JP6978537B2 - 内視鏡的粘膜切除術および/または内視鏡的粘膜下層剥離術に使用するためのエマルジョンまたはマイクロエマルジョン - Google Patents
内視鏡的粘膜切除術および/または内視鏡的粘膜下層剥離術に使用するためのエマルジョンまたはマイクロエマルジョン Download PDFInfo
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Description
(a)水相と、
(b)油相と、
(c)少なくとも1種の界面活性剤と、
(d)少なくとも1種の逆感熱性ポリマーと、
(e)任意選択的に、少なくとも1種の生理学的に許容される賦形剤と
を含み、少なくとも1種の逆感熱性ポリマーは臨界ゲル化濃度(CGC)未満の量で含まれ、前記組成物は実験室試験条件で約40℃の温度まで液相である。
(a)水相と、
(b)油相と、
(c)少なくとも1種の界面活性剤と、
(d)少なくとも1種の逆感熱性ポリマーと、
(e)任意選択的に、少なくとも1種の補助界面活性剤と、
(f)任意選択的に、少なくとも1種の生理学的に許容される賦形剤と
を含み、少なくとも1種の逆感熱性ポリマーは臨界ゲル化濃度(CGC)未満の量で含まれ、前記組成物は実験室試験条件で約40℃の温度まで液相である。
(a)水相と、
(b)油相と、
(c)少なくとも1種の界面活性剤と、
(d)少なくとも1種の逆感熱性ポリマーと、
(e)任意選択的に、少なくとも1種の補助界面活性剤と、
(f)少なくとも1種の色素と、
(g)任意選択的に、少なくとも1種の生理学的に許容される賦形剤と
を含み、少なくとも1種の逆感熱性ポリマーは臨界ゲル化濃度(CGC)未満の量で含まれ、前記組成物は実験室試験条件で約40℃の温度まで液相である。
(a)水相と、
(b)油相と、
(c)少なくとも1種の界面活性剤と、
(d)少なくとも1種の逆感熱性ポリマーと、
(e)任意選択的に、少なくとも1種の補助界面活性剤と、
(f)少なくとも1種の色素と、
(g)任意選択的に、消化管粘膜の上皮細胞上で栄養活性を有することを特徴とする少なくとも1種の剤と、
(h)任意選択的に、少なくとも1種の生理学的に許容される賦形剤と
を含み、少なくとも1種の逆感熱性ポリマーは臨界ゲル化濃度(CGC)未満の量で含まれ、前記組成物は実験室試験条件で約40℃の温度まで液相である。
(a)水相と、
(b)油相と、
(c)少なくとも1種の界面活性剤と、
(d)少なくとも1種の逆感熱性ポリマーと、
(e)任意選択的に、少なくとも1種の補助界面活性剤と、
(f)少なくとも1種の色素と、
(g)任意選択的に、消化管粘膜の上皮細胞上で栄養活性を有することを特徴とする少なくとも1種の剤と、
(h)任意選択的に、少なくとも1種の治療剤と、
(i)任意選択的に、少なくとも1種の生理学的に許容される賦形剤と
を含み、少なくとも1種の逆感熱性ポリマーは臨界ゲル化濃度(CGC)未満の量で含まれ、前記組成物は実験室試験条件で約40℃の温度まで液相である。
(a)水相と、
(b)油相と、
(c)少なくとも1種の界面活性剤と、
(d)少なくとも1種の逆感熱性ポリマーと、
(e)任意選択的に、少なくとも1種の補助界面活性剤と、
(f)任意選択的に、少なくとも1種の色素と、
(g)任意選択的に、消化管粘膜の上皮細胞上で栄養活性を有することを特徴とする少なくとも1種の剤と、
(h)任意選択的に、少なくとも1種の治療剤と、
(i)任意選択的に、少なくとも1種の生理学的に許容される賦形剤と
を含む、から成る又はから本質的になるエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物であって、少なくとも1種の逆感熱性ポリマーは臨界ゲル化濃度(CGC)未満の量で含まれ、前記組成物は実験室試験条件で約40℃の温度まで液相である医薬組成物に関する。
a)本明細書に開示される本発明によるエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物と、
b)内視鏡用注射針と、
c)使用するための説明書と
を含むキットを提供する。
明細書中での「一実施形態」、「実施形態」などへの言及は、記載される実施形態が特定の態様、特徴、構造または特性を含み得ることを示す。さらに、このような句は、必ずしもそうではないが、明細書の他の部分で指されるのと同じ実施形態を指すことがある。さらに、特定の態様、特徴、構造または特性が実施形態に関連して記載される場合、明示的に記載されていようがいまいが、この態様、特徴、構造または特性を他の実施形態と作用するまたは結びつけることは当業者の知識の範囲内にある。
a.スターラーを備えた適当な容器に、注射用水8600mLを充填し、次いで、塩化ナトリウム90.00gを添加する。完全な溶解が達成されるまで、混合物を攪拌下に保つ。得られた溶液を5℃〜10℃の間に及ぶ温度で冷却し、次いで、ポロキサマー188 1000.00gを攪拌下で添加する。完全な溶解が達成されるまで、混合物を攪拌下に保つ。
b.スターラーを備えた適当な容器に、注射用水約181mLを充填し、温度を80℃に上昇させる。卵レシチン2.40g、グリセロール0.50gおよびオレイン酸ナトリウム0.06gを攪拌下で添加する。完全に均質化するまでスターラーを作動させ、次いで、大豆油16.00gを添加する。均質なエマルジョンが得られるまで、混合物を攪拌下T=80℃に保つ。次いで、エマルジョンを30℃未満の温度で冷却する。
c.ステップb)で得られたエマルジョンを、攪拌下でステップa)で得られた混合物に添加する。次いで、メチレンブルー0.10gを攪拌下で添加する。均質化するまで混合物を攪拌下に保つ。
d.ステップc)の混合物のpHを測定し、必要に応じて、これを5.0〜7.0の範囲内にもっていく。
e.注射用水を添加することによって、混合物を最終重量10.00Kgにする。
f.最終組成物を、0.45μmフィルタを通して濾過し、ゴムキャップおよびアルミニウムリングで蓋をした20mLバイアルに詰める。バイアルを121℃で20分間滅菌する。
a)スターラーを備えた適当な容器に、注射用水8600mLを充填し、次いで、塩化ナトリウム90.00gを添加する。完全な溶解が達成されるまで、混合物を攪拌下に保つ。得られた溶液を5℃〜10℃の間に及ぶ温度で冷却し、次いで、ポロキサマー188 1000.00gを攪拌下で添加する。完全な溶解が達成されるまで、混合物を攪拌下に保つ。
b)スターラーを備えた適当な容器に、注射用水約181mLを充填し、温度を80℃に上昇させる。卵レシチン2.40g、グリセロール0.50gおよびオレイン酸ナトリウム0.06gを攪拌下で添加する。完全に均質化するまでスターラーを作動させ、次いで、大豆油16.00gを添加する。均質なエマルジョンが得られるまで、混合物を攪拌下T=80℃に保つ。次いで、エマルジョンを30℃未満の温度で冷却する。
c)ステップb)で得られたエマルジョンを、攪拌下でステップa)で得られた混合物に添加する。次いで、メチレンブルー0.10gおよびL−グルタミン酸100.00gを攪拌下で添加する。均質化するまで混合物を攪拌下に保つ。
d)ステップc)の混合物のpHを測定し、注射用水中10%NaOHを添加することによって、これを5.0〜7.0の範囲内にもっていく。
e)注射用水を添加することによって、混合物を最終重量10.00Kgにする。
f)最終組成物を、0.45μmフィルタを通して濾過し、ゴムキャップおよびアルミニウムリングで蓋をした20mLバイアルに詰める。バイアルを121℃で20分間滅菌する。
実施例1から4による医薬組成物の粘度を3つの異なる温度:T=25℃、T=30℃およびT=37℃で、実験室条件で測定した。測定は、Brookfield Small Sample Adapter(商標)装置を備えたBrookfield LVDV−III Ultra Programmable Rheometer(商標)を用いて行った。Brookfield Small Sample Adapter(商標)は、循環サーモスタット水浴によって正確な温度制御が達成されるように水ジャケットにはめ込まれた試料室を備えていた。測定のために、粘度値に応じて2つの異なる軸を使用した:低粘度値(実施例1から4による組成物に対してT=25℃、30℃および37℃ならびに参考例に対してT=25℃および30℃で記録)については、Brookfield(商標)軸N.31を使用した;高粘度値(参考例に対してT=37℃で記録)については、Brookfield(商標)軸N.25を使用した。
本発明のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の組成物が液相であるかゲル相であるかを特徴付けるために、実施例6に記載される粘度試験に加えて、気候室試験を行った。実施例1から4による医薬組成物および実施例6に記載される参考例溶液(生理食塩水中ポロキサマー407 15%)を密閉バイアルに詰め、次いで、これを40℃にサーモスタットした気候室に入れた。2時間後、バイアルをひっくり返すことによる組成物の相(液体またはゲル)のチェックは容易であった:実施例1から4による組成物の場合、バイアルをひっくり返している間、液体の流動があった;これに反して、参考例溶液(生理食塩水中ポロキサマー407 15%)の場合、バイアル中での液体の流動はなく、ゲル相の組成物がバイアルの上部に残っていた。
生体外ブタ胃を、較正したサーモスタットによって37.0℃±0.5℃に維持した水浴に入れた。いったん胃が所望の温度(37℃±0.5℃)に達したら、次いで、これを試験カウチに置いた。実施例1による組成物を内視鏡用注射針によって胃の粘膜下層に注入した。視覚的に十分な粘膜下層上昇を得るために、注入体積を5.0mL±0.5mLとした。2回の注入を行った;両方の場合で、生成された粘膜下層クッション(図1および図2)が、EMDおよびESDなどの典型的な内視鏡的切除処置による、スネアまたは電気メス(electroscalpel)によるポリープの典型的な切除を可能にするのに適した方法で粘膜壁を上昇させることができた。クッションの1つを、注入直後にメスによって切断した。切断後、組成物は、粘膜下層中において、優れた稠度を有する粘性生成物となったように見えた(図3)。粘膜の標本を切除し、視覚的に調べた:実施例1による組成物によって形成された生成物は、切除片に付着したままであった(図4)。他のクッションを切断前注入から15分間固定した。この時間中、クッションは、形状および高さのいかなる変化も示さなかった(図5)。15分後、第2のクッションを第1のクッションと同様に切断した(図6)。切断後の標本を視覚的に調べることによって、粘膜下層中の第1のクッションで得られたものと類似した稠度を有する粘性生成物の存在が明らかになった(図7)。試験によって、実験室試験条件で25℃から体温(すなわち、37℃)に加熱して液相からゲル相に転移することができなかった実施例1による組成物(実施例6および実施例7に報告される)が、これに反していったんブタ胃の粘膜下層に注入すると、高く、長持ちする粘膜下層クッションを生成することができることが明らかになった。このようなクッションの切断によって、実施例1による組成物が、驚くべきことに、粘膜下層中に粘性生成物を形成することが明らかになった;クッションから粘膜の標本を除去した後、このような生成物は10分間標本に付着したままであった。
a.スターラーを備えた適当な容器に、親油性化合物および非イオン性界面活性剤を充填し、混合し、次いで、適量の温注射用水を攪拌下で油相に注ぎ入れる。マイクロエマルジョンが得られるまで、混合物を攪拌し加温したままにする。
b.第2の槽で、残りの量の注射用水を加温し、次いで、ステップa)で調製したマイクロエマルジョンを攪拌下で滴加する。
c.ポリマーをステップb)のマイクロエマルジョンに添加し、完全な溶解が達成されるまで、混合物を攪拌下に保つ。
d.完全な溶解が達成されるまで、攪拌下で塩化ナトリウムを添加する。
e.完全な溶解が達成されるまで、激しい攪拌下で色素を添加する。
f.ステップe)の混合物のpHを測定する(規格:5.0〜7.5)。
g.注射用水を添加することによって、混合物を最終体積にする。
h.最終組成物を、マイクロエマルジョンの極めて小さい液滴サイズ(100nm未満)のおかげで滅菌濾過によって滅菌する;例えば、これを、0.22μmフィルタを通して濾過し、ゴムキャップおよびアルミニウムリングで蓋をしたバイアルに無菌工程によって詰める。
本発明の水中油型マイクロエマルジョンは、熱力学的に安定で、自発的な調製が可能であり、透明である。
動的光散乱法(DLS)技術を使用してマイクロエマルジョン液滴径を特徴付けた。
器具:Malvern Instruments製のZetasizer Nano(登録商標)ZSP
試料調製:なし、試料を希釈しなかった
測定の設定:
測定型:サイズ
試料:
○材料:設定なし(材料の光学特性は強度に基づく分布に必要とされない)
○分散剤:25℃での体積粘性を有する水
○一般的なオプション:試料粘度として分散剤粘度を使用
○温度:60秒の平衡化時間を有する25℃
○セル:使い捨てキュベットDTS0012
測定:
○測角:173°後方散乱(NIBSデフォルト)
○測定期間:自動
○測定回数:少なくとも3回
・器具:なし
・上級:
○大きな粒子のために期間を拡張:なし
○位置決め法:最適位置を探索
○自動減衰選択:あり
以下に、実施例15のマイクロエマルジョンのDLS分析を示す。
2つの試料をステップa)およびステップd)の最後に取り出し、次いで、上に報告される器具パラメータを使用して分析した。
実施例15による組成物を、ISO10993−5にしたがって、哺乳動物線維芽細胞ATCC BalbC 3T3におけるインビトロ細胞毒性試験に供した。
実施例15の組成物のウェルにおける細胞の生命力の低下は14.68%であり、組成物に細胞毒性はないと判断された。
実施例10による組成物を、ISO10993−5にしたがって、哺乳動物線維芽細胞ATCC BalbC 3T3におけるインビトロ細胞毒性試験に供した。
実施例10の組成物のウェルにおける細胞の生命力の低下は6.22%であり、組成物に細胞毒性はないと判断された。
製品開発中、生体外ブタ胃に対するいくつかの試験を用いて、異なる原型配合物のクッション形成能力を評価した。ブタ胃はヒト消化管粘膜の広く受け入れられたモデルであるので、これを試験系として選択した。さらに、科学文献において、粘膜下層注入剤に対する多くの公開された研究が、粘膜下層クッションの高さおよび持続期間に関して異なる剤の性能を評価するためのこのモデルの使用を記載している。
(材料)
・凍結したブタ胃
・プレキシガラス支持体
・10mlルアー−ロック型注射器
・標準的な内視鏡用注射針
(方法)
凍結したブタ胃を解凍し、次いで、熱ブランケット中で37℃に保つ。外科用メスを用いて胃を切開し、ペーパータオルを用いて内部粘膜を洗浄する。10cm×10cmの正方形部分を胃から切り取り、プレキシガラス支持体にはめ込む。適当な体積の医薬組成物を内視鏡用注射針を通してブタ胃の切除した正方形標本の粘膜下層に注入する。粘膜下層クッション形成が完了したら、針を標本から除去する。得られた粘膜下層クッションの性能の高さおよび時間を目視検査によって評価する。クッションを15分毎に最大1時間監視する。
(結果)
図12に示されるように、適量の実施例11の組成物の注入後に形成された粘膜下層クッションは、高さが1.6cmから1.4cmに移行したので、注入から1時間で損失したのはわずか0.2cmであった。
ミニブタに対する予備的忍容性試験を、実施例5による組成物に対して行った。
(目的)
試験の目的は、胃粘膜下層投与後のミニブタにおける生成物の忍容性を検討することであった。
(方法)
体重が約20kgで齢が約10カ月の1匹の雄ゲッチンゲンミニブタをこの試験に使用した。Electronic Video Endocopes Fujinon EVE200 System、および、Upper Gastrointestinal Electronic Video Endocopes EG−201FPを使用して内視鏡処置を行った。内視鏡用注射針を使用して、内視鏡により粘膜下層注入剤を送達した。各内視鏡処置の前に動物を麻酔した。内視鏡用注射針(Medwork(登録商標)注射針、230cm×2.3mm、針直径0.7mm、参照番号INJI−A1−07−5−23−230)を用いて、内視鏡粘膜下層注入によって試験品を投与した(約5ml)。動物に約55秒で粘膜下層注入によって1回投薬し、引き続いて24時間観察した。投与後、注入部位の粘膜および周囲の未処理粘膜を25分間連続的に試験し、この間、試験品が粘膜と粘膜下層との間の剥離を伴う十分な膨張を引き起こした。この剥離は注入25分後にまだ持続性であった。60分および24時間でさらなる試験を行った。
(実施例22)レオロジー
温度の関数としての粘度変動を、回転式レオメータ、Kinexus pro+を使用することによって、実施例16の組成物で測定した。
Claims (10)
- エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物であって、
前記組成物は、インビトロで40℃の温度まで液相であり、
(a)水相と、
(b)油相と、
(c)少なくとも1種の界面活性剤と、
(d)ポロキサマーと、
(e)少なくとも1種の色素と、
(f)任意選択的に、少なくとも1種の生理学的に許容される賦形剤と
を含み、前記ポロキサマーは、ポロキサマー188であり、組成物の重量に対して10重量%の量で含有される、医薬組成物。 - 前記油相は、少なくとも1種の親油性化合物を含み、前記少なくとも1種の親油性化合物はトリグリセリドである、請求項1に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の親油性化合物は、中鎖トリグリセリドである、請求項2に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である、請求項1〜3の何れか一項に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物。
- 前記非イオン性界面活性剤は、PEG−15ヒドロキシステアレートである、請求項4に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の色素は、メチレンブルーである、請求項1〜5の何れか一項に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物。
- 前記医薬組成物の水相は、溶解した塩化ナトリウムを含有し、前記塩化ナトリウムは、前記医薬組成物の重量に対して0.1重量%から3重量%で存在する請求項1〜6の何れか一項に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物。
- 前記医薬組成物の油相は、前記医薬組成物の重量に対して0.01重量%から2重量%で存在する請求項1〜7の何れか一項に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の界面活性剤は、前記医薬組成物の重量に対して0.01重量%から2重量%の量で含有される請求項1〜8の何れか一項に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の色素は、前記医薬組成物の重量に対して約0.0002重量%から0.05重量%の量で含有される請求項1〜9の何れか一項に記載のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態の医薬組成物。
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