CN105899241B - 用于在内镜粘膜切除术和/或内镜粘膜下剥离术中使用的乳液或微乳液 - Google Patents

用于在内镜粘膜切除术和/或内镜粘膜下剥离术中使用的乳液或微乳液 Download PDF

Info

Publication number
CN105899241B
CN105899241B CN201480063652.8A CN201480063652A CN105899241B CN 105899241 B CN105899241 B CN 105899241B CN 201480063652 A CN201480063652 A CN 201480063652A CN 105899241 B CN105899241 B CN 105899241B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
emulsion
microemulsion
endoscopic
oil
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201480063652.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105899241A (zh
Inventor
卢吉·玛丽亚·隆戈
卢吉·摩洛
恩里科·弗里蒙蒂
亚历山德罗·雷皮奇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cosmo Technologies Ltd
Original Assignee
Cosmo Technologies Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cosmo Technologies Ltd filed Critical Cosmo Technologies Ltd
Publication of CN105899241A publication Critical patent/CN105899241A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105899241B publication Critical patent/CN105899241B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B1/00—Instruments for performing medical examinations of the interior of cavities or tubes of the body by visual or photographical inspection, e.g. endoscopes; Illuminating arrangements therefor
    • A61B1/012—Instruments for performing medical examinations of the interior of cavities or tubes of the body by visual or photographical inspection, e.g. endoscopes; Illuminating arrangements therefor characterised by internal passages or accessories therefor
    • A61B1/018—Instruments for performing medical examinations of the interior of cavities or tubes of the body by visual or photographical inspection, e.g. endoscopes; Illuminating arrangements therefor characterised by internal passages or accessories therefor for receiving instruments
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B1/00—Instruments for performing medical examinations of the interior of cavities or tubes of the body by visual or photographical inspection, e.g. endoscopes; Illuminating arrangements therefor
    • A61B1/273—Instruments for performing medical examinations of the interior of cavities or tubes of the body by visual or photographical inspection, e.g. endoscopes; Illuminating arrangements therefor for the upper alimentary canal, e.g. oesophagoscopes, gastroscopes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A61J1/06—Ampoules or carpules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/006—Biological staining of tissues in vivo, e.g. methylene blue or toluidine blue O administered in the buccal area to detect epithelial cancer cells, dyes used for delineating tissues during surgery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/113—Multiple emulsions, e.g. oil-in-water-in-oil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/0005—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/046—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M39/00—Tubes, tube connectors, tube couplings, valves, access sites or the like, specially adapted for medical use
    • A61M39/10—Tube connectors; Tube couplings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/007—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests for contrast media
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/32—Needles; Details of needles pertaining to their connection with syringe or hub; Accessories for bringing the needle into, or holding the needle on, the body; Devices for protection of needles
    • A61M5/329—Needles; Details of needles pertaining to their connection with syringe or hub; Accessories for bringing the needle into, or holding the needle on, the body; Devices for protection of needles characterised by features of the needle shaft
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/442—Colorants, dyes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供了一种用于在内镜程序中使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，优选地所述内镜程序包括将所述药物组合物施用至人，目的是通过升高病灶所在区域改善和便于病灶的切除。本文公开的发明提供了一种用于进行内镜程序的方法，所述方法优选包括将乳液或微乳液形式的药物组合物施用至人。本文公开的发明还提供了一种用于在内镜程序中使用的试剂盒，所述试剂盒包括乳液或微乳液形式的药物组合物、内镜注射针、注射器和使用说明。

Description

用于在内镜粘膜切除术和/或内镜粘膜下剥离术中使用的乳 液或微乳液
技术领域
本发明涉及乳液或微乳液形式的药物组合物和其在内镜程序期间作为辅助物的用途，在所述内镜程序中所述药物组合物被注射到靶组织中以形成垫层。更详细地，本发明涉及一种用于进行内镜程序的方法，所述方法包括在患者的靶组织中注射乳液或微乳液形式的所述药物组合物，以形成垫层，所述垫层然后任选地经历内镜外科手术程序，诸如切除术。
背景技术
内镜检查是允许借助于被称为内窥镜的仪器而不使用侵入性外科手术检查中空器官或体腔的内部的诊断和医学程序。内镜检查通常用于诊断目的，尽管在内镜程序期间可以进行小的、非侵入性外科手术和非外科手术干预。通常，所述小的干预包括出血血管的烧灼，扩宽狭窄的食管，去除息肉、腺瘤和小肿瘤，进行活组织检查或去除外物。内镜检查被专科医生用来检查例如胃肠道、呼吸道、耳朵、尿道、女性生殖系统以及通过小切口检查正常闭合的体腔诸如腹腔或盆腔(腹腔镜检查)、关节的内部(关节镜检查)和胸部的器官(胸腔镜检查和纵膈镜检查)。内窥镜是为了诊断或治疗目的用于使中空器官或部分(诸如膀胱、胃、肠或食道)的内部可视化的通常被照明的光纤柔性或刚性管状的设备，其通常具有一个或更多个工作通道以使器具(诸如镊子、电外科手术刀、内镜用注射针或剪刀)能够通过或者便于活组织检查样品的去除。内窥镜在其远侧部分包括合适的灯和成像装置，并且其能够被插入通过天然存在的身体开口，诸如嘴、肛门、耳朵、鼻子或通过小的外科手术切口。考虑到广泛的多种能够通过内镜程序检查的身体器官或体腔，存在数种类型的内窥镜，诸如，例如，喉镜、胸腔镜、血管镜、结肠镜、肠镜、乙状结肠镜、直肠镜(rectoscope)、直肠镜(proctoscope)、肛镜、关节镜、鼻镜、腹腔镜、宫腔镜、脑镜、肾镜、食道镜、气管镜、胃镜、羊膜镜、膀胱镜。
特别是，内镜程序广泛应用于胃肠道用于诊断目的以及用于小外科手术干预二者。随着成像技术的进步发展，内镜程序能够用于准确地检查覆盖胃肠腔的粘膜，以及用于检测小的和大的病理学病灶，诸如炎症性组织、息肉、假息肉、锯齿状病灶、腺瘤、溃疡、发育异常(dysplasia)、前赘生物和赘生物形成、肿瘤和类似物。此外，在胃肠道中的内镜程序允许医生进行小的外科手术或非外科手术性干预，所述干预包括，例如，活组织检查和去除病理学病灶(息肉、腺瘤、发育异常、Barrett发育异常、前赘生物和赘生物形成、肿瘤)。外科手术干预包括两种通常在胃肠内镜检查中使用以去除病理学病灶的内镜切除程序，为内镜粘膜切除术(EMR)和内镜粘膜下剥离(ESD)。这两种技术为胃肠息肉、腺瘤、发育异常(诸如Barrett发育异常)和包含最小风险的淋巴结转移的早期癌症的最低限度侵入性治疗提供了新的替代技术。EMR是为了去除被限制在GI道的表面层(粘膜和粘膜下)的无柄或扁平的赘生物研发的内镜技术。EMR通常用于去除小于2cm的病灶或逐渐去除较大病灶。EMR还在切除样本的评价用于准确病理学分期中起到重要作用。与息肉切除术不同，EMR包括通过将流体剂(通常为生理盐水(NS)溶液)注射到粘膜下层中从粘膜层提升病灶。EMR还可用于获得用于准确组织病理学分期的样本以确定淋巴结转移的风险。EMR通过切除穿过肠壁粘膜下层的中间或更深部分而便于完全去除受影响的粘膜。已经记载了多种EMR技术并且通常使用四种涉及勒除器切除术的方法：(1)注射和切割方法；(2)注射、提升和切割方法；(3)帽辅助的EMR(EMRC)；和(4)使用套扎的EMR(EMRL)。注射和切割技术，也被称为粘膜下注射息肉切除术，由于其简易性近些年已经被广泛使用。患病的粘膜被通过产生粘膜下流体垫层从粘膜层提升、使用电外科勒除器捕获、绞窄并且随后切除。但是，注射到薄的粘膜下层是精细的过程，注射的溶液倾向于快速消散，与突出的病灶相比扁平且压低的病灶难以使用勒除器捕获，并且大的或者位置难以操作的病灶难于去除(Uraoka等,Drug Design,Development and Therapy 2008:2 131–138)。注射辅助的EMR经常用于大的扁平的结肠息肉。
特别为了去除较大病灶研发了内镜粘膜下剥离术(ESD)，一种相对新的内镜切除程序。使用电外科手术刀沿着粘膜下层直接剥离病灶导致甚至大的病灶的整体切除。预计ESD在治疗某些癌症阶段中代替常规外科手术，但是由于其与常规EMR相比具有更高的穿孔速度和出血并发症，比EMR需要更高程度的内镜技术和经验。多种粘膜下注射溶液之前已经研发出，并且显示出在EMR期间使用令人满意，但是引入漫长的ESD程序需要持久的溶液以帮助标识在内膜下层的剥离过程中的切割线(Uraoka等,Drug Design,Development andTherapy 2008:2 131–138)。
粘膜下注射的使用对于成功的EMR是至关重要的，因为将流体注射到粘膜下垫层便于刚好在用勒除器捕获靶病灶之前分离待去除的组织，从而在减少热损伤以及穿孔和出血的风险的同时还促进整体切除。粘膜下注射被认为在EMR程序中起到重要作用，并且“理想的”粘膜下注射溶液应该是既持久又能够产生半球形的形状以便于捕捉。此外，提供足够高的粘膜下提升对于在ESD程序期间安全的粘膜下切割是重要的(Uraoka等,Drug Design,Development and Therapy 2008:2 131–138)。
用于注射辅助的EMR的理想溶液应该是安全、廉价、无毒性、易得到、易注射的，并且其应该能够提供高的、持久的粘膜下垫层。还应该要求伤口愈合特征以促进由去除切除的粘膜产生的伤口的闭合，并且着色剂(诸如染料)的存在会允许更加容易地区别粘膜下层的深度，避免ESD期间的过度穿孔。
生理盐水溶液(NS)通常用于该目的，但是由于溶液通过粘膜层的快速扩散以及NS向周围组织内的快速吸收，难以产生恰当的粘膜下流体垫层和维持期望的高度，特别是对于扁平的提高的病灶(Uraoka等,Drug Design,Development and Therapy 2008:2 131–138)。由于这个原因，在持久的程序中和在大病灶诸如大的扁平息肉的去除中，需要重复地将溶液注射到粘膜下层中，伴随对于内镜检查单位的工作人员来说随之发生的操作复杂化。
为了克服代表使用NS遇到的典型问题的垫层的快速消失，在过去的十年中已经描述并测试了若干类型的溶液用于在溶液辅助的EMR中使用。每种类型的溶液具有其优势和劣势。例如，已经报道了透明质酸(HA)溶液为最好的用于粘膜下注射的剂。HA溶液提供了持久的流体垫层，并且允许高度成功的整体切除以及低穿孔并发症比率。此外，HA是安全且无毒性的，因为其是细胞外基质的生理成分。HA的主要缺点是其高成本，这使得它对于大多数内镜检查单位来说非常难得到。已经测试并描述了其它溶液，诸如高渗右旋糖和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，但是已经报道了其引起组织损伤和炎症。另一个最近研究的注射溶液是纤维蛋白原混合物(FM)溶液，其具有高粘度并且产生持久的粘膜下提升，因此降低每个病灶的注射次数并且缩短程序时间；此外，FM是廉价的。FM的主要缺点是可能的病毒传递的风险：由于FM通过人血清中的凝血蛋白的片段化获得，可能有肝炎或其它病毒的污染。如上文所阐明的，尚未研发出用于EMR和ESD的理想溶液，并且该领域的许多研究仍在进行。
理想地，粘性溶液诸如HA溶液或HPMC溶液能够满足内镜切除程序的需求，因为它们能够提供高的并且持久的垫层，由于被这些聚合物调和的水具有低的在病灶周围的组织中扩散并传播的倾向性。但是，由于难以得到流动通过注射装置的粘性溶液，粘性溶液诸如HA溶液或HPMC溶液的使用在程序中形成一些挑战。事实上，在胃肠EMR和ESD程序中，垫层形成溶液的注射使用内镜注射针进行。如本领域所熟知的，内镜注射针是能够长达约230cm的装置并且包括其中可移动地放置有具有远侧注射针的内部注射管的相对长的导管。近侧的启动柄连接导管和注射管用于在必要的时候相对于另一个移动一个。对注射管的流体接近通常经由柄上的鲁尔连接头提供。内镜注射针装置通常通过内镜的工作通道被递送到注射位点。为了保护内镜工作通道的内腔免于受损，操作输注针装置的柄以在将该装置插入内镜中之前将远侧的注射针拉回到导管的内腔中。当该设备移动通过内镜的内腔时防止注射针的尖点暴露是重要的。当内镜注射针装置的远端位于注射点时，再次操作其柄以用远侧地离开导管内腔的方式移动注射针。当前进到最远侧的位置时，暴露的注射针部分大约长度为4-6mm。注射位点被刺穿后，通常包含在5mL至10mL注射器中的溶液被递送通过注射管和针进入注射位点，所述注射器被设有连接至注射针的柄的鲁尔锁装置。
通常在内镜程序期间使用的注射针和其它配件，诸如用于息肉切除术的勒除器、裁剪装置、活组织检查钳和类似物，被递送通过内窥镜的一个或更多个通常被称为工作通道或操作通道的特定通道。取决于在GI内镜检查中使用的内窥镜类型(例如胃镜、肠镜、结肠镜、十二指肠镜、乙状结肠镜和类似物)，工作通道的内径可相当地变化。但是，在GI内镜检查中使用的最常用的内窥镜具有具有在从约2mm至约5mm的范围内的内径的工作通道。一般来说，内镜配件的制造商生产出具有允许它们适合所有工作通道的外径的配件。特别是，关于内镜注射针，导管外径在从1.9mm至2.3mm的范围内；因此，考虑到内部注射管包含在外部导管中，其内径通常为1mm或更小。这样小的注射管直径导致对溶液流动的高动力学阻力；当使用粘性溶液时这更加有效和重要。由于这个原因，用于EMR和ESD的粘性溶液通常需要在它们用于制备能够流动通过注射针的溶液之前被稀释，失去了其提供高的且持久的垫层的特征。为了避免这个问题，WO2011/103245 A1描述了用于在ESD中使用的用于将可注射的溶液递送到组织治疗位点的试剂盒和方法。所述试剂盒包括具有室、近端部分和远端部分的外壳。室中提供具有大于约10000cP的粘度的可注射溶液。试剂盒还包括可移动定位在室的近端部分内部的活塞，该活塞在近末端部分处提供了封闭。试剂盒还设有压力计。柄与外壳连接，并且具有活塞柄的活塞推进部件与所述柄连接。活塞推进部件与外壳分离设置，并且包括被配置成用于与外壳的近端部分可操作地连接的远端部分。试剂盒还包括内轴，所述内轴与外壳分离设置，并且具有被配制成与外壳的远端部分可操作地连接的近末端部分用于接收通过其的可注射溶液和被配制成用于插入到组织治疗位点的远末端。如本领域技术人员应认识到的，这样的装置允许医师施加比使用正常注射器高得多的压力，从而允许具有10000cP或更大的粘度的高粘度溶液流入注射管。此外，WO2011/103245 A1公开了，用于包含在可注射溶液中的合适物质包括甲基纤维素，诸如羰甲基纤维素(CMC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)、细胞外基质蛋白、弹性蛋白、胶原蛋白、明胶、纤维蛋白、琼脂糖和海藻酸或其混合物。但是，已知这样的产生“高压”的装置在内镜检查过程中的使用不被本领域的专家顺利地接受，因为它累赘，需要额外的工作实施它，其难以操作并且因此其代表EMR和ESD程序的复杂化。
另一个克服这些问题的试验在WO2009/070793 A1中描述，其公开了纯化的反向热敏性聚合物在EMR中的使用。如本领域所熟知的，反向热敏性聚合物是以高于临界胶束浓度(CMC)的浓度在溶剂(诸如水)中溶解以后提供表现出粘度的反向特征的溶液的聚合物，这意味着所述溶液随着温度的升高而表现出其粘性的增加。特别是，当温度提高到CGT(临界胶凝温度)以上时，所述聚合物的溶液在CGC(临界胶凝浓度)以上形成凝胶。胶凝是由于胶束结构的物理缠绕和包裹，并且其是可逆的，因此当温度被降低到临界胶凝温度以下时凝胶转回液体形式。这类聚合物是本领域熟知的，并且包含，例如，泊洛沙姆(poloxamers)(由BASF以KolliphorTM商标名称被商品化)和泊洛沙胺(poloxamines)(由BASF以TetronicTM商标名称被商品化)。CGC以上的浓度的那些聚合物的水溶液在室温可以是液态的，并且被加热到体温(即约37℃)后可以形成凝胶。WO2009/070793 A1公开了包含纯化的反向热敏性聚合物的组合物在内镜程序中用于胃肠粘膜切除的使用。被称为LeGoo-endoTM的所述组合物是纯化的泊洛沙姆237的水溶液；公开了，作为其纯化特性的结果实现的快速可逆的液体至凝胶的转变允许LeGoo-endoTM在室温为液体，并且只有当从导管出现在EMR位点时被加热到体温之后变为凝胶。WO2009/070793 A1教导了，为了获得所述快速的液体至凝胶的转变需要使用纯化的泊洛沙姆，以及所述纯化的泊洛沙姆通过以获得特征为较低的分子量多分散性的纯化的聚合物为目的的纯化方法获得。此外，WO 2009/070793 A1公开了，必须开发一种将在体温转变为凝胶的纯化的反向热敏性聚合物溶液注射通过导管进入肠或胃的方法。在克服的挑战中，事实是由于当导管位于体内时快速达到体温，纯化的反向热敏性聚合物能够在达到对于EMR期望的位点之前就在导管内形成凝胶。WO2009/070793 A1教导了，递送问题使用包含与填充有纯化的反向热敏性聚合物溶液的注射器相连的高压针导管的系统解决，其中所述高压针导管被容纳在通过手动(例如旋转)、电或增压气体机制对注射器的活塞产生压力的施用设备(例如注射器泵)中。事实上，在体内实施例中，WO2009/070793 A1公开了，使用LeGoo-endoTM使用具有5-mL的注射器和球囊扩张器枪(balloon dilator gun)的23-gauge的scletotherapy针在2头猪的结肠中进行五次EMR；在干预过程中LeGoo-endoTM保持在冰上。含有盐水的注射器也保持在冰上以在泊洛沙姆注射前即刻冷却导管。如本领域技术人员会认识到的，由于以下原因WO2009/070793A1公开的操作程序非常复杂：其需要使用特别的、高压的针导管；其需要对注射器的活塞产生压力的施用装置(例如，注射器泵)以施用纯化的反向热敏性聚合物溶液。
US 7’909’809教导了一种用于在胃肠道内进行干预性内镜程序诸如息肉切除术、内镜粘膜切除术(EMR)和内镜粘膜下剥离术(ESD)的方法，所述方法包括向人施用膨胀的或形成垫层的物质，所述物质具有响应于预先确定的温度(例如体温)从低粘度状态(例如液相)相转变成高粘度状态(例如凝胶相)的特征。
如以上记述的，尚未研发出用于内镜粘膜切除术(EMR)和用于内镜粘膜下剥离术(ESD)的理想组合物。HA(透明质酸)提供了能够提供持久的粘膜下垫层并且安全且无毒性的粘性溶液，但是已知其非常昂贵。
纤维素衍生物诸如HPMC和CMC低廉并且其溶液能够提供持久的粘膜下垫层；但是，由于其粘度，需要特殊的装置诸如注射器泵以使其流进注射针，因此已知它们难以并且不方便注射。
反向热敏性聚合物诸如泊洛沙姆和泊洛沙胺低廉并且其溶液由于它们在体温凝胶化的能力能够提供持久的粘膜下垫层；但是本领域已知，为了获得期望的效果，这样的聚合物需要以等于或高于临界胶凝浓度(CGC)的浓度即高于发生从溶液相转变成凝胶的浓度被包含在溶液中。因此，这样的聚合物通常以等于或高于相对于组合物的重量按重量计15％的量(即，高于CGC)被包含在已知溶液中；因此所述溶液的粘度太高以至于不允许它们被手动注射，并且需要使用注射器泵，这对于内镜医师来说具有明显缺点。因此，对于用于在内镜切除程序中使用的组合物存在需求，所述组合物有效提供高的、持久的粘膜下垫层并且同时可以手动注射通过内镜注射针，而不需要使用产生高压的施用装置诸如注射器泵。
附图说明
图1.根据实施例1和2的组合物与参照溶液相比的最大负载(以牛顿表示)。
发明内容
本文公开的发明提供了一种乳液或微乳液形式的药物组合物以及其在内镜程序优选胃肠内镜程序中的用途。
本文公开的发明提供了一种用于在内镜程序中使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述乳液或微乳液形式的药物组合物包含至少一种反向热敏性聚合物和至少一种生理上可接受的赋形剂。
所述内镜程序优选为在胃肠内镜检查期间进行的内镜的粘膜切除术，更优选息肉切除术、内镜粘膜切除术(EMR)和/或内镜粘膜下剥离术(ESD)。
根据本发明，所述胃肠内镜检查优选在食道、胃和/或小肠(十二指肠、空肠、回肠)中、在盲肠中、在结肠中、在乙状结肠中和/或直肠中进行。
本文公开的发明提供了一种用于进行内镜程序的方法，所述方法包括将乳液或微乳液形式的药物组合物施用至人，其中所述乳液或微乳液形式的药物组合物包含至少一种反向热敏性聚合物和至少一种生理上可接受的赋形剂。根据本发明，所述内镜程序优选为在胃肠内镜检查期间进行的内镜的粘膜切除术，更优选息肉切除术、内镜粘膜切除术(EMR)和/或内镜粘膜下剥离术(ESD)。
所述胃肠内镜检查优选在食道、胃和/或小肠(十二指肠、空肠、回肠)中、在盲肠中、在结肠中、在乙状结肠中和/或直肠中进行。
此外，本文公开的发明提供了一种用于在内镜程序中使用的试剂盒，所述试剂盒包括乳液或微乳液形式的药物组合物、内镜注射针、注射器和使用说明，其中所述乳液或微乳液形式的药物组合物包含至少一种反向热敏性组合物并且其中所述内镜程序优选为在胃肠内镜检查期间进行的内镜的粘膜切除术，更优选息肉切除术、内镜粘膜切除术(EMR)和/或内镜粘膜下剥离术(ESD)。
更详细地，乳液或微乳液形式的药物组合物被注射到靶组织中以形成垫层，所述垫层然后任选地经历内镜外科手术程序，诸如切除术。
本申请提供了以下各项目：
项目1.一种乳液或微乳液形式的药物组合物，所述药物组合物包含：
a)水相；
b)油相：
c)至少一种表面活性剂；
d)至少一种反向热敏性聚合物；
e)任选地至少一种生理上可接受的赋形剂；
其中所述药物组合物用于在内镜程序期间作为辅助物使用，在所述程序中所述药物组合物被注射到靶组织中以形成垫层。
项目2.根据项目1所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述组合物是水包油乳液。
项目3.根据项目1所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种反向热敏性聚合物以相对于所述组合物的重量约2％和约30％之间，相对于所述组合物的重量，优选按重量计约5％和约25％之间，更优选按重量计约8％和约20％之间的量被包含。
项目4.根据项目1所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种反向热敏性聚合物是聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，优选泊洛沙姆。
项目5.根据项目4所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407，优选泊洛沙姆188、泊洛沙姆407或泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的混合物。
项目6.根据项目1所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述油相包含至少一种亲脂性化合物。
项目7.根据项目6所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种亲脂性化合物选自天然油，诸如杏仁油、芥花油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、红花油、芝麻油、大豆油等；脂肪酸酯，诸如棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯等；脂肪醇，诸如肉豆蔻醇、油醇等；脂肪酸，诸如肉豆蔻酸、油酸、棕榈酸等。
项目8.根据项目7所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种亲脂性化合物选自大豆油和中链甘油三酯。
项目9.根据项目1所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种表面活性剂是非离子型表面活性剂、离子型表面活性剂或其混合物。
项目10.根据项目9所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述非离子型表面活性剂选自聚山梨醇酯80和PEG-15羟基硬脂酸酯。
项目11.根据项目9所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述离子型表面活性剂选自蛋黄卵磷脂、来自蛋黄卵磷脂的氢化磷脂酰胆碱、大豆卵磷脂和氢化大豆卵磷脂。
项目12.根据前述项目的任一项所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种助表面活性剂。
项目13.根据项目12所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述助表面活性剂选自丙二醇、甘油和油酸钠。
项目14.根据项目12所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述助表面活性剂是甘油和油酸钠的混合物。
项目15.根据前述项目的任一项所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种染料。
项目16.根据项目15所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种染料是活体染料、非活体染料、反应性染料或其混合物。
项目17.根据项目15所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述染料选自卢戈尔溶液、亚甲蓝、甲苯胺蓝、结晶紫、靛洋红、刚果红和酚红。
项目18.根据项目17所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述染料是亚甲蓝或靛洋红。
项目19.根据前述项目的任一项所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述内镜程序是在胃肠道内镜检查期间进行的内镜切除程序，优选息肉切除术、内镜粘膜切除术(EMR)和/或内镜粘膜下剥离术(ESD)。
项目20.根据前述项目的任一项所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述内镜程序在食道、胃、小肠、盲肠、结肠、乙状结肠和/或直肠中进行。
项目21.根据前述项目的任一项所述的用于使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述内镜程序包括将所述组合物施用至人。
项目22.一种用于在内镜程序中使用的试剂盒，所述试剂盒包含：
a)根据项目1至21的任一项所述的乳液或微乳液形式的药物组合物；
b)内镜注射针；
c)用于使用的说明书。
项目23.根据项目22所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述乳液或微乳液形式的药物组合物被包装在安瓿瓶、小瓶、瓶、预充注射器中。
项目24.根据项目22所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述乳液或微乳液形式的药物组合物被包装在5mL或10mL的预充注射器中。
项目25.根据项目22所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述乳液或微乳液形式的药物组合物被包装在10mL、20mL或50mL的小瓶中或10mL、20mL或50mL的安瓿瓶中。
项目26.根据项目22所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述内镜注射针具有从12gauge至35gauge，优选从15gauge至30gauge，更优选从17gauge至28gauge范围内的针直径。
项目27.根据项目22所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述内镜注射针具有从100cm至300cm，优选从120cm至260cm，更优选从140cm至250cm范围内的长度。
项目28.根据项目22所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述内镜注射针具有从1.0mm至4.0mm，优选从1.5mm至3.0mm，更优选从1.8mm至2.5mm范围内的外直径。
项目29.根据项目22所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述内镜注射针由选自包括但不限于以下材料的组的材料构成：聚合物或共聚物，诸如聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚碳酸酯(PC)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚苯乙烯(PS)、聚酰胺(PA)、环氧树脂、聚氨酯、聚酯、聚甲基丙烯酸甲酯等；橡胶，诸如硅橡胶、天然橡胶等；金属和金属合金诸如铝、钛、铁、铬、镍、钼、不锈钢等。
项目30.根据项目22所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，所述试剂盒包括a)用鲁尔锁连接至注射器本体的塑料导管和b)可缩回针。
项目31.一种乳液或微乳液形式的药物组合物，所述组合物包含：
a)水相；
b)油相：
c)至少一种表面活性剂；
d)至少一种反向热敏性聚合物；
e)任选地至少一种染料；
f)任选地至少一种生理上可接受的赋形剂。
项目32.根据项目31所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述组合物是水包油乳液或微乳液。
项目33.根据项目31所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种反向热敏性聚合物以相对于所述组合物的重量约2％和约30％之间，相对于所述组合物的重量，优选按重量计约5％和约25％之间，更优选按重量计约8％和约20％之间的量被包含。
项目34.根据项目31所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种反向热敏性聚合物是聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，优选泊洛沙姆。
项目35.根据项目34所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407，优选泊洛沙姆188、泊洛沙姆407或泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的混合物。
项目36.根据项目31所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述油相包含至少一种亲脂性化合物。
项目37.根据项目36所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种亲脂性化合物选自天然油，诸如杏仁油、芥花油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、红花油、芝麻油、大豆油等；脂肪酸酯，诸如棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯等；脂肪醇，诸如肉豆蔻醇、油醇等；脂肪酸，诸如肉豆蔻酸、油酸、棕榈酸等。
项目38.根据项目37所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种亲脂性化合物选自大豆油和中链甘油三酯。
项目39.根据项目31所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种表面活性剂是非离子型表面活性剂、离子型表面活性剂或其混合物。
项目40.根据项目39所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述非离子型表面活性剂选自聚山梨醇酯80和PEG-15羟基硬脂酸酯。
项目41.根据项目40所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述离子型表面活性剂选自蛋黄卵磷脂、来自蛋黄卵磷脂的氢化磷脂酰胆碱、大豆卵磷脂和氢化大豆卵磷脂。
项目42.根据项目31至41的任一项所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种助表面活性剂。
项目43.根据项目42所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述助表面活性剂选自丙二醇、甘油和油酸钠。
项目44.根据项目43所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述助表面活性剂是甘油和油酸钠的混合物。
项目45.根据项目31述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种染料选自卢戈尔溶液、亚甲蓝、甲苯胺蓝、结晶紫、靛洋红、刚果红和酚红。
项目46.根据项目45所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种染料是亚甲蓝或靛洋红。
项目47.根据前述项目任一项所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述乳液或微乳液具有改善的流动性。
项目48.根据前述项目任一项所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述乳液或微乳液能够在导管中自由流动用于注射到靶组织。
本文上文或下文引用的所有的出版物、专利和专利申请以其整体通过引用特此并入。
具体实施方式
发明人一直在努力找出创新的用于在内镜程序优选内镜粘膜切除术(EMR)和/或内镜粘膜下剥离术(ESD)中使用的体现内镜医师要求的特征的药物组合物，所述特征优选为安全性、费用低廉、不具有毒性作用、易于注射并且能够提供高的、持续时间长的粘膜下垫层。特别是，作出了许多努力以找到有效提供高的、持续时间长的粘膜下垫层的组合物，所述组合物特征为与本领域已知的组合物相比改善的流动性并因此降低的对通过内镜程序中通常使用的内镜注射针注射的阻力。
惊奇地发现，包含至少一种反向热敏性聚合物和任选的至少一种生理上可接受的赋形剂的乳液或微乳液形式的药物组合物具有比配制为简单水溶液的类似组合物改善的流动性。因此发现，以根据本文公开的发明的包含至少一种反向热敏性聚合物和至少一种生理上可接受的赋形剂的乳液或微乳液形式的药物组合物获得的注射阻力比配制为简单水溶液的类似组合物注射阻力低。流动性和注射阻力的试验在相同的试验条件下并使用相同的内镜注射针在实验室中进行。实际上，含有至少一种反向热敏性聚合物和相同辅助成分的类似组合物被配制成两种形式，即为本领域已知的简单水溶液和根据本发明的乳液或微乳液。惊奇地发现，配制根据本发明的乳液或微乳液形式的所述组合物导致获得与以简单水溶液形式配制的相应组合物相比，具有更好的通过内镜用注射系统(优选地，包括导管和可缩回针)的流动性的最终组合物。因此发现，根据本文公开的发明的包含至少一种反向热敏性聚合物和任选的至少一种生理上可接受的赋形剂的乳液或微乳液形式的药物组合物具有易于注射的显著的优势，这意味着内镜医师能够以比以简单水溶液形式配制的相应组合物更小的努力注射它们。因此，根据本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物的施用不需要使用对注射器的活塞产生高压力的特别的施用设备(例如，注射器泵)，因为通过内镜注射针的注射能够手动地并更容易地进行。
此外发现，配制乳液或微乳液而非简单水溶液形式的药物组合物不影响它们的加热后胶凝的能力，这种特征可以由于典型室温(例如约20-25℃)与体温(例如约37℃)之间的温差特别有用。如本领域所熟知的，反向热敏性聚合物是以合适的浓度范围即临界胶凝浓度(CGC)以上溶解于水中后提供表现出反向粘性特征的溶液的聚合物，这意味着所述溶液随着温度的升高而表现出其粘性的增加。特别是，当温度被升高到临界胶凝温度(CGT)以上时，所述聚合物的水溶液在临界胶凝浓度(CGC)以上形成水凝胶。胶凝是由于胶束结构的物理缠绕和包裹，并且其是可逆的，因此当温度被降低到临界胶凝温度以下时凝胶转回液体形式。在此发现，根据本文公开的发明的包含至少一种反向热敏性聚合物的乳液或微乳液形式的药物组合物具有与配制为简单水溶液的类似组合物相同的胶凝特性。因此发现，根据本文公开的发明的包含至少一种反向热敏性聚合物的乳液或微乳液形式的药物组合物具有与配制为简单水溶液的类似组合物相同的热敏性表现，这意味着如果在本发明的乳液或微乳液中含有的所述至少一种反向热敏性组合物在合适的浓度范围内，本发明的乳液或微乳液形式的组合物和所述配制为简单的已知的水溶液的组合物二者都在室温(即，约20℃-25℃)是液体，并且在体温(即约37℃)加热之后变为凝胶。
本文公开的发明提供了一种乳液或微乳液形式的药物组合物以及其在内镜程序优选胃肠内镜程序中的用途。
本文公开的发明提供了一种用于在内镜程序中使用的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述乳液或微乳液形式的药物组合物包含至少一种反向热敏性聚合物和任选的至少一种生理上可接受的赋形剂。
优选地，所述内镜程序包括将所述药物组合物施用至人以通过在与病灶去除相关的粘膜表面中产生升高的垫层增强病灶的去除或者息肉和/或腺瘤和/或癌从粘膜表面剥离的简易性。
本文公开的发明还提供了一种用于进行内镜程序的方法，优选地所述方法包括将乳液或微乳液形式的药物组合物施用至人，其中所述乳液或微乳液形式的药物组合物包含至少一种反向热敏性聚合物。更详细地，药物组合物被注射到所述人的靶组织中以形成垫层，所述垫层然后任选地经历内镜外科手术程序，诸如切除术。在另一方面，本文公开的发明提供了一种用于在内镜程序中使用的试剂盒，所述试剂盒包括乳液或微乳液形式的药物组合物、内镜注射针、注射器和使用说明。当所述至少一种反向热敏性聚合物以等于或高于CGC(临界胶凝浓度)的量包含在组合物中时，这样的试剂盒的使用特别有用。
根据一个优选的实施方案，所述内镜程序是在胃肠内镜检查期间进行的内镜切除程序。根据一个实施方案，所述内镜切除程序是息肉切除术。根据另一个实施方案，所述内镜切除程序是内镜粘膜切除术(EMR)。根据进一步另一个实施方案，所述内镜切除程序是内镜粘膜下剥离术(ESD)。
所述胃肠内镜检查优选在食道、胃和/或小肠(十二指肠、空肠、回肠)中、在盲肠中、在结肠中、在乙状结肠中和/或直肠中进行。
根据本发明，所述息肉切除术、内镜粘膜切除术(EMR)和/或所述内镜粘膜下剥离术(ESD)用于在胃肠内镜检查期间去除粘膜病灶、息肉、假息肉、扁平息肉、腺瘤、锯齿状病灶、发育异常、Barrett发育异常、前赘生物和赘生物形成、肿瘤。
根据一个实施方案，所述乳液或微乳液形式的药物组合物通过注射被施用至人以通过在受病理损伤影响的粘膜表面中产生升高的垫层增强从粘膜表面去除病灶诸如息肉和/或腺瘤和/或癌的简易性。
根据本发明，所述息肉切除术、内镜粘膜切除术(EMR)和/或所述内镜粘膜下剥离术(ESD)也用于在食道炎、糜烂性食道炎、Barrett食道(诸如在烧蚀程序中)和/或胃肠病理性分泌过多状况(诸如佐格林-埃利森综合征)的情况下病理的和/或发育异常的粘膜组织的去除。
根据本发明，所述乳液或微乳液形式的药物组合物可以是油包水乳液或微乳液，或者水包油乳液或微乳液。根据一个优选的实施方案，乳液或微乳液形式的药物组合物是水包油乳液或微乳液。
根据一个实施方案，所述用于在内镜程序中使用的乳液或微乳液形式的药物组合物包含：
(a)水相；
(b)油相；
(c)至少一种表面活性剂；
(d)至少一种反向热敏性聚合物；
(e)任选地至少一种生理上可接受的赋形剂。
根据另一个实施方案，所述用于在内镜程序中使用的乳液或微乳液形式的药物组合物包含：
(a)水相；
(b)油相；
(c)至少一种表面活性剂；
(d)至少一种反向热敏性聚合物；
(e)任选地至少一种助表面活性剂；
(f)任选地至少一种生理上可接受的赋形剂。
根据另一个实施方案，所述用于在内镜程序中使用的乳液或微乳液形式的药物组合物包含：
(a)水相；
(b)油相；
(c)至少一种表面活性剂；
(d)至少一种反向热敏性聚合物；
(e)任选地至少一种助表面活性剂；
(f)至少一种染料；
(g)任选地至少一种生理上可接受的赋形剂。
根据另一个实施方案，所述用于在内镜程序中使用的乳液或微乳液形式的药物组合物包含：
(a)水相；
(b)油相；
(c)至少一种表面活性剂；
(d)至少一种反向热敏性聚合物；
(e)任选地至少一种助表面活性剂；
(f)至少一种染料；
(g)任选地至少一种特征为对胃肠粘膜上皮细胞的营养活性的剂；
(h)任选地至少一种生理上可接受的赋形剂。
根据另一个实施方案，所述用于在内镜程序中使用的乳液或微乳液形式的药物组合物包含：
(a)水相；
(b)油相；
(c)至少一种表面活性剂；
(d)至少一种反向热敏性聚合物；
(e)任选地至少一种助表面活性剂；
(f)至少一种染料；
(g)可选地至少一种特征为对胃肠粘膜上皮细胞具有营养活性的剂；
(h)任选地至少一种治疗剂；
(i)任选地至少一种生理上可接受的赋形剂。
根据另一个实施方案，本发明涉及一种乳液或微乳液形式的药物组合物，所述药物组合物包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：
(a)水相；
(b)油相；
(c)至少一种表面活性剂；
(d)至少一种反向热敏性聚合物；
(e)任选地至少一种助表面活性剂；
(f)任选地至少一种染料；
(g)任选地至少一种特征为对胃肠粘膜上皮细胞具有营养活性的剂；
(h)任选地至少一种治疗剂；
(i)任选地至少一种生理上可接受的赋形剂。
根据本文公开的发明，所述药物组合物的水相的主要成分是注射用水。如本领域所熟知的，注射用水代表不含盐和碳污染物并且不含微生物和细菌内毒素的高度纯化的蒸馏水。注射用水是通过蒸馏或在化学品和微生物的去除方面等同或优于蒸馏的纯化方法纯化的水。在本文公开的发明的一些实施方案中，所述水相可以以溶解形式包含选自包含但不限于以下的组的一种或更多种无机盐：氯化物、溴化物、碘化物、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硝酸盐等。在一些实施方案中，所述水相可以以溶解形式包含选自包含但不限于以下的组的一种或更多种有机盐：柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乙酸盐、乳酸盐等。以上无机盐和有机盐的任意混合物可以用于形成合适的药物组合物，通常以将组合物的pH缓冲到合适的生物相容的范围内或者以达到其注射进入的生物环境需要的渗透压。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物的水相可以包含一定量的一种或更多种无机盐和/或有机盐或其混合物诸如以具有低渗的最终药物组合物。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物的水相可以包含一定量的一种或更多种无机盐和/或有机盐或其混合物诸如以具有等渗的最终药物组合物。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物的水相可以包含一定量的一种或更多种无机盐和/或有机盐或其混合物，使得以具有高渗的最终药物组合物。根据本文公开的发明，所述无机盐和/或有机盐或其混合物可以以相对于水相的重量按重量计0％至5％，更优选相对于水相的重量按重量计0.1％至4％，更加优选从相对于水相的重量按重量计0.5％至3％的范围的量存在。在一个优选的实施方案中，所述药物组合物的水相含有溶解的氯化钠。根据后者的实施方案，所述氯化钠以相对于水相的重量按重量计0％至5％，更优选相对于水相的重量按重量计0.1％至3％，更加优选相对于水相的重量按重量计0.5％至2％的范围的量存在。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物的水相包含缓冲液。在一些实施方案中，所述缓冲液是磷酸盐缓冲液。在一些实施方案中，所述缓冲液是柠檬酸盐缓冲液。在一些实施方案中，所述缓冲液是碳酸氢盐缓冲液。在一个优选的实施方案中，所述缓冲液是添加有一种或更多种不能缓冲pH的无机盐的磷酸盐缓冲液。根据后者的实施方案，所述磷酸盐缓冲液和所述不能缓冲pH的无机盐的浓度是使得具有为磷酸盐缓冲盐水(PBS)的水相。如本领域所熟知的，PBS是含有氯化钠、磷酸盐以及任选地氯化钾和磷酸钾的基于水的盐溶液；用于医疗应用的PBS是等渗溶液，即其摩尔渗透压浓度和其pH匹配人的摩尔渗透压浓度和pH。PBS的若干组成和制备方法是本领域公知的。
根据本文公开的发明，药物组合物的pH值在从约4.0至约9.0，更优选从约5.0至约8.0，更加优选从约5.5至约7.5的范围内。根据本发明，所述乳液或微乳液形式的药物组合物的pH值可以通过本领域熟知的常用技术诸如，例如，添加生理上可接受的碱和/或酸被调整在期望的范围内。
根据本文公开的发明，所述油相包含至少一种亲脂性化合物。在一些实施方案中，所述至少一种亲脂性化合物可以选自包含但不限于以下的天然油的组：杏仁油、芥花油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、红花油、芝麻油、大豆油等。在一些实施方案中，所述至少一种亲脂性化合物可以选自包含但不限于以下的脂肪酸酯的组：棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯等。在一些实施方案中，所述至少一种亲脂性化合物可以选自包含但不限于以下的脂肪醇的组：肉豆蔻醇、油醇等。在一些实施方案中，所述至少一种亲脂性化合物可以选自包含但不限于以下的脂肪酸的组：肉豆蔻酸、油酸、棕榈酸等。在一些实施方案中，所述至少一种亲脂性化合物可以选自甘油三酯的组，诸如长链和/或中链甘油三酯等。在一些实施方案中，所述至少一种亲脂性化合物可以选自甘油二酯的组。在一些实施方案中，所述至少一种亲脂性化合物可以选自甘油单酯的组。以上亲脂性化合物的任何混合物可以用于形成合适的药物组合物。在一个实施方案中，所述油相的亲脂性化合物是芝麻油。在另一个实施方案中，所述油相的亲脂性化合物是杏仁油。在另一个实施方案中，所述油相的亲脂性化合物是中链甘油三酯。在一个优选的实施方案中，所述油相的亲脂性化合物是大豆油。
根据本文公开的发明，所述药物组合物的油相在以药物组合物的重量计约0.001％至约20％，优选以药物组合物的重量计约0.01％至约2％，更优选以药物组合物的重量计约0.02％至约1％的范围内。根据一个优选的实施方案，所述油相以相对于组合物的重量按重量计约0.01％至按重量计约0.5％的量被包含在本发明的组合物中。
更优选地，油相以相对于组合物的重量按重量计约0.08％至按重量计约0.16％的量被包含在本发明的组合物中。更加优选地，所述油相以相对于组合物的重量按重量计约0.02％w/w或约0.05％w/w或约0.1％的量被包含在本发明的组合物中。
根据本文公开的发明，乳液或微乳液形式的药物组合物含有至少一种反向热敏性聚合物。根据一个实施方案，所述至少一种反向热敏性聚合物以等于或高于临界胶凝浓度(CGC)的浓度被包含。根据该实施方案，所述乳液或微乳液形式的药物组合物通过临界胶凝温度(CGT)，即发生从液态转换为凝胶态的温度，表征。
根据另一个实施方案，所述至少一种反向热敏性聚合物以低于临界胶凝浓度(CGC)的浓度被包含。
反向热敏性聚合物的溶液的凝胶形成能力要求，所述溶液中的所述聚合物的浓度等于或高于临界胶凝浓度(CGC)：当温度被升高到临界胶凝温度(CGT)以上时在临界胶凝浓度(CGC)以上的所述聚合物的溶液形成凝胶。临界胶凝温度(CGT)可以通过改变反向热敏性聚合物的浓度调节，这意味着所述聚合物的浓度越高，临界胶凝温度(CGT)越低。在所述组合物的制备中使用的反向热敏性聚合物的种类以及其浓度对CGT有影响。在根据本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物的制备中，可以选择合适的反向热敏性聚合物及其浓度以获得在体温以下(即在约37℃以下)为液态并且被加热到体温或体温以上(即在约37℃或约37℃以上)后变为凝胶的最终组合物。由于根据本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物的良好的流动特性，所述组合物能够被手动并且容易地通过内镜注射针注射到胃肠道的粘膜下层中。组合物被注射到体内的粘膜下位点之后，其被自动加热到体温(即约37℃)，从而随着其粘度的大幅增加从液体转变为凝胶形式。当热敏性聚合物的浓度等于或高于临界胶凝浓度(CGC)时发生的粘膜下层中凝胶的快速形成产生持续长时间的垫层，所述垫层持续一段足以完成内镜切除程序的时间：因此，内镜医师能够容易地进行在内镜检查期间发现的粘膜病灶的去除，即使病灶是扁平的并且未伸出到肠或胃的内腔中。根据本文公开的发明，所述至少一种反向热敏性聚合物可以选自包含但不限于以下的组：聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，诸如泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407等。以上反向热敏性聚合物的任何混合物可以用于形成合适的药物组合物。在一个优选的实施方案中，所述药物组合物的反向热敏性聚合物是泊洛沙姆188。在一个优选的实施方案中，所述药物组合物的反向热敏性聚合物是泊洛沙姆407。进一步在另一个优选的实施方案中，所述反向热敏性聚合物包含泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的混合物。
根据本文公开的发明，所述反向热敏性聚合物的量在相对于药物组合物的重量按重量计约2％和约30％之间，更优选地在相对于药物组合物的重量按重量计约5％至约25％之间，更加优选在相对于药物组合物的重量按重量计约8％至约20％之间的范围内。
根据一个实施方案，所述至少一种反向热敏性聚合物以等于或高于CGC(临界胶凝浓度)的量被包含。根据这样的实施方案，所述至少一种反向热敏性聚合物的浓度等于或高于相对于药物组合物的重量按重量计15％。根据这样的实施方案，所述至少一种反向热敏性聚合物的浓度被选择以具有高于室温(即高于约20°-25℃)优选接近体温(即约37℃)的临界胶凝温度(CGT)。根据以上实施方案，所述乳液或微乳液形式的药物组合物的优选的临界胶凝温度(CGT)低于45℃，优选在10℃和43℃之间，更优选在20℃和40℃之间。
根据另一个实施方案，所述至少一种反向热敏性聚合物以低于CGC(临界胶凝浓度)的量被包含。根据这样的实施方案，乳液或微乳液形式的药物组合物在实验室试验条件下在最高达约40℃的温度，优选在实验室试验条件下在室温(即约20-25℃)和在体温(即约37℃)二者，处于液态。根据以上实施方案，所述乳液或微乳液形式的药物组合物不能响应在最高40℃的温度中升高诸如从室温(即约20-25℃)至体温(即约37℃)而从液相转变为凝胶相。
根据本文公开的发明，所述至少一种表面活性剂可以选自包含但不限于以下的非离子型表面活性剂的组：PEG-脂肪酸单酯表面活性剂，诸如PEG-15羟基硬脂酸酯、PEG-30硬脂酸酯、PEG-40月桂酸酯、PEG-40油酸酯等；PEG-脂肪酸二酯表面活性剂，诸如PEG-32二油酸酯、PEG-400二油酸酯等；聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，诸如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80等；聚氧乙烯烷基醚，诸如PEG-20蜡硬脂醚、聚氧乙烯25蜡硬脂基醚、聚西托醇1000等；山梨聚糖脂肪酸酯表面活性剂，诸如山梨聚糖单月桂酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯、山梨聚糖单油酸酯等；丙二醇脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯蓖麻油衍生物诸如聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯15蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油等；辛酰己酰聚氧-8甘油酯；聚氧甘油酯诸如辛酰己酰聚氧甘油酯、月桂酰聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯等；鲸蜡硬脂醇聚醚16、鲸蜡硬脂醇聚醚20、硬脂醇聚醚10、硬脂醇聚醚20、鲸蜡醇聚醚20等。以上非离子型表面活性剂的任何混合物可以用于形成合适的药物组合物。在一个实施方案中，非离子型表面活性剂是聚山梨醇酯80。在一个优选的实施方案中，非离子型表面活性剂是PEG-15羟基硬脂酸酯(也称为聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯)。
根据本文公开的发明，所述至少一种表面活性剂可以选自包含但不限于以下的离子型表面活性剂的组：蛋黄卵磷脂(egg lecithin)、来自蛋黄卵磷脂的氢化磷脂酰胆碱、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、甘油磷酰胆碱、大豆溶血卵磷脂、磷脂、氢化磷脂、十二烷基硫酸钠等。以上离子型表面活性剂的任何混合物可以用于形成合适的药物组合物。以上离子型表面活性剂被
Figure GDA0001149681320000241
以
Figure GDA0001149681320000242
的商标名商品化。在一个实施方案中，离子型表面活性剂是蛋黄卵磷脂。在另一个实施方案中，离子型表面活性剂是来自蛋黄卵磷脂的氢化磷脂酰胆碱。在另一个实施方案中，离子型表面活性剂是大豆卵磷脂。进一步在另一个实施方案中，离子型表面活性剂是氢化大豆卵磷脂。
根据本文公开的发明，所述至少一种表面活性剂以在相对于药物组合物的重量按重量计约0.001％至约10％，优选相对于药物组合物的重量按重量计约0.005％至约5％，更优选相对于药物组合物的重量按重量计约0.01％至约2％的范围内的量被包含。
根据一个优选的实施方案，所述至少一种表面活性剂以相对于药物组合物的重量按重量计约0.08％或约0.1％或约0.5％或约0.6％的量被包含。
本文公开的发明的药物组合物可以包含至少一种助表面活性剂。至少一种助表面活性剂添加至混合物油相-表面活性剂-水相是有益的，因为助表面活性剂与表面活性剂在降低乳液或微乳液的分散相的微滴的界面张力方面协同发挥作用，对系统具有稳定作用。在根据本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物的制备中，所述至少一种助表面活性剂可以选自包含但不限于以下的组：低链和中链醇，诸如乙醇、丙醇、异丙醇等；二元醇，诸如丙二醇等；聚乙二醇，诸如PEG 200、PEG 300、PEG 400等；DMSO；长链醇，诸如鲸蜡醇、肉豆蔻醇、油醇等；甘油；低链酯，诸如乙酸乙酯、乳酸乙酯等；脂肪酸酯，诸如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯等；脂肪酸，诸如油酸、肉豆蔻酸等；脂肪酸盐，诸如油酸钠、棕榈酸钠、硬脂酸钠等。以上助表面活性剂的任何混合物可以用于形成合适的药物组合物。在一个实施方案中，助表面活性剂是丙二醇。在另一个实施方案中，助表面活性剂是甘油。在另一个实施方案中，助表面活性剂是油酸钠。在一个优选的实施方案中，助表面活性剂是甘油和油酸钠的混合物。
根据本文公开的发明，所述至少一种助表面活性剂以在相对于药物组合物的重量按重量计约0.00001％至约1％，优选相对于药物组合物的重量按重量计约0.00005％至约0.05％，更优选相对于药物组合物的重量按重量计约0.0001％至约0.01％的范围内的量被包含。
本文公开的发明的药物组合物可以包含至少一种染料。染料被广泛应用于用于内镜程序的组合物中。特别地，在用于EMR和ESD程序的组合物中，染料可用于描绘待切除病灶的边缘以及粘膜下方的生理结构；因此，内镜医师能够容易地可视化他必须去除的病灶，并且他能够以较低的损伤粘膜下层或肌肉组织的风险进行程序。染料具有使内镜医师立即可视化粘膜下层的功能，以便外科手术程序更加安全，并且存在更低的损伤粘膜下方结构诸如粘膜下层本身和外部的粘膜壁的风险。
在根据本文公开的发明的药物组合物的制备中，所述至少一种染料可以选自活体染料(或吸收性染料)、非活体染料(或显影染料)和反应性染料。活体(或吸收性)染料，诸如卢戈尔溶液和亚甲蓝，通过优先的吸收或跨越细胞膜扩散标识特定的上皮细胞类型；非活体(或显影)染料，诸如靛洋红，渗透通过粘膜裂隙并突出显示表面形貌以及粘膜不规则；反应性染料，诸如刚果红和酚红，与特定的细胞组成进行化学反应，类似pH指示剂产生颜色变化。根据本文公开的发明，所述活体(或吸收性)染料可以选自包含但不限于以下的组：卢戈尔溶液、亚甲蓝、甲苯胺蓝、结晶紫等。根据本文公开的发明，所述非活体(或显影)染料可以选自包含但不限于靛洋红等的组。根据本文公开的发明，所述反应性染料可以选自包含但不限于以下的组：刚果红、酚红等。以上染料的任何混合物可以用于形成合适的药物组合物。根据一个优选的实施方案，所述至少一种染料是亚甲蓝。根据另一个优选的实施方案，所述至少一种染料是靛洋红。
根据本文公开的发明，所述至少一种染料以在相对于药物组合物的重量按重量计约0.0001％至约0.2％，优选相对于药物组合物的重量按重量计约0.0002％至约0.05％，更优选相对于药物组合物的重量按重量计约0.0005％至约0.01％的范围内的量被包含。更加优选地，所述至少一种染料以相对于组合物的重量按重量计约0.001％至约按重量计0.002％的量被包含在本发明的组合物中。
本文公开的发明的药物组合物可以包含至少一种特征为对胃肠粘膜的上皮细胞具有营养活性的剂。营养剂是能够促进细胞生长、分化和生存的物质。在胃肠内镜检查中，切除程序诸如息肉切除术、EMR和ESD通常之后不缝合。换言之，通过所述程序之一去除病灶之后，粘膜不被缝合并且伤口保持开口；因此伤口的愈合必须自然发生。在这层意义上来说，将至少一种被证实对胃肠粘膜的上皮细胞具有营养活性的剂掺入根据本发明的药物组合物中可以是有益的，因为所述药物组合物能够对伤口愈合发挥积极、有益的作用，促进细胞生长和分化用于更快的外科手术伤口关闭和愈合。
在根据本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物的制备中，所述至少一种特征为对胃肠粘膜的上皮细胞具有营养活性的剂可以选自包含但不限于以下的组：氨基酸及其盐，诸如精氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、瓜氨酸、脯氨酸、半胱氨酸等；短链脂肪酸(SCFA)及其盐，诸如乙酸及其盐、丙酸及其盐、丁酸及其盐等；碳水化合物，诸如葡萄糖、果糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖等；多胺及其盐，诸如腐胺、亚精胺、精胺等；脂肪酸及其盐，诸如油酸及其盐、亚油酸及其盐、肉豆蔻酸及其盐、硬脂酸及其盐等；维生素，诸如维生素A、维生素B2、维生素C、维生素D等。以上特征为对胃肠粘膜的上皮细胞具有营养活性的剂的任何混合物可以用于形成合适的药物组合物。在一个实施方案中，所述至少一种特征为对胃肠粘膜上皮细胞具有营养活性的剂是丁酸钠。在另一个实施方案中，所述至少一种特征为对胃肠粘膜上皮细胞具有营养活性的剂是维生素B2钠。在一个优选的实施方案中，所述至少一种特征为对胃肠粘膜上皮细胞具有营养活性的剂是谷氨酸。
根据本文公开的发明，所述至少一种特征为对胃肠粘膜上皮细胞具有营养活性的剂以在相对于药物组合物的重量按重量计约0.01％至约5％，优选相对于药物组合物的重量按重量计约0.05％至约3％，更优选相对于药物组合物的重量按重量计约0.1％至约2％的范围内的量被包含。
本文公开的发明的药物组合物可以包含至少一种治疗剂。在根据本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物的制备中，所述至少一种治疗剂可以选自包含但不限于以下的组：抗生素，诸如青霉素、头孢菌素、氨基糖甙类、大环内酯类、利福霉素类、甲硝唑等；非甾体抗炎药，诸如酮咯酸及其盐、吲哚美辛、吡罗昔康、酮洛芬及其盐、和安乃近及其盐等；甾体抗炎药，诸如氢化可的松、氢化泼尼松及其酯、甲泼尼龙及其酯、曲安奈得、倍他米松及其酯等；局部麻醉剂，诸如利多卡因及其盐、甲哌卡因及其盐、布比卡因及其盐等；血管收缩剂药物，诸如肾上腺素及其盐、去甲肾上腺素及其盐等。以上治疗剂的任何混合物可以用于形成合适的药物组合物并实现特定治疗效果。在一个实施方案中，所述至少一种治疗剂是局部麻醉剂，诸如盐酸利多卡因。在另一个实施方案中，所述至少一种治疗剂是血管收缩剂药物，诸如盐酸肾上腺素。进一步在另一个实施方案中，根据本文公开的发明的药物组合物包含至少一种局部麻醉剂和至少一种血管收缩剂药物，诸如盐酸利多卡因和盐酸肾上腺素。
另外，至少一种生理上可接受的赋形剂可以被添加至根据本文公开的发明的药物组合物以获得被提供了合适的特征和稳定性的用于在内镜程序中使用的最终组合物。举例来说，所述至少一种生理上可接受的赋形剂可以选自抗氧化剂、螯合剂、防腐剂、抗微生物剂、被提供了生物粘附特性的聚合物等。
本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物可以被包装在本领域熟知的主要包装结构中。合适的主要包装类型可以选自包括但不限于以下的组：安瓿瓶、小瓶、瓶、预充注射器等。在一个实施方案中，本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物被包装在5mL或10mL的预充注射器中。在一个优选的实施方案中，本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物被包装在10mL、20mL或50mL的小瓶中。在另一个优选的实施方案中，本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物被包装在10mL、20mL或50mL的安瓿瓶中。本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物通过适于插入内镜或胃镜的工作通道的内镜注射针被施用。在一个实施方案中，溶液在低于室温的温度诸如低于10℃被施用。在一个优选的实施方案中，溶液在从2℃至8℃的范围内的温度被施用。
本文公开的发明的另一方面提供了一种用于在内镜程序中使用的试剂盒，所述试剂盒包括：
a)根据本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物；
b)内镜注射针；
c)用于使用的说明书。
在所述试剂盒的制备中，根据本文公开的发明的所述乳液或微乳液形式的药物组合物可以被包装在本领域熟知的主要包装结构中。合适的主要包装类型可以选自包括但不限于以下的组：安瓿瓶、小瓶、瓶、预充注射器等。在一个实施方案中，在所述试剂盒的制备中，本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物被包装在5mL或10mL的预充注射器中。在一个优选的实施方案中，在所述试剂盒的制备中，本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物被包装在10mL、20mL或50mL的小瓶中。在另一个优选的实施方案中，在所述试剂盒的制备中，本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物被包装在10mL、20mL或50mL的安瓿瓶中。在根据本文公开的发明的所述试剂盒的制备中，合适的内镜注射针可具有从12gauge至35gauge，优选从15gauge至30gauge，更优选从17gauge至28gauge范围内的针直径。在根据本文公开的发明的所述试剂盒的制备中，合适的内镜注射针可具有从100cm至300cm，优选从120cm至260cm，更优选从140cm至250cm范围内的长度。在根据本文公开的发明的所述试剂盒的制备中，合适的内镜注射针可具有1.0mm至4.0mm，优选从1.5mm至3.0mm，更优选从1.8mm至2.5mm范围内的外直径。在根据本文公开的发明的所述试剂盒的制备中，合适的内镜注射针可由选自包括但不限于以下材料的组的材料构成：聚合物或共聚物，诸如聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚碳酸酯(PC)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚苯乙烯(PS)、聚酰胺(PA)、环氧树脂、聚氨酯、聚酯、聚甲基丙烯酸甲酯等；橡胶，诸如硅橡胶、天然橡胶等；金属和金属合金诸如铝、钛、铁、铬、镍、钼、不锈钢等。以上染料的任何组合可以用于形成合适的内镜注射针。适用于制备根据本文公开的发明的试剂盒的内镜注射针可容易地在市场上发现；举例来说，合适的注射针可选自以非限制性方式包括
Figure GDA0001149681320000291
Variable Injection Needles、
Figure GDA0001149681320000292
Variable Injection Needles、Boston
Figure GDA0001149681320000293
Injection TherapyNeedles Catheters、
Figure GDA0001149681320000294
Injection Needles、
Figure GDA0001149681320000295
SclerotherapyNeedles、ConMedTM Click-TipTM Injection Needles、
Figure GDA0001149681320000296
InjectionNeedle、
Figure GDA0001149681320000297
InjectorForce MaxTM、US EndoscopyTM ArticulatorTM注射针、USEndoscopyTM Vari-SafeTM注射针、Kimberly-ClarckTM注射针导管等的市场化的注射针。
在本发明的一个优选的应用中，根据本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物通过以下步骤在内镜切除程序中使用：
a)通过注射器从其主容器(primary container)中吸取一定体积的乳液，
b)通过插入到紧贴浅表粘膜层正下方的内镜工作通道中的内镜注射针注射合适体积的所述乳液，
c)放置一些ml的液体体积到粘膜下层中，所述液体体积当在适当位置时变成具有较少至若干毫米厚度的凝胶垫层。
由注射的组合物操作的粘膜表面的升高允许内镜医师进行容易的切除在内镜程序执行期间发现的粘膜病灶，即使病灶是扁平的并且未伸出到肠、食道或胃的内腔中。染料存在于凝胶垫层中帮助内镜医师可视化粘膜下方的结构(例如粘膜下层和粘膜肌层)，从而降低内镜医师在进行切除程序时可能引起对所述结构的损伤的风险：事实上，染料使他能够区分垫层腔和粘膜基底。从粘膜表面去除病灶在基层内产生必须愈合的洞，并且特征为对胃肠粘膜上皮细胞的营养活性的剂在根据本文公开的发明的药物组合物中的存在具有加速粘膜伤口愈合的目的。由注射体积的根据本文公开的发明的乳液或微乳液形式的药物组合物产生的垫层的持久性持续足够长以允许内镜切除程序进行，而不需要如当使用生理盐水溶液时通常发生的每隔几分钟再次注射所述组合物。
定义
说明书中提及“一个(one)实施方案”、“一个(a)实施方案”和类似短语指示，所描述的实施方案可以包括特定的方面、特性、结构或特征。此外，这类短语可以，但是非必须，指在说明书的其它部分中提及的相同实施方案。此外，当一个特定的方面、特性、结构或特征与一个实施方案结合描述时，不论是否明确描述，其在本领域技术人员的知识范围内影响或结合所述方面、特性、结构或特征与其它实施方案。
除非上下文另外清楚指明，否则单数形式"一(a)"、"一(an)"和"该(the)"包括复数指代物。因此，例如提及“化合物(a compound)”包括多种这样的化合物。进一步注意的是，权利要求可以被起草为排除任何任选的要素。因此，此声明意图作为与引用权利要求要素有关地使用排他性术语诸如“唯一地(solely)”、“仅仅(only)”等等或使用“负面”限制的先行基础。
术语“和/或”意指项目的任一个、项目的任意组合或者与该项目相关的所有项目。
术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”被解释为开放式术语(即意指“包括但不限于”)并且被认为还为术语“基本上由......组成(consist essentially of)”、“基本上由......组成(consisting essentially of)”、“由......组成(consist of)”或“由......组成(consisting of)”提供支持。
术语“基本上由......组成(consist essentially of)”、“基本上由......组成(consisting essentially of)”被理解为半封闭式术语，意指不包括实质上影响本发明的基本特征和新颖特征(以及任选地生理上可接受的赋形剂和/或佐剂)的其它成分。
术语“由......组成(consist of)”、“由......组成(consisting of)”被理解为封闭式术语。
PEG：聚乙二醇。
除非本文另外说明，否则术语“约”意图包括接近列举的范围并在单个成分、组成或实施方案的功能性方面等同的数值，例如重量百分比。
本领域技术人员应认识到，为了任何和所有目的，特别是在提供书面描述的方面，本文列举的所有范围也包括任何和所有可能的子范围和其子范围的组合，以及组成所述范围的单个数值，特别是整数数值。列举的范围包括该范围内的每个具体的数值、整数、小数或单位元素(identity)。
本领域技术人员应认识到，当成员以共同方式分组到一起时，诸如在马库什组中，本发明不仅包括作为一个整体列出的全组，还单独地包括该组每个成员以及该主组的所有可能子组。另外，为了所有目的，本发明不仅包括主组，还包括缺少一个或更多个组成员的主组。因此，本发明设想明确排除列举的组的成员的任一个或更多个。因此，限制性条款可以应用于所公开的类别或实施方案的任一个，通过所述限制性条款所列举的元素、种类或实施方案中的任一个或更多个可以从这样的类别或实施方案中排除，例如，当在明确的负面限制中使用时。
术语“乳液”是指由两种不可混合的液体(按照惯例被描述为油和水)组成的异质的制剂，所述两种不可混合的液体中的一种在另一种内均匀地分散为细小的微滴。作为小的微滴存在的相被称为分散相、分散的相或内相，并且支持液体被称为连续相或外相。乳液被方便地分类为水包油(o/w)或油包水(w/o)，取决于连续相为水性还是油性。通过现有的乳液的再次乳化以提供两个分散相从油和水制备的多重乳液也有制药利益。油包水包油(o/w/o)类型的多重乳液是其中的水珠本身含有分散的油珠的w/o乳液；相反，水包油包水(w/o/w)乳液是其中的内部水相和外部水相被油分开的乳液。“微乳液”是热力学稳定的透明的(或半透明的)通过表面活性剂分子的界面膜稳定的油和水的分散体。表面活性剂可以是纯的、混合物或者与助表面活性剂诸如中链醇组合。微乳液通过其透明性、其低粘度以及更加根本地其热力学稳定性和自发形成的能力容易地与平常的乳液区分开。然而，膨胀胶束(～10–140nm)和细小的乳液微滴(～100–600nm)的尺寸之间的分界线并未良好定义，虽然微乳液是非常不稳定的系统并且微乳液微滴可以在一转眼的功夫消失同时另一微滴在系统的其它位置自发形成。以上“乳液”和“微乳液”的定义来自于“Encyclopedia ofPharmaceutical Technology”，第三版，Informa Healtcare。
术语“内镜粘膜切除术”(EMR)是指为了去除被限制在GI道的表面层(粘膜和粘膜下)的无柄或扁平的赘生物研发的内镜技术。术语“内镜粘膜下切除术”(ESD)是指特别用于去除较大病灶研发的内镜技术。
“内镜注射针”，也被称作“注射针”或“注射针导管”或“内镜注射针导管”，是能够长达约230cm并且包括其中可移动地放置有具有远侧注射针的内部注射管的相对长的导管的装置。一般来说，近侧的启动柄连接导管和注射管用于在必要的时候相对于另一个移动一个。针通常是可缩回的。对注射管的流体接近通常经由柄上的鲁尔连接头提供。内镜注射针装置通常通过内镜的工作通道被递送到注射位点。为了保护内镜工作通道的内腔免于受损，操作灌输针装置的柄以在将该装置插入内镜中之前将远侧的注射针拉回到导管的内腔中。当该设备移动通过内镜的内腔时防止注射针的尖点暴露是重要的。当内镜注射针装置的远端位于注射点时，再次操作其柄以用远侧地离开导管内腔的方式移动注射针。当前进到最远侧的位置时，暴露的注射针部分大约长度为4-6mm。
“粘度”定义液体或半固体对流动的阻力。液体或半固体的流动通过粘度，或者更加精确地通过剪切粘度η描述。流体的剪切粘度表示其对剪切流的阻力，其中临近层以不同的速度彼此平行移动。常用的粘度度量单位是帕斯卡-秒(Pa·s)、泊(P)和cP(厘泊)。
“体温”是指由身体进程产生并维持的热的水平。热通过营养物的代谢在身体内产生，并且通过辐射、对流和汗液的蒸发从身体表面失去。热的产生和失去在下丘脑和脑干中被调节和控制。正常成年人的体温，口腔测量时，为37℃，尽管在一整天中通常记录到小的变化。
“室温”(RT)通常被定义为被用于给定程序的无论何种环境中环境空气温度。更具体地，室温被限定为20-25℃，虽然一些环境温度由性质决定地不会降低到该范围内。一般来说，要求在RT进行的步骤的方案要求，温度不降到18℃以下，并且不超过27℃。
“在实验室试验条件中(或下)”或“在实验室条件下”或“在实验室试验中”，用于本文时，是指通常在实验室试验中使用以进行组合物的物理-化学表征的体外条件，诸如方法、设备和仪器。该术语是指在实验室中使用和进行的方法、设备和仪器。
反向热敏性聚合物溶液的“临界胶凝浓度”(CGC)是所述聚合物的这样的浓度：在该浓度以上所述溶液能够响应温度的升高从液相转变为凝胶相。
“临界胶凝温度”(CGT)代表这样的温度：在该温度以上含有等于或高于临界胶凝浓度的浓度的反向热敏性聚合物的溶液从液相转变为凝胶相。
“卢戈尔溶液”是元素碘和碘化钾在水中的溶液。
“cP”：厘泊，用于度量粘度的单位。
为了说明本发明的某些方面和实施方案包括以下实施例，并且以下实施例不意欲限制本发明。
实验部分
关于以下方面在实验室中充分研究并表征了实施例1和2的药物组合物：
-流动性；
-粘度。
对于两个试验，使用含有下文详细描述的组成的在生理盐水中的15％泊洛沙姆407的溶液作为参照：
成分 g/100g
氯化钠 0.9000
泊洛沙姆407 15.0000
注射用水 q.s.100.0g
流动性测量
实施例1和2的组合物和参照的流动性的测量使用
Figure GDA0001149681320000341
计算机辅助的渗透负载测量站(Computer Aided Penetration Load Measuring Station)Deka 8以及测量电子学进行，所述
Figure GDA0001149681320000342
计算机辅助的渗透负载测量站Deka 8由以下组成：测试单元(s/n：DKA0304-1)、具有受控的DC-驱动和线性引导线性标度的传递单元、高精确负载元件0-200N(s/n：K2633563)、注射器支撑物和活塞推进器支撑物。测量使用10mL注射器进行，所述注射器具有连接至
Figure GDA0001149681320000343
Injector Force
Figure GDA0001149681320000344
内镜注射针的路男鲁尔锁(male Luer-Lok)配件(所述内镜注射针零件编号:NM-400U-0523,长度:230cm,针直径:23gauge,针长度:5mm)。测量之前，测试的组合物和参照保持在5℃±3℃；流动性的测量使用冷的组合物进行。对于每种组合物，记录三次测量。以下表格记录了以牛顿表示的每种测试的组合物以及参照的最大负载(三次测量的平均值)。
Figure GDA0001149681320000345
与参照相比，乳液形式的实施例1和实施例2的组合物具有较低的注射阻力，并且因此具有较好的通过内镜注射针的流动性，因为它们的以牛顿(N)表示的最大负载比参照低。如果乳液的油相的含量增加，该效应被加重，因为与实施例1的组合物相比实施例2的组合物具有更低的注射阻力并且因此具有更好的流动性。结果示于图1中。
粘度测量
根据实施例1和实施例2的药物组合物的粘度在实验室条件下在三种不同的温度：T＝25℃、T＝30℃和T＝37℃测量。测量使用配备有Brookfield Small Sample AdapterTM装置的Brookfield LVDV-III Ultra Programmable RheometerTM进行。Brookfield SmallSample AdapterTM包括适合水套的样品室，以便通过循环恒温水浴实现精确的温度控制。为了测量，使用两种不同的轴，取决于粘度值：对于低粘度值(在T＝25℃和T＝30℃记录)，使用BrookfieldTM轴N.31；对于高粘度值(在37℃记录)，使用BrookfieldTM轴N.25。
溶液的粘度记录在下表中：
Figure GDA0001149681320000351
参照溶液和实施例1和实施例2的组合物表现出在实验室条件下体温(即37℃)加热后凝胶形成的能力，从具有约27cP的粘度的液态变为具有1000cP以上的粘度的凝胶态。实施例1和实施例2的组合物中油相的存在不会改变反向热敏性聚合物溶液的特征性可逆胶凝特性。
实施例
实施例1
成分 g/100g
亚甲蓝 0.0010
氯化钠 0.9000
泊洛沙姆407 15.0000
大豆油 0.0800
甘油 0.0025
蛋黄卵磷脂 0.0120
油酸钠 0.0003
注射用水 q.s.100.0g
组合物的制备在下文中描述(对于10.00Kg的最终组合物)：
a.在合适的设有搅拌器的容器中，装载约8000mL的注射用水；然后加入90.00g的氯化钠。在搅拌下保持混合物直至达到完全溶解。将获得的溶液在5℃和10℃之间范围内的温度冷却；然后，在搅拌下加入1500.00g的泊洛沙姆407。在搅拌下保持混合物直至达到完全溶解。
b.在合适的设有搅拌器的容器中，装载约181mL的注射用水；在80℃升高温度。在搅拌下加入1.20g的蛋黄卵磷脂、0.25g的甘油、0.03g的油酸钠。操作搅拌器直至完全均质化；然后加入8.00g的大豆油。在搅拌下在T＝80℃保持混合物直至获得均质乳液。然后在低于30℃的温度将乳液冷却。
c.在搅拌下将步骤b)中获得的乳液加入到步骤a)中获得的混合物中。然后，在搅拌下加入0.10g的亚甲蓝。在搅拌下保持混合物直至达到均质。
d.测量步骤c)的混合物的pH，并且如果必要的话，使其在5.0-7.0的范围内。
e.通过添加注射用水使混合物达到10.00Kg的最终重量。
f.使最终组合物过滤通过0.45μm过滤器，并将其包装在用橡皮帽和铝环盖住的20mL小瓶中。在121℃灭菌小瓶20分钟。
实施例2
Figure GDA0001149681320000361
Figure GDA0001149681320000371
组合物通过与实施例1中描述的方法类似的方法获得。
实施例3
成分 g/100g
亚甲蓝 0.0010g
氯化钠 0.9000g
L-谷氨酸 1.0000g
泊洛沙姆188 18.000g
大豆油 0.1600g
甘油 0.0050g
蛋黄卵磷脂 0.0240g
油酸钠 0.0006g
氢氧化钠 q.s.以使pH在5.0-7.0内
注射用水 q.s.至100.0g
组合物的制备在下文中描述(对于10.00Kg的最终组合物)：
a)在合适的设有搅拌器的容器中，装载约6000mL的注射用水；然后加入90.00g的氯化钠。在搅拌下保持混合物直至达到完全溶解。将获得的溶液在5℃和10℃之间范围内的温度冷却；然后，在搅拌下加入1800.00g的泊洛沙姆188。在搅拌下保持混合物直至达到完全溶解。
b)在合适的设有搅拌器的容器中，装载约181mL的注射用水；在80℃升高温度。在搅拌下加入2.40g的蛋黄卵磷脂、0.50g的甘油、0.06g的油酸钠。进行搅拌直至完全均质化；然后加入16.00g的大豆油。在搅拌下在T＝80℃保持混合物直至获得均质乳液。然后在低于30℃的温度将乳液冷却。
c)在搅拌下将步骤b)中获得的乳液加入到步骤a)中获得的混合物中。然后，在搅拌下加入0.10g的亚甲蓝和100.00g的L-谷氨酸。在搅拌下保持混合物直至达到均质。
d)测量步骤c)的混合物的pH，并且通过添加在注射用水中的10％NaOH使其在5.0-7.0的范围内。
e)通过添加注射用水使混合物达到10.00Kg的最终重量。
f)使最终组合物过滤通过0.45μm过滤器，并将其包装在用橡皮帽和铝环盖住的20mL小瓶中。在121℃灭菌小瓶20分钟。
实施例4
成分 g/100g
亚甲蓝 0.0010
氯化钠 0.9000
泊洛沙姆188 10.0000
大豆油 0.1600
甘油 0.0050
蛋黄卵磷脂 0.0240
油酸钠 0.0006
注射用水 q.s.100.0g
组合物通过与实施例3中描述的方法类似的方法获得。

Claims (137)

1.一种乳液或微乳液形式的药物组合物用于制备用于内镜程序的试剂盒的用途，所述药物组合物包含：
a)水相；
b)油相；
c)至少一种表面活性剂；
d)至少一种反向热敏性聚合物；
e)任选地至少一种生理上可接受的赋形剂；
其中所述药物组合物显示出便于注射的流动性并且被注射到靶组织中以在体温形成垫层；
其中所述至少一种反向热敏性聚合物选自泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407及其混合物，
其中所述药物组合物中存在的所述至少一种反向热敏性聚合物具有等于或高于临界胶凝浓度的浓度，
其中所述药物组合物中的所述至少一种反向热敏性聚合物具有约37℃的临界胶凝温度，
其中所述药物组合物在室温是液体，所述液体穿过内镜注射针流动。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物组合物是水包油乳液。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述至少一种反向热敏性聚合物以相对于所述药物组合物的重量按重量计2％和30％之间的量被包含。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述至少一种反向热敏性聚合物以相对于所述药物组合物的重量按重量计5％和25％之间的量被包含。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述至少一种反向热敏性聚合物以相对于所述药物组合物的重量按重量计8％和20％之间的量被包含。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述反向热敏性聚合物是泊洛沙姆188、泊洛沙姆407或泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的混合物。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述油相包含至少一种亲脂性化合物。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述至少一种亲脂性化合物选自天然油；脂肪酸酯；脂肪醇和脂肪酸。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述天然油选自杏仁油、芥花油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、红花油、芝麻油和大豆油。
10.根据权利要求8所述的用途，其中所述脂肪酸酯选自棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、甘油三酯、甘油二酯和甘油单酯。
11.根据权利要求8所述的用途，其中所述脂肪醇选自肉豆蔻醇和油醇。
12.根据权利要求8所述的用途，其中所述脂肪酸选自肉豆蔻酸、油酸和棕榈酸。
13.根据权利要求10所述的用途，其中所述甘油三酯选自长链甘油三酯和中链甘油三酯。
14.根据权利要求7所述的用途，其中所述至少一种亲脂性化合物选自大豆油和中链甘油三酯。
15.根据权利要求1所述的用途，其中所述至少一种表面活性剂是非离子型表面活性剂、离子型表面活性剂或其混合物。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述非离子型表面活性剂选自聚山梨醇酯80和PEG-15羟基硬脂酸酯。
17.根据权利要求15所述的用途，其中所述离子型表面活性剂选自蛋黄卵磷脂、来自蛋黄卵磷脂的氢化磷脂酰胆碱、大豆卵磷脂和氢化大豆卵磷脂。
18.根据前述权利要求的任一项所述的用途，所述药物组合物还包含至少一种助表面活性剂。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述助表面活性剂选自丙二醇、甘油和油酸钠。
20.根据权利要求18所述的用途，其中所述助表面活性剂是甘油和油酸钠的混合物。
21.根据前述权利要求的任一项所述的用途，所述药物组合物还包含至少一种染料。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述至少一种染料是活体染料、非活体染料、反应性染料或其混合物。
23.根据前述权利要求的任一项所述的用途，其中所述内镜程序是在胃肠道内镜检查期间进行的内镜切除程序。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述内镜切除程序选自息肉切除术、内镜粘膜切除术(EMR)和内镜粘膜下剥离术(ESD)。
25.根据前述权利要求的任一项所述的用途，其中所述内镜程序在食道、胃、小肠、盲肠、结肠、乙状结肠和/或直肠中进行。
26.根据前述权利要求的任一项所述的用途，其中所述内镜程序包括将所述药物组合物施用至人。
27.一种乳液或微乳液形式的药物组合物用于制备试剂盒的用途，所述药物组合物包含：
a)水相；
b)油相；
c)至少一种表面活性剂；
d)至少一种反向热敏性聚合物；
e)任选地至少一种染料，其中所述至少一种染料选自卢戈尔溶液、亚甲蓝、甲苯胺蓝、结晶紫、靛洋红、刚果红和酚红；
f)任选地至少一种生理上可接受的赋形剂，
其中所述药物组合物显示出便于注射的流动性并且其中所述药物组合物能够在体温形成垫层，其中所述试剂盒用于内镜程序并且还包含内镜注射针和使用说明书，
其中所述至少一种反向热敏性聚合物选自泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407及其混合物，
其中所述药物组合物中存在的所述至少一种反向热敏性聚合物具有等于或高于临界胶凝浓度的浓度，
其中所述药物组合物中的所述至少一种反向热敏性聚合物具有约37℃的临界胶凝温度，
其中所述药物组合物在室温是液体，所述液体穿过内镜注射针流动。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述药物组合物是水包油乳液或微乳液。
29.根据权利要求27所述的用途，其中所述至少一种反向热敏性聚合物以相对于所述药物组合物的重量按重量计2％和30％之间的量被包含。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述至少一种反向热敏性聚合物以相对于所述药物组合物的重量按重量计5％和25％之间的量被包含。
31.根据权利要求29所述的用途，其中所述至少一种反向热敏性聚合物以相对于所述药物组合物的重量按重量计8％和20％之间的量被包含。
32.根据权利要求27所述的用途，其中所述反向热敏性聚合物选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407或泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的混合物。
33.根据权利要求27所述的用途，其中所述油相包含至少一种亲脂性化合物。
34.根据权利要求33所述的用途，其中所述至少一种亲脂性化合物选自天然油；脂肪酸酯；脂肪醇和脂肪酸。
35.根据权利要求34所述的用途，其中所述天然油选自杏仁油、芥花油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、红花油、芝麻油和大豆油。
36.根据权利要求34所述的用途，其中所述脂肪酸酯选自棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、甘油三酯、甘油二酯和甘油单酯。
37.根据权利要求34所述的用途，其中所述脂肪醇选自肉豆蔻醇和油醇。
38.根据权利要求34所述的用途，其中所述脂肪酸选自肉豆蔻酸、油酸和棕榈酸。
39.根据权利要求36所述的用途，其中所述甘油三酯选自长链甘油三酯和中链甘油三酯。
40.根据权利要求33所述的用途，其中所述至少一种亲脂性化合物选自大豆油和中链甘油三酯。
41.根据权利要求27所述的用途，其中所述至少一种表面活性剂是非离子型表面活性剂、离子型表面活性剂或其混合物。
42.根据权利要求41所述的用途，其中所述非离子型表面活性剂选自聚山梨醇酯80和PEG-15羟基硬脂酸酯。
43.根据权利要求42所述的用途，其中所述离子型表面活性剂选自蛋黄卵磷脂、来自蛋黄卵磷脂的氢化磷脂酰胆碱、大豆卵磷脂和氢化大豆卵磷脂。
44.根据权利要求27至43的任一项所述的用途，其中所述药物组合物还包含至少一种助表面活性剂。
45.根据权利要求44所述的用途，其中所述助表面活性剂选自丙二醇、甘油和油酸钠。
46.根据权利要求45所述的用途，其中所述助表面活性剂是甘油和油酸钠的混合物。
47.根据权利要求27所述的用途，其中所述至少一种染料是亚甲蓝或靛洋红。
48.根据权利要求1-47中任一项所述的用途，其中所述乳液或微乳液具有改善的流动性。
49.根据权利要求1-48中任一项所述的用途，其中所述乳液或微乳液能够在导管中自由流动用于注射到靶组织。
50.根据权利要求1-49中任一项所述的用途，其中所述乳液或微乳液形式的药物组合物被包装在瓶或预充注射器中。
51.根据权利要求50所述的用途，其中所述瓶是安瓿瓶。
52.根据权利要求1-49中任一项所述的用途，其中所述乳液或微乳液形式的药物组合物被包装在5mL或10mL的预充注射器中。
53.根据权利要求1-49中任一项所述的用途，其中所述乳液或微乳液形式的药物组合物被包装在10mL、20mL或50mL的小瓶中。
54.根据权利要求1-49中任一项所述的用途，其中所述乳液或微乳液形式的药物组合物被包装在10mL、20mL或50mL的安瓿瓶中。
55.根据权利要求1-49中任一项所述的用途，其中所述内镜注射针具有从12gauge至35gauge范围内的针直径。
56.根据权利要求55所述的用途，其中所述内镜注射针具有从15gauge至30gauge范围内的针直径。
57.根据权利要求55所述的用途，其中所述内镜注射针具有从17gauge至28gauge范围内的针直径。
58.根据权利要求1-49中任一项所述的用途，其中所述内镜注射针具有从100cm至300cm范围内的长度。
59.根据权利要求58所述的用途，其中所述内镜注射针具有从120cm至260cm范围内的长度。
60.根据权利要求58所述的用途，其中所述内镜注射针具有从140cm至250cm范围内的长度。
61.根据权利要求1-49中任一项所述的用途，其中所述内镜注射针具有从1.0mm至4.0mm范围内的外直径。
62.根据权利要求61所述的用途，其中所述内镜注射针具有从1.5mm至3.0mm范围内的外直径。
63.根据权利要求61所述的用途，其中所述内镜注射针具有从1.8mm至2.5mm范围内的外直径。
64.根据权利要求1-49中任一项所述的用途，其中所述内镜注射针由选自包括但不限于以下材料的组的材料构成：聚合物或共聚物；橡胶；金属和金属合金。
65.根据权利要求64所述的用途，其中所述聚合物或共聚物选自聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚碳酸酯(PC)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚苯乙烯(PS)、聚酰胺(PA)、环氧树脂、聚氨酯、聚酯和聚甲基丙烯酸甲酯。
66.根据权利要求64所述的用途，其中所述橡胶选自硅橡胶和天然橡胶。
67.根据权利要求64所述的用途，其中所述金属和金属合金选自铝、钛、铁、铬、镍、钼和不锈钢。
68.根据权利要求27-49中任一项所述的用途，所述试剂盒还包括a)用鲁尔锁连接至注射器本体的塑料导管和b)可缩回针。
69.一种乳液或微乳液形式的药物组合物，所述药物组合物由以下组成：
a)水相；
b)油相；
c)至少一种表面活性剂；
d)至少一种反向热敏性聚合物；
e)任选地至少一种生理上可接受的赋形剂；
其中所述药物组合物用于在内镜程序期间作为辅助物使用，在所述程序中所述药物组合物被注射到靶组织中以在体温形成垫层，
其中所述至少一种反向热敏性聚合物选自泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407及其混合物，
其中所述药物组合物中存在的所述至少一种反向热敏性聚合物具有等于或高于临界胶凝浓度的浓度，
其中所述药物组合物中的所述至少一种反向热敏性聚合物具有约37℃的临界胶凝温度，
其中所述药物组合物在室温是液体，所述液体穿过内镜注射针流动。
70.根据权利要求69所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述药物组合物是水包油乳液。
71.根据权利要求69所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种反向热敏性聚合物以相对于所述药物组合物的重量按重量计2％和30％之间的量被包含。
72.根据权利要求71所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种反向热敏性聚合物以相对于所述药物组合物的重量按重量计5％和25％之间的量被包含。
73.根据权利要求71所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种反向热敏性聚合物以相对于所述药物组合物的重量按重量计8％和20％之间的量被包含。
74.根据权利要求69所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述反向热敏性聚合物选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407或泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的混合物。
75.根据权利要求69所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述油相包含至少一种亲脂性化合物。
76.根据权利要求75所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种亲脂性化合物选自天然油；脂肪酸酯；脂肪醇和脂肪酸。
77.根据权利要求76所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述天然油选自杏仁油、芥花油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、红花油、芝麻油和大豆油。
78.根据权利要求76所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述脂肪酸酯选自棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、甘油三酯、甘油二酯和甘油单酯。
79.根据权利要求76所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述脂肪醇选自肉豆蔻醇和油醇。
80.根据权利要求76所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述脂肪酸选自肉豆蔻酸、油酸和棕榈酸。
81.根据权利要求78所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述甘油三酯选自长链甘油三酯和中链甘油三酯。
82.根据权利要求75所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种亲脂性化合物选自大豆油和中链甘油三酯。
83.根据权利要求69所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种表面活性剂是非离子型表面活性剂、离子型表面活性剂或其混合物。
84.根据权利要求83所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述非离子型表面活性剂选自聚山梨醇酯80和PEG-15羟基硬脂酸酯。
85.根据权利要求83所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述离子型表面活性剂选自蛋黄卵磷脂、来自蛋黄卵磷脂的氢化磷脂酰胆碱、大豆卵磷脂和氢化大豆卵磷脂。
86.一种乳液或微乳液形式的药物组合物，由根据前述权利要求的任一项所述的药物组合物和至少一种助表面活性剂组成。
87.根据权利要求86所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述助表面活性剂选自丙二醇、甘油和油酸钠。
88.根据权利要求86所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述助表面活性剂是甘油和油酸钠的混合物。
89.根据前述权利要求69-88中任一项所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种染料。
90.根据权利要求89所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种染料是活体染料、非活体染料、反应性染料或其混合物。
91.根据前述权利要求69-90中任一项所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述内镜程序是在胃肠道内镜检查期间进行的内镜切除程序。
92.根据权利要求91所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述内镜程序选自息肉切除术、内镜粘膜切除术(EMR)和内镜粘膜下剥离术(ESD)。
93.根据前述权利要求69-92中任一项所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述内镜程序在食道、胃、小肠、盲肠、结肠、乙状结肠和/或直肠中进行。
94.根据前述权利要求69-93中任一项所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述内镜程序包括将所述药物组合物施用至人。
95.一种用于在内镜程序中使用的试剂盒，所述试剂盒包含：
a)根据权利要求69至94中任一项所述的乳液或微乳液形式的药物组合物；
b)内镜注射针；
c)用于使用的说明书。
96.根据权利要求95所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述乳液或微乳液形式的药物组合物被包装在瓶或预充注射器中。
97.根据权利要求96所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述瓶是安瓿瓶。
98.根据权利要求95所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述乳液或微乳液形式的药物组合物被包装在5mL或10mL的预充注射器中。
99.根据权利要求95所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述乳液或微乳液形式的药物组合物被包装在10mL、20mL或50mL的小瓶中。
100.根据权利要求95所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述乳液或微乳液形式的药物组合物被包装在10mL、20mL或50mL的安瓿瓶中。
101.根据权利要求95所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述内镜注射针具有从12gauge至35gauge范围内的针直径。
102.根据权利要求101所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述内镜注射针具有从15gauge至30gauge范围内的针直径。
103.根据权利要求101所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述内镜注射针具有从17gauge至28gauge范围内的针直径。
104.根据权利要求95所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述内镜注射针具有从100cm至300cm范围内的长度。
105.根据权利要求104所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述内镜注射针具有从120cm至260cm范围内的长度。
106.根据权利要求104所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述内镜注射针具有从140cm至250cm范围内的长度。
107.根据权利要求95所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述内镜注射针具有从1.0mm至4.0mm范围内的外直径。
108.根据权利要求107所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述内镜注射针具有从1.5mm至3.0mm范围内的外直径。
109.根据权利要求107所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述内镜注射针具有从1.8mm至2.5mm范围内的外直径。
110.根据权利要求95所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述内镜注射针由选自包括但不限于以下材料的组的材料构成：聚合物或共聚物；橡胶；金属和金属合金。
111.根据权利要求110所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述聚合物或共聚物选自聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚碳酸酯(PC)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚苯乙烯(PS)、聚酰胺(PA)、环氧树脂、聚氨酯、聚酯和聚甲基丙烯酸甲酯。
112.根据权利要求110所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述橡胶选自硅橡胶和天然橡胶。
113.根据权利要求110所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述金属和金属合金选自铝、钛、铁、铬、镍、钼和不锈钢。
114.根据权利要求95所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，所述试剂盒包括a)用鲁尔锁连接至注射器本体的塑料导管和b)可缩回针。
115.一种乳液或微乳液形式的药物组合物，所述药物组合物由以下组成：
a)水相；
b)油相；
c)至少一种表面活性剂；
d)至少一种反向热敏性聚合物；
e)任选地至少一种染料，其中所述至少一种染料选自卢戈尔溶液、亚甲蓝、甲苯胺蓝、结晶紫、靛洋红、刚果红和酚红；
f)任选地至少一种生理上可接受的赋形剂，
其中所述药物组合物显示出用于注射的流动性并且其中所述药物组合物能够在体温形成垫层，
其中所述至少一种反向热敏性聚合物选自泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407及其混合物，
其中所述药物组合物中存在的所述至少一种反向热敏性聚合物具有等于或高于临界胶凝浓度的浓度，
其中所述药物组合物中的所述至少一种反向热敏性聚合物具有约37℃的临界胶凝温度，
其中所述药物组合物在室温是液体，所述液体穿过内镜注射针流动。
116.根据权利要求115所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述药物组合物是水包油乳液或微乳液。
117.根据权利要求115所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种反向热敏性聚合物以相对于所述药物组合物的重量按重量计2％和30％之间的量被包含。
118.根据权利要求117所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种反向热敏性聚合物以相对于所述药物组合物的重量按重量计5％和25％之间的量被包含。
119.根据权利要求117所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种反向热敏性聚合物以相对于所述药物组合物的重量按重量计8％和20％之间的量被包含。
120.根据权利要求115所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述反向热敏性聚合物选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407或泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的混合物。
121.根据权利要求115所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述油相包含至少一种亲脂性化合物。
122.根据权利要求121所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种亲脂性化合物选自天然油脂肪酸酯脂肪醇和脂肪酸。
123.根据权利要求122所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述天然油选自杏仁油、芥花油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、红花油、芝麻油和大豆油。
124.根据权利要求122所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述脂肪酸酯选自棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、甘油三酯、甘油二酯和甘油单酯。
125.根据权利要求122所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述脂肪醇选自肉豆蔻醇和油醇。
126.根据权利要求122所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述脂肪酸选自肉豆蔻酸、油酸和棕榈酸。
127.根据权利要求124所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述甘油三酯选自长链甘油三酯和中链甘油三酯。
128.根据权利要求121所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种亲脂性化合物选自大豆油和中链甘油三酯。
129.根据权利要求115所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种表面活性剂是非离子型表面活性剂、离子型表面活性剂或其混合物。
130.根据权利要求129所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述非离子型表面活性剂选自聚山梨醇酯80和PEG-15羟基硬脂酸酯。
131.根据权利要求130所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述离子型表面活性剂选自蛋黄卵磷脂、来自蛋黄卵磷脂的氢化磷脂酰胆碱、大豆卵磷脂和氢化大豆卵磷脂。
132.一种乳液或微乳液形式的药物组合物，由权利要求115至131中任一项所述的药物组合物和至少一种助表面活性剂组成。
133.根据权利要求132所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述助表面活性剂选自丙二醇、甘油和油酸钠。
134.根据权利要求133所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述助表面活性剂是甘油和油酸钠的混合物。
135.根据权利要求132所述的乳液或微乳液形式的药物组合物，其中所述至少一种染料是亚甲蓝或靛洋红。
136.根据权利要求69-94和115-135中任一项所述的乳液或微乳液形式的药物组合物或根据权利要求95-114中任一项所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述乳液或微乳液具有改善的流动性。
137.根据权利要求69-94和115-135中任一项所述的乳液或微乳液形式的药物组合物或根据权利要求95-114中任一项所述的用于在内镜程序中使用的试剂盒，其中所述乳液或微乳液能够在导管中自由流动用于注射到靶组织。
CN201480063652.8A 2013-11-20 2014-11-18 用于在内镜粘膜切除术和/或内镜粘膜下剥离术中使用的乳液或微乳液 Active CN105899241B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001927A ITMI20131927A1 (it) 2013-11-20 2013-11-20 Emulsions or microemulsions for use in endoscopic mucosal resectioning and/or endoscopic submucosal dissection. emulsioni o microemulsioni per uso nella resezione mucosale endoscopica e/o dissezione submucosale endoscopica
ITMI2013A001927 2013-11-20
PCT/EP2014/074858 WO2015075015A1 (en) 2013-11-20 2014-11-18 Emulsions or microemulsions for use in endoscopic mucosal resectioning and/or endoscopic submucosal dissection.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105899241A CN105899241A (zh) 2016-08-24
CN105899241B true CN105899241B (zh) 2020-08-14

Family

ID=49958556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480063652.8A Active CN105899241B (zh) 2013-11-20 2014-11-18 用于在内镜粘膜切除术和/或内镜粘膜下剥离术中使用的乳液或微乳液

Country Status (15)

Country Link
US (2) US20160296675A1 (zh)
EP (1) EP3071245B1 (zh)
JP (1) JP6483686B2 (zh)
KR (1) KR102412316B1 (zh)
CN (1) CN105899241B (zh)
AU (1) AU2014352000B2 (zh)
CA (1) CA2929910C (zh)
ES (1) ES2835256T3 (zh)
HK (1) HK1223573A1 (zh)
IL (1) IL245119B (zh)
IT (1) ITMI20131927A1 (zh)
MX (1) MX369399B (zh)
RU (1) RU2676278C1 (zh)
WO (1) WO2015075015A1 (zh)
ZA (1) ZA201603312B (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2936792C (en) * 2014-01-29 2022-03-29 Cosmo Technologies Limited Liquid composition in the form of emulsion or microemulsion for rectal administration containing at least one dye, and its use in a diagnostic endoscopic procedure of sigmoid colon and/or rectum
ES2621877B1 (es) * 2016-01-04 2018-05-04 Agencia Pública Empresarial Sanitaria Hospital De Poniente Solución para resección endoscópica
US20170197088A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-13 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of polymerizing materials to achieve en bloc resection
CA3026561C (en) 2016-07-21 2021-10-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Injectable compositions
KR101884467B1 (ko) * 2017-06-12 2018-08-02 한국맥널티 주식회사 알긴산 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 콜로이드성 다당류를 함유하는 액상 조성물
US10857020B2 (en) 2017-09-14 2020-12-08 Olympus Corporation Gastrointestinal track constricting method
US10561489B2 (en) 2018-03-05 2020-02-18 Olympus Corporation Gastrointestinal-tract constricting method
US10555801B2 (en) 2018-03-05 2020-02-11 Olympus Corporation Gastrointestinal-tract constricting method
US10918454B2 (en) * 2018-04-02 2021-02-16 Olympus Corporation Gastrointestinal tract constricting method
CN112469449B (zh) * 2018-06-21 2022-08-09 联邦高等教育系统匹兹堡大学 细胞外基质(ecm)水凝胶作为食管粘膜下流体垫的用途
CN112334169B (zh) * 2018-06-21 2022-08-19 联邦高等教育系统匹兹堡大学 细胞外基质(ecm)水凝胶作为粘膜下流体垫
EP3821920A4 (en) * 2018-07-13 2022-03-02 T-ACE Medical Co., Ltd. SUIT FOR ENDOSCOPIC SURGERY
WO2020102648A1 (en) * 2018-11-15 2020-05-22 Massachusetts Institute Of Technology Millineedle systems for esophageal drug delivery
CN109432511A (zh) * 2018-12-29 2019-03-08 常州乐奥医疗科技股份有限公司 一种温敏型水凝胶及其制备方法和用途
US20230225970A1 (en) * 2020-08-26 2023-07-20 Canadian Nano Pharmaceutical Technology Inc. Nano-Emulsion Based Compositions, Methods for Their Preparation and Their Use in Delivery of Active Ingredients

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1356896A (zh) * 1999-06-21 2002-07-03 健一制药株式会社 用于静脉注射的含有普鲁泊福的麻醉组合物
CN1753949A (zh) * 2003-02-27 2006-03-29 诺瓦赛澳大利亚有限公司 泊洛沙姆乳液制剂
CN101932287A (zh) * 2007-11-29 2010-12-29 普拉罗美德公司 使用纯化的逆向热敏聚合物的内镜粘膜切除
CN102048688A (zh) * 2009-10-29 2011-05-11 中国医学科学院药物研究所 以胆固醇复合物为中间载体的紫杉醇亚微乳
CN102215900A (zh) * 2008-02-29 2011-10-12 普拉罗美德公司 用热敏聚合物进行的局部栓塞

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3740421A (en) 1966-09-19 1973-06-19 Basf Wyandotte Corp Polyoxyethylene-polyoxypropylene aqueous gels
IL101241A (en) * 1992-03-16 1997-11-20 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical or cosmetic composition comprising stabilized oil-in-water type emulsion as carrier
US5380292A (en) 1993-12-22 1995-01-10 Wilson-Cook Medical, Inc. Gastrointestinal needle mechanism
US8802116B2 (en) * 2003-02-27 2014-08-12 Novasel Australia Pty. Ltd. Poloxamer emulsion preparations
US7909809B2 (en) 2004-09-27 2011-03-22 Boston Scientific Scimed, Inc. Devices and methods for agent-assisted medical procedures
US20080181952A1 (en) * 2006-12-11 2008-07-31 Pluromed, Inc. Perfusive Organ Hemostasis
US8974803B2 (en) 2009-03-10 2015-03-10 The University Of Sydney Injectable biomaterials
CN101879138A (zh) * 2009-05-06 2010-11-10 上海恒瑞医药有限公司 长春花生物碱纳米乳剂注射液及其制备方法
CA2789671C (en) 2010-02-19 2016-10-25 Cook Medical Technologies Llc Apparatus and method for endoscopic submucosal dissection
CN103386139A (zh) * 2013-07-16 2013-11-13 安徽省普瑞达医药科技有限公司 医用胃镜胶的制备方法
ITMI20131924A1 (it) 2013-11-20 2015-05-21 Cosmo Technologies Ltd Emulsions or microemulsions for use in endoscopic mucosal resectioning and/or endoscopic submucosal dissection emulsioni o microemulsioni per uso nella resezione mucosale endoscopica e/o dissezione submucosale endoscopica

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1356896A (zh) * 1999-06-21 2002-07-03 健一制药株式会社 用于静脉注射的含有普鲁泊福的麻醉组合物
CN1753949A (zh) * 2003-02-27 2006-03-29 诺瓦赛澳大利亚有限公司 泊洛沙姆乳液制剂
CN101932287A (zh) * 2007-11-29 2010-12-29 普拉罗美德公司 使用纯化的逆向热敏聚合物的内镜粘膜切除
CN102215900A (zh) * 2008-02-29 2011-10-12 普拉罗美德公司 用热敏聚合物进行的局部栓塞
CN102048688A (zh) * 2009-10-29 2011-05-11 中国医学科学院药物研究所 以胆固醇复合物为中间载体的紫杉醇亚微乳

Also Published As

Publication number Publication date
RU2676278C1 (ru) 2018-12-27
IL245119B (en) 2022-03-01
NZ720149A (en) 2021-11-26
US11123460B2 (en) 2021-09-21
MX369399B (es) 2019-11-07
CN105899241A (zh) 2016-08-24
ZA201603312B (en) 2019-09-25
IL245119A0 (en) 2016-06-30
AU2014352000B2 (en) 2018-08-16
ES2835256T3 (es) 2021-06-22
JP2016539123A (ja) 2016-12-15
US20160296675A1 (en) 2016-10-13
AU2014352000A1 (en) 2016-05-12
ITMI20131927A1 (it) 2015-05-21
RU2016124104A (ru) 2017-12-22
WO2015075015A1 (en) 2015-05-28
EP3071245B1 (en) 2020-09-09
HK1223573A1 (zh) 2017-08-04
CA2929910A1 (en) 2015-05-28
KR20160098228A (ko) 2016-08-18
CA2929910C (en) 2022-03-22
MX2016006582A (es) 2017-01-12
JP6483686B2 (ja) 2019-03-13
EP3071245A1 (en) 2016-09-28
US20200054797A1 (en) 2020-02-20
KR102412316B1 (ko) 2022-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105899241B (zh) 用于在内镜粘膜切除术和/或内镜粘膜下剥离术中使用的乳液或微乳液
JP6978537B2 (ja) 内視鏡的粘膜切除術および／または内視鏡的粘膜下層剥離術に使用するためのエマルジョンまたはマイクロエマルジョン
NZ720149B2 (en) Emulsions or microemulsions for use in endoscopic mucosal resectioning and/or endoscopic submucosal dissection.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant