；
e)任选地至少一种生理学上可接受的赋形剂；
其中所述药物组合物在内镜程序期间用作辅助物，在所述内镜程序期间所述药物组合物被注射到靶组织以形成垫层。
项目2.根据项目1所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述组合物是水包油乳液或微乳液。
项目3.根据项目1所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述组合物具有低于约150cP(厘泊)，优选地低于约100cP(厘泊)，更优选地低于约50cP(厘泊)，更优选地低于约20cP(厘泊)的粘度。
项目4.根据项目3所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述粘度在约25℃、在约30℃和/或在约37℃测量。
项目5.根据项目1所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中相对于组合物的重量，以按重量计低于约15％，优选地在按重量计约2％和约14.5％之间，更优选地在按重量计约3％和约12％之间，更优选地在按重量计约5％和约11％之间的量包含所述至少一种反向热敏性聚合物。
项目6.根据项目1所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中相对于组合物的重量，以按重量计约7％、约8％、约9％或约10％的量包含所述至少一种反向热敏性聚合物。
项目7.根据前述项目中任一项所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种反向热敏性聚合物是聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，优选地泊洛沙姆。
项目8.根据项目7所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种泊洛沙姆选自泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407。
项目9.根据项目8所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种泊洛沙姆是泊洛沙姆188、泊洛沙姆407或泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的混合物。
项目10.根据前述项目中任一项所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆407，并且相对于组合物的重量，以按重量计约9％的量包含泊洛沙姆407。
项目11.根据前述项目中任一项所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188，并且相对于组合物的重量，以按重量计约10％的量包含泊洛沙姆188。
项目12.根据前述项目中任一项所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的混合物，并且相对于组合物的重量，以按重量计约10％的量包含这样的混合物。
项目13.根据项目1所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述油相包含至少一种亲脂的化合物。
项目14.根据项目13所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种亲脂的化合物选自天然油，诸如杏仁油、芥花油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、红花油、芝麻油、豆油和类似物；脂肪酸酯，诸如棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯和类似物；脂肪醇，诸如肉豆蔻醇、油醇和类似物；脂肪酸，诸如肉豆蔻酸、油酸、棕榈酸和类似物，甘油三酯，诸如长链和/或中链甘油三酯和类似物；甘油二酯和甘油单酯。
项目15.根据项目13所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种亲脂的化合物是中链甘油三酯。
项目16.根据项目13所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种亲脂的化合物是天然油，优选地选自芝麻油、杏仁油和豆油。
项目17.根据项目1所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种表面活性剂是非离子型表面活性剂、离子型表面活性剂或其混合物。
项目18.根据项目17所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述非离子型表面活性剂选自聚山梨醇酯80和PEG-15羟基硬脂酸酯。
项目19.根据项目17所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述离子型表面活性剂选自蛋黄卵磷脂、来自蛋黄卵磷脂的氢化的磷脂酰胆碱、大豆卵磷脂和氢化的大豆卵磷脂。
项目20.根据前述项目中任一项所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种助表面活性剂。
项目21.根据项目20所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种助表面活性剂选自丙二醇、丙三醇和油酸钠。
项目22.根据项目21所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种助表面活性剂是丙三醇和油酸钠的混合物。
项目23.根据前述项目中任一项所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其还包含至少一种染料。
项目24.根据项目23所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种染料是活体染料、非活体染料、反应性染料或其混合物。
项目25.根据项目23所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种染料选自卢戈尔溶液、亚甲蓝、甲苯胺蓝、结晶紫、靛洋红、刚果红和酚红。
项目26.根据项目25所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种染料是亚甲蓝或靛洋红。
项目27.根据前述项目中任一项所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述内镜程序是在胃肠内镜期间进行的内镜切除术程序，优选地息肉切除术、内镜粘膜切除术(EMR)和/或内镜粘膜下剥离术(ESD)。
项目28.根据前述项目中任一项所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述内镜程序在食道、胃、小肠、盲肠、结肠、乙状结肠和/或直肠中进行。
项目29.根据前述项目中任一项所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述内镜程序包括向人施用所述组合物。
项目30.一种乳液或微乳液形式的药物组合物，所述药物组合物包含
a)水相；
b)油相；
c)至少一种表面活性剂；
d)至少一种反向热敏性聚合物；
e)任选地至少一种染料；
f)任选地至少一种生理学上可接受的赋形剂；
其中以低于临界凝胶化浓度(CGC)的量包含所述至少一种反向热敏性聚合物，并且其中所述组合物在体外在最高约40℃的温度为液相。
项目31.根据项目30所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述组合物是水包油乳液或微乳液。
项目32.根据项目30所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述组合物具有低于约150cP(厘泊)，优选地低于约100cP(厘泊)，更优选地低于约50cP(厘泊)，更优选地低于约20cP(厘泊)的粘度。
项目33.根据项目32所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述粘度在约25℃、在约30℃和/或约37℃测量。
项目34.根据项目30所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中相对于所述组合物的重量，以按重量计低于约15％，优选地在按重量计约2％和约14.5％之间，更优选地在按重量计约3％和约12％之间，更优选地在按重量计约5％和约11％之间的量包含所述至少一种反向热敏性聚合物。
项目35.根据项目30所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中相对于所述组合物的重量，以按重量计约7％、约8％、约9％或约10％的量包含所述至少一种反向热敏性聚合物。
项目36.根据项目30至35中任一项所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种反向热敏性聚合物是聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，优选地泊洛沙姆。
项目37.根据项目36所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种泊洛沙姆选自泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407。
项目38.根据项目37的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种泊洛沙姆是泊洛沙姆188、泊洛沙姆407或泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的混合物。
项目39.根据项目36-38中任一项所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆407，并且相对于所述组合物的重量，以按重量计约9％的量包含泊洛沙姆407。
项目40.根据项目36-38中任一项所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188，并且相对于所述组合物的重量，以按重量计约10％的量包含泊洛沙姆188。
项目41.根据项目36-38中任一项所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的混合物，并且相对于所述组合物的重量，以按重量计约10％的量包含这样的混合物。
项目42.根据项目30所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述油相包含至少一种亲脂的化合物。
项目43.根据项目42所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种亲脂的化合物选自天然油，诸如杏仁油、芥花油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、红花油、芝麻油、豆油和类似物；脂肪酸酯，诸如棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯和类似物；脂肪醇，诸如肉豆蔻醇、油醇和类似物；脂肪酸，诸如肉豆蔻酸、油酸、棕榈酸和类似物，甘油三酯，诸如长链和/或中链甘油三酯和类似物；甘油二酯和甘油单酯。
项目44.根据项目43所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种亲脂的化合物是中链甘油三酯。
项目45.根据项目43所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种亲脂的化合物是天然油，优选选自芝麻油、杏仁油和豆油。
项目46.根据项目30所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种表面活性剂是非离子型表面活性剂、离子型表面活性剂或其混合物。
项目47.根据项目46所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述非离子型表面活性剂选自聚山梨醇酯80和PEG-15羟基硬脂酸酯。
项目48.根据项目46所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述离子型表面活性剂选自蛋黄卵磷脂、来自蛋黄卵磷脂的氢化的磷脂酰胆碱、大豆卵磷脂和氢化的大豆卵磷脂。
项目49.根据项目30至48中任一项所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种助表面活性剂。
项目50.根据项目49所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种助表面活性剂选自丙二醇、丙三醇和油酸钠。
项目51.根据项目50所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种助表面活性剂是丙三醇和油酸钠的混合物。
项目52.根据项目30所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种染料选自卢戈尔溶液、亚甲蓝、甲苯胺蓝、结晶紫、靛洋红、刚果红和酚红。
项目53.根据项目51所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种染料是亚甲蓝或靛洋红。
附图说明
图1：通过将根据实施例1的组合物注射到离体猪胃的粘膜下层内产生的第一垫层。
图2：通过将根据实施例1的组合物的第二次注射到离体猪胃的粘膜下层内产生的第二垫层。
图3：注射后立刻切除的图1的第一垫层，在粘膜下层中可见到具有良好一致性的粘稠的产品。
图4：切除后图1的第一垫层的粘膜样本，其中可见到由注射的组合物形成的产品与切除的块保持附着。
图5：注射后15分钟的图2的第二垫层。
图6：切除后图2的第二垫层，在粘膜下层中可见到与图3类似的具有良好一致性的粘稠的产品。
图7：切除后图2的第二垫层的粘膜样本，其中可见由注射的组合物形成的产品与切除的块保持附着。
图8：示出了对生产方法的步骤a)后的实施例15的组合物测量的根据强度的微乳液液滴尺寸分布的图(也参见实施例9和实施例17的表A)。
图9：示出了对生产方法的步骤d)后的实施例15的组合物测量的根据强度的微乳液液滴尺寸分布的图(也参见实施例9和实施例17的表B)。
图10：示出了对生产方法的步骤a)后和步骤d)后的实施例15的组合物测量的根据强度的微乳液液滴尺寸分布之间的比较的叠加图(也参见实施例9和实施例17的表C)。
图11：示出了对生产方法的步骤e)后的实施例15的组合物测量的根据强度的微乳液液滴尺寸分布的图(同一个样品重复3次)(也参见实施例9和实施例17的表D)。
图12：在时间0和60分钟后，注射合适体积的实施例11的组合物时形成的粘膜下垫层的高度。
图13：该图示出了小型猪的胃的内镜检查(实施例21的小型猪中的体内试验)，特别是包含于内镜的工作通道的、将实施例5的组合物注射到粘膜下层的内镜注射针。
图14：该图示出了小型猪的胃的内镜检查(实施例21的小型猪中的体内试验)，特别是在施用结束时的粘膜下垫层。与周围区域相比，干预区域具有蓝色对比色。
图15：该图示出了施用实施例5的组合物24小时后小型猪的胃的内镜检查(实施例21的小型猪中的体内试验)。在注射组合物的区域，粘膜下垫层不再可见。由于组合物的施用，胃粘膜表现出无大体的肉眼可见的变化。
图16：示出了流变粘度对温度的图。
具体实施方式
本文公开的发明提供了乳液或微乳液形式的药物组合物以及其在内镜程序中的用途，其中所述药物组合物包含低于临界凝胶化浓度(CGC)的量的至少一种反向热敏性聚合物并且其中所述药物组合物在实验室试验条件下在最高约40℃的温度保持液相。优选地，所述内镜程序是胃肠的内镜程序。更优选地，所述胃肠的内镜程序在食道、胃和/或小肠(十二指肠、空肠、回肠)中、盲肠中、结肠中、乙状结肠中和/或直肠中进行。
本文公开的发明提供了用于在内镜程序中使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述药物组合物包含低于临界凝胶化浓度(CGC)的量的至少一种反向热敏性聚合物，并且其中所述药物组合物在实验室试验条件下在最高约40℃的温度保持液相。
本文公开的发明提供了进行内镜程序的方法，所述方法包括向人施用乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述药物组合物包含低于临界凝胶化浓度(CGC)的量的至少一种反向热敏性聚合物，并且其中所述药物组合物在实验室试验条件下在最高约40℃的温度保持液相。
根据本发明，所述内镜程序优选地是在胃肠内镜检查期间进行的内镜切除术，更优选地息肉切除术、内镜粘膜切除术(EMR)和/或内镜粘膜下剥离术(ESD)。
根据本发明，所述胃肠内镜检查优选地在食道、胃和/或小肠(十二指肠、空肠、回肠)中、盲肠中、结肠中、乙状结肠中和/或直肠中进行。
并且，本文公开的发明提供用于在内镜程序中使用的试剂盒，所述试剂盒包括乳液或微乳液形式的药物组合物、内镜注射针、注射器及其使用说明，其中所述乳液或微乳液形式的药物组合物包含至少一种反向热敏性聚合物，并且其中所述内镜程序优选是在胃肠内镜检查期间进行的粘膜的内镜切除术，更优选地息肉切除术、内镜粘膜切除术(EMR)和/或内镜粘膜下剥离术(ESD)。
更具体地，乳液或微乳液形式的药物组合物被注射到靶组织以形成垫层，随后其可以任选地被进行内镜外科程序，诸如切除程序。
本文引用的所有出版物、专利和专利申请，无论以上或以下，以其整体通过引用并入。
发明详述
发明人已经努力以找出用于在内镜程序(优选息肉切除术、内镜粘膜切除术(EMR)和/或内镜粘膜下切除术(ESD))中使用的创新的药物组合物，所述药物组合物体现内镜医师要求的特性，特别是安全性、经济性、不存在毒性效应、容易注射以及提供高、持久的粘膜下垫层的能力。
惊讶地发现，包含低于临界凝胶化浓度(CGC)的量的至少一种反向热敏性聚合物并且在实验室试验条件下在最高约40℃的温度保持液态的乳液或微乳液形式的药物组合物表现出形成高、持久的粘膜下垫层的能力，同时安全、经济、无毒并且容易注射。因此，显然通过内镜程序中的这些组合物得到随之发生的改善，特别是在胃肠内镜检查期间的内镜切除术中。
一旦根据本文公开的发明的乳液或微乳液形式的组合物被注射到离体猪胃(其构成了公知的人胃肠粘膜模型(Soo Hoon Eun等人“Effectiveness of Sodium Alginate asa Submucosal Injection Material for Endoscopic Mucosal Resection in Animal”,Gut and Liver,Vol.1,N°1,June 2007,pp27-32))的粘膜下层中，发明人惊讶地观察到高、持久的粘膜下垫层。
如本领域公知的，反向热敏性聚合物是在以高于临界凝胶化浓度(CGC)的浓度溶解于水时，提供表现出反向粘性特性的溶液的聚合物，这意味着所述溶液表现出其粘度随着温度的升高。特别地，当温度上升高于临界凝胶化温度(CGT)时，所述聚合物的水溶液在临界凝胶化浓度(CGC)以上形成凝胶。凝胶化归因于胶束结构的物理缠绕和堆叠，并且是可逆的，因此，当温度降低低于临界凝胶化温度时，凝胶变回至液体形式。这类聚合物是本领域公知的，并且包括，例如，泊洛沙姆(由BASF以商标名KolliphorTM销售)和泊洛沙胺(由BASF以商标名TetronicTM销售)。如本领域公知的，每种泊洛沙姆具有特征性临界凝胶化浓度(CGC)；在泊洛沙姆中，泊洛沙姆407具有最低的CGC。如Evren Algin Yapar等人,Tropical Journal of Pharmaceutical Research October 2012；11(5):855-866中报道的，为了得到相对稳定的凝胶，这些应用要求聚合物浓度通常相对于溶液的重量等于或高于按重量计15％。并且，J.J.Escobar-Chavez等人,Journal of Pharmacy&PharmaceuticalSciences,9(3):339-358,(2006)报道了对泊洛沙姆407特别有兴趣，因为加热至体温时，共聚物的浓溶液(＞20％w/w)从低粘度的透明溶液转变成固体凝胶。如已经提及的，当温度提高高于临界凝胶化温度(CGT)时，所述聚合物的水溶液在高于临界凝胶化浓度(CGC)形成凝胶。临界凝胶化温度(CGT)可以通过改变反向热敏性聚合物的浓度调节，这意味着所述聚合物的浓度越高，临界凝胶化温度(CGT)越低。如本领域公知的，反向热敏性聚合物的溶液的形成凝胶的能力要求，所述聚合物在所述溶液中的浓度等于或高于临界凝胶化浓度(CGC)：如果以低于CGC的量包含这样的聚合物，该溶液不响应温度的升高从液态转化成凝胶态。在进行本发明之时，本领域认为，以等于或高于临界凝胶化浓度(CGC)的量包含一些种类反向热敏性聚合物的水溶液的特征性的在实验室试验条件下加热至体温(即约37℃)时形成凝胶的能力，是保证一旦所述溶液被注射进入胃肠道的粘膜下层形成持久的粘膜下垫层的重要特征。事实上认为，所述溶液能够在注射进入胃肠道的粘膜下层时形成持久的粘膜下垫层是由于响应温度的升高(即体温)向凝胶态的转变。因此，在本领域中认为，以等于或高于临界凝胶化浓度(CGC)的量包含反向热敏性聚合物的水溶液在注射进入胃肠道粘膜下层时形成持久的粘膜下垫层的能力，与其在实验室试验条件下加热至体温(即约37℃)时胶凝的能力有关。换句话说，认为，为了保证在胃肠道的粘膜下层中形成持久的垫层，所述溶液应当以等于或高于临界凝胶化浓度(CGC)的浓度包含反向热敏性聚合物，因为只有这种情况下所述溶液能够响应温度的升高(例如体温)从液态转变成凝胶态。
现在发现，根据本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物，其在实验室试验条件下最高约40℃的温度，优选在以体温(即约37℃)加热时，不具有形成凝胶的能力(即保持液态)，一旦注射进入(离体的)猪胃的粘膜下层，能够令人惊讶地形成高、持久的粘膜下垫层。特别地，在预测不同组合物注射到保持在约37℃的温度的猪胃的粘膜下层的对比试验中，令人惊讶地发现，根据本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物，尽管不能在实验室试验条件、在体温加热(即约37℃)时胶凝，能够令人惊讶地在以上粘膜下层(离体猪胃)中形成与常规溶液形成的高度、形状和持续时间相似的高、持久的垫层，所述常规溶液即能够在实验室条件下在体温加热时(即约37℃)胶凝的以高于临界凝胶化浓度的浓度包含反向热敏性聚合物的溶液。
因此，令人惊讶地发现，在实验室试验条件中观察到的根据本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物的胶凝特性的缺失，与在(离体的)猪胃中观察到的所述药物组合物形成粘膜下垫层的能力无关。如本领域技术人员将认识的，这样的结果是出乎意料的且非显而易见的，并且在内镜程序中具有显著优势。在已知的技术中，事实上教导了，反向热敏性聚合物的溶液在实验室条件下、在以体温(即约37℃)加热时形成凝胶的能力与所述溶液在胃肠粘膜切除术程序的离体模型或体内模型中形成凝胶的能力有关。
发明人出乎意料地发现，根据本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物具有在胃肠粘膜切除术程序的离体模型和/或体内模型中形成粘膜下垫层的能力，尽管包含于所述药物组合物中的反向热敏性聚合物浓度的量低于其临界凝胶化浓度(CGC)并且因此，所述药物组合物在最高约40℃的温度，特别是在以体温(即约37℃)加热时，在实验室试验条件下，不能胶凝。
本文公开的发明提供了乳液或微乳液形式的药物组合物以及其在内镜程序中的用途，其中所述药物组合物包含低于临界凝胶化浓度(CGC)的量的至少一种反向热敏性聚合物，并且其中所述药物组合物在实验室试验条件下在最高约40℃的温度保持液相。
本文公开的发明提供了用于在内镜程序中使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述组合物包含低于临界凝胶化浓度(CGC)的量的至少一种反向热敏性聚合物，并且其中所述组合物在实验室试验条件下在最高约40℃的温度保持液相。
根据本发明，所述内镜程序包括向人施用所述药物组合物。
根据本发明，所述内镜程序优选是胃肠内镜程序，更优选地在食道、胃、小肠(十二指肠、空肠、回肠)中、盲肠中、结肠中、乙状结肠中和/或直肠中进行。
更具体地，所述药物组合物被注射到所述人的靶组织中以形成垫层，所述垫层随后任选地被经历内镜手术程序诸如切除程序。
因此，本文公开的发明还提供了进行内镜程序的方法，所述方法包括向人施用乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述组合物包含低于临界凝胶化浓度(CGC)的量的至少一种反向热敏性聚合物，并且其中所述组合物在实验室试验条件下在最高约40℃的温度保持液相。更具体地，药物组合物被注射到所述人的靶组织中以形成垫层，所述垫层随后任选地被经历内镜手术程序诸如切除程序。
根据本发明，在实验室试验条件下，乳液或微乳液形式的药物组合物优选地在包括约5℃和40℃之间的温度，更优选地在约5℃、约20℃、约25℃、约30℃和/或约37℃保持液相。
根据本发明的优选的实施方案，在实验室试验条件下，乳液或微乳液形式的药物组合物在室温(即约20-25℃)和在体温(即约37℃)都保持液相。
根据另一个优选的实施方案，本发明的乳液或微乳液形式的药物组合物具有低于约150cP(厘泊)，更优选地低于约100cP(厘泊)，更优选地低于约50cP(厘泊)的粘度。根据另一个优选的实施方案，本发明的乳液或微乳液形式的药物组合物具有低于约20cP(厘泊)，更优选地低于约10cP的粘度。根据本发明，所述粘度优选在约25℃、在约30℃和/或在约37℃测量，更优选地使用装配有BrookfieldSmall Sample AdapterTM装置的BrookfieldLVDV-III Ultra Programmable RheometerTM并使用BrookfieldTM转子N.31测量。
可选地，所述粘度使用装配有Brookfield增强的UL AdapterTM装置的BrookfieldLVDV-III UltraProgrammable RheometerTM并使用BrookfieldTM转子N.00测量。
根据本发明的另一个优选的实施方案，所述内镜程序是在胃肠内镜检查期间进行的内镜切除程序，优选地息肉切除术、内镜粘膜切除术(EMR)和/或内镜粘膜下剥离术(ESD)。
根据本发明，所述内镜程序优选地是胃肠内镜程序，更优选地在食道、胃、小肠(十二指肠、空肠、回肠)中、盲肠中、结肠中、乙状结肠中和/或直肠中进行。
根据本发明，所述息肉切除术、内镜粘膜切除术(EMR)和/或所述内镜粘膜下剥离术(ESD)用于在胃肠内镜检查期间除去粘膜病变、息肉、假息肉、扁平息肉、腺瘤、锯齿状病变、发育异常、Barrett’s发育异常、前瘤形成、肿瘤形成和/或肿瘤。
根据本发明，所述息肉切除术、内镜粘膜切除术(EMR)和/或所述内镜粘膜下剥离术(ESD)还用于在食道炎、糜烂性食道炎、Barrett’s食道(诸如烧蚀程序中)和/或胃肠的病理性分泌过多状况诸如佐林格-埃利森综合征(Zollinger Ellison Syndrome)的情况下除去病理性和/或发育异常的粘膜组织。
根据一个实施方案，所述乳液或微乳液形式的药物组合物通过设有可缩回的针的内镜注射针和注射器的方式施用至人。
根据本发明，所述乳液或微乳液形式的药物组合物可以优选地为油包水乳液或微乳液，或水包油乳液或微乳液。根据一个优选的实施方案，乳液或微乳液形式的药物组合物是水包油乳液或微乳液。
根据一个实施方案，用于在内镜程序中使用的所述乳液或微乳液形式的药物组合物包含：
(a)水相；
(b)油相；
(c)至少一种表面活性剂；
(d)至少一种反向热敏性聚合物；
(e)任选地至少一种生理学上可接受的赋形剂；
其中以低于临界凝胶化浓度(CGC)的量包含所述至少一种反向热敏性聚合物，并且其中所述组合物在实验室试验条件下最高约40℃的温度是液相。
根据另一个实施方案，用于在内镜程序中使用的所述乳液或微乳液形式的药物组合物包含：
(a)水相；
(b)油相；
(c)至少一种表面活性剂；
(d)至少一种反向热敏性聚合物；
(e)任选地至少一种助表面活性剂；
(f)任选地至少一种生理学上可接受的赋形剂；
其中以低于临界凝胶化浓度(CGC)的量包含所述至少一种反向热敏性聚合物，并且其中所述组合物在实验室试验条件下最高约40℃的温度是液相。
根据另一个实施方案，用于在内镜程序中使用的所述乳液或微乳液形式的药物组合物包含：
(a)水相；
(b)油相；
(c)至少一种表面活性剂；
(d)至少一种反向热敏性聚合物；
(e)任选地至少一种助表面活性剂；
(f)至少一种染料；
(g)任选地至少一种生理学上可接受的赋形剂；
其中以低于临界凝胶化浓度(CGC)的量包含所述至少一种反向热敏性聚合物，并且其中所述组合物在实验室试验条件下最高约40℃的温度是液相。
根据另一个实施方案，用于在内镜程序中使用的所述乳液或微乳液形式的药物组合物包含：
(a)水相；
(b)油相；
(c)至少一种表面活性剂；
(d)至少一种反向热敏性聚合物；
(e)任选地至少一种助表面活性剂；
(f)至少一种染料；
(g)任选地至少一种特征在于对胃肠粘膜的上皮细胞具有营养活性的试剂；
(h)任选地至少一种生理学上可接受的赋形剂；
其中以低于临界凝胶化浓度(CGC)的量包含所述至少一种反向热敏性聚合物，并且其中所述组合物在实验室试验条件下最高约40℃的温度是液相。
根据另一个实施方案，用于在内镜程序中使用的所述乳液或微乳液形式的药物组合物包含：
(a)水相；
(b)油相；
(c)至少一种表面活性剂；
(d)至少一种反向热敏性聚合物；
(e)任选地至少一种助表面活性剂；
(f)至少一种染料；
(g)任选地至少一种特征在于对胃肠粘膜的上皮细胞具有营养活性的试剂；
(h)任选地至少一种治疗剂；
(i)任选地至少一种生理学上可接受的赋形剂；
其中以低于临界凝胶化浓度(CGC)的量包含所述至少一种反向热敏性聚合物，并且其中所述组合物在实验室试验条件下最高约40℃的温度是液相。
根据另一个实施方案，本发明涉及乳液或微乳液形式的药物组合物，其包含、由以下组成或主要由以下组成：
(a)水相；
(b)油相；
(c)至少一种表面活性剂；
(d)至少一种反向热敏性聚合物；
(e)任选地至少一种助表面活性剂；
(f)任选地至少一种染料；
(g)任选地至少一种特征在于对胃肠粘膜的上皮细胞具有营养活性的试剂；
(h)任选地至少一种治疗剂；
(i)任选地至少一种生理学上可接受的赋形剂；
其中以低于临界凝胶化浓度(CGC)的量包含所述至少一种反向热敏性聚合物，并且其中所述组合物在实验室试验条件下最高约40℃的温度是液相。
根据本发明，在实验室试验条件下，乳液或微乳液形式的药物组合物优选地在包括在约5℃和约40℃之间的温度，更优选地在约5℃和/或约20℃和/或约25℃和/或约30℃和/或约37℃保持液相。
根据本文公开的发明，所述药物组合物的水相的主要组分是注射用水。如本领域公知的，注射用水代表高度纯化的蒸馏水，不含盐和碳污染物，并且不含微生物和细菌外毒素。注射用水是通过蒸馏或在化学品和微生物的除去方面等价于或优于蒸馏的纯化工艺纯化的水。在本文公开的发明的一些实施方案中，所述水相可以以溶解的形式包含一种或更多种无机盐，所述无机盐选自包括但不限于以下的组：氯盐、溴盐、碘盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硝酸盐和类似物。在一些实施方案中，所述水相可以以溶解的形式包含一种或更多种有机盐，所述有机盐选自包括但不限于以下的组：柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乙酸盐、乳酸盐和类似物。以上无机盐和有机盐的任何混合物可以用于形成适当的药物组合物，通常用于将组合物的pH缓冲在合适的生物相容的范围内或达到所述药物组合物要被注射到的生物环境要求的渗透压。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物的水相可以包含一定量的一种或更多种无机盐和/或有机盐或其混合物以得到低渗的最终药物组合物。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物的水相可以包含一定量的一种或更多种无机盐和/或有机盐或其混合物以得到等渗的最终药物组合物。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物的水相可以包含一定量的一种或更多种无机盐和/或有机盐或其混合物以得到高渗的最终药物组合物。根据本文公开的发明，相对于组合物的重量，所述无机盐和/或有机盐或其混合物可以以按重量计从0％至5％的范围，更优选地相对于组合物的重量，按重量计从0.1％至4％，更优选地相对于组合物的重量，按重量计从0.5％至3％的量存在。根据一个优选的实施方案，相对于组合物的重量，所述无机盐和/或有机盐或其混合物可以以按重量计从0.3％至0.7％的范围的量存在。
在一个优选的实施方案中，所述药物组合物的水相包含溶解的氯化钠。根据后一个实施方案，相对于组合物的重量，所述氯化钠以按重量计约0％至约5％的范围，更优选地相对于组合物的重量，按重量计从约0.1％至约3％，更优选地相对于组合物的重量，按重量计从约0.5％至约2％的量存在。
根据一个优选的实施方案，相对于组合物的重量，所述氯化钠可以以按重量计从0.3％至0.7％的范围的量存在。更优选地，所述氯化钠以约0.44％w/w的量存在。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物的水相包含缓冲液。在一些实施方案中，所述缓冲液是磷酸盐缓冲液。在一些实施方案中，所述缓冲液是柠檬酸盐缓冲液。在一些实施方案中，所述缓冲液是碳酸氢盐缓冲液。在一个优选的实施方案中，所述缓冲液是添加了一种或更多种不能缓冲pH的无机盐的磷酸盐缓冲液。根据后一个实施方案，所述磷酸盐缓冲液和所述不能缓冲pH的无机盐的浓度使得得到磷酸盐缓冲盐水(PBS)的水相。如本领域公知的，PBS是基于水的盐溶液，其包含氯化钠、磷酸钠和，任选地，氯化钾和磷酸钾；用于医疗应用的PBS是等渗溶液，即其摩尔渗透压浓度和其pH与人体的那些匹配。PBS的一些组成和制备方法是本领域公知的。
根据本文公开的发明，乳液或微乳液形式的药物组合物的pH值在从约4.0至约9.0的范围内，更优选地从约5.0至约8.0的范围，更优选地从约5.5至约7.5的范围。根据本发明，所述乳液或微乳液形式的药物组合物的pH值可以通过本领域公知的一般技术，诸如，例如，加入生理学上可接受的碱和/或酸在所需的范围内调整。
根据本文公开的发明，所述药物组合物的所述油相包含至少一种亲脂的化合物。在一些实施方案中，所述至少一种亲脂的化合物可以选自天然油的组，包括但不限于：杏仁油、芥花油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、红花油、芝麻油、豆油和类似物。在一些实施方案中，所述至少一种亲脂的化合物可以选自脂肪酸酯的组，包括但不限于：棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯和类似物。在一些实施方案中，所述至少一种亲脂的化合物可以选自脂肪醇的组，包括但不限于肉豆蔻醇、油醇和类似物。在一些实施方案中，所述至少一种亲脂的化合物可以选自脂肪酸的组，包括但不限于：肉豆蔻酸、油酸、棕榈酸和类似物。在一些实施方案中，所述至少一种亲脂的化合物可以选自甘油三酯的组，诸如长链和/或中链甘油三酯和类似物。在一些实施方案中，所述至少一种亲脂的化合物可以选自甘油二酯的组。在一些实施方案中，所述至少一种亲脂的化合物可以选自甘油单酯的组。可以使用以上亲脂的化合物的任何混合物以形成适当的药物组合物。在一个实施方案中，所述油相的亲脂的化合物是芝麻油。在另一个实施方案中，所述油相的亲脂的化合物是杏仁油。在另一个实施方案中，所述油相的亲脂的化合物是中链甘油三酯。在一个优选的实施方案中，所述油相的亲脂的化合物是豆油。
根据本文公开的发明，相对于组合物的重量，所述药物组合物的油相的范围从按重量计约0.001％至约20％，优选地相对于组合物的重量，按重量计从约0.01％至约2％，更优选地相对于组合物的重量，按重量计从0.02％至约1％。根据一个优选的实施方案，相对于组合物的重量，所述油相以按重量计从约0.01％至约0.5％的量包含于本发明的组合物中。
更优选地，相对于组合物的重量，油相以按重量计约0.08％或约0.16％的量包含于本发明的组合物中。更优选地，相对于组合物的重量，所述油相以约0.02％w/w或约0.05％w/w或约0.1％的量包含于本发明的组合物中。根据本文公开的发明，乳液或微乳液形式的药物组合物包含低于临界凝胶化浓度(CGC)的浓度的至少一种反向热敏性聚合物。因此，在实验室试验条件下，所述乳液或微乳液形式的药物组合物不能响应温度升高至最高40℃，诸如从室温(即约20-25℃)至体温(即约37℃)，而从液相转化成凝胶相。因此，根据本文公开的发明的所述乳液或微乳液形式的药物组合物在实验室试验条件中在最高约40℃的温度是液相，优选在室温(即约20-25℃)和在体温(即约37℃)都是液相。每个类型的反向热敏性聚合物通过特定的临界凝胶化浓度(CGC)表征；这样的浓度是本领域公知的并且可以在科学文献中容易地找到。根据本文公开的发明，所述至少一种反向热敏性聚合物可以选自包含但不限于以下的组：聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，诸如泊洛沙姆和类似物。所述泊洛沙姆可以选自包含但不限于以下的组：泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407和类似物。可以使用以上反向热敏性聚合物的任何混合物来形成适当的药物组合物。在一个优选的实施方案中，所述药物组合物的所述至少一种反向热敏性聚合物是泊洛沙姆188。在一个优选的实施方案中，所述药物组合物的所述至少一种反向热敏性聚合物是泊洛沙姆407。此外，在另一个优选的实施方案中，所述至少一种反向热敏性聚合物是泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的混合物。
根据本发明，在市场上购买可用的反向热敏性聚合物并且不需任何纯化步骤使用。
根据本文公开的发明，所述至少一种反向热敏性聚合物以低于临界凝胶化浓度(CGC)，优选地相对于药物组合物的重量，低于按重量计约15％，更优选地相对于药物组合物的重量，在按重量计约2％和约14.5％之间，更优选地相对于药物组合物的重量，在按重量计约3％和约12％之间，进一步更优选地相对于药物组合物的重量，在按重量计约5％和约11％之间的量存在。优选地，相对于组合物的重量，所述至少一种反向热敏性组合物以按重量计约7％、或约8％、或约9％、或约10％的量存在。
根据一个实施方案，所述至少一种反向热敏性聚合物是泊洛沙姆407并且相对于所述组合物的重量，以按重量计约9％的量包含泊洛沙姆407。
根据另一个实施方案，所述至少一种反向热敏性聚合物是泊洛沙姆188并且相对于所述组合物的重量，以按重量计约10％的量包含泊洛沙姆188。
根据又一个优选的实施方案，所述至少一种反向热敏性聚合物是泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的混合物，并且相对于所述组合物的重量，以按重量计约10％的量包含这样的混合物。
根据本文公开的发明，所述至少一种表面活性剂选自非离子型表面活性剂的组，其包括但不限于：PEG-脂肪酸单酯表面活性剂类，诸如PEG-15羟基硬脂酸酯、PEG-30硬脂酸酯、PEG-40月桂酸酯、PEG-40油酸酯和类似物；PEG-脂肪酸二酯表面活性剂类，诸如PEG-32二油酸酯、PEG-400二油酸酯和类似物；聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯类，诸如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80和类似物；聚氧乙烯烷基醚类，诸如PEG-20鲸蜡硬脂醇基醚、聚氧乙烯25鲸蜡硬脂醚、聚西托醇1000和类似物；山梨糖醇脂肪酸酯类表面活性剂，诸如山梨糖醇单月桂酸酯、山梨糖醇单棕榈酸酯、山梨糖醇单油酸酯和类似物；脂肪酸的丙二醇酯类；脂肪酸的聚甘油酯类；聚氧乙烯蓖麻油衍生物类诸如聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯15蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和类似物；辛酰己酰聚氧-8甘油酯；聚氧甘油酯类诸如辛酰己酰聚氧甘油酯、肉桂酰聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯和类似物；鲸蜡硬脂醇聚醚16、鲸蜡硬脂醇聚醚20、硬脂醇聚醚10、硬脂醇聚醚20、鲸蜡醇聚醚20和类似物。可以使用以上非离子型表面活性剂的任何混合物来形成适当的药物组合物。在一个实施方案中，非离子型表面活性剂是聚山梨醇酯80。在一个优选的实施方案中，非离子型表面活性剂是PEG-15羟基硬脂酸酯(也被称为聚氧乙烯-15-羟基硬脂酸酯)。
根据本文公开的发明，所述至少一种表面活性剂可以选自离子型表面活性剂的组，包括但不限于：蛋黄卵磷脂(egg lecithin)、来自蛋黄卵磷脂的氢化的磷脂酰胆碱、大豆卵磷脂、氢化的大豆卵磷脂、甘油磷脂酰胆碱、大豆溶血卵磷脂、磷脂、氢化的磷脂、十二烷基硫酸钠和类似物。可以使用以上离子型表面活性剂的任何混合物来形成适当的药物组合物。以上离子型表面活性剂由Lipoid以商标名
Figure BDA0002225550320000291
销售。在一个实施方案中，离子型表面活性剂是蛋黄卵磷脂。在另一个实施方案中，离子型表面活性剂是来自蛋黄卵磷脂的氢化的磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，离子型表面活性剂是大豆磷脂。此外，在另一个实施方案中，离子型表面活性剂是氢化的大豆磷脂。
根据本文公开的发明，相对于药物组合物的重量，以按重量计从约0.001％至约10％的范围，优选地相对于药物组合物的重量，按重量计从约0.005％至约5％，更优选地相对于药物组合物的重量，按重量计从约0.01％至约2％的量包含所述至少一种表面活性剂。根据一个优选的实施方案，相对于药物组合物的重量，以按重量计约0.08％或约0.1％或约0.5％或约0.6％的量包含所述至少一种表面活性剂。
本文公开的发明的药物组合物可以包含至少一种助表面活性剂。在油相-表面活性剂-水相的混合物添加至少一种助表面活性剂是有利的，因为助表面活性剂与表面活性剂在降低乳液或微乳液的分散相的液滴的表面张力方面协同作用，对系统具有稳定效果。在根据本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物的制备中，所述至少一种助表面活性剂可以选自包括但不限于以下的组：低链和中链醇类，诸如乙醇、丙醇、异丙醇和类似物；糖醇类，诸如丙二醇和类似物；聚乙二醇类，诸如PEG 200、PEG300、PEG 400和类似物；DMSO；长链醇类，诸如鲸蜡醇、肉豆蔻醇、油醇和类似物；丙三醇；低链酯类，诸如乙酸乙酯、乳酸乙酯和类似物；脂肪酸酯类，诸如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和类似物；脂肪酸类，诸如油酸、肉豆蔻酸和类似物；脂肪酸的盐，诸如油酸钠、棕榈酸钠、硬脂酸钠和类似物。可以使用以上助表面活性剂的任何混合物以形成适当的药物组合物。在一个实施方案中，助表面活性剂是丙二醇。在另一个实施方案中，助表面活性剂是丙三醇。在另一个实施方案中，助表面活性剂是油酸钠。在一个优选的实施方案中，助表面活性剂是丙三醇和油酸钠的混合物。
根据本文公开的发明，相对于药物组合物的重量，以按重量计从约0.00001％至约1％，优选地相对于药物组合物的重量，按重量计从约0.00005％至约0.05％，更优选地相对于药物组合物的重量，按重量计从约0.001％至约0.01％的量包含所述至少一种助表面活性剂。
本文公开的发明的药物组合物可以包含至少一种染料。染料在用于内镜程序的组合物中广泛使用。特别地，在用于EMR和/或ESD程序的组合物中，染料可用于标记待被切除的病变的边缘和粘膜以下的生理结构；因此，内镜使用者可以容易地看到他要除去的病变并且他可以以更低的损伤粘膜下层或肌肉组织的风险进行程序。染料具有使粘膜下层对内镜使用者立即可见的功能，因此手术程序更安全并且存在更低的损伤粘膜下的结构，诸如粘膜下层本身和外侧肌肉壁的风险。
在根据本文公开的发明的药物组合物的制备中，所述至少一种染料可以选自活体染料(吸收染料)、非活体染料(显影剂(contrast dye))和反应性染料。活体染料(或吸收染料)，诸如卢戈尔溶液(Lugol’s solution)和亚甲蓝，通过优先吸收或扩散通过细胞壁标识特定的上皮细胞类型；非活体染料(或显影剂)，诸如靛洋红，渗透通过粘膜罅隙并且突出显示表面形貌和粘膜的不规则；反应性染料，诸如刚果红和酚红，与特定的细胞组分发生化学反应，产生与pH指示剂类似的颜色变化。根据本文公开的发明，所述活体染料(或吸收染料)可以选自包括但不限于以下的组：卢戈尔溶液、亚甲蓝、甲苯胺蓝、结晶紫和类似物。根据本文公开的发明，所述非活体染料(或显影剂)可以选自包括但不限于以下的组：靛洋红和类似物。根据本文公开的发明，所述反应性染料可以选自包括但不限于以下的组：刚果红、酚红和类似物。可以使用以上染料的任何混合物以形成适当的药物组合物。根据一个优选的实施方案，所述至少一种染料是亚甲蓝。根据另一个优选的实施方案，所述至少一种染料是靛洋红。
根据本文公开的发明，相对于药物组合物的重量，以按重量计从约0.0001％至约0.2％，优选地相对于药物组合物的重量，按重量计从约0.0002％至约0.05％，更优选地相对于药物组合物的重量，按重量计从约0.0005％至约0.01％重量的量包含所述至少一种染料。更优选地，相对于组合物的重量，所述至少一种染料以按重量计约0.001％或约0.002％的量包含于本发明的组合物中。
本文公开的发明的药物组合物可以包含至少一种特征在于对胃肠粘膜的上皮细胞具有营养活性的试剂。营养剂是能够促进细胞生长、分化和生存的物质。在胃肠内镜中，切除程序诸如息肉切除术、EMR和/或ESD之后通常不进行缝合。换句话说，一旦通过所述程序之一的方法除去病变，不缝合粘膜并且伤口保持开放；因此，伤口的愈合必须自然发生。在这个意义上，在根据本发明的药物组合物中并入被证明对胃肠粘膜的上皮细胞具有营养活性的至少一种试剂可以是有利的，因为所述药物组合物可以对伤口愈合施加积极的、有益的效果，促进细胞生长和分化用于手术伤口的更快的闭合和愈合。
在根据本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物的制备中，所述至少一种特征在于对胃肠粘膜的上皮细胞具有营养活性的试剂可以选自包括但不限于以下的组：氨基酸及其盐，诸如精氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、半胱氨酸和类似物；短链脂肪酸(SCFA)及其盐，诸如乙酸及其盐、丙酸及其盐、丁酸及其盐，和类似物；碳水化合物，诸如葡萄糖、果糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖和类似物；多胺及其盐，腐胺、亚精胺、精胺和类似物；脂肪酸及其盐，诸如油酸及其盐、亚油酸及其盐、肉豆蔻酸及其盐、硬脂酸及其盐和类似物；维生素，诸如维生素A、维生素B2、维生素C、维生素D和类似物。可以使用以上至少一种特征在于对胃肠粘膜的上皮细胞具有营养活性的试剂的任何混合物来形成适当的药物组合物。在一个实施方案中，至少一种特征在于对胃肠粘膜的上皮细胞具有营养活性的试剂是丁酸钠。在另一个实施方案中，至少一种特征在于对胃肠粘膜的上皮细胞具有营养活性的试剂是维生素B2钠。在一个优选的实施方案中，至少一种特征在于对胃肠粘膜的上皮细胞具有营养活性的试剂是谷氨酸。
根据本文公开的发明，相对于药物组合物的重量，以按重量计从约0.01％至约5％，优选地相对于药物组合物的重量，按重量计从约0.05％至约3％，更优选地相对于药物组合物的重量，按重量计从约0.1％至约2％的量包含所述至少一种特征在于对胃肠粘膜的上皮细胞具有营养活性的试剂。
本文公开的发明的药物组合物可以包含至少一种治疗剂。在根据本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物的制备中，所述至少一种治疗剂可以选自包括但不限于以下的组：抗生素类，诸如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类、利福霉素类、甲硝唑和类似物；非甾类抗炎药，诸如酮咯酸(ketorolac)及其盐、吲哚美辛、吡罗昔康、酮洛芬及其盐以及安乃近(metamizol)及其盐，和类似物；甾类抗炎药，诸如氢化可的松、氢化泼尼松及其酯、甲波尼龙及其酯、曲安奈德、倍他米松及其酯和类似物；局部麻醉剂，诸如利多卡因及其盐、甲哌卡波卡因及其盐、布比卡因及其盐和类似物；血管收缩药，诸如肾上腺素及其盐、去甲肾上腺素及其盐和类似物。可以使用以上治疗剂的任何混合物来形成适当的药物组合物并实现特定治疗效果。在一个实施方案中，所述至少一种治疗剂是局部麻醉剂，诸如盐酸利多卡因。在另一个实施方案中，所述至少一种治疗剂是血管收缩药，诸如盐酸肾上腺素。此外，在另一个实施方案中，根据本文公开的发明的药物组合物包含局部麻醉剂和血管收缩药，诸如盐酸利多卡因和盐酸肾上腺素。
此外，可以向根据本文公开的药物组合物添加至少一种生理学上可接受的赋形剂以获得具有合适的特性和稳定性的用于在内镜程序中使用的最终组合物。例如，所述至少一种生理学上可接受的赋形剂可以选自抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、抗微生物剂、具有生物粘附特性的聚合物、增粘剂、溶剂和类似物。
本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物可以包装于本领域公知的基本包装结构中。合适的基本包装类型可以选自包括但不限于以下的组：安瓿瓶、小瓶、瓶、预充注射器和类似物。在一个实施方案中，本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物被包装在5mL或10mL预充注射器中。在一个优选的实施方案中，本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物被包装在10mL、20mL或50mL安瓿瓶中。在另一个优选的实施方案中，本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物被包装在10mL、20mL或50mL安瓿瓶中。本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物通过内镜注射针的方法施用。优选地，组合物在室温人工施用。
本文公开的发明的另一个方面提供了用于在内镜程序中使用的试剂盒，所述试剂盒包括：
a)根据本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物；
b)内镜注射针；
c)使用说明。
在所述试剂盒的制备中，所述根据本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物可以包装于本领域公知的基本包装结构中。合适的基本包装类型可以选自包括但不限于以下的组：安瓿瓶、小瓶、瓶、预充注射器和类似物。在一个实施方案中，在所述试剂盒的制备中，本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物被包装在5mL或10mL预充注射器中。在一个优选的实施方案中，在所述试剂盒的制备中，本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物被包装在10mL、20mL或50mL小瓶中。在另一个优选的实施方案中，在所述试剂盒的制备中，本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物被包装在10mL、20mL或50mL安瓿瓶中。在所述根据本文公开的发明的试剂盒的制备中，合适的内镜注射针可以具有从12gauge至35gauge，优选地从15gauge至30gauge，更优选地从17gauge至28gauge的范围的针头的直径。在所述根据本文公开的发明的试剂盒的制备中，合适的内镜注射针可以具有从100cm至300cm，优选地从120cm至260cm，更优选地从140cm至250cm的范围的长度。在所述根据本文公开的发明的试剂盒的制备中，合适的内镜注射针可以具有从1.0mm至4.0mm，优选地从1.5mm至3.0mm，更优选地从1.8mm至2.5mm的范围的外径。在所述根据本文公开的发明的试剂盒的制备中，合适的内镜注射针可以由选自包括但不限于以下的组的材料构成：聚合物或共聚物，诸如聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚碳酸酯(PC)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚苯乙烯(PS)、多胺(PA)、环氧树脂、聚氨酯、聚酯、聚甲基丙烯酸甲酯和类似物；橡胶，诸如硅橡胶、天然橡胶和类似物；金属和金属合金诸如铝、钛、铁、铬、镍、钼、不锈钢和类似物。可以使用以上材料的任何组合以形成适当的内镜注射针。适用于制备根据本文公开的发明的试剂盒的内镜注射针可以在市场上容易地找到；例如，合适的注射针可以选自市售的注射针，以非限制性的方式包括，
Figure BDA0002225550320000341
Variable Injection Needles、
Figure BDA0002225550320000342
VariableInjection Needles、Boston
Figure BDA0002225550320000343
Injection Therapy NeedlesCatheters、
Figure BDA0002225550320000344
Injection Needles、
Figure BDA0002225550320000345
Sclerotherapy Needles、ConMedTMClick-TipTM Injection Needles、Injection Needles、
Figure BDA0002225550320000347
InjectorForce MaxTM、US EndoscopyTM ArticulatorTM注射针、US EndoscopyTMVari-SafeTM注射针、Kimberly-ClarckTM注射针导管和类似物。
在本发明的一个优选应用中，通过以下方法在内镜切除程序中使用根据本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物：用注射器从其主容器(primary container)吸取一定体积的乳液，用插入到紧贴浅表粘膜层正下方的内镜的工作通道的内镜注射针注射合适体积的所述乳液，以在粘膜下层中放置当在适当位置时成为垫层的液体体积：粘膜表面的提升允许内镜使用者进行在内镜程序的执行期间发现的粘膜病变的简单切除，即使病变是扁平的并且因此不突出到肠或食道或胃腔。
根据本文公开的发明的优选的实施方案，乳液或微乳液形式的药物组合物在室温(即约20-25℃)和在体温(即约37℃)都是液相。根据另一个优选的实施方案，所述组合物具有低于约150cP(厘泊)，更优选地低于约100cP(厘泊)，更优选地低于约50cP(厘泊)的粘度。根据另一个优选的实施方案，所述组合物具有低于约20cP(厘泊)，优选地低于约10cP(厘泊)的粘度。
根据本发明，所述粘度在约25℃、在约30℃和/或在约37℃测量，优选地使用装配有BrookfieldSmall Sample AdapterTM装置的Brookfield LVDV-III UltraProgrammableRheometerrTM并使用BrookfieldTM转子N.31。或者，所述粘度使用装配有Brookfield增强的UL AdapterTM装置的Brookfield LVDV-III UltraProgrammable RheometerrTM并使用BrookfieldTM转子N.00测量。
在一个优选的实施方案中，在25℃测量的所述乳液或微乳液形式的药物组合物的粘度低于150cP，优选地低于100cP，更优选地低于50cP。在一个优选的实施方案中，在30℃测量的所述乳液或微乳液形式的药物组合物的粘度低于150cP，优选地低于100cP，更优选地低于50cP。在一个优选的实施方案中，在37℃测量的所述乳液或微乳液形式的药物组合物的粘度低于150cP，优选地低于100cP，更优选地低于50cP。在一个更优选的实施方案中，在25℃、在30℃和/或在37℃测量的所述乳液或微乳液形式的药物组合物的粘度低于20cP，优选地低于10cP。
至少一种染料在垫层中的存在帮助内镜使用者看到粘膜下的结构(例如，粘膜下层和外侧肌肉壁)，从而降低进行切除程序的内镜使用者可能引起对所述结构的损伤的风险：事实上，染料使他能够分辨垫层腔和粘膜基底。从粘膜表面除去病变在基底中产生需要愈合的孔洞，并且特征在于对胃肠粘膜的上皮细胞有营养活性的试剂在根据本文公开的发明药物组合物中的存在具有加速粘膜伤口的愈合的目的。通过根据本文公开的发明的乳液或微乳液形式的组合物的注射体积产生的垫层的持续性足够持久以允许进行内镜切除程序，不需要如使用生理盐水溶液时通常发生的每隔数分钟再次注射所述组合物。
鉴于以上所述，本发明的乳液或微乳液形式的组合物提供的第一个优势是保证在室温(20-25℃)的人工施用，不需要冷却组合物和/或内镜注射针。
本发明的组合物的第二个优势是避免内镜程序期间施用组合物时，内镜注射针中任何不想要的胶凝的风险。
本发明的组合物的又一优势是提供足够高和/或持久的垫层以允许内镜切除程序诸如息肉切除术、EMR和/或ESD的安全完成的能力。
又一个优势是加入至少一种染料的可能性，为操作者获得粘膜下层的可视性的改善，从而提高安全性并且降低损伤粘膜下的结构的风险。
又一优势是加入至少一种营养剂的可能性，该可能性获得粘膜的伤口愈合的改善并促进细胞生长和相关分化。
定义
说明书中对“一个实施方案(one embodiment)”、“一个实施方案(anembodiment)”和类似物的指代表明，所描述的实施方案可以包括一个特定方面、特征、结构或特性。并且，这样的词组可以但不必须指说明书中其他部分提及的相同实施方案。并且，当与一个实施方案关联描述一个特定方面、特征、结构或特性时，本领域技术人员能够影响或将所述方面、特征、结果或特性与其他实施方案联系，无论是否明确描述。
术语“包括(comprising)”、“具有”、“包括(including)”和“包含(containing)”将被理解为开放的术语(即指“包括，但不限于”)，并且将被认为还为“主要由……组成(consist essentially of)”、“主要由……组成(consisting essentially of)”、“由……组成(consist of)”或“由……组成(consisting of)”提供支持。
术语“主要由……组成(consist essentially of)”、“主要由……组成(consisting essentially of)”将被理解为半封闭的术语，意指不包括其他实质上影响本发明的基本特性和新特性的成分(和任选地生理学上可接受的赋形剂和/或助剂)。
术语“由……组成(consist of)”或“由……组成(consisting of)”将被理解为封闭的术语。
除非上下文另外清楚指明，否则单数形式"一(a)"、"一(an)"和"该(the)"包括复数指代物。因此，例如，对“化合物(a compound)”的提及包括多个这样的化合物。进一步注意的是，权利要求可以被起草为排除任何任选的要素。因此，此声明意图作为与引用权利要求要素有关地使用排他的术语诸如“唯一地(solely)”、“仅仅(only)”等等或使用“负面”限制的先行基础。
术语“和/或”指项目、项目的任何组合或者与此术语相关的所有项目的任何一个。
除非本文另有说明，术语“约”意图包括与单独的组分、组合物或实施方案等价的接近所引述的范围的数值，例如重量百分数。
本领域技术人员将认识到，出于任何和所有目的，特别是关于提供书面描述，本文引述的所有范围还包括任何和所有子范围和其子范围的组合，以及组成该范围的单独的值，特别是整数值。引述的范围包括该范围内的每个具体值、整数、小数或单位元素(identity)。
本领域技术人员将认识到，当成员以共同方式在一起成组时，诸如马库什组，本发明不仅包括作为总体列出的整个组，还单独地包括该组的每个成员，以及主要组的全部可能的子组。此外，出于全部目的，本发明不仅包括主要组，而且包括缺少组成员中的一个或多个的主要组。因此，本发明还预计了在所列举的组的成员中的任一个或多个的直接排除。因此，附带条件可适用于所公开的类别或实施方案的任何一个，藉此，可以将引述的要素、物类或实施方案的任何一个或多个从所述类别或实施方案中排除，例如，如用于明确否定的限制。
如本领域公知的，术语“乳液”指由两种不互溶的液体(按惯例被描述为油和水)组成的异质的制备物，一种液体以细小的液滴均匀地分布在另一种中。以小液滴存在的相被称为分散相(disperse phase)、分散的相(dispersed phase)或内相，并且支持液体被称为连续相或外相。根据连续相是水状的或油状的，乳液被方便地分类为水包油(o/w)或油包水(w/o)。
“微乳液”是热动力学稳定的、透明的(或半透明的)、通过表面活性剂分子的界面膜稳定的油和水的分散物。表面活性剂可以是纯的、混合物或与助表面活性剂诸如中链醇组合。通过其透明度、其低粘度和更重要地，其热动力学稳定性和自发形成的能力能容易地区别微乳液和普通乳液。但是，膨胀胶束(～10-140nm)和细乳液液滴(～100-600nm)之间的界限没有被很好地定义，尽管微乳液是非常不稳定的系统并且微乳液液滴可以消失在第二个液滴的一部分，同时在系统中其他地方自发形成另一个液滴。“乳液”和“微乳液”的以上定义摘自Gillian M.Eccleston“Emulsion and Microemulsion”Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,2007,第3版,Informa Healtcare。
术语“内镜粘膜切除术”(EMR)指为除去局限于GI道的表层(粘液膜和粘膜下层)的固着的或扁平的异常新生物开发的内镜技术。
术语“内镜粘膜剥离术”(ESD)指特别为除去较大病变开发的内镜技术。
“内镜注射针”，也称为“注射针”或“注射针导管”或“内镜注射针导管”，是可以长达约230cm并且包括相对长的导管的装置，在导管中可滑动地放置了具有远端注射针的内注射管。通常，近端致动手柄与导管和注射管偶联用于必要时使一个相对于另一个移动。针通常是可缩回的。进入注射管的液体通常通过手柄上的鲁尔连接器提供。内镜注射针装置通常通过内镜的工作通道递送到注射位点。为了保护内镜工作通道的腔(lumen)免于损坏，在将装置插入到内镜之前，操作注入针装置的手柄以将远端注射针收回到导管的腔中。这对于防止注射针的尖端在装置移动通过内镜的腔时的暴露很重要。当内镜注射针装置的远端位于注射位点时，再次操作其手柄以在远端将注射针移出导管的腔。当接近最远位置时，注射针的暴露的部分为大约4-6mm的长度。
如本文使用的，“在实验室试验条件中(或在实验室试验条件下)”或“在实验室条件中”或“在实验室试验中”指体外条件，诸如通常在实验室试验中使用以进行组合物的物理-化学表征的方法、器材和仪器。该术语指在实验室中使用并进行的方法、器材和仪器。例如，下文报道的并且用于证明组合物是液相的或凝胶相的实施例6和7中描述的粘度试验或气候室试验，是在实验室中进行的试验，因此它们在“实验室试验条件”中进行。
“最高40℃”或“最高40℃的温度”指5℃和40℃之间包括的任何温度，优选地约5℃、约20℃、约25℃、约30℃和/或37℃。
“体温”指由人体过程产生并保持的热量的水平。热量通过营养物的代谢在体内产生并且通过辐射、对流和呼吸的蒸发从身体表面失去。热的产生和损失由下丘脑和脑干调节和控制。正常成年人体温，如经口测量的，是37℃，尽管全天一般记录到微小的变化。
“室温”(RT)通常被定义为为给定程序使用的任何环境中的环境气温。更具体地，其被定义为20-25℃，因为一些环境温度本身不落入此范围内。通常，需要在RT进行步骤的方案要求，温度不降低到低于18℃，并且不超过27℃。
对于包含反向热敏性聚合物的组合物，“临界凝胶化浓度”(CGC)代表所述聚合物的浓度高于此浓度时，所述组合物能够响应温度的升高从液相转变成凝胶相。
“临界凝胶化温度”(CGT)代表高于此温度时，包含等于或高于临界凝胶化浓度的反向热敏性聚合物的组合物从液相转变成凝胶相。
“卢戈尔溶液”：是元素碘和碘化钾于水的溶液。
“粘度”定义了液体或半固体抵抗流动的阻力。通过粘度，或者更准确地，通过剪切粘度η描述液体或半固体的流。流体的剪切粘度表达了其对切向流的阻力，其中相邻层以不同速度平行于彼此移动。粘度测量的常用单位是帕斯卡-秒(Pa·s)、泊(P)和“cP”厘泊。1泊(P)对应于0.1帕斯卡-秒(Pa·s)；1厘泊(cP)对应于1毫帕斯卡-秒(Pa·s)。
“相对于组合物的重量的重量百分数(w/w)”和“相对于组合物的体积的重量百分数(w/v)”：定义了组合物中组分或物质的百分比量。考虑到乳液或微乳液形式的组合物的密度与水的密度(1.0g/mL)相当，相对于组合物的重量的重量百分数(w/w)被认为与相对于组合物的体积的重量百分数(w/v)相当。因此，出于本发明的目的，两个定义可以互换。
PEG：聚乙二醇。
出于阐述本发明的某些方面和实施方案的目的包括以下实例，并且不意图限制本发明。
实施例
实施例1-乳液
Figure BDA0002225550320000391
Figure BDA0002225550320000401
以下描述组合物的生产(对于10.00kg的最终组合物)：
a在设有搅拌器的合适的容器中，装载8600mL注射用水；随后，加入90.00g氯化钠。将混合物保持搅拌直到达到完全溶解。将所得溶液在5℃和10℃之间的范围的温度冷却；随后，在搅拌下加入1000.00g泊洛沙姆188。将混合物保持搅拌直到达到完全溶解。
a.b拌器的合适的容器中，装载约181mL注射用水；将温度升高到80℃。在搅拌下加入2.40g蛋黄卵磷脂、0.50g丙三醇和0.06g油酸钠。运行搅拌器直到完全匀质化；随后，加入16.00g豆油。在搅拌下将混合物保持在T＝80℃直到获得均一的乳液。随后将乳液在低于30℃的温度冷却。
c在搅拌下，将步骤b)中获得的乳液加至步骤a)中获得的混合物。随后，在搅拌下加入0.10g亚甲蓝。将混合物保持搅拌直到匀质。
d测量步骤c)的混合物的pH，并且如果需要，将其调节至5.0-7.0的范围内。
e通过加入注射用水将混合物调整到最终重量10.00Kg。
f使最终组合物过滤通过0.45μm过滤器并包装在用橡胶盖和铝环覆盖顶部的20mL小瓶中。将小瓶在121℃灭菌20分钟。
实施例2-乳液
Figure BDA0002225550320000402
用与实施例1中描述的方法类似的方法获得组合物。
实施例3-乳液
组分 g/100g
亚甲蓝 0.0010
氯化钠 0.9000
泊洛沙姆188 10.0000
豆油 0.0800
丙三醇 0.0025
蛋黄卵磷脂 0.0120
油酸钠 0.0003
注射用水 适量100.0g
用与实施例1中描述的方法类似的方法获得组合物。
实施例4-乳液
组分 g/100g
亚甲蓝 0.0010
氯化钠 0.9000
泊洛沙姆407 9.0000
豆油 0.0800
丙三醇 0.0025
蛋黄卵磷脂 0.0120
油酸钠 0.0003
注射用水 适量100.0g
用与实施例1中描述的方法类似的方法获得组合物。
实施例5-乳液
Figure BDA0002225550320000412
Figure BDA0002225550320000421
以下描述组合物的制造(对于10.00kg的最终组合物)：
a)在设有搅拌器的合适的容器中，装载8600mL注射用水；随后，加入90.00g氯化钠。将混合物保持搅拌直到达到完全溶解。将所得溶液在5℃和10℃之间的范围的温度冷却；随后，在搅拌下加入1000.00g泊洛沙姆188。将混合物保持搅拌直到达到完全溶解。
b)在设有搅拌器的合适的容器中，装载约181mL注射用水；将温度升高到80℃。在搅拌下加入2.40g卵磷脂、0.50g丙三醇和0.06g油酸钠。运行搅拌器直到完全匀质化；随后加入16.00g豆油。将混合物在搅拌下保持在T＝80℃直到获得均一的乳液。随后将乳液在低于30℃的温度冷却。
c)在搅拌下，将步骤b)中获得的乳液加至步骤a)中获得的混合物。随后，在搅拌下加入0.10g亚甲蓝和100.00g L-谷氨酸。将混合物保持搅拌直到匀质。
d)测量步骤c)的混合物的pH，并且通过加入10％NaOH于注射用水将其调节至5.0-7.0的范围内。
e)通过加入注射用水将混合物调整到最终重量10.00Kg。
f)使最终组合物过滤通过0.45μm过滤器并包装在用橡胶盖和铝环覆盖顶部的20mL小瓶中。将小瓶在121℃灭菌20分钟。
实施例6：在实验室试验中的粘度测量
在实验室条件下，在3个不同温度测量根据实施例1至4的药物组合物的粘度：T＝25℃、T＝30℃和T＝37℃。使用装配有BrookfieldSmall Sample AdapterTM装置的Brookfield LVDV-III UltraProgrammable RheometerrTM进行测量。BrookfieldSmallSample AdapterTM包括装在水套中的样品室，从而通过循环恒温水浴的方法获得精密的温度控制。对于测量，根据粘度值使用两个不同的转子：对于低粘度值(对于根据实施例1至4的组合物在T＝25℃、T＝30℃和37℃记录的和对于参照在T＝25℃和30℃记录的)，使用BrookfieldTM转子N.31；对于高粘度值(对于参照在T＝37℃记录的)，使用BrookfieldTM转子N.25。
使用泊洛沙姆407于生理盐水的溶液作为参照。通过将泊洛沙姆407溶解于生理盐水以获得泊洛沙姆407的最终浓度等于其临界凝胶化浓度(相对于溶液的总重量按重量计约15％)制备参照。以下报道参考溶液的组成：
组分 g/100g
氯化钠 0.9000
泊洛沙姆407 15.0000
注射用水 适量100.0g
在下表中报告了根据实施例1至4的组合物相对于参照溶液的粘度：
Figure BDA0002225550320000431
当在实验室条件下从25℃加热至体温(即37℃)时，参照溶液显示出形成凝胶的能力，从具有约60 cP的粘度的液态至具有1044 cP的粘度的凝胶态。根据实施例1至4的药物组合物不显示出任何形成凝胶的能力，因为在从25℃加热至体温(即37℃)时它们的粘度保持相当的恒定。
实施例7：通过气候室试验的方法的相表征
为了表征本发明的乳液或微乳液形式的组合物是液相或凝胶相，进行除实施例6中描述的粘度试验之外的气候室试验。将根据实施例1至4的药物组合物和实施例6中描述的参照溶液(15％泊洛沙姆407于生理盐水)包装在密封的小瓶中，随后将其置于在40℃恒温的气候室中。2小时后，通过将小瓶上下颠倒容易地检查所述组合物的相(液相或凝胶相)：在根据实施例1至4的药物组合物的情况下，当将小瓶上下颠倒时存在液体的流动；与之相比，在参照溶液(15％泊洛沙姆407于生理盐水)的情况下，在小瓶中不存在液体的流动，并且凝胶相的组合物保持在小瓶的顶部。
实施例8：将根据权利要求1的组合物注射到离体猪胃的粘膜下层_
将离体猪胃置于通过校准的恒温器保持在37.0℃±0.5℃的水浴中。一旦胃达到需要的温度(37.0℃±0.5℃)，随后将其置于检查台(examination couch)。通过内镜注射针的方法将根据实施例1的组合物注射到胃的粘膜下层；注射体积为5.0mL±0.5mL，以建立足以目视可见的粘膜下提升。进行两个注射；在两个情况下，所产生的粘膜下垫层(图1和图2)能够以一个方式提升粘膜壁，该方式适于允许通过勒除器或电刀的方法进行的息肉的典型切除术，按照典型的内镜切除程序诸如EMR和ESD。注射后立刻通过手术刀的方法切除垫层之一；切除后，组合物表现为在粘膜下层提供了具有良好一致性的粘稠的产品(图3)。切除粘膜的样本并目视检查：由根据实施例1的组合物形成的产品保持附着到切除的块上(图4)。切除前，将另一垫层在注射后保持在位置15分钟。在此期间，垫层不表现出任何形状和高度的变化(图5)。15分钟后，以与第一垫层类似的方式切除第二垫层(图6)。切除后样本的目视检查揭示，在粘膜下层的粘稠的产品的存在，该产品的一致性与第一垫层获得的类似(图7)。试验表明，根据实施例1的组合物，该组合物在实验室试验条件下从25℃加热至体温(即37℃)时不能从液相转变成凝胶相(如实施例6和7中报道的)，反而在注射到猪胃的粘膜下层时能够产生高、持久的粘膜下垫层。这样的垫层的切除表明，根据实施例1的组合物出乎预料地在粘膜下层形成粘稠的产品；从垫层除去粘膜样本后，这样的产品与所述样本保持连接10分钟。
实施例9-微乳液
Figure BDA0002225550320000451
以下描述该组合物的制造。
a.在设有搅拌器的合适的容器中，装载并混合亲脂的化合物和非离子型表面活性剂；随后，在搅拌下将合适量的温热的注射用水倾倒至油相中。将混合物保持搅拌和保温直到获得微乳液。
b.在第二个容器中，加热其余量的注射用水；随后在搅拌下将步骤a)制备的微乳液逐滴倒入。
c.向步骤b)的微乳液中加入聚合物，并且将混合物保持搅拌直到达到完全溶解。
d.在搅拌下加入氯化钠直到达到完全溶解。
e.在剧烈搅拌下加入染料直到达到完全溶解。
f.测量步骤e)的混合物的pH(规格：5.0-7.5)。
g.通过加入注射用水将混合物调整到最终体积。
h.由于微乳液的非常小的液滴尺寸(低于100nm)，通过无菌过滤将最终组合物灭菌；因此，将其过滤通过0.22μm过滤器并且通过无菌过程包装在用橡胶圈和铝环覆盖顶部的小瓶中。
实施例10-微乳液
Figure BDA0002225550320000461
用与实施例9中描述的方法类似的方法获得组合物。
实施例11-微乳液
用与实施例9中描述的方法类似的方法获得组合物。
实施例12-微乳液
Figure BDA0002225550320000471
用与实施例9中描述的方法类似的方法获得组合物。
实施例13-微乳液
Figure BDA0002225550320000472
用与实施例9中描述的方法类似的方法获得组合物。
实施例14-微乳液
Figure BDA0002225550320000473
Figure BDA0002225550320000481
用与实施例9中描述的方法类似的方法获得组合物。
实施例15-微乳液
Figure BDA0002225550320000482
用与实施例9中描述的方法类似的方法获得组合物。
实施例16-微乳液
Figure BDA0002225550320000483
Figure BDA0002225550320000491
通过与实施例9中描述的方法类似的方法(无步骤e)获得组合物。
实施例17：通过动态光散射法(DLS)进行微乳液液滴尺寸的表征
本发明的水包油微乳液热动力学稳定、可以自发地形成并且透明。使用动态光散射(DLS)技术表征微乳液液滴尺寸。
仪器：来自Malvern Instruments的Zetasizer
Figure BDA0002225550320000492
ZSP
样品制备：无，不稀释样品
设立测量：
测量类型：尺寸
样品：
o材料：无设定(对于基于强度的分散不需要材料的光学特性)
o分散物：在25℃具有体积粘度的水
o一般选项：使用分散物粘度作为样品粘度
o温度：25℃，平衡时间60秒
o单元：一次性比色皿DTS0012
测量：
测量角：173°背散射(NIBS默认)
测量持续时间：自动
测量次数：至少3次
·指导：无
·高级的：
对于大颗粒延长持续时间：无
定位方法：寻找最优位置
自动衰减选择：是
本文以下示出实施例15的微乳液的DLS分析。
在步骤a)和d)结束时采集2个样品，并且随后使用以上报道的仪器参数分析。
在以下表A中报告了对来自步骤a)的样品的DLS分析的结果。相关图表示于图8中。
表A
Figure BDA0002225550320000501
结果显示具有Z-均值约14nm和极低的多分散性指数的单分散的颗粒的分布。
在以下表B中报告了对来自步骤d)的样品的DLS分析的结果。相关图表示于图9中。
表B
Figure BDA0002225550320000502
表格显示具有Z-均值约14nm和低多分散性指数的颗粒的均一分布。测量以测量函数的良好截距可重现(0.960)。
在以下表C中，报道了在步骤a)和步骤d)获得的结果之间的比较。相关图表示于图10中。
表C
样品 Z均值(nm) PdI
来自步骤a)的样品 14.39 0.24
来自步骤d)的样品 14.43 0.27
从粒径分布和两个维度数据的叠加，两个样品是相等的:它们之间的微小区别不显著并且可以归因于实验变化性。因此，两个样品在关于分布和Z-均值方面都相等。
在以下表D中报告了对来自步骤e)的样品的DLS分析的结果。相关图表示于图11中。
表D
Figure BDA0002225550320000511
图表示出了具有Z-均值约28nm的颗粒的单分布。
对来自实施例11-13和14的步骤e)的样品的微乳液的DLS分析在以下表E中报道：
表E
实施例号 Z均值(d.nm) PdI
11 9.61 0.20
13 15.15 0.11
14 27.51 0.223
对来自实施例12的步骤a)、d)的样品的微乳液的DLS分析在以下表F中报道
表F
实施例号 Z均值(d.nm) PdI
12，步骤a)后 13.98 0.159
12，步骤d)后 16.68 0.305
实施例18-细胞毒性
根据ISO10993-5，对哺乳动物纤维原细胞ATCC BalbC 3T3进行根据实施例15的组合物的体外细胞毒性研究。
试验24小时后，获得以下结果：
在实施例15的组合物的孔中的细胞的生存力降低为14.68％，并且该组合物被认为无细胞毒性。
实施例19-细胞毒性
根据ISO10993-5，对哺乳动物纤维原细胞ATCC BalbC 3T3进行根据实施例10的组合物的体外细胞毒性研究。
试验24小时后，获得以下结果：
在实施例10的组合物的孔中的细胞的生存力降低为6.22％，并且该组合物被认为无细胞毒性。
实施例20-对离体猪胃的试验
在产品开发期间，使用多个对离体猪胃的试验评价不同原型制品形成垫层的能力。选择猪胃作为试验系统因为它是广泛接受的人的胃肠粘膜模型。并且，在科学文献中，关于粘膜下注射剂的许多已经发表的研究描述了此模型用于评价不同试剂关于粘膜下垫层的高度和持久力的表现的用途。
在离体试验中评价根据本发明的药物组合物的效力，关于在注射合适的体积后的粘膜下垫层的高度和持久力。
以下报道了该方法的简要描述。
材料
冷冻的猪胃
有机玻璃支持物。
10mL鲁尔锁注射器
标准内镜注射针
方法
将冷冻的猪胃解冻并且随后在隔热层中保持在37℃。使用手术刀将胃切开，并且使用纸巾清洁内部粘膜。从胃切下10cm x 10cm的正方形部分，并且将其固定在有机玻璃支持物中。将合适体积的药物组合物通过内镜注射针注射到猪胃的切下的正方形样本的粘膜下层。当粘膜下垫层形成完成后，从样本除去针。通过目视检视评价所得的粘膜下垫层的高度和持续时间。每15分钟监测垫层直到1小时。
结果
如图12所描绘的，在注射合适的量的实施例11的组合物后产生的粘膜下垫层从1.6cm到1.4cm的高度，因此在注射后1小时仅损失0.2cm。
实施例9、11和13的组合物的结果在以下表G中报道：
表G
实施例号 在T 0’的高度 在T 60’的高度
11(见图12) 1.6cm 1.4cm
9 1.1cm 1.1cm
13 1.2cm 1.1cm
实施例21-对体内小型猪的预实验
以根据实施例5的组合物进行对小型猪的预耐受研究。
目的
此研究的目的是研究胃的粘膜下施用后产品在小型猪中的耐受性。
方法
使用体重约20kg和约10个月龄的一只雄性哥廷根小型猪
Figure BDA0002225550320000531
Figure BDA0002225550320000532
进行此研究。使用电子视频内镜Fujinon EVE200系统和上胃肠道电子视频内镜EG-201FP进行内镜程序。通过使用内镜注射针的内镜的方式递送粘膜下注射剂。在每个内镜程序前麻醉动物。使用内镜注射针(注射针，230cm x 2.3mm，针直径0.7mm,Ref.N.INJ1-A1-07-5-23-230)通过内镜粘膜下注射施用试验项目(约5mL)。通过粘膜下注射约55秒为动物进行一次给药，之后观察24小时。施用后，连续检查注射位点的粘膜和周围未处理的粘膜25分钟，其间试验项目引起充分扩张，伴随粘膜和粘膜下层之间的分离。扩张在注射后25分钟仍然持续；进一步检查在60分钟和24小时时进行。
在注射后约60分钟进行注射位点的随后的整体观察表明明显的肿胀的持续。
在24小时观察阶段，不再存在胃粘膜肿胀，并且胃粘膜不表现出试验物品相关的大体宏观变化。
图13、图14和图15示出了实验物品的施用、粘膜下垫层和施用后24小时注射位点的外观。
实施例22-流变学
通过使用旋转流变仪Kinexus pro+测量实施例16的组合物的作为温度的函数的粘度变化。
Kinexus pro+是向样品施加受控的剪切形变的旋转流变仪，并且通常使用它以评价并研究组合物如乳液或微乳液的流变特性(粘度)。
为了进行测量，在受控的剪切力和恒应力0,5Pa下用锥板CP60-2°装配实施例16的组合物；将温度范围设置在25℃和50℃之间。
如图16的图表中报道的，流变粘度对温度证明了，组合物的粘度随温度的升高而降低。

Claims (18)

1.一种乳液或微乳液形式的药物组合物，所述药物组合物在体外在高达约40℃的温度是液相，所述药物组合物包含：
a)水相；
b)油相；
c)至少一种表面活性剂；
d)至少一种泊洛沙姆，所述至少一种泊洛沙姆相对于所述组合物的重量在按重量计5％和12％之间；
e)任选地至少一种生理学上可接受的赋形剂；
其中所述药物组合物用于在内镜评价程序期间作为辅助物使用，在所述内镜评价程序期间所述药物组合物被注射到靶组织以形成垫层。
2.根据权利要求1所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述组合物是水包油乳液或水包油微乳液。
3.根据权利要求1所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述组合物具有低于约0.15Pa·s(150cP)，优选地低于约0.1Pa·s(100cP)，更优选地低于约0.05Pa·s(50cP)，更优选地低于约0.02Pa·s(20cP)的粘度，并且其中所述粘度优选地在约25℃、在约30℃和/或在约37℃测量。
4.根据权利要求1所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种泊洛沙姆的量在按重量计约5％和约11％之间；优选地按重量计约7％、约8％、约9％或约10％。
5.根据权利要求1所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种泊洛沙姆选自泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407，优选泊洛沙姆188、泊洛沙姆407或泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的混合物。
6.根据权利要求1所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188，并且所述泊洛沙姆以相对于所述组合物的重量按重量计约10％的量被包含。
7.根据权利要求1所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的混合物，并且这样的混合物以相对于所述组合物的重量按重量计约10％的量被包含。
8.根据权利要求1所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述油相包含至少一种亲脂的化合物。
9.根据权利要求8所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种亲脂的化合物选自天然油，诸如杏仁油、芥花油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、红花油、芝麻油、豆油和类似物；脂肪酸酯，诸如棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯和类似物；脂肪醇，诸如肉豆蔻醇、油醇和类似物；脂肪酸，诸如肉豆蔻酸、油酸、棕榈酸和类似物，甘油三酯，诸如长链和/或中链甘油三酯和类似物；甘油二酯和甘油单酯；优选地，所述至少一种亲脂的化合物是中链甘油三酯或天然油，优选地选自芝麻油、杏仁油和豆油。
10.根据权利要求1所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种表面活性剂是非离子型表面活性剂、离子型表面活性剂或其混合物。
11.根据权利要求8所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述非离子型表面活性剂选自聚山梨醇酯80和PEG-15羟基硬脂酸酯，或所述离子型表面活性剂选自蛋黄卵磷脂、来自蛋黄卵磷脂的氢化的磷脂酰胆碱、大豆卵磷脂和氢化的大豆卵磷脂。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种助表面活性剂，所述至少一种助表面活性剂优选地选自丙二醇、丙三醇和油酸钠，更优选地丙三醇和油酸钠的混合物。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种染料。
14.根据权利要求13所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种染料是活体染料、非活体染料、反应性染料或其混合物。
15.根据权利要求13所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种染料选自卢戈尔溶液、亚甲蓝、甲苯胺蓝、结晶紫、靛洋红、刚果红和酚红，优选地亚甲蓝或靛洋红。
16.根据前述权利要求中任一项所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述内镜评价程序是在胃肠内镜期间进行的内镜切除术程序，优选地息肉切除术、内镜粘膜切除术(EMR)和/或内镜粘膜下剥离术(ESD)。
17.根据前述权利要求中任一项所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述内镜评价程序在食道、胃、小肠、盲肠、结肠、乙状结肠和/或直肠中进行。
18.根据前述权利要求中任一项所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述内镜评价程序包括向人施用所述组合物。
CN201910950677.4A 2013-11-20 2014-11-18 内镜粘膜切除术和/或内镜粘膜下剥离术的乳液或微乳液 Active CN110665047B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001924A ITMI20131924A1 (it) 2013-11-20 2013-11-20 Emulsions or microemulsions for use in endoscopic mucosal resectioning and/or endoscopic submucosal dissection emulsioni o microemulsioni per uso nella resezione mucosale endoscopica e/o dissezione submucosale endoscopica
ITMI2013A001924 2013-11-20
CN201480063659.XA CN105848689B (zh) 2013-11-20 2014-11-18 用于在内镜粘膜切除术和/或内镜粘膜下剥离术中使用的乳液或微乳液
PCT/EP2014/074886 WO2015075024A1 (en) 2013-11-20 2014-11-18 Emulsions or microemulsions for use in endoscopic mucosal resectioning and/or endoscopic submucosal dissection.

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480063659.XA Division CN105848689B (zh) 2013-11-20 2014-11-18 用于在内镜粘膜切除术和/或内镜粘膜下剥离术中使用的乳液或微乳液

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110665047A true CN110665047A (zh) 2020-01-10
CN110665047B CN110665047B (zh) 2022-03-18

Family

ID=49958555

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910950677.4A Active CN110665047B (zh) 2013-11-20 2014-11-18 内镜粘膜切除术和/或内镜粘膜下剥离术的乳液或微乳液
CN201480063659.XA Active CN105848689B (zh) 2013-11-20 2014-11-18 用于在内镜粘膜切除术和/或内镜粘膜下剥离术中使用的乳液或微乳液

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480063659.XA Active CN105848689B (zh) 2013-11-20 2014-11-18 用于在内镜粘膜切除术和/或内镜粘膜下剥离术中使用的乳液或微乳液

Country Status (24)

Country Link
US (7) US9226996B2 (zh)
EP (2) EP2911707B1 (zh)
JP (2) JP6675981B2 (zh)
KR (1) KR102398802B1 (zh)
CN (2) CN110665047B (zh)
AU (1) AU2014352009B2 (zh)
BR (1) BR112016011345B1 (zh)
CA (1) CA2929911C (zh)
DK (2) DK2911707T3 (zh)
ES (2) ES2602964T3 (zh)
HK (1) HK1210972A1 (zh)
HR (2) HRP20161376T1 (zh)
HU (2) HUE052870T2 (zh)
IL (1) IL245118B (zh)
IT (1) ITMI20131924A1 (zh)
LT (2) LT2911707T (zh)
MX (2) MX2016006581A (zh)
NZ (1) NZ720148A (zh)
PL (2) PL3106182T3 (zh)
PT (2) PT2911707T (zh)
RS (2) RS61290B1 (zh)
RU (1) RU2696263C1 (zh)
WO (1) WO2015075024A1 (zh)
ZA (1) ZA201603313B (zh)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20131924A1 (it) * 2013-11-20 2015-05-21 Cosmo Technologies Ltd Emulsions or microemulsions for use in endoscopic mucosal resectioning and/or endoscopic submucosal dissection emulsioni o microemulsioni per uso nella resezione mucosale endoscopica e/o dissezione submucosale endoscopica
ITMI20131927A1 (it) 2013-11-20 2015-05-21 Cosmo Technologies Ltd Emulsions or microemulsions for use in endoscopic mucosal resectioning and/or endoscopic submucosal dissection. emulsioni o microemulsioni per uso nella resezione mucosale endoscopica e/o dissezione submucosale endoscopica
US10925978B2 (en) * 2014-01-29 2021-02-23 Cosmo Technologies Limited Liquid composition in the form of emulsion or microemulsion for rectal administration containing at least one dye, and its use in a diagnostic endoscopic procedure of sigmoid colon and/or rectum
WO2015143310A1 (en) 2014-03-21 2015-09-24 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods for preparation of a terminally sterilized hydrogel derived from extracellular matrix
JP6692021B2 (ja) * 2016-01-06 2020-05-13 国立大学法人 東京大学 眼科治療用ゲル材料
EP3484485A1 (en) * 2016-07-12 2019-05-22 Centre National De La Recherche Scientifique Compositions useful for mucosal healing
JP7007086B2 (ja) * 2016-11-17 2022-01-24 地方独立行政法人東京都立産業技術研究センター 粘膜下局注用コラーゲンゾル
CA3052489A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Ecm hydrogel for treating esophageal inflammation
KR101884467B1 (ko) * 2017-06-12 2018-08-02 한국맥널티 주식회사 알긴산 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 콜로이드성 다당류를 함유하는 액상 조성물
CN107281542B (zh) * 2017-06-25 2020-11-13 长沙善道新材料科技有限公司 一种防色素沉积的液体创可贴及其制备方法
CN111820995A (zh) * 2017-11-10 2020-10-27 西安交通大学医学院第一附属医院 一种辅助内镜下粘膜剥离手术的装置
WO2019246442A1 (en) * 2018-06-21 2019-12-26 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Use of an extracellular matrix (ecm) hydrogel as an esophageal submucosal fluid cushion
CN115487364B (zh) * 2018-06-21 2024-02-23 联邦高等教育系统匹兹堡大学 细胞外基质(ecm)水凝胶作为粘膜下流体垫
CA3103973A1 (en) * 2018-06-21 2019-12-26 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Use of a urinary bladder ecm hydrogel as an esophageal submucosal fluid cushion
US20220062498A1 (en) 2018-12-21 2022-03-03 Qmark Medical Inc. Hydrogel composition for mucosal lifting procedures within lumenal anatomical structures
CA3130684A1 (en) 2019-03-13 2020-09-17 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Acoustic extracellular matrix hydrogels and their use
KR102027311B1 (ko) * 2019-03-27 2019-10-02 주식회사 티젤바이오 염증성 비정상 조직 또는 종양 조직의 선택적 염색이 가능한 나노 진단 제제의 제조 방법
RU203313U1 (ru) * 2020-11-18 2021-03-31 Александр Александрович Соколов Устройство для проведения холодовой ишемии при резекции
RU2756489C1 (ru) * 2020-12-14 2021-09-30 Государственное автономное учреждение здравоохранения "Межрегиональный клинико-диагностический центр", сокращенно - ГАУЗ "МКДЦ" Способ эндоскопической подслизистой диссекции колоректальных образований
EP4154865A1 (en) * 2021-09-23 2023-03-29 Ovesco Endoscopy AG Process for manufacturing an injection agent and injection agent obtainable by this process
KR102449537B1 (ko) * 2022-01-27 2022-10-05 주식회사 나노메디팜 근적외선을 이용하여 진단 생검 또는 종양 제거 수술 중에 종양 식별과 절제면 구분을 위한 종양 표적 진단 조영제

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993018852A1 (en) * 1992-03-16 1993-09-30 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Oil-in-water emulsions of positively charged particles
WO2000078301A1 (en) * 1999-06-21 2000-12-28 Kuhnil Pharm. Co., Ltd. Anesthetic composition for intravenous injection comprising propofol
US20050220831A1 (en) * 2003-02-27 2005-10-06 Novasel Australia Pty Ltd Poloxamer emulsion preparations
CN102048688A (zh) * 2009-10-29 2011-05-11 中国医学科学院药物研究所 以胆固醇复合物为中间载体的紫杉醇亚微乳
CN102813967A (zh) * 2003-03-24 2012-12-12 普拉罗美德公司 利用逆向热敏聚合物的暂时栓塞

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3740421A (en) 1966-09-19 1973-06-19 Basf Wyandotte Corp Polyoxyethylene-polyoxypropylene aqueous gels
KR19980033213A (ko) 1996-10-31 1998-07-25 조셉제이.스위니 스퍼터링 챔버내의 미립자 물질 발생 감소 방법
US7909809B2 (en) 2004-09-27 2011-03-22 Boston Scientific Scimed, Inc. Devices and methods for agent-assisted medical procedures
US8232621B2 (en) 2006-07-28 2012-07-31 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Semiconductor device
EP2094169A4 (en) * 2006-12-11 2016-05-04 Pluromed Inc HEMOSTASIS OF PERFUSED ORGANS
AU2008242331B2 (en) * 2007-04-17 2013-11-14 Covidien Lp Colon polyp staging methods
CN107029277A (zh) 2007-11-29 2017-08-11 健赞公司 使用纯化的逆向热敏聚合物的内镜粘膜切除
RU2409363C9 (ru) * 2009-09-18 2013-12-10 Всеволод Иванович Киселев Фармацевтические композиции для пероральной доставки дииндолилметана (dim) и способы применения этих композиций
JP2013520233A (ja) 2010-02-19 2013-06-06 クック メディカル テクノロジーズ エルエルシー 内視鏡的粘膜下層剥離術のための装置及び方法
ITMI20131924A1 (it) * 2013-11-20 2015-05-21 Cosmo Technologies Ltd Emulsions or microemulsions for use in endoscopic mucosal resectioning and/or endoscopic submucosal dissection emulsioni o microemulsioni per uso nella resezione mucosale endoscopica e/o dissezione submucosale endoscopica

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993018852A1 (en) * 1992-03-16 1993-09-30 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Oil-in-water emulsions of positively charged particles
WO2000078301A1 (en) * 1999-06-21 2000-12-28 Kuhnil Pharm. Co., Ltd. Anesthetic composition for intravenous injection comprising propofol
US20050220831A1 (en) * 2003-02-27 2005-10-06 Novasel Australia Pty Ltd Poloxamer emulsion preparations
CN102813967A (zh) * 2003-03-24 2012-12-12 普拉罗美德公司 利用逆向热敏聚合物的暂时栓塞
CN102048688A (zh) * 2009-10-29 2011-05-11 中国医学科学院药物研究所 以胆固醇复合物为中间载体的紫杉醇亚微乳

Also Published As

Publication number Publication date
BR112016011345B1 (pt) 2021-01-05
US20170043018A1 (en) 2017-02-16
RS61290B1 (sr) 2021-02-26
CA2929911C (en) 2021-11-23
CA2929911A1 (en) 2015-05-28
US9962445B2 (en) 2018-05-08
DK3106182T3 (da) 2021-01-18
LT2911707T (lt) 2016-11-10
US20150141526A1 (en) 2015-05-21
LT3106182T (lt) 2021-04-26
JP2016540754A (ja) 2016-12-28
US20200000926A1 (en) 2020-01-02
WO2015075024A1 (en) 2015-05-28
ZA201603313B (en) 2017-09-27
EP3106182A1 (en) 2016-12-21
ES2843521T3 (es) 2021-07-19
JP2020114829A (ja) 2020-07-30
CN105848689B (zh) 2019-11-01
US20160074554A1 (en) 2016-03-17
KR102398802B1 (ko) 2022-05-18
HRP20161376T1 (hr) 2016-12-02
US10849979B2 (en) 2020-12-01
PL3106182T3 (pl) 2021-05-04
IL245118B (en) 2020-04-30
US20180236087A1 (en) 2018-08-23
DK2911707T3 (en) 2016-12-05
MX2020011901A (es) 2022-05-13
AU2014352009A1 (en) 2016-06-02
HUE052870T2 (hu) 2021-05-28
EP2911707B1 (en) 2016-09-07
US9987366B2 (en) 2018-06-05
NZ720148A (en) 2020-06-26
HRP20210048T1 (hr) 2021-04-30
JP6675981B2 (ja) 2020-04-08
ES2602964T3 (es) 2017-02-23
KR20160098243A (ko) 2016-08-18
EP2911707A1 (en) 2015-09-02
RS55330B1 (sr) 2017-03-31
US20160296659A1 (en) 2016-10-13
PT3106182T (pt) 2021-01-18
JP6978537B2 (ja) 2021-12-08
ITMI20131924A1 (it) 2015-05-21
PL2911707T3 (pl) 2017-02-28
CN110665047B (zh) 2022-03-18
AU2014352009B2 (en) 2017-09-07
US9226996B2 (en) 2016-01-05
MX2016006581A (es) 2017-01-12
HK1210972A1 (zh) 2016-05-13
US9364580B2 (en) 2016-06-14
RU2696263C1 (ru) 2019-08-01
US20160256594A1 (en) 2016-09-08
RU2016124105A (ru) 2017-12-22
US9522216B2 (en) 2016-12-20
EP3106182B1 (en) 2020-10-21
IL245118A0 (en) 2016-06-30
CN105848689A (zh) 2016-08-10
US10413611B2 (en) 2019-09-17
PT2911707T (pt) 2016-11-28
HUE031801T2 (en) 2017-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110665047B (zh) 内镜粘膜切除术和/或内镜粘膜下剥离术的乳液或微乳液
CN105899241B (zh) 用于在内镜粘膜切除术和/或内镜粘膜下剥离术中使用的乳液或微乳液
NZ720149B2 (en) Emulsions or microemulsions for use in endoscopic mucosal resectioning and/or endoscopic submucosal dissection.

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant