KR102398802B1 - 내시경 점막 절제술 및/또는 내시경 점막하 절제술 용도의 에멀전 또는 마이크로에멀전 - Google Patents

내시경 점막 절제술 및/또는 내시경 점막하 절제술 용도의 에멀전 또는 마이크로에멀전 Download PDF

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Abstract

본 발명은 내시경 시술에서 사용하기 위한 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물을 제공하고, 바람직하게는 내시경 시술은 약학적 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
개시된 본 발명은 내시경 시술을 수행하는 방법을 제공하고, 바람직하게는 방법은 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함한다.

Description

내시경 점막 절제술 및/또는 내시경 점막하 절제술 용도의 에멀전 또는 마이크로에멀전{ EMULSIONS OR MICROEMULSIONS FOR USE IN ENDOSCOPIC MUCOSAL RESECTIONING AND/OR ENDOSCOPIC SUBMUCOSAL DISSECTION }
본 발명은 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물(pharmaceutical composition), 및 쿠션(cushion) 형성을 위해 대상 조직(target tissue)에 주입되어 내시경 시술(endoscopic prcedures) 동안 도움(aid)을 주기 위한 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물을, 절제술(resection) 등의 내시경 외과 시술(endoscopic surgical procedure)의 선택적으로 대상이 되는 쿠션의 형성을 위해 환자의 대상 조직에 투여하는 것을 포함하는 내시경 시술을 수행하는 방법에 관한 것이다.
내시경 검사는 외과 수술을 수행하지 않고 내시경이라는 수단으로 중공기관(hollow organ) 또는 체강(cavity of the body) 내부를 측정하는 진단 및 의학적 시술이다. 내시경 검사는 부수적일지라도, 내시경 시술시 비외과적 수술 및 수술외적 해결방법을 제시 가능한 진단 목적으로 주로 사용된다. 일반적으로, 상기 부수적 해결방법은 혈관 소작술, 좁은 식도 확장, 폴립제거, 선종 및 작은 종양, 생체검사 수행 또는 외부 이물 제거를 포함한다. 내시경 검사는 예를 들면 작은 절개를 통한 위장관, 호흡기, 귀, 요로, 여성생식체계 및, 복부 또는 골반강(복강경 검사), 관절 내부(관절경술) 및 흉부 장기(흉강경술 및 종격동경술)과 같은 일반적인 폐쇄 체강 등의 진단 전문가에 의해 수행된다. 내시경은 진단 또는 치료목적에 따라 중공기관 또는 부분(방광, 식도, 위 또는 장)의 내부를 보기 위하여 일반적으로 유연 광섬유 또는 경질튜브형 기구에 불을 비추고, 전형적으로 기구(겸자, 외과용전기칼, 내시경용 주사 바늘 또는 가위와 같은)를 통과하게 하거나 생체검사 샘플의 제거를 가능하게 하는 적어도 하나의 워킹 채널을 가진다. 그것은 그것의 말단부에 적합한 램프 및 촬상 장치를 포함하고, 구강, 항문, 귀, 코 또는 작은 절개 수술로 신체에 자연스럽게 발생하는 개구를 통해 삽입될 수 있다. 상기 다양한 신체 기관 또는 공동은 내시경 시술, 여러 종류의 내시경, 예를 들면, 후두경(laryngoscope), 흉강경(thoracoscope), 혈관내시경(angioscope), 결장경(colonoscope), 장내시경(enteroscope), S자 결장경(sigmoidoscope), 직장경(rectoscope), 직장경(proctoscope), 항문경(anoscope), 관절경(arthroscope), 비경(rhinoscope), 복강경(laparoscope), 자궁내시경(hysteroscope), 뇌관찰경(encephaloscope), 신장경(nephroscope), 식도경(esophagoscope), 기관지경(bronchoscope), 위내시경(gastroscope), 양막내시경(amnioscope), 방광경(cystoscope) 등을 이용하여 측정가능하다.
특히, 내시경 시술은 위장관, 진단 목적 및 작은 간섭에 널리 적용된다. 영상기술의 진보에 따라, 내시경 시술은 위장 동공을 아우르는 점막의 정확한 측정 및 염증조직, 폴립, 거짓폴립(pseudo-polyp), 톱니모양의 병변, 샘종, 궤양, 이형성증(dysplasias), 종양전 형성(pre-neoplastic formation) 및 종양 형성(neoplastic formation), 종양(tumor) 등의 작고 큰 병리학의 병변의 검출을 가능하게 한다. 게다가, 위장관 내시경 시술은 의사에게, 예를 들면, 생체검사 및 병리학의 병변 제거(폴립, 선종, 이형성증, 바렛 이형성증(Barrett's dysplasia), 종양전 형성 및 종양 형성, 종양)를 포함하는 비주류, 외과 또는 비 외과적 간섭을 가능하게 한다. 외과 수술은 일반적으로 병리학적 병변 제거를 위한 위장 내시경: 내시경 점막 절제술(EMR: endoscopic mucosal resection) 및 내시경 점막하 절제술(ESD: endoscopic submucosal dissection) 두 가지 내시경 절제술 시술을 포함한다. 이러한 두 가지 기술은 위장관 폴립, 선종, 이형성증, 바렛 이형성증, 림프절 전이의 위험이 최소인 초기 단계 암에 대한 최소침습수술에 대한 새로운 대안을 제공한다. EMR은 위장관의 표피층(점막 및 점막하)에 갇힌 고착되거나 표면형 종양의 제거를 위한 내시경 기술이다. EMR은 일반적으로 2 cm 이하의 병변 제거 또는 큰 병변을 조금씩 제거하는데 이용된다. 또한 EMR은 정확한 병리학적 병기의 절제된 표본 평가에 있어서 중요한 역할을 한다. 폴립절제술(polypectomy)과는 달리, EMR은 유동제(fluid agent), 주로 생리식염수(NS: normal saline)를 점막하층에 주입하여 근육층으로부터 병변을 끌어올린다. 또한 EMR은 림프절 전이의 위험 측정을 위한 정확한 조직병리학 단계 표본을 얻기 위해 유용하다. EMR은 내장벽 점막하의 중간 또는 더 깊은 부분을 통한 제거에 의해 생긴 점막의 완벽한 제거를 가능하게 한다. 다양한 EMR 기술이 소개되고 올가미 절제술과 관련된 네 가지 방법이 주로 사용된다: (1) 주입 및 절단법; (2) 주입, 리프트 및 절단법; (3) 캡-보조 EMR (EMRC: cap-assisted EMR); 및 (4) 결찰을 이용한 EMR (EMRL: EMR with ligation). 점막하 주입 폴립절제술(submucosal injection polypectomy)로 알려진 상기 주입 및 절단법은, 그의 간단함으로 인해 최근 널리 사용되고 있다. 상기 점막질환은 점막하 유체 쿠션 형성을 통해 근육층으로부터 끌어올려지고, 잡히고, 고주파발생올가미를 사용하여 꽉 조여진 후 절제된다. 하지만, 얇은 점막하층으로의 주입은 섬세한 과정이다, 상기 주입 용액은 빠르게 소멸하는 경향이 있으며, 편평하고 내려앉은 병변은 돌출된 병변에 비해 잡기 어려우며, 크거나 난처한 위치에 있는 병변은 제거하기 어렵다(Uraoka et al., Drug Design, Development and Therapy 2008:2 131-138). 주입-보조 EMR(Injection-assisted EMR)은 크고 평평한 대장 폴립에 주로 사용된다.
새로운 내시경 절제술인 내시경 점막하 절제술(ESD:Endoscopic submucosal dissection)은 큰 병변을 제거하는데 특화되었다. 병변은 외과 전기칼(electrosurgical knife)을 이용하여 점막하 층을 따라 바로 절제되고, 커다란 병변일지라도 일괄 절제된다. ESD는 어떠한 단계의 암을 치료하는 간편한 수술을 대체하리라 예측되지만, 종래의 EMR보다 천공비율이 높고 지혈의 어려움이 있으며, EMR보다 큰 내시경 기술 및 경험이 있어야 한다. 다양한 점막하 주입 용액이 개발되어왔고 EMR을 수행하는 동안 만족스러웠으나, 너무 긴 ESD 시술의 도입은 점막하층을 절제하는 동안 절개선의 감별을 돕기 위하여 더 오래 지속할 수 있는 용액을 필요로 했다(Uraoka et al., Drug Design, Development and Therapy 2008:2 131-138).
상기 점막하 주입의 용도는 성공적인 EMR을 위해 필수적이고, 점막하 쿠션으로의 유동체 주입은 올가미를 가진 대상 병변의 캡쳐 직전에 제거된 조직의 분리를 가능하게 하며, 그로 인해 열상 및 일괄절제시의 천공과 출혈의 위험이 줄어든다. 점막하 주입은 EMR 시술에서 중요한 역할을 하고, 상기 "이상적인" 점막하 주입 용액은 쿠션 지속시간만큼 오래 지속되어야 하고 올가미로 잡는 것이 용이하게 반구상(hemispheric shape)을 생성할 수 있어야 한다. 게다가, 충분히 높은 점막 융기는 ESD 시술 시 안전한 점막하 절제를 위해 중요하다 (Uraoka et al., Drug Design, Development and Therapy 2008:2 131-138).
주입-보조 EMR(Injection-assisted EMR)를 위한 이상적인 용액은 안전해야 하고, 비싸지 않아야 하며, 독성이 없어야 하고, 즉시 사용 가능해야 하며, 주입이 쉬워야 하며, 특히, 높고, 오래 지속 가능한 점막하 쿠션 제공이 가능해야 한다. 상처 치유 특성은 절제된 점막을 제거하며 생긴 상처를 치료할 수 있어야 하고, ESD 하는 동안 과도한 천공의 형성을 막기 위하여 더 쉽게 점막근판(muscolaris mucosa)의 깊이(deepness)를 구별을 향상시켜주는 착색제(염료와 같은)가 존재해야 한다. 생리식염수(NS:Normal saline solution)는 주로 이러한 목적으로 사용되었으나, 주변조직에 대한 NS의 흡수와 점막층을 통한 용액의 급속한 확산 때문에 특히 플랫 상승 병변(flat elevated lesion)에서 적절한 점막하 유체 쿠션을 생성하고 원하는 높이로 유지하는 것은 어렵다(Uraoka et al., Drug Design, Development and Therapy 2008:2 131-138). 이 때문에, 개인을 위한 내시경 장치의 필연적인 작업의 복잡성과 함께, 오래 지속되는 시술과 대형 평면 플립과 같은 큰 병변의 제거에 있어 점막하층에 용액의 반복된 주입이 요구된다.
생리식염수로 발생하는 전형적인 문제로 나타나는 쿠션의 빠른 소실을 극복하기 위해, 지난 10년간 용액-보조 EMR(solution-assisted EMR)에서 여러 종류의 용액들이 발명되고 테스트 되었다. 각각의 용액은 장단점을 갖는다. 예를 들어 히알루론산(HA:hyaluronic acid) 용액은 점막하 주입에 대한 최상의 제제(agent)로 보고되었다. HA 용액은 오래 지속되는 유체 쿠션을 제공하고, 높은 성공률의 일괄 절제술과 낮은 천공 합병증을 보여준다. 더 나아가, 세포외 기질의 생리학적 요소 때문에 HA는 안전하고, 생체에 적합하며(biocompatible) 독성이 없다. HA의 주요 단점은 대부분의 내시경 단위에서 거의 접근하기 어려운 높은 비용이다. 고장성 포도당(hypertonic dextrose)과 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스(HPMC:hydroxypropyl methylcellulose) 같은 다른 솔루션은 테스트되고 설명되었지만, 조직 손상 및 염증을 일으키는 것으로 보고되었다. 최근 또 다른 연구 주사액은 주사의 개수를 줄이고 시술 시간을 단축하는 높은 점도와 점막하 상승의 오랜 지속을 제공하는 피브리노겐 혼합물(FM: fibrinogen mixture) 용액이다; 더구나, FM은 저렴하다. FM의 주요 단점은 바이러스의 전달 위험이 있다는 것이다: FM은 인간 혈청 단백질의 응집 분할로 얻는데, 간염 또는 다른 바이러스의 오염이 가능하기 때문이다. 위에 설명된바 같이, EMR과 ESD를 위한 이상적인 용액은 아직 개발되지 않았으며, 이 영역에서 많은 연구가 계속 진행중이다.
이상적으로, 이러한 HA 용액 또는 HPMC 용액과 같은 점성 용액(viscous solution)은 병변 주변 조직들에서 이들 폴리머가 물에서 퍼지고 확산되는게 낮은 경향이 있기 때문에 높고 오래 지속 가능한 쿠션을 제공할 수 있으므로, 내시경 절제술 시술의 요구 사항을 충족할 수 있다. 하지만, 이러한 HA 용액 또는 HPMC 용액과 같은 점성 용액의 사용은, 주사 장치를 통해 점성 용액을 주입하기 어려움 때문에, 시술에 일부 문제를 야기한다. 사실, 위장 EMR과 ESD시술에서 쿠션형성 용액의 주입은 내시경 주입 바늘을 사용하여 수행된다. 이 업계에서 알려진바 대로, 내시경 주입 바늘은 길이가 약 230cm까지 길어질 수 있고, 미끄러지기 쉽게 배치된 말초 주입 바늘을 가진 내부 주입 관 내에 비교적 긴 카테터를 포함한 장치이다. 근위 작동 핸들(proximal actuating handle)은 카테터와, 필요 시 하나의 관련물을 다른 쪽으로 이동시키기 위한 주입 관에 결합된다. 주입 관으로의 유체 연결은 일반적으로 핸들의 루어 커넥터(luer connector)를 통해 제공된다. 내시경 주입 바늘 장치는 일반적으로 내시경의 워킹 채널을 통해 주입 영역(injection site)으로 이동된다. 내시경 워킹 채널의 속공간(lumen)이 손상되는 것을 막기 위해, 장치를 내시경에 삽입하기 전에 투입 바늘 장치(infusion needle device)의 핸들을 조작하여 말단의 주입 바늘을 카테터의 속공간으로 빼낸다. 이것은, 내시경의 속 공간에서 주입 바늘이 돌아다닐 때 그 끝의 날카로운 부분이 노출되는 것을 막기 위해 중요하다. 내시경 주입 바늘 장치의 말단이 주입 장소에 있을 때, 그것의 핸들은 다시 조작되어 카테터의 속공간으로부터 멀리 떨어지도록 이동된다. 가장 말단 위치로 갔을 때, 주입 바늘의 노출된 부분은 길이로 약 4-6 mm이다. 주입 장소가 피어싱되고 나서, 보통 5 mL 에서 10 mL이며 주입 바늘의 핸들에 연결된 루어록 피팅(luer-lock fitting)이 구비된 주사기(syringe)에 담겨진 용액이 주입 튜브와 바늘을 통해서 주입 장소로 전달된다.
상기 주입 바늘과, 폴립절제술을 위한 올가미(snare), 클리핑 장치, 생검 겸자(biopsy forcep)와 같은 내시경 시술동안 주로 사용되는 다른 악세서리는, 적어도 하나의 주로 워킹 채널 또는 동작 채널이라고 불리우는 내시경 특정 채널을 통해 전달된다. GI 내시경 검사(즉, 위 내시경, 장내시경, 대장내시경, 십이지장경, S상결장경 등)에 사용된 내시경의 타입에 따라, 워킹 채널의 내부 직경은 상당히 다양 할 수 있다. 그러나 GI 내시경에 가장 일반적으로 사용되는 내시경은 약 5mm 내지 약 2mm의 범위의 안쪽 지름을 갖는 워킹 채널을 포함한다. 일반적으로, 내시경 액세서리의 제조자는, 모든 워킹 채널에 잘 맞는 바깥쪽 지름을 갖는 악세사리를 생산한다. 특히, 내시경 주입 바늘과 관련하여, 카테터의 외경은 1.9 mm 내지 2.3 mm 이다; 따라서, 안쪽 주입 관이 외부 카테터에 포함되는 것을 고려하면, 그것의 안쪽 지름은 보통 1mm 이하인 것이 일반적이다. 이러한 작은 지름의 주입 튜브에 의해, 용액 흐름에 있어서 높은 동적 저항(dynamic resistance)이 발생하고; 이것은, 점성 용액을 사용할 때 더 유효하고 중요하다. 이러한 이유에서, EMR 및 ESD에 사용되는 점성 용액은, 주입 바늘을 잘 통과하도록 종종 사용하기 전에 희석될 필요가 있고, 이에 따라, 높고 오래 지속되는 쿠션을 제공하는 그것의 특성이 감소 된다. WO2011/103245 A1에선, ESD에 사용하기 위한, 조직 치료 부위에 주입 가능한 용액을 전달하는 방법 및 키트에 대해 개시한다. 상기 키트는 챔버, 기단부(proximal portion) 및 말단부(distal portion)를 갖는 하우징을 포함한다. 약 10000 cP보다 큰 점도를 갖는 주입 용액이 상기 챔버에 제공된다. 이 키트는 또한, 상기 챔버의 기단부 내에 이동 가능하도록 위치될 수 있는 플런저를 포함하고, 이 플런저는 기단부에 마감(seal)을 제공한다. 압력 게이지가 또한 상기 키트에 제공된다. 핸들은 하우징과, 플런저 핸들이 연결된 플런저 전진 부재에 연결된다. 플런저 전진 부재는 상기 하우징과 별개로 제공되고, 상기 하우징의 기단부와 연결되도록 구성된 말단부를 포함한다. 이 키트는 하우징과 별개로 제공되는 내부 샤프트(inner shaft)를 포함하고, 이 내부 샤프트는 하우징의 말단 부위에 연결되고, 주입 가능한 용액을 받도록 구성된 기단부와, 조직 치료 부위로 주입을 위한 말단부를 포함한다. 해당 기술 분야의 당업자라면, 이러한 장치는 의사가 통상의 주사기를 사용하는 경우보다 훨씬 높은 압력을 적용할 수 있게 하여, 10000 cP 초과(above)의 점도를 가지는 고점도 용액이 주입 튜브로 흐를 수 있게 된다는 점을 인식할 것이다. 게다가, WO2011/103245 A1에는 주사제에 포함시키기에 적합한 물질로서, 카르복시 메틸 셀룰로오스(CMC: carboxymethyl cellulose) 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC: hydroxypropyl methylcellulose) 등의 메틸셀룰로오스, 세포 외 기질 단백질(extracellular matrix proteins), 엘라스틴(elastin), 콜라겐, 젤라틴, 피브린, 아가로스(agarose) 및 알긴산 또는 이들의 혼합물이 개시되어있다. 그러나 내시경 검사시 "고압"이 발생하는 장치를 사용하는 것은 해당 분야의 전문가들이 바람직하지 않다고 여기고 있으며, 이는, 장치를 제자리에 위치시키는데 복잡하고, 추가적인 작업이 필요하고, 작동하기 어렵고, 따라서 EMR 및 ESD 시술의 문제로 드러나기 때문이다.
이러한 문제를 극복하기 위해 WO2009/070793 A1 에서는, 정제된 역 감열성 폴리머(inverse thermosensitive polymer)의 EMR에서의 사용을 개시한다. 이 분야에서 잘 알려진 바와 같이, 역 감열성 폴리머는, 용매(예컨대, 물)에 용해될 때 점도의 역 특성(inverse characteristics of viscosity)을 제공하는 폴리머로서, 임계 미셀 농도(CMC: critical micellar concentration)를 초과하는 농도에서 미셀을 형성하는 성향을 갖는다. 임계 겔화 농도(CGC)보다 높은 농도일 때, 이 미셀들은 격자로 배열될 수 있고; 그 결과 용액은, 용액의 온도가 증가할 때 점도가 증가되는 역 감열성 점도를 보여준다. 결과적으로, 임계 겔화 온도(CGT)를 초과하도록 온도가 증가되었을 때, 겔을 형성한다. 상기 겔화(gelation)는 물리적 엉킴 및 미셀 구조의 패킹에 기인하고, 이는 가역적이며, 따라서 상기 겔은 온도가 임계 겔화 온도(critical gelation temperature) 아래로 내려가면 액체 형태로 되돌아간다.
이러한 종류의 폴리머는 이 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 폴록사머(Kolliphor™ 라는 브랜드명으로 BASF에서 상용화됨) 및 폴록사민(Tetronic™ 이라는 브랜드명으로 BASF에서 상용화됨). CGC보다 높은 농도에서 이러한 폴리머의 수용액은 상온에서 액체일 수 있고, 체온(즉, 약 37 oC)으로의 승온시 겔을 형성할 수 있다. WO2009/070793 A1은 위장 점막 절제시 내시경 시술에서 역 감열성 폴리머를 포함하는 조성물의 용도에 대해 개시한다. LeGoo-endo™라 불리우는 상기 조성물은 정제된 폴록사머 237(poloxamer 237)의 수용액이다; 그것의 정제된 상태에서 달성되는, 신속하고 가역적인 액체로부터 겔로의 전이에 의해, LeGoo-endo™은 상온에서 액체가 되고, 오직 EMR 장소에서 카테터로부터 벗어날 때 체온으로 가열되어 겔이될 수 있다는 점이 개시되어 있다. WO2009/070793 A1에선, 상기 액체에서 겔로의 전이를 빠르게 하기 위하여 정제된 폴록사머가 필요하고, 상기 정제된 폴록사머는, 분자량의 다분산도(polydispersity)가 낮은 것을 특징으로 하는 정제된 폴록사머를 획득하는 것을 목적으로 하는 정제 공정을 통해 얻어진다는 점을 개시한다.
또한, WO2009/070793 A1에선, 체온에서 겔로 전이되는 정제된 역 감열성 폴리머를 장 또는 위에 카테터를 통해 주입하는 방법을 개발하는 것이 중요하다고 개시되어 있다. 해결해야 하는 문제는, 카테터가 체내에 있는 동안 체온에 빨리 도달하게 되어, 정제된 역 감열성 폴리머가 EMR에서 목적하는 부위에 도달하기도 전에 카테터 안에서 겔화된다는 점이다.
WO2009/070793 A1에선, 이러한 전달 문제를, 정제된 역 감열성 폴리머로 채워진 주사기에 연결된 고-압력 바늘 카테터를 포함하는 시스템에 의해 해결하였는데, 이 시스템에서 상기 고-압력 바늘 카테터는 투입 장치(예컨대 주사기 펌프(syringe pump)) 내에 포함되고, 이 투입 장치는 수공으로(예컨대 스크루), 전기적 또는 가압된 가스 메커니즘을 통해 주사기의 플런저(plunger)에 압력을 가한다. 사실상, 생체 내(in vivo) 실시 예에서, WO2009/070793 A1은 5 mL 주사기를 가진 23-게이지 경화요법 니들 및 풍선 확장기 건을 이용한 LeGoo-endoTM으로 두마리 돼지의 결장에서 다섯 번의 EMR이 수행되었음을 개시한다; LeGoo-endo™은 처치 동안 얼음에 보관하였다. 폴록사머가 주입되기 바로 직전에 카테터를 냉각시키기 위해 식염수를 포함하는 주사기도 얼음에 보관하였다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 상기 WO2009/070793 Al에 개시된 동작 시술은 아래와 같은 이유로 매우 복잡하다: 왜냐하면, 정제된 역 감열성 폴리머 용액은 간섭(intervention) 동안 얼음에 보관되어야 하고; 특수한 고-압력 바늘 카테터가 필요하고; 정제된 역 감열성 폴리머 용액의 주입 직전에, 얼음에 보관되었던 차가운 생리식염수의 주입을 이용하여 쿨링해야하고; 주사기의 플런저(plunger)에 압력을 발생시켜 정제된 역 감열성 폴리머 용액을 투여하기 위해, 투여 장치(예컨대 주사기 펌프)가 필요하기 때문이다.
US 7,909,809는, 폴립절제술(polipectomy), 내시경 점막 절제술(EMR) 및 내시경 점막하 절제술(ESD)와 같은 위장관에서의 수술적 내시경 시술을 수행하는 방법을 개시하며, 상기 방법은 기 설정된 온도(즉, 체온)에서, 낮은 점도 상태(즉, 액상)로부터 높은 점도 상태(즉, 겔상)로의 상 전이 특성을 가지는 벌크 또는 쿠셔닝 물질을 인간에게 주입하는 것을 포함한다.
앞서 말한 것처럼, 내시경 점막 절제술(EMR) 및 내시경 점막하 절제술(ESD)의 바람직한 조성물은 아직 개발되지 않았다. 이상에 기재한 것과 같이, 예를 들어 히알루론산(hyaluronic acid, HA)을 포함하는 용액을 형성하는 조성물은 당 업계에 잘 알려져 있다:HA(히알루론산) 용액은 점성이 있고, 오래 지속되는 점막하 쿠션을 제공할 수 있다; 게다가, 이는 안전하고 무독성인 점도 있는 용액을 제공한다. 그러나 이것은 매우 비싸다고 알려져있다.
HPMC 및 CMC와 같은 셀룰로스 유도체는 저렴하고 그의 용액은 오래 지속가능한 점막하 쿠션을 제공할 수 있다; 그러나, 그들의 점도 때문에, 주입 바늘로의 흐름을 가능하게 해주는 주사기 펌프와 같은 특별한 장치가 필요하고, 이는 주입하기어렵고 불편하다고 알려져있다.
폴록사머 및 폴록사민과 같은 역 감열성 폴리머는 저렴하고, 체온(예를 들어, 약 37 ℃)에서의 겔링 형성 능력 측면에서, 이들 용액은 오래 지속 가능한 점막하 쿠션을 제공할 수 있다; 그러나 당업계에 알려진 대로, 체온(예를 들어, 약 37 ℃)에서 용액의 겔화를 얻기 위해서, 용액 내에 폴리머가 포함되어야 하고 농도는 결정적 겔화 농도(CGC) 초과여야 한다. 이 농도는 결정적 겔화 온도(CGT) 초과로 가열시 용액으로부터 겔로 상이 전이되는 농도이다. 따라서, 상기의 폴리머는 알려진 용액 내에 결정적 겔화 농도(CGC) 초과의 양이 일반적으로 포함된다. 그러나 이러한 폴리머의 유사한 농도는 폴리머를 포함하는 용액이 주사 바늘 내에 겔화하는 것과 같은 몇가지 단점을 야기한다. 주사 바늘 내부에서 용액이 겔화되는 것을 피하기 위하여, 즉 얼음에 상기 조성물을 두고, 차가운 생리식염수를 이용하여 주사 바늘을 쿨링한 후 주사기 펌프를 사용하여 주입하는 복잡한 절차는 내시경의 명백한 단점을 가지고 수행된다.
그러므로, 안전하고, 비싸지 않고, 무독성이며, 즉시 사용 가능하고, 주입이 쉬우며, 높고, 오래 지속 가능한 점막하 쿠션을 제공하는 것을 동시에 가능하게 하는 내시경 시술(특히 EMR과 ESD에서)에서 사용하기 위한 조성물을 제공하는 것이 필요하다.
본 발명의 목적은 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물과 그것의 내시경 시술, 바람직하게는 위장 내시경 시술(gastrointestinal endoscopic procedures)에서의 용도를 제공하는데 있다.
본 발명은 내시경 시술 용도로의 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물을 제공하고, 이때 약학적 조성물은 적어도 하나의 역 감열성 폴리머(inverse thermosensitive polymer) 및 선택적으로 적어도 하나의 생리학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 바람직하게는, 내시경 시술은 인간에게 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
개시된 본 발명은 내시경 시술을 수행하는 방법을 제공하고, 이때 약학적 조성물은 적어도 하나의 열 감열성 폴리머 및 선택적으로 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
본 발명은 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물 및 내시경 시술에의 용도를 제공하고, 약학적 조성물은 임계 겔화 농도(CGC) 초과의 양을 가지는 적어도 하나의 역 감열성 폴리머를 포함하며, 상기 약학적 조성물은 실험실 테스트 조건에서 약 40 ℃ 까지 액상으로 남아있다. 바람직하게는, 상기 내시경 시술은 위장 내시경 시술이다. 더 바람직하게는, 상기 위장 내시경 시술은 식도, 위, 소장(십이지장, 공장, 회장), 결장, S상결장 및/또는 직장에서 수행된다.
개시된 본 발명은 내시경 시술 용도의 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 임계 겔화 농도(CGC) 미만(below)의 양의 적어도 하나의 역 감열성 폴리머를 포함하고 상기 약학적 조성물은 실험실 테스트 조건에서 약 40 ℃ 까지 액상으로 남아있다.
본 발명은 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 내시경 시술을 수행하는 방법을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 임계 겔화 농도(CGC) 미만의 양을 가지는 적어도 하나의 역 감열성 폴리머를 포함하고, 상기 약학적 조성물은 실험실 테스트 조건에서 약 40 ℃ 까지 액상으로 남아있다.
본 발명에 따라서, 상기 내시경 시술은 바람직하게 위장 내시경 동안 수행되는 내시경 절제술이고, 더 바람직하게는 용종절제술, 내시경 점막 절제술(EMR) 및/또는 내시경 점막하 절제술(ESD)이다.
본 발명에 따라서, 상기 위장 내시경은 바람직하게 식도, 위, 소장(십이지장, 공장, 회장), 결장, S상결장 및/또는 직장에서 수행된다.
게다가, 본 발명은 내시경 시술 용도의 키트를 제공한다. 상기 키트는 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물, 내시경 주사 바늘, 주사기 및 이의 사용설명서를 포함하고, 상기 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은 적어도 하나의 역 감열성 폴리머를 포함하며, 상기 내시경 시술은 바람직하게 위장 내시경 동안 수행되는 점막 내시경 절제술이고, 더 바람직하게는 용종절제술, 내시경 점막절제술(EMR) 및/또는 내시경 점막하 절제술(ESD)이다.
보다 자세하게, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은 쿠션을 형성하기 위하여 대상 조직으로 주입되고, 선택적으로 절제술과 같은 내시경 외과 시술이 진행될 수 있다.
이상(supra) 또는 이하(infra)에 기재된 본원에 인용된 모든 출판물, 특허 및 특허 출원은, 본원에 그 전체가 참조로 인용된다.
도 1은, 실시 예 1에 따른 조성물을 생체 밖 돼지 위(ex-vivo porcine stomach)의 점막하 층(sub-mucosal layer)에 주입(injection)하여 생성된 제1 쿠션이고,
도 2는, 실시 예 1에 따른 조성물을 생체 밖 돼지 위의 점막 하층에 제2 주입하여 생성된 제2 쿠션이고,
도 3은, 주입 후 즉시 절단 후의 도 1의 제1 쿠션으로, 적절한 농도(consistency)를 가진 점성 물질은 점막하 층에 볼 수 있고,
도 4는, 절제술 후의 도 1의 제1 쿠션의 점막의 시료로, 주입된 조성물에 의해 형성된 물질의 잔여물이 절제된 부분(excised piece)에 부착된 것을 볼 수 있고,
도 5는, 주입으로부터 15분 후의 도 2의 제2 쿠션이고,
도 6은, 절단 후 도 2의 제2 쿠션으로, 도 3과 유사하게 적절한 농도를 가지는 점성 물질은 점막하 층에 볼 수 있고,
도 7은, 절제술 후의 도 2의 제2 쿠션의 점막의 시료로, 주입된 조성물에 의해 형성된 물질의 잔여물이 절제된 부분에 부착된 것을 볼 수 있고,
도 8은, 제조 과정(실시 예 9 및 실시 예 17의 표 1 참조)의 단계 a) 이후의 실시 예 15의 조성물에서 측정된, 강도(intensity)에 따른 마이크로에멀전 액적(droplet) 사이즈 분포를 나타내는 그래프이고,
도 9는, 제조 과정(실시 예 9 및 실시 예 17의 표 2 참조)의 단계 d) 이후의 실시 예 15의 조성물에서 측정된, 강도에 따른 마이크로에멀전 액적 사이즈 분포를 나타내는 그래프이고,
도 10은, 제조 과정(실시 예 9 및 실시 예 17의 표 3 참조)의 단계 a) 이후 및 단계 d) 이후의 실시 예 15의 조성물에서 측정된, 강도에 따른 마이크로에멀전 액적 사이즈 분포 비교를 나타낸 중첩(superimposing) 그래프이고,
도 11은, 제조 과정(실시 예 9 및 실시 예 17의 표 4 참조)의 단계 d) 이후의 실시 예 15의 조성물에서 측정된, 강도에 따른 마이크로에멀전 액적 사이즈 분포를 나타낸 그래프이고,
도 12는, 0분 및 60분에서, 실시 예 11의 조성물의 적절한 부피를 주입하여 생성되는 점막하 쿠션의 높이이고,
도 13은, 미니피그 위(실시 예 21의 미니피그 생체 내(in vivo) 테스트) 내시경 및, 특히 내시경 워킹 채널(working channel)에 포함되고 실시 예 5의 조성물을 점막하 층에 주입하는 내시경 주사 바늘을 보여주는 이미지이고,
도 14는, 미니피그 위(실시 예 21의 미니피그 생체 내 테스트) 내시경 및, 특히 투여의 마지막의 점막하 쿠션을 보여주는 이미지로, 중재 영역(interventional area)는 주변 영역과 비교하여 푸른 대비 색(blue contrasting colour)을 갖고,
도 15는, 실시 예 5의 조성물의 투여로부터 24시간 후의 미니피그 위(실시 예 21의 미니피그 생체 내 테스트) 내시경을 보여주는 이미지이고, 조성물이 주입된 영역에서, 점막하 쿠션은 더이상 볼 수 없으며, 위 점막은 조성물의 투여로 인한 중대한 거시적 변화(gross macroscopic changes)를 보이지 않고, 그리고
도 16은, 레오그램 점도 대 온도(rheogram viscosity versus temperature)를 보여주는 그래프이다.
본 발명자는 내시경 시술, 바람직하게는 내시경 점막 절제술(EMR) 및/또는 내시경 점막하 절제술(ESD)에 사용되는 획기적인 약학적 조성물을 알아내었고, 이는 내시경 담당의들의 요청에 따라 특히 안전하고, 비싸지 않고, 독성이 없으며, 주입이 쉬우며, 높고, 오래 지속 가능한 점막하 쿠션을 제공하는 능력을 가진다.
놀랍게도 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은 임계 겔화 농도(CGC) 미만의 적어도 하나의 역 감열성 폴리머를 포함하고 실험실 테스트 조건(laboratory test conditions)에서의 온도 약 40 ℃까지에서 액상(liquid phase)으로 남아있음을 밝혀졌고, 이는 안전하고, 비싸지 않고, 독성이 없으며 주입이 쉬우면서 높고, 오래 지속 가능한 점막하 쿠션을 형성할 수 있음을 보인다. 특히 위장 내시경을 할 때 내시경 절제시, 상기 조성물의 내시경 시술은 일관성있게 향상됨이 분명하다.
본 발명에 따른 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물은 돼지 위의 점막하 층으로 생체 외 주입될 때, 놀랍게도 높고, 오래 지속 가능한 점막하 쿠션이 발명자에 의해 관찰되었다(Soo Hoon Eun et al. "Effectiveness of Sodium Alginate as a Submucosal Injection Material for Endoscopic Mucosal Resection in Animal", Gut and Liver, Vol. 1 , Ν , June 2007, pp 27-32).
이 분야에서 잘 알려진 바와 같이, 역 감열성 폴리머는 임계 겔화 농도(critical gelation concentration, CGC) 초과의 농도에서 물에 용해되고, 점도의 역전 특성(inverse characteristic)을 보여주는 즉, 온도와 점도가 함께 증가하는 것을 보여주는 폴리머이다. 특히, 임계 겔화 농도(CGC) 초과에서 상기 폴리머의 수상 용액(aqueous solutions)은 겔을 형성하고, 이때 상기 온도는 임계 겔화 온도(critical gelation temperature, CGT) 초과로 상승한다. 상시 겔화는 물리적 교략(physical entanglement) 및 교질 입자 구조(micellar structures)의 패킹 때문에 일어나고, 이는 가역 과정이므로, 상기 겔은 온도가 임계 겔화 온도 미만으로 내려가면 액체 형태로 되돌아 갈 수 있다. 이러한 종류의 고분자는 당 업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들면 폴록사머(poloxamers, BASF에서 Kolliphor™ 상표로 상업화 된) 및 폴록사민(poloxamines, BASF에서 Tetronic™ 상표로 상업화 된)을 포함한다. 당 업계에 잘 알려진 바와 같이, 폴록사머의 각 종류는 특징적 임계 겔화 농도(CGC)를 가지고; 폴록사머 중에서, 폴록사머 407이 가장 낮은 CGC를 가진다. Evren Algin Yapar et al ., Tropical Journal of Pharmaceutical Research ℃tober 201 2; 1 1 (5 ); 855-866에 발표된 바에 따르면, 상대적으로 안정한 겔을 얻기 위해서, 이러한 적용은 상기 용액의 중량 대비 동등 또는 1.5% 초과의 폴리머 농도를 필요로 한다. 게다가, J . J. Escobar-Chavez et al., Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, 9(3 ):339-358, (2006) 에 폴록사머 407은 체온에서 가열하여 낮은 점도의 투명 용액에서 고체 겔로 변형된 코폴리머의 농축된 용액(>20% w/w)이라는 점이 특히 흥미롭다고 발표하였다. 상기에서 언급한 바와 같이, 상기 폴리머의 수상 용액은 온도가 임계 겔화 온도(CGT) 초과일 때, 임계 겔화 농도(CGC)초과에서 겔을 형성한다. 상기 임계 겔화 온도(CGT)는 역 감열성 폴리머의 농도에 따라 바뀔 수 있고, 이는 상기 폴리머 농도가 높아질수록 임계 겔화 온도(CGT)는 낮아짐을 의미한다. 당 업계에 잘 알려진 바와 같이, 역 감열성 폴리머 용액의 겔 형성 능력은 임계 겔화 농도(CGC) 초과의 상기 용액이 요구된다: 만약 상기의 폴리머가 CGC 미만의 양을 포함한다면, 상기 용액은 온도를 올린다고 해도 액상으로부터 겔상으로의 전이가 이루어지지 않는다. 본 발명이 이루어질 때, 당 업계는 겔 형성 능력은 임계 겔화 농도(CGC) 초과의 양을 가지는 역 감열성 폴리머 몇 종류를 포함하는 수상 용액을 실험실 테스트 조건에서 체온(약 37 ℃)까지 가온하면 된다고 생각했고, 위장관의 점막하 층으로 상기 용액을 주입할 때 오래 지속 가능한 점막하 쿠션의 형성은 필수적인 특징이라고 생각했다. 사실, 상기 용액이 위장관의 점막하 층으로 주입될 때 온도가 상승함에 따라(체온정도) 겔상으로 전이가 되므로 오래 지속 가능한 점막하 쿠션이 형성할 수 있다. 그러므로, 당 업계에서는 임계 겔화 농도(CGC) 초과의 역 감열성 폴리머를 포함하는 수상 용액이 위장관의 점막하 층으로의 주입시 오래 지속 가능한 점막하 쿠션을 형성하는 능력은 실험실 테스트 조건에서 체온까지(약 37 ℃) 겔을 가열하는 것에 달렸다고 생각했다. 다시 말해서, 위장관의 점막하 층으로 오래 지속 가능한 쿠션이 형성되기 위해서는 상기 용액이 임계 겔화 농도 초과의 농도에서 역 감열성 폴리머를 포함해야 하고, 상기 용액의 경우에 국한하여 가온시(체온으로) 액상으로부터 겔상으로 전이가 가능하다.
본 발명에 따른 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은 실험실 테스트 조건에서 약 40 ℃까지, 바람직하게는 체온까지의(약 37 ℃) 가열시 겔을 형성하지 않고, 놀랍게도 돼지 위의(생체 외) 점막하 층으로의 주입시 높고, 오래 지속 가능한 점막하 쿠션을 형성할 수 있다. 특히, 약 37 ℃의 온도를 유지하며 돼지 위의 점막하 층으로 다른 조성물을 주입하는 방법과의 비교 테스트에서, 놀랍게도 본 발명에 따른 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은, 실험실 테스트 조건에서 체온(약 37℃ )으로 가열 시 겔 형태로 되지 않음에도 불구하고, 기존 용액에 의해 형성된 것과 높이, 모양, 지속성이 유사한 점막하 층(돼지 위 전 생체) 위에 높고 오래 지속 가능한 쿠션 형성이 가능한 것으로 밝혀졌다, 즉, 실험실 조건에서 체온(약 37℃)으로 가열 시 임계 겔화 농도 초과의 농도에서 역 감열성 폴리머를 포함하는 것은 겔 형성을 가능하게 했다.
실험실 테스트 조건에서 본 발명에 따른 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물에서 겔 특성이 나타나지 않는 것은 돼지 위(생체 외)에서 보이는 상기 약학적 조성물의 점막하 쿠션 형성 능력과 관계가 없다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 따르면, 상기와 같은 결과는 내시경 시술에서 대단한 장점을 가질 뿐만 아니라 예기치 못했고 분명하지 않았다. 알려진 분야에서, 실험실 조건에서 체온까지(약 37 ℃)의 가온하여 역 감열성 폴리머 용액이 겔을 형성하는 능력은 위장 점막 절제술의 생체 외 또는 생체 내 모델의 상기 용액의 겔 형성 능력과 관련된다.
본 발명자는 본 발명에 따른 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은 역 감열성 폴리머 농도가 임계 겔화 농도(CGC) 미만의 상기 약학적 조성물을 포함할지라도 위장 점막 절제술의 생체 외 및/또는 생체 내 모델에서 점막하 쿠션을 형성하는 능력을 가짐을 놀랍게도 발견하였다.
따라서, 상기 약학적 조성물은 약 40 ℃까지의 온도에서, 특히 실험실 테스트 조건에서 체온까지(약 37 ℃) 가온을 하여도 겔을 형성할 수 없다.
본 발명은 내시경 시술에서 사용하기 위한 상기 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물을 제공하고, 상기 약학적 조성물은 임계 겔화 농도(CGC) 미만의 적어도 하나의 역 감열성 폴리머를 포함하고 상기 약학적 조성물은 실험실 테스트 조건에서 약 40 ℃의 온도까지 액상으로 남아있다.
본 발명은 내시경 시술에서 사용하기 위한 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물을 제공하고, 조성물은 임계 겔화 농도(CGC) 미만의 적어도 하나의 역 감열성 폴리머를 포함하고, 상기 조성물은 실험실 테스트 조건에서 약 40 ℃의 온도까지 액상으로 남아있다.
본 발명에 따르면, 상기 내시경 시술은 상기 약학적 조성물을 인간(human)에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 따르면 상기 내시경 시술은, 바람직하게 위장 내시경 시술, 더 바람직하게는 식도, 위, 소장(십이지장(duodenum), 공장(jejunum), 회장(ileum)), 맹장(cecum), 결장(colon), S상결장(sigmoid colon) 및/또는 직장(rectum)에서 수행된다.
보다 상세하게, 상기 약학적 조성물은 절제술과 같은 내시경 외과 시술(endoscopic surgical procedure)의 선택적 대상이 되는 쿠션을 형성하기 위하여 인간의 대상 조직으로 주입된다.
또한, 본 발명은 내시경 시술을 수행하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 인간에게 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물을 주입하는 것을 포함하고, 상기 조성물은 임계 겔화 농도 미만의 역 감열성 폴리머를 하나 이상 포함하며, 상기 조성물은 실험실 테스트 조건에서 약 40 ℃까지의 온도에서 액상으로 남아있다. 보다 상세하게는, 상기 약학적 조성물은 선택적으로 절제술과 같은 내시경 외과 시술의 대상이 되는 쿠션의 형성을 위해 인간의 대상 조직으로 주입된다.
본 발명에 따르면, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은 바람직하게 실험실 테스트 조건에서 약 5 ℃ 내지 40 ℃의 온도, 더 바람직하게는 5 ℃, 약 20 ℃, 약 25 ℃, 약 30 ℃ 및/또는 약37 ℃에서 액상으로 남아있다.
본 발명의 일 실시 예에 따르면, 상기 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은 상온(약 20-25 ℃) 및 체온(약 37 ℃)에서 액상으로 남아있다.
본 발명의 또 다른 일 실시 예에 따르면, 상기 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은 150 cP 미만, 더 바람직하게는 100 cP 미만, 더욱 더 바람직하게는 50 cP 미만의 점도를 가진다. 또 다른 일 실시 예에 따라, 본 발명에 따른 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은 20 cP 미만, 더 바람직하게는 10 cP 미만의 점도를 가진다. 본 발명에 따르면, 상기 점도는 Brookfield Small Sample Adapter™ 장치를 가진 Brookfield LVDV-III Ultra Programmable Rheometer™ 및 Brookfield™ spindle N. 31를 사용하여 바람직하게 약 25 ℃, 약 30 ℃ 및/또는 약 37 ℃에서 측정된다.
그 대신, 상기 점도는 Brookfield Enhanced UL Adapter™ device를 가진 Brookfield LVDV-III Ultra Programmable Rheometer™ 및 Brookfield™ spindle N. 00을 이용하여 측정한다.
본 발명의 또 다른 일 실시 예에 따르면, 상기 내시경 시술은 위장 내시경, 바람직하게는 용종절제술(polypectomy), 내시경 점막 절제술(endoscopic mucosal resection, EMR) 및/또는 내시경 점막하 절제술(endoscopic submucosal dissection, ESD)을 하는 동안 내시경 절제술이 수행된다.
본 발명에 따른 상기 내시경 시술은 바람직하게 위장 내시경 시술, 더 바람직하게는 식도, 위, 소장(십이지장, 공장, 회장), 결장, S상결장 및/또는 직장에서 수행된다.
본 발명에 따르면, 상기 용종절제술, 내시경 점막 절제술(EMR) 및/또는 내시경 점막하 절제술(ESD)은 위장 내시경 동안 점막 병변(mucosal lesions), 폴립(polyps), 거짓폴립(pseudo-polyps), 편평 폴립(flat polyps), 선종(adenomas), 톱니모양의 병변(serrated lesions), 형성 이상(dysplasias), 바렛 형성 이상(Barrett's dysplasia), 종양 전 형성(pre-neoplastic formation), 종양 형성 및/또는 암(tumors)의 제거에 사용된다.
또한 본 발명에 따르면, 용종절제술, 내시경 점막 절제술(EMD) 및/또는 내시경 점막하 절제술(ESD)은 식도염, 미란성 식도염(erosive esophagitis), 바렛 식도염(절제술(ablation procedures)과 같은), 및/또는 졸린거 엘리슨 증후군(Zollinger Ellison Syndrome)과 같은 위장 병리적 과분비 상태의 경우에 병리학적 및/또는 형성 이상 조직의 제거에 사용된다.
실시 예에 따르면, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은, 개폐식(retractable) 바늘로 구성된, 주사기(syringe)의 내시경 주사 바늘(endoscopic injection needles)을 통한 주입으로 인간에게 투여된다.
본 발명에 따르면, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은, 바람직하게 유중수(water-in-oil) 에멀전 또는 마이크로에멀전 또는 수중유(oil-in-water) 에멀전 또는 마이크로에멀전이 가능하다. 적절한 실시 예에 따르면, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은, 수중유형 에멀전 또는 마이크로에멀전이다.
일 실시 예에 따르면, 내시경 시술에 사용하기 위한 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은:
(a) 수상;
(b) 유상(oily phase);
(c) 적어도 하나의 계면활성제(surfactant);
(d) 적어도 하나의 역 감열성 폴리머(inverse thermosensitive polymer);
(e) 선택적으로 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 부형제(excipient);를 포함하고,
적어도 하나의 역 감열성 폴리머는, 임계 겔화 농도(CGC) 미만의 양을 포함하고, 조성물은 실험실 테스트 조건에서 약 40 ℃의 온도까지는 액상이다.
또 다른 일 실시 예에 따르면, 내시경 시술에 사용하기 위한 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은:
(a) 수상;
(b) 유상;
(c) 적어도 하나의 계면활성제;
(d) 적어도 하나의 역 감열성 폴리머;
(e) 선택적으로 적어도 하나의 계면활성제;
(f) 선택적으로 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 부형제;를 포함하고,
적어도 하나의 역 감열성 폴리머는, 임계 겔화 농도(CGC) 미만의 양을 포함하고, 조성물은 실험실 테스트 조건에서 약 40 ℃의 온도까지 액상이다.
또 다른 실시 예에 따르면, 내시경 시술에 사용하기 위한 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은:
(a) 수상;
(b) 유상;
(c) 적어도 하나의 계면활성제;
(d) 적어도 하나의 역 감열성 폴리머;
(e) 선택적으로 적어도 하나의 공통 계면활성제(co-surfactant);
(f) 적어도 하나의 염료(dye);
(g) 선택적으로 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 부형제;
여기서 적어도 하나의 역 감열성 폴리머는 임계 겔화 농도 미만의 양을 포함하고, 조성물은 실험실 테스트 조건에서 약 40 ℃의 온도까지 액상이다.
또 다른 실시 예에 따르면, 내시경 시술에 사용하기 위한 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은:
(a) 수상;
(b) 유상;
(c) 적어도 하나의 계면활성제;
(d) 적어도 하나의 역 감열성 폴리머;
(e) 선택적으로 적어도 하나의 공통 계면활성제;
(f) 적어도 하나의 염료;
(g) 선택적으로 위장 점막의 상피세포(epithelial cells)에서 영양 활성(trophic activity)을 갖는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 제제(agent);
(h) 선택적으로 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 부형제;를 포함하고,
적어도 하나의 역 감열성 폴리머는 임계 겔화 농도 미만의 양을 포함하고, 조성물은 실험실 테스트 조건에서 약 40 ℃의 온도까지 액상이다.
또 다른 실시 예에 따르면, 내시경 시술에 사용하기 위한 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은:
(a) 수상;
(b) 유상;
(c) 적어도 하나의 계면활성제;
(d) 적어도 하나의 역 감열성 폴리머;
(e) 적어도 하나의 공통 계면활성제;
(f) 적어도 하나의 염료;
(g) 선택적으로 위장 점막의 상피세포에서 영양 활성을 갖는 적어도 하나의 제제;
(h) 선택적으로 적어도 하나의 치료제(therapeutic agent);
(i) 선택적으로 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 부형제;를 포함하고,
적어도 하나의 역 감열성 폴리머는 임계 겔화 농도 미만의 양을 포함하고, 조성물은 실험실 테스트 조건에서 약 40 ℃의 온도까지 액상이다.
또 다른 일 실시 예에 따르면, 본 발명의 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은:
(a) 수상;
(b) 유상;
(c) 적어도 하나의 계면활성제;
(d) 적어도 하나의 역 감열성 폴리머;
(e) 선택적으로 적어도 하나의 공통 계면활성제;
(f) 선택적으로 적어도 하나의 염료;
(g) 선택적으로 위장 점막의 상피세포에서 영양 활성을 갖는 적어도 하나의 제제;
(h) 선택적으로 적어도 하나의 치료제;
(i) 선택적으로 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 부형제;를 포함, 구성 또는 필수적으로 이루어지고,
적어도 하나의 역 감열성 폴리머는 임계 겔화 농도 미만의 양을 포함하고, 조성물은 실험실 테스트 조건에서 약 40 ℃의 온도까지 액상이다.
본 발명에 따르면, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은 실험실 테스트 조건에서 바람직하게는 약 5 ℃ 내지 40 ℃, 더 바람직하게는 5 ℃ 및/또는 약 20 ℃ 및/또는 약 25 ℃ 및/또는 약 30 ℃ 및/또는 약 37 ℃의 온도에서 액상으로 남아있다.
본 발명에 기재된 바에 따르면, 약학적 조성물의 수상에서의 주요 성분은 주사용 증류수(water for injection)이다. 당 업계에서 잘 알려진 바와 같이, 주사용 증류수는 정제가 잘 된 증류수이고 염과 탄소를 포함하지 않으며, 미생물 및 세균 내 독소가 없다. 주사용 증류수는 증류 또는 정제 과정에 따라 정제된 물이고, 이는 화학 약품 및 미생물을 제거하는 증류와 동등하거나 그 이상이다. 본 발명에 따른 몇 가지 일 실시 예에서, 수상은 염화물(chlorides), 브롬화물(bromides), 요오드화물(iodides), 인산염(phosphates), 탄산염(carbonates), 중탄산염(bicarbonates), 황산염(sulfates), 질산염(nitrates) 및 기타 등을 포함하는 그룹으로부터 형성된 하나 이상의 무기염(inorganic salts)이 용해된 형태를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 일 실시예에서, 수상은 시트레이트(citrates), 말리에이트(maleates), 퓨마레이트(fumarates), 아세테이트(acetates), 락테이트(lactates) 및 기타 등을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 유기염(organic salts)이 용해된 형태를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 무기 및 유기염의 혼합물은 일반적으로 적합한 생체적합 범위에서 조성물의 pH를 완충하거나, 약학적 조성물이 투입될 때 생물학적 환경에서 요구되는 삼투압(osmotic pressure)에 도달할 때 적당한 약학적 조성물을 형성하는데 사용된다. 일 실시 예에서, 약학적 조성물의 수상은 저장액(hypotonic)의 최종 약학적 조성물과 같은 적어도 하나의 무기 및/또는 유기염 또는 그의 혼합물을 포함한다. 일 실시 예에서, 약학적 조성물의 수상은 등삼투압(isotonic)의 최종 약학적 조성물과 같은 적어도 하나의 무기 및/또는 유기염 또는 그의 혼합물을 포함한다. 일 실시 예에서, 약학적 조성물의 수상은 고장성(hypertonic)의 최종 약학적 조성물과 같은 적어도 하나의 무기 및/또는 유기염 또는 그의 혼합물을 포함한다. 본 발명에 따르면, 무기 및/또는 유기염 또는 이의 혼합물은, 조성물의 중량에 대하여 0 내지 5%, 더 바람직하게는 조성물의 중량에 대하여 0.1% 내지 4%, 더욱 더 바람직하게는 조성물의 중량에 대하여 0.5% 내지 3% 존재한다. 바람직한 실시 예에 따라, 무기 및/또는 유기염 또는 이의 혼합물은, 조성물의 중량에 대하여 0.3% 내지 0.7% 존재한다.
바람직한 실시 예에서, 약학적 조성물이 액상은 용해된 염화나트륨를 포함한다. 마지막의 실시 예에 따르면, 염화나트륨는 조성물의 중량에 대하여 0% 내지 약 5%, 더 바람직하게는 조성물의 중량에 대하여 약 0.1% 내지 약 3%, 더욱 더 바람직하게는 조성물의 중량에 대하여 약 0.5% 내지 약 2% 존재한다.
바람직한 실시 예에 따르면, 염화나트륨(sodium chloride)은 조성물의 중량에 대하여 0.3% 내지 0.7% 존재한다. 더 바람직하게 염화나트륨은 약 0.44% w/w 존재한다.
일 실시 예에서, 약학적 조성물의 수상은 버퍼(buffer)를 포함한다. 일 실시 예에서, 버퍼는 인산 버퍼(phosphate buffer)이다. 일 실시 예에서, 버퍼는 시트레이트 버퍼이다. 일 실시 예에서, 버퍼는 중탄산 버퍼(bicarbonate buffer)이다. 바람직한 실시 예에서, 버퍼는 pH완충을 할 수 없는 적어도 하나의 무기염이 추가된 인산 버퍼이다. 마지막 실시 예에 따르면, 인산 버퍼, 인산 완충 식염수(phosphate buffered saline, PBS) 및 pH 완충을 할 수 없는 무기염의 농도는, 수상을 갖도록 한다. 당 업계에 잘 알려진 바와 같이, PBS는 염화나트륨, 인산나트륨(sodium phosphate) 및 선택적으로 염화칼륨(potassium chloride) 및 인산칼륨(potassium phosphate)을 포함하는 수성의 염 용액(water-based salt solution)이다; 의학적 적용을 위한 PBS는 즉, 삼투압몰농도(osmolarity) 및 인간의 몸에 매치되는 pH의 등삼투압 용액이다. PBS의 몇가지 조성물 및 제조방법은 당 업계에 잘 알려져 있다.
개시된 본 발명에 따르면, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물의 pH는, 약 4.0 내지 약 9.0, 더 바람직하게는 약 5.0 내지 약 8.0, 더욱 더 바람직하게는 약 5.5 내지 약 7.5의 범위를 갖는다. 본 발명에 따르면, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물의 pH는, 생리학적으로 허용 가능한 염기(base) 및/또는 산(acid)의 추가와 같이 당 업계에서 잘 알려진 기술에 의한 적당한 범위 내에서 조정된다.
개시된 본 발명에 따르면, 약학적 조성물의 유상(oily phase)은, 적어도 하나의 친유성 화합물(lipophilic compound)을 포함한다. 일 실시 예에서, 적어도 하나의 친유성 화합물은, 아몬드유, 카놀라유, 피마자유(castor oil), 옥수수유, 면실유(cottonseed oil), 올리브유, 홍화유(safflower oil), 참기름, 대두유(soybean oil) 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 천연오일(natural oils)의 군으로부터 선택된다. 일 실시 예에서, 적어도 하나의 친유성 화합물은, 이소프로필 팔미테이트(isopropyl palmitate), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 올레산 에틸(ethyl oleate) 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 지방족 에스터(fatty acid esters)의 군으로부터 선택된다. 일 실시 예에서, 적어도 하나의 친유성 화합물은, 미리스틱 알코올(myristic alcohol), 올레일 알코올(oleyl alcohol) 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 지방족 알코올(fatty alcohols)의 군으로부터 선택된다. 일 실시 예에서, 적어도 하나의 친유성 화합물은, 미리스트산(myristic acid), 올레일산(oleyl acid), 팔미트산(palmitic acid) 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는 지방산(fatty acids)으로부터 선택된다. 일 실시 예에서, 적어도 하나의 친유성 화합물은, 긴 및/또는 중간 사슬(long and/or medium-chain) 트리글리세라이드(triglycerides) 등의 트리글리세라이드의 군으로부터 선택된다. 일 실시 예에서, 적어도 하나의 친유성 화합물은, 디글리세라이드(diglycerides)의 군으로부터 선택된다. 일 실시 예에서, 친유성 화합물은, 모노글리세라이드(monoglycerides)로부터 선택된다. 친유성 화합물의 모든 혼합물은 적합한 약학적 조성물을 형성하는데 사용될 수 있다. 일 실시 예에서, 유상의 친유성 화합물은 참기름이다. 또 다른 실시 예에서, 유상의 친유성 화합물은 아몬드유이다. 또 다른 실시 예에서, 유상의 친유성 화합물은 중간 사슬의 트리글리세라이드이다. 바람직한 실시 예에서, 유상의 친유성 화합물은 대두유이다. 본 발명에 따라서, 약학적 조성물의 유상은, 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 약 0.001% 내지 약 20%, 바람직하게는 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 약 0.01% 내지 약 2%, 더 바람직하게는 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 약 0.02% 내지 약 1%를 포함한다. 바람직한 실시 예에서, 유상은 조성물의 중량에 대하여, 약 0.01% 내지 0.5% 양으로 본 발명의 조성물에 포함된다.
더 바람직하게는, 유상은 조성물의 중량에 대하여, 본 발명의 조성물에 약 0.08% 내지 약 0.16%의 양으로 포함된다. 더욱 더 바람직하게, 유상은 조성물의 중량에 대하여, 약 0.02% w/w 또는 약 0.05%w/w 또는 중량으로 0.1%의 양으로 본 발명의 조성물에 포함된다. 개시된 본 발명에 따라, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은, 임계 겔화 농도(CGC) 미만의 농도에서 적어도 하나의 역 감열성 폴리머를 포함한다. 따라서, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은, 실험실 테스트 조건에서 상온(약 20-25 ℃)으로부터 체온(약 37 ℃)까지와 같이 40 ℃까지의 온도로 상승시켜도 액상으로부터 겔상으로 전이할 수 없다. 그러므로, 본 발명에 따른 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은, 약 40 ℃까지, 바람직하게는 실험실 테스트 조건의 상온(약 20-25 ℃) 및 체온(약 37 ℃) 모두에서 액상이다. 역 감열성 폴리머 각각의 타입은, 특징적 임계 겔화 농도(CGC)를 갖는다; 이러한 농도는 당 업계에 잘 알려져 있고 과학문헌에서 쉽게 찾을 수 있다. 개시된 본 발명에 따르면, 적어도 하나의 역 감열성 폴리머는 폴록사머(poloxamers) 등과 같은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머(polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers)를 포함하나 이에 한정되지는 않는 군에서 선택되어진다: 폴록사머는 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 폴록사머 407 등을 포함하나 한정되지는 않는 군에서 선택되어진다: 역 감열성 폴리머의 모든 혼합물은 적합한 약학적 조성물을 형성할 수 있다. 바람직한 일 실시 예에서, 약학적 조성물의 적어도 하나의 역 감열성 폴리머는 폴록사머 188이다. 바람직한 실시 예에서, 약학적 조성물의 적어도 하나의 역 감열성 폴리머는 폴록사머 407이다. 나아가 또 다른 바람직한 실시 예에서, 적어도 하나의 역 감열성 폴리머는 폴록사머 188 및 폴록사머 407의 혼합물이다.
본 발명에 따르면, 유용한 역 감열성 폴리머는 시중에서 구입하여 별도의 정제 단계 없이 사용할 수 있다.
개시된 본 발명에 따르면, 적어도 하나의 역 감열성 폴리머는, 임계 겔화 농도(CGC) 미만, 바람직하게는 약학적 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 약 15% 미만, 더 바람직하게는 약학적 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 약 2% 내지 약 14.5%로, 더욱 더 바람직하게는 약학적 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 약 3% 내지 약 12%로, 보다 더욱 더 바람직하게는 약학적 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 약 5% 내지 약 11%의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 적어도 하나의 역 감열성 폴리머는 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 약 7%, 또는 약 8%, 또는 약 9% 또는 약 10%의 양으로 존재한다. 일 실시 예에 따르면, 적어도 하나의 역 감열성 폴리머는, 폴록사머 407이고, 이는 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 약 9%의 양으로 포함된다.
또 다른 실시 예에 따르면, 적어도 하나의 역 감열성 폴리머는, 폴록사머 188이고, 이는 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 약 10%의 양으로 포함된다.
더 바람직한 실시 예에 따르면, 적어도 하나의 역 감열성 폴리머는, 폴록사머 188과 폴록사머 407의 혼합물이고, 이러한 혼합물은 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 약 10%의 양으로 포함된다.
개시된 본 발명에 따르면, 적어도 하나의 계면활성제는 PEG-15 하이드록시 스테아레이트(hydroxystearate), PEG-30 스테아레이트, PEG-40 라우레이트(laurate), PEG-40 올리에이트(oleate) 등과 같은 PEG-지방산 모노에스터 계면활성제; PEG-32 디올리에이트(dioleate), PEG-400 디올리에이트 등과 같은 PEG-지방산 다이에스터(diester) 계면활성제; 폴리소르베이트(polysorbate) 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 등과 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터(polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters); PEG-20 세토스티아릴 에테르(cetostearyl ether), 폴리올실(polyoxyl) 25 세토스티아릴, 세토마그로골(cetomacrogol) 1000 등과 같은 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(polyoxyethylene alkyl ethers); 소르비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate), 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노올리에이트 등과 같은 소르비탄 지방산 에스터 계면활성제; 지방산의 프로필렌글리콜 에스터; 지방산의 폴리글리세롤 에스터; 폴리옥실 5 피마자유, 폴리옥실 15 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 수소화된 피마자유 등과 같은 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체(polyoxyethylene castor oil derivatives); 카프릴로카프릴 폴리옥실-8 글리세라이드(caprylocapryl polyoxyil-8 glicerides); 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드(caprylocaproyl polyoxylglycerides), 라우로일 폴리옥실글리세라이드(lauroyl polyoxylglycerides), 올레오일 폴리옥실글리세라이드(oleoyl polyoxylglycerides) 등과 같은 폴리옥실글리세라이드, 세티아레스(ceteareth) 16, 세티아레스 20, 스테아레스(stearaeth) 10, 스테아레스 20, 세테스(ceteth) 20 등을 포함하나 한정되지 않는 비이온 계면활성제 군에서 선택된다. 비이온 계면활성제의 모든 혼합물은 적합한 약학적 조성물을 형성할 수 있다. 일 실시 예에서, 비이온 계면활성제는 폴리소르베이트(polysorbate) 80이다. 바람직한 실시 예에서, 비이온 계면활성제는 (폴리옥실-15-하이드록시스테아레이트(polyoxyl-15-hydroxystearate)로 알려진)PEG-15 하이드록시스테아레이트이다.
개시된 본 발명에 따르면, 적어도 하나의 계면활성제는 달걀 레시틴(egg lecithin), 달걀 레시틴으로부터의 수소화된 포스파티딜 콜린(hydrogenated phosphatidyl choline), 대두 레시틴(soybean lecithin) 및 수소화된 대두 레시틴, 글리세로포그포콜린(glycerophosphocholine), 대두 리소레시틴(soybean lysolecithin), 포스포리피드(phospholipids), 수소화된 포스포리피드, 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulphate) 등을 포함하나 한정되지는 않는 이온 계면활성제의 군으로부터 선택된다. 이온 계면활성제의 모든 혼합물은 적합한 약학적 조성물을 형성할 수 있다. 이온 계면활성제는 Lipoid®라는 상표명을 가지고 리포이드(Lipoid)로 상업화된다. 일 실시 예에서, 이온 계면활성제는 달걀 레시틴이다. 또 다른 실시 예에서, 이온 계면활성제는 달걀 레시틴으로부터 수소화된 포스파티딜 콜린이다. 또 다른 실시 예에서, 이온 계면활성제는 대두 레시틴이다. 나아가 또 다른 실시 예에서, 이온 계면활성제는 수소화된 대두 레시틴이다.
개시된 본 발명에 따르면, 적어도 하나의 계면활성제는 약학적 조성물 중량에 대하여, 중량으로 약 0.001% 내지 약 10%의 범위, 바람직하게는 약학적 조성물 중량에 대하여, 중량으로 약 0.005% 내지 약 5%, 더 바람직하게는 약학적 조성물 중량에 대하여, 중량으로 약 0.01% 내지 약 2%의 양으로 포함된다. 바람직한 실시 예에 따르면, 적어도 하나의 계면활성제는 약학적 조성물 중량에 대하여, 중량으로 약 0.08% 또는 약 0.01% 또는 약 0.5% 또는 약 0.6%의 양으로 포함된다.
개시된 본 발명의 약학적 조성물은, 적어도 하나의 공통 계면활성제(co-surfactant)를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 공통 계면활성제를 유상-계면활성제-수상의 혼합물에 추가하는 것은, 에멀전 또는 마이크로에멀전의 분산상(dispersed phase)의 액적(droplets)의 계면장력(interfacial tension)을 낮추는 계면활성제와 시너지를 내고, 이는 시스템을 안정화시킨다. 개시된 본 발명에 따른 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물의 제조에서, 적어도 하나의 공통 계면활성제는, 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol)과 같은 짧은 및 중간 사슬의 알코올(low and medium chain alcohols); 프로필렌글리콜과 같은 글리콜(glycols); PEG 200, PEG 300, PEG 400 등과 같은 폴리에틸렌 글리콜; DMSO; 세틸 알코올(cetyl alcohol), 미리스틸 알코올(myristyl alcohol), 올레일 알코올(oleyl alcohol) 등의 긴 사슬의 알코올; 글리세롤; 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 에틸 락테이트(ethyl lactate) 등과 같은 짧은 사슬의 에스터; 올레산 에틸, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트 등과 같은 지방산 에스터; 올레익산(oleic acid), 미리스틱산 등의 지방산; 올레산나트륨, 팔미트산나트륨(sodium palmitate), 스테아르산나트륨(sodium stearate) 등과 같은 지방산 염을 포함하나 제한되지는 않는 군에서 선택될 수 있다. 공통 계면활성제의 모든 혼합물은 적합한 약학적 조성물을 형성하는데 사용할 수 있다. 일 실시 예에서, 공통 계면활성제는 프로필렌글리콜이다. 또 다른 실시 예에서, 공통 계면활성제는 글리세롤이다. 또 다른 실시 예에서, 공통 계면활성제는 올레산나트륨이다. 바람직한 실시 예에서, 공통 계면활성제는 글리세롤 및 올레산나트륨의 혼합물이다.
개시된 본 발명에 따르면, 적어도 하나의 계면활성제는, 약학적 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 약 0.00001% 내지 약 1%의 범위, 바람직하게는 약학적 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 약 0.00005% 내지 약 0.05%, 더 바람직하게는 약학적 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 약 0.0001% 내지 약 0.01%의 양으로 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물은 적어도 하나의 염료(dye)를 포함할 수 있다. 염료는 내시경 시술의 조성물에서 널리 사용된다. 특히, EMR 및/또는 ESD 시술의 조성물에서, 염료는 절제될 병변의 여백 및 점막 아래에 놓인 생리적 구조를 나타낼 때 유용하다; 따라서, 내시경은 제거할 병변을 쉽게 관찰할 수 있고, 점막하 층 또는 근육 조직의 손상을 줄이는 시술을 진행할 수 있다. 염료는 점막하 층 내시경시 수술 시술을 안전하고 점막하 층 자체 및 근육층 외부와 같은 점막 아래 구조의 손상 위험을 낮추기 위해서 즉시 가시적 기능을 한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 제조에서, 적어도 하나의 염료는 생체 염료(vital dye)(또는 흡수성 염료), 비생체 염료(non-vital dye)(또는 조영 염료(contrast dyes)), 및 반응염료(reactive dyes) 중에서 선택된다. 루골용액(Lugol's solution) 및 메틸렌 블루(methylene blue)와 같은 생체(또는 흡수성) 염료는, 세포 멤브레인(cell membrane)을 가로질러 우선적으로 흡수 또는 확산되는 특정한 상피세포 타입을 확인할 수 있고; 인디고카르민(indigo carmine)과 같은 비생체(또는 조영) 염료는, 점막 틈으로 스며들고, 불규칙한 표면 및 불규칙한 점막을 강조하며; 콩고레드(congo red) 및 페놀레드(phenol red)와 같은 반응염료는, 특정 구성 세포와 함께 화학반응을 진행하여 pH 지표와 유사한 색깔 변화를 야기한다. 본 발명에 따르면, 생체(또는 흡수성) 염료는: 루골용액, 메틸렌 블루, 톨루이딘블루(toluidine blue), 크리스털바이올렛(crystal violet) 등의 군으로부터 선택되나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 따르면, 비생체(또는 조영) 염료는: 인디고카르민 등의 군으로부터 선택되나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 따르면, 반응염료는: 콩고레드, 페놀레드 등의 군으로부터 선택되나 이에 제한되지는 않는다. 염료의 모든 혼합물은 적합한 약학적 조성물을 형성하는데 사용할 수 있다. 바람직한 실시 예에 따라서, 적어도 하나의 염료는 메틸렌블루이다. 또 다른 바람직한 실시 예에 따라서, 적어도 하나의 염료는 인디고카르민이다.
본 발명에 따르면, 적어도 하나의 염료는, 약학적 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 약 0.0001% 내지 약 0.2%의 범위, 바람직하게는 약학적 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 약 0.0002% 내지 약 0.05%, 더 바람직하게는 약학적 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 약 0.0005% 내지 0.01%의 양으로 포함된다. 더욱 더 바람직하게는, 적어도 하나의 염료는 약학적 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 약 0.001% 내지 약 0.002%의 양으로 본 발명의 조성물에 포함된다.
개시된 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 위장 점막의 상피세포에서 영양 활성(trophic activity)을 갖는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 제제(agent)를 포함할 수 있다. 영양제(trophic agents)는 세포 성장, 분화, 생존을 촉진시키는 물질이다. 위장 내시경에서, 용종절제술, EMR 및/또는 ESD와 같은 절제술은 일반적으로 봉합술을 진행하지 않는다. 다시 말하면, 시술 중 하나를 통해 병변을 제거할 때, 점막은 봉합되지 않고 상처는 열린채로 남아있다; 따라서 상처는 자연적으로 치유된다. 이런 의미에서, 위장 점막의 상피세포에서 영양 활성을 보인 적어도 하나의 제제의 본 발명의 약학적 조성물로의 합입은 유리할 수 있다. 약학적 조성물은 수술 상처의 치료 및 빠른 봉합을 위해 상처 치료, 세포성장 및 분화 촉진에 긍정적이고 이로운 효과를 발휘할 수 있기 때문이다.
개시된 본 발명에 따른 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물을 제조하기 위하여, 위장 점막의 상피세포에서 영양 활성을 갖는 적어도 하나의 제제는: 아르기닌(arginine), 글루타민(glutamine), 글루탐산(glutamic acid), 시트룰린(citrulline), 프롤린(proline), 시스테인(cysteine) 등과 같은 아미노산(aminoacids) 및 이의 염; 아세트산(acetic acid) 및 이의 염, 프로피온산(propanoic acid) 및 이의 염, 부티르산(butyric acid ) 및 이의 염 등과 같은 짧은 사슬의 지방산(short-chain fatty acids, SCFA) 및 이의 염; 글루코스(glucose), 프룩토스(fructose), 갈락토스(galactose), 수크로스(sucrose), 말토스(maltose), 락토스(lactose) 등과 같은 탄수화물(carbohydrates); 푸트레세인(putresceine), 스페르미딘(spermidine), 스페르민(spermine) 등과 같은 폴리아민(polyamines) 및 이의 염; 올레익산 및 이의 염, 리놀레산(linoleic acid) 및 이의 염, 미리스틱산 및 이의 염 등의 지방산 및 이의 염; 비타민 A, 비타민 B2, 비타민 C, 비타민 D 등의 비타민의 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 위장 점막의 상피세포에서 영양 활성을 갖는 적어도 하나의 제제의 모든 혼합물은 적합한 약학적 조성물 형성을 위해 사용될 수 있다. 일 실시 예에서, 위장 점막의 상피세포에서 영양 활성을 갖는 적어도 하나의 제제는, 소듐 부티레이트(sodium butyrate)이다. 또 다른 실시 예에서, 위장 점막의 상피세포에서 영양 활성을 갖는 적어도 하나의 제제는, 소듐 비타민 B2이다. 바람직한 실시 예에서, 위장 점막의 상피세포에서 영양 활성을 갖는 적어도 하나의 제제는 글루탐산(glutamic acid)이다.
본 발명에 따르면, 위장 점막의 상피세포에서 영양 활성을 갖는 적어도 하나의 제제는, 약학적 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 약 0.01% 내지 약 5%, 바람직하게는 약학적 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 약 0.05% 내지 약 3%, 더 바람직하게는 약학적 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 약 0.1% 내지 약 2%의 양으로 포함된다.
개시된 본 발명에 따른 약학적 조성물은 적어도 하나의 치료제(therapeutic agent)를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물을 제조하기 위해서, 적어도 하나의 치료제는: 페니실린(penicillins), 세파로스포린(cephalosporins), 아미노글리코사이드(aminoglycosides), 마크로라이드(macrolides), 리파마이신(rifamycins), 메트로니다졸(metronidazole) 등과 같은 항생제; 케토롤락(ketorolac) 및 이의 염, 인도메타신(indometacin), 피로시캄(piroxicam), 케토프로펜(ketoprofen) 및 이의 염 및 메타마이졸(metamizol) 및 이의 염 등의 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory drugs); 코르티솔(cortisol), 프레드니솔론(prednisolone) 및 이의 에스터, 메티프레드니솔론(methyprednisolone) 및 이의 에스터, 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 베타메타손(betamethasone) 및 이의 에스터 등의 스테로이드성 항염증제(steroidal anti-inflammatory drugs); 리도카인(lidocaine) 및 이의 염, 메피바카인(mepivacaine) 및 이의 염, 부푸바카인(bupuvacaine) 및 이의 염 등의 국부 마취약; 에피네프린(epinephrine) 및 이의 염, 노르레피네프린(norepinephrine) 및 이의 염 등의 혈관 수축 약물(vasoconstrictor drugs)을 포함하는 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 치료제의 모든 혼합물은 적합한 약학적 조성물의 형성 및 특정 치료제를 얻는데 사용될 수 있다. 일 실시 예에서, 적어도 하나의 치료제는 리도카인 하이드로클로라이드(lidocaine hydrochloride)와 같은 국부 마취약이다. 또 다른 실시 예에서, 적어도 하나의 치료제는 에피네프린 하이드로클로라이드(epinephrine hydrochloride)와 같은 혈관 수축 약물이다. 나아가 또 다른 실시 예에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 리도카인 하이드로클로라이드 및 에피네프린 하이드로클로라이드와 같은 국부 마취제 및 혈관 수축 약물을 포함한다.
게다가, 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 부형제(excipient)는 본 발명에 따른 약학적 조성물에 추가되어 적절한 특징 및 안정성을 가지는 내시경 시술에 사용되는 최종 조성물을 제공한다. 예로, 적어도 하나의 생리학적으로 허용 가능한 부형제는, 항산화제, 킬레이트제(chelating agents), 방부제, 항미생물제(antimicrobial agents), 바이오접착제 특성을 제공하는 폴리머, 점도향상제(viscosity increasing agents), 용매 등에서 선택된다.
개시된 본 발명에 따른 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은 당 업계에 잘 알려진 일차 패킹 형태(primary packaging configurations)로 포장된다. 적절한 일차 패킹 형태는: 앰플(ampoules), 유리병(vials), 병(bottles), 미리 충진된 주사기(syringes) 등의 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 일 실시 예에서, 개시된 본 발명에 따른 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은, 5 mL 또는 10 mL의 미리 충진된 주사기에 패킹된다. 바람직한 실시 예에서, 개시된 본 발명에 따른 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은, 10 mL, 20 mL또는 50 mL의 유리병에 패킹된다. 또 다른 바람직한 실시 예에서, 본 발명에 따른 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은 10 mL, 20 mL 또는 50 mL의 앰플에 패킹된다. 개시된 본 발명에 따른 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은 내시경 주사 바늘에 의해 투여된다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은 손으로(manually) 상온에서 주입된다.
개시된 본 발명의 또 다른 측면은 내시경 시술에 사용되는 키트(kit)를 제공하고, 키트는:
a) 개시된 본 발명에 따른 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물;
b) 내시경 주사 바늘;
c) 사용 설명서;를 포함한다.
키트를 제조하기 위하여, 본 발명에 따른 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은, 당 업계에 잘 알려진 일차 패킹 형태로 패킹된다. 적절한 일차 포장 타입은: 앰플, 유리병, 병, 미리 충진된 주사기 등을 포함하는 군에서 선택되나, 이에 제한되지는 않는다. 키트를 제조하는 일 실시 예에서, 본 발명에 따른 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은 5 mL 또는 10 mL의 미리 충진된 주사기에 패킹된다. 키트를 제조하는 바람직한 실시 예에서, 본 발명에 따른 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은 10 mL, 20 mL 또는 50 mL 유리병에 패킹된다. 키트를 제조하는 또 다른 바람직한 일 실시 예에서, 본 발명에 따른 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은 10 mL, 20 mL 또는 50 mL 앰플에 패킹된다. 개시된 본 발명에 따른 키트 제조에서, 적절한 내시경 주사 바늘은 12 게이지(gauge) 내지 35 게이지, 바람직하게는 15 게이지 내지 30 게이지, 더 바람직하게는 17 게이지 내지 28게이지의 범위의 지름을 가질 수 있다. 개시된 본 발명에 따른 키트의 제조에서, 적절한 내시경 주사 바늘은 100 cm 내지 300 cm, 바람직하게는 120 cm 내지 260 cm, 더 바람직하게는 140 cm 내지 250 cm 범위의 길이를 가질 수 있다. 개시된 본 발명에 따른 키트의 제조에 있어서, 적절한 내시경 주사 바늘은 1.0 mm 내지 4.0 mm, 바람직하게는 1.5 mm 내지 3.0mm, 더 바람직하게는 1.8 mm 내지 2.5 mm 범위의 외경(outer diameter)을 가질 수 있다. 개시된 본 발명에 따른 키트의 제조에 있어서, 적절한 내시경 주사 바늘은: 폴리에틸렌(PE), 폴리프로필렌(PP), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리카보네이트(PC), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 폴리스티렌(PS), 폴리아미드(PA), 에폭시레진(epoxy resins), 폴리우레탄(polyurethane), 폴리에스터(polyester), 폴리메틸 메타크릴레이트(polymethyl methacrylate) 등과 같은 폴리머 또는 코폴리머; 실리콘고무, 천연고무 등의 고무; 알루미늄, 타이타늄, 철, 크롬(chromium), 니켈, 몰리브데늄(molybdenum), 스테인리스(stainless steel) 등과 같은 금속 및 금속합금을 포함하는 군으로부터 선택되는 물질로 구성되나 이에 한정되지는 않는다. 재료의 모든 조합은 적합한 내시경 주입바늘의 형성에 사용될 수 있다. 개시된 본 발명에 따른 키트의 제조에 있어서, 적절한 내시경 주사 바늘은 시중에서 쉽게 찾을 수 있다; 예를 들면, 적절한 주사 바늘은 Cook® AcuJect® Variable Injection Needles, Cook® Injectaflow® Variable Injection Needles, Boston Scientific® Interject® Injection Therapy Needles Catheters, G-Flex® Injection Needles, Endo-Flex® Sclerotherapy Needles, ConMed™ Click-Tip™ Injection Needles, Medi-Globe® Injectra® Injection Needle, Olympus® InjectorForce Max , US endoscopic Articulator™ injection needle, US endoscopic Vari- Safe™ injection needle, Kimberly-Clarck™ injection needle catheters 등을 포함하는 유통되는 주사 바늘에서 선택될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 바람직한 적용에서, 본 발명에 따른 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은, 주사기를 사용하여 주요 용기로부터 에멀전을 빨아들이고, 에멀전의 적정량을 점막층 표면 아래 내시경의 워킹 채널(working channel)에 삽입된 내시경 주사 바늘을 사용하여 주입하는 내시경 절제술은 점막하 층으로 액체를 떼어내기(depose) 위하여 제자리에서 쿠션을 형성하는데 사용된다: 점막 표면의 상승은 병변이 평평하여 장내 또는 식도 또는 위장 내강(gastric lumen)으로 돌출되지 않아도 내시경 시술 시 찾은 점막 병변의 절제를 쉽게 한다.
개시된 본 발명의 바람직한 실시 예에 따라서, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물은, 상온(약 20-25 ℃) 및 체온(약 37 ℃)에서 모두 액상으로 존재한다. 또 다른 실시 예에 따라서, 조성물은 약 150 cP(센티푸아즈(centipoises)) 미만, 더 바람직하게는 약 100 cP(센티푸아즈) 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 50 cP(센티푸아즈) 미만의 점도를 가진다. 또 다른 바람직한 실시 예에 따르면, 조성물은 약 20 cP(센티푸아즈) 미만, 바람직하게는 약 10 cP(센티푸아즈) 미만의 점도를 갖는다.
본 발명에 따라서, 점도는 바람직하게는 Brookfield Small Sample Adapter™ device를 갖춘 Brookfield LVDV-III Ultra Programmable Rheometer™ 및 Brookfield™ spindle N. 31을 사용하여 약 25 ℃, 약 30 ℃ 및/또는 약 37 ℃에서 측정된다. 그렇지 않으면, 점도는 Brookfield Enhanced UL Adapter™ device를 갖춘 Brookfield LVDV-III Ultra Programmable Rheometer™ 및 Brookfield™ spindle N. 00을 사용하여 측정된다.
바람직한 실시 예에서, 25 ℃에서 측정된 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물의 점도는, 150 cP 미만, 바람직하게는 100 cP 미만, 더 바람직하게는 50 cP 미만이다. 바람직한 실시 예에서 30 ℃에서 측정된 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물의 점도는, 150 cP 미만, 바람직하게는 100 cP 미만, 더 바람직하게는 50 cP 미만이다. 바람직한 실시 예에서, 37 ℃에서 측정된 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물의 점도는, 150 cP 미만, 바람직하게는 100 cP 미만, 더 바람직하게는 50 cP 미만이다. 더 바람직한 실시 예에서, 25 ℃, 30 ℃ 및/또는 37 ℃에서 측정된 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물의 점도는, 20 cP 미만, 바람직하게는 10 cP 미만이다.
쿠션에 들어간 본 발명의 적어도 하나의 염료는, 내시경에서 점막 아래의 구조를(즉, 점막하 층 및 점막 외부 벽) 눈에 띄게 해주고, 구조에 손상을 야기하는 절제술을 수행하는 내시경의 위험을 낮춰준다: 사실, 염료는 쿠션의 구멍(cavity)과 점막 하부(mucosal basement) 사이를 구별하게 한다. 점막 표면으로부터 병변을 제거하는 것은, 치유되어야 하는 구멍을 하부에 생성하고, 본 발명에 따른 약학적 조성물인 위장 점막 상피세포에서 영양 활성을 갖는 제제의 존재는 점막 상처의 치료를 돕는 목적을 가진다. 본 발명에 따른 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물의 투여에 의해 발생되는 쿠션의 지속성은 식염수가 사용될 때 일반적으로 발생하는 것처럼 매 분 조성물을 재투여할 필요없이 내시경 절제술을 수행할 수 있을 만큼 오래 지속 가능하다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물의 첫번째 장점은 조성물의 쿨링 및/또는 내시경 주사 바늘 없이 상온에서(20-25℃) 주입 할 수 있는 것이다.
본 발명에 따른 조성물의 두번째 장점은 내시경 시술을 진행하는 동안 조성물의 주입시 내시경 주사 바늘 내에서 원하지 않는 겔화의 위험을 피할 수 있는 것이다.
본 발명에 따른 조성물의 또 다른 장점은 용종절제술, EMR 및/또는 ESD와 같은 내시경 절제술을 안전하게 완료할 수 있게끔 충분히 높고 및/또는 오래 지속 가능한 쿠션을 제공하는 능력이다.
또 다른 장점은 안전성의 결과적인 개선과 점막하 층의 구조를 손상시킬 위험의 감소를 통해 조작자에게 점막하 층의 가시성(visibility)의 향상을 얻는 적어도 하나의 염료의 추가할 수 있는 가능성이다.
또 다른 장점은 세포의 성장 및 관련된 분화를 촉진하는 점막 상처 치료의 향상을 얻는 적어도 하나의 영양 활성 제제를 추가할 수 있는 가능성이다.
용어의 정의
본 명세서에서 쓰여진 "일 실시 예" "하나의 실시 예" 및 이와 유사한 표현은 특별한 면, 특색, 구조 또는 특징을 포함하는 실시 예이다. 또한, 이러한 문구는 필수적이지는 않으나, 명세서의 다른 부분에서 언급한 동일한 실시 예를 참조할 수있다. 나아가, 구체적인 측면, 특징, 구조 또는 특성을 실시 예와 관련한 설명은 명세적인 설명 여부와 관계없이, 기술 분야에 영향을 미치거나 또는 측면, 특징, 구조 또는 특성을 다른 실시 예와 결부시켜 연상하는 당업자의 지식 범위 내에서 설명된다.
용어 "포함하는", "가지는", "포함되는" 및 "구성하는"은 개방 용어(즉, "제한되지 않고 포함한다"는 의미)로 해석되어야 하고, "반드시 구성되는", "반드시 구성하는", "구성하는" 또는 "구성되는" 용어에 대해서도 지원을 제공하는 것으로 간주되어야 한다.
용어 "반드시 구성되는 ", "반드시 구성하는"는 부분적으로 닫힌 용어로 해석되어야 하고, 이는 본 발명의 기본 및 신규한 특징(선택적으로 생리학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 보조제)에 물질적으로 영향을 주지 않는 요소들을 포함한다.
용어 "구성하는", "구성되는"은 폐쇄형 용어로 해석되어야 한다.
단수 형태의 "하나" "하나의" 및 "그"는 문맥상 명백하게 다른 것을 지시하지 않는다면 복수의 레퍼런스(references)를 포함한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"에 대한 참조는 복수의 화합물을 포함한다. 또한, 청구 범위는 선택적 요소를 제외하는 초안이 될 수 있음을 유의한다. 따라서, 이 문장은 청구 범위 요소 또는 "부적정" 제한 사용의 설명과 관련하여, "단독으로", "단지" 등과 같은 배타적인 용어의 사용으로 선행 기초를 제공하기 위한 것이다.
용어 "및/또는"는 어느 한 항목 또는 이 용어가 관련되어있는 모든 항목의 임의의 조합을 의미한다.
여기에 표시되지 않아도, 용어 "약"은 본 실시 형태의 개별 성분 조성물의 기능의 관점에서 동일하게 인용 된 범위에 근접한 값(예를 들면, 중량 퍼센트)을 포함하도록 의도된다.
당업자는 특히, 기록된 설명을 제공하는 점에서 모든 목적을 깨달을 것이다. 범위, 특히 정수값을 구성하는 개별적 값 뿐만 아니라 본문에서 기재된 모든 범위 또한 모든 가능한 하위 범위 및 이들의 하위 범위의 조합을 아우른다. 기재된 범위는 각각의 구체적 값, 정수, 소수 또는 범위 내의 특징을 포함한다.
당업자는 Markush 그룹과 같은 일반적인 방법으로 그룹화되는 경우, 본 발명은 그룹의 멤버 각각 및 주요 그룹의 모든 가능한 하위 그룹 뿐만 아니라 전체로 나열된 전체 그룹을 아우른다. 또한 모든 목적을 위해, 본 발명은 주요 그룹, 또한 주요 그룹이 그룹 멤버들 중 하나 이상을 결여까지도 포함한다. 따라서, 본 발명은 사람 또는 기재된 그룹의 멤버 이상 명백하게 제외하여 구상한다. 따라서, 단서는 모든 사람 또는 관련된 요소, 종 또는 실시 예 이상의 모든 개시된 카테고리 또는 실시 예에 적용될 수 있다. 명시적 부정 제한에 사용되는 등의 카테로기 또는 실시 예로부터 제외될 수 있다.
용어 "에멀전(Emulsion)"은 두 종류의 혼합되지 않는 액체(일반적으로 오일과 물 같은)로 구성된, 이 중 하나는 다른 하나의 도처에 정밀한 물방울로 일정하게 분산되는 불균질 제제(heterogeneous preparation)이다. 작은 방울로서 존재하는 상을 분산, 분산 또는 내부 상이라고 하며 지지액 연속 또는 외부 상으로 알려져있다. 에멀전은 일반적으로 연속상이 수상인지 유상인지에 따라 수중유(o/w) 또는 유중수(w/o)로 구분된다.
"마이크로에멀전(Microemulsions)"는 열역학적으로 안정하고, 투명한(또는 반투명한) 계면활성제 분자의 계면 필름에 의해 안정화된 오일 및 물의 분산이다. 계면 활성제는 순수, 혼합물 또는 중간 사슬 알코올과 같은 공통 계면활성제와 결합할 수 있다. 마이크로에멀전은 투명도, 낮은 점도 및 더 완전한 열역학적 안정도 및 자연스레 형성하는 능력에 의해 일반 에멀전과 즉시 구별된다. 그러나, 팽윤 미셀 (~10-140 ㎚)의 크기 및 미세 에멀전 액적 (~100-600 ㎚) 사이의 분할 선은 시스템 내 어디에서도 다른 액적 형성이 즉시 이루어지지만 마이크로에멀전이 매우 불안정한 시스템이고 마이크로에멀전 액적이 두번째 부분 내에서 사라질지라도 잘 정의 되지 않는다. "에멀전" 및 "마이크로에멀전"의 정의는 3rd edition, Informa Healtcare "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology"로부터 가져왔다.
용어 "내시경 점막 절제술" (endoscopic mucosal resection, EMR)은 위장 관의 표면층(점막 및 점막하)로 한정된 고착 또는 평면 종양의 제거를 위해 개발된 내시경 기술을 의미한다.
용어 "내시경 점막하 절제술" (endoscopic mucosal dissection, ESD)는 큰 병변을 제거하기 위하여 특별하게 개발된 내시경 기술을 의미한다.
"내시경 바늘" 또는 "주사 바늘 카테터(catheters)" 또는 "내시경 주사 바늘 카테터"로도 알려진 "내시경 주사 바늘"은 약 230 cm 까지의 길이를 가지고 선단부가 주사 바늘을 갖는 내측 주입 관 슬라이딩 내에 배치되는 비교적 긴 카테터를 포함할 수 있는 장치이다. 일반적으로, 기단부 작동 핸들(proximal actuating handle)은 필요한 경우 카테터 및 다른 하나의 상대적으로 이동시키기 위한 주입 관에 결합된다. 바늘은 일반적으로 개폐식(retractable)이다. 주입 관으로의 유체의 접근은 전형적으로 손잡이 위의 루어 커넥터(luer connector)를 통해 제공된다. 내시경 주사 바늘 장치는 전형적으로 내시경의 워킹 채널(working channel)을 통하여 주입 위치(injection site)로 전달된다. 손상 내시경 워킹 채널의 루멘(lumen)을 보호하기 위해, 주입 바늘 장치의 손잡이는, 내시경에 장치를 삽입하기 전에 카테터의 루멘 내로 먼 쪽의 주사 바늘(distal injection needle)을 빼내도록 조작된다. 이 장치는, 내시경의 루멘을 통해 이동할 때 주사 바늘의 날카로운 지점에 노출되지 않도록 하는 것이 중요하다. 내시경 주사 바늘 장치의 먼 쪽의 단부가 주사 부위에 위치할 때, 그 핸들을 다시 카테터의 루멘의 말단에서 주사 바늘을 이동하도록 조작된다. 가장 먼 위치로 전진할 때, 주사 바늘의 노출된 부분의 길이는 약 4-6 mm이다.
여기에서 사용된 "실험실 테스트 조건에서" 또는 실험실 조건에서" 또는 "실험실 테스트에서"는 조성물의 물리-화학적 특성을 측정하기 위하여 실험실 테스트에 주로 사용되는 방법, 장치 및 기구와 같은 생체 외 조건(in-vitro conditions)이다. 용어는 실험실에서 사용되고 수행되는 방법, 장치 및 기구를 말한다. 예로서, 액상 또는 겔상에서 조성물이 다양하게 사용되는지를 보는 실시 예 6 및 7에 기재된 점도 테스트 또는 기후 챔버의 테스트는 실험실에서 수행되었고, 따라서 이는 “실험실 테스트 조건”에서 수행되었다.
“40 ℃까지” 또는 “40 ℃ 까지의 온도”는 5 ℃ 내지 40 ℃로 포함되는 모든 온도를 말하고, 바람직하게는 약 5 ℃, 약20 ℃, 약 25 ℃, 약 30 ℃ 및/또는 37 ℃를 말한다.
"체온"은 몸 프로세스에 의해 유지되는 생산된 레벨을 지칭한다. 열은 영양소의 신진 대사를 통해 신체 내에서 생성 및 복사, 대류, 땀의 증발을 통해 신체 표면에서 손실된다. 열 생산 및 손실은 시상 하부와 뇌간에서 규제되고 제어된다. 경구 측정되는 정상 성인의 체온은 일반적으로 하루동안 변화가 있더라도 37 ℃이다.
"상온" (Room temperature, RT)은 일반적으로 주어진 시술에 사용되는 어떠한 환경의 대기 온도로 정의된다. 더 상세하게, 이는 20-25 ℃로 정의된다. 자연적으로 몇 가지의 임의의 온도를 가지나 이 범위 내에 해당된다. 일반적으로 RT에서 수행하기를 요하는 단계에서의 프로토콜은 온도가 18 ℃ 미만로 떨어지지 않고, 27 ℃를 초과하지 않는다.
역 감열성 폴리머의 용액에서 "임계 겔화 농도" (Critical Gelation Concentration, CGC)는 온도를 상승시키며 용액이 액상에서 겔상으로 전이하는 폴리머의 농도이다.
"임계 겔화 온도" (Critical Gelation Temperature, CGT)는 역 감열성 폴리머를 포함하는 용액이 임계 겔화 농도 초과의 농도에서 액상에서 겔상으로 전이되는 온도이다.
"루골 용액"은 물 내에 아이오딘 및 포타슘 아이오딘의 용액이다.
"점도"는 흐름에 대한 액체 또는 반고체의 저항을 정의한다. 액체 및 반고체의 흐름은 점도로 표시되거나 더 정확하게는 전단 점도 η으로 설명된다. 유체의 전단 점도는 인접한 층은 서로 다른 속도로 서로 평행하게 이동 전단 흐름에 대한 저항을 나타낸다. 점도 측정의 일반적인 단위는 파스칼-초 (Pa·s), 푸아즈 (P) 및 cP(센티푸아즈)이다. 1 푸아즈(P)는 0.1 파스칼-초(Pa·s)이고; 1 센티푸아즈(cP)는 1 밀리파스칼-초(mPa·s)이다.
"조성물의 중량에 대한 (w/w) 중량 백분율" 및 "조성물의 부피에 대한(w/v) 중량 백분율": 조성물에서 성분 또는 물질의 중량 백분율을 말한다. 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물의 밀도는 물의 밀도(1.0 g/mL)와 동일하고, 조성물의 중량에 대한 중량 백분율(w/w)은 조성물의 부피에 대한 중량 백분율(w/v)과 동일하게 간주된다. 그러므로 본 발명의 목적에 따라, 두 정의는 바꿔쓸 수 있다.
PEG: 폴리에틸렌글리콜
이하의 실시 예는 본 발명의 어떠한 면 및 본 발명의 실시 예를 설명하는 목적을 포함하나, 이는 발명을 한정짓는 것은 아니다.
실시 예
[실시 예 1] 에멀전
Figure 112016056435475-pct00001
조성물의 제조는 이하에 기재되어 있다(10.00 Kg의 최종 조성물기준):
a. 교반기를 가진 적합한 용기 내에, 8600 mL의 주사를 위한 물을 넣고; 90.00 g의 염화나트륨를 첨가한다. 혼합물이 완전히 용해될 때까지 교반한다. 얻어진 용액을 5 ℃ 내지 10 ℃ 의 온도에서 식히고; 교반하며 1000.00 g의 폴록사머 188을 추가한다. 혼합물은 완전히 용해될 때까지 교반한다.
b. 교반기를 가진 적합한 용기내에, 주사를 위한 약 181 mL의 물을 넣고; 온도를 80 ℃로 상승시킨다. 달걀 레시킨 2.40 g, 글리세롤 0.50 g 및 0.06 g의 올레산나트륨를 교반하며 첨가한다. 교반기는 완전히 균질해질 때까지 작동시킨다; 그후, 16.00 g의 대두유을 추가한다. 혼합물은 80 ℃의 온도를 유지하며 균질화된 에멀전이 얻어질 때까지 교반한다. 그후 에멀전은 30 ℃ 미만으로 냉각시킨다.
c. 단계 b)에서 얻어진 에멀전은 단계 a)에서 얻어진 혼합물에 가하여 교반한다. 그 후, 교반하며 0.10 g의 메틸렌블루를 가한다. 혼합물은 균질해질 때까지 계속 교반한다.
d. 단계 c)의 혼합물의 pH를 측정하고 5.0 - 7.0의 범위 내로 측정되면 회수한다.
e. 주사를 위한 물을 추가한 최종 중량이 10.00 kg이 되면 혼합물은 회수한다.
f. 조성물은 0.45 μm의 필터를 통해 여과하고 고무캡과 알루미늄 고리로 뚜껑을 덮는 20 mL 유리병에 넣는다. 유리병은 121 ℃에서 20분간 살균한다.
[실시 예 2] 에멀전
Figure 112016056435475-pct00002
조성물은 실시 예 1에 기재된 바와 유사한 공정을 통해 얻어진다.
[실시 예 3] 에멀전
Figure 112016056435475-pct00003
조성물은 실시 예 1에 기재된 바와 유사한 공정을 통해 얻어진다.
[실시 예 4] 에멀전
Figure 112016056435475-pct00004
조성물은 실시 예 1에 기재된 바와 유사한 공정을 통해 얻어진다.
[실시 예 5] 에멀전
Figure 112016056435475-pct00005
조성물의 제조는 이하에 설명된다(최종 조성물이 10.00 Kg):
a) 교반기를 가진 적절한 용기에, 8600 mL의 주사용 증류수를 넣고; 90.00 g의 염화나트륨를 가한다. 혼합물은 완전히 용해될 때까지 교반한다. 얻어진 용액은 5 ℃ 내지 10 ℃의 온도로 냉각시키고; 그 후 1000.00 g의 폴록사머 188을 교반하며 가한다. 혼합물은 완전히 용해될 때까지 교반한다.
b) 교반기를 가진 적절한 용기에, 약 181 mL의 주사용 증류수를 넣고; 온도를 80 ℃로 증가시킨다. 2.40 g의 달걀 레시틴, 0.50 g의 글리세롤 및 0.06 g의 올레산나트륨를 교반하며 가한다. 교반기는 완전히 균질화될 때까지 작동시키고; 16.00 g의 대두유을 가한다. 혼합물은 80 ℃에서 균질한 에멀전이 얻어질 때까지 교반한다. 그후 에멀전은 30 ℃ 미만의 온도로 냉각한다.
c) 단계 b)에서 얻어진 에멀전을 단계 a)에서 어어진 혼합물에 교반을 하며 가한다. 그 후, 0.10 g의 메틸렌블루 및 100.00 g의 L-글루탐산을 교반하며 가한다. 혼합물은 균질해질 때까지 교반한다.
d) 단계 c)의 혼합물의 pH를 측정하고 주사용 증류수에 든 10% NaOH를 가하여 5.0 - 7.0의 범위가 되면 회수한다.
e) 혼합물은 주사용 증류수를 가한 최종 중량이 10.00 Kg이 되면 회수한다.
f) 최종 조성물은 0.45 μm의 필터를 통해 여과하고 고무캡과 알루미늄 고리로 뚜껑을 덮는 20 mL 유리병에 넣는다. 유리병은 121 ℃에서 20분간 살균한다.
[실시 예 6] 실험실 실험에서의 점도 측정
실시 예 1 내지 4에 따른 약학적 조성물의 점도는 세가지 다른 온도의 실험실 조건에서 측정되었다: T=25 ℃, T=30 ℃ and T=37 ℃. 측정은 Brookfield Small Sample Adapter 장치를 갖춘 Brookfield LVDV-III Ultra Programmable Rheometer™ 을 사용하여 수행하였다. Brookfield Small Sample Adapter는 온도조절장치를 가진 순환하는 워터배스의 도움으로 온도를 조절할 수 있는 워터 재킷(water jacket)에 잘 맞는 시료 챔버를 포함한다. 측정을 위하여, 점도에 따라 다른 두가지 스핀들을 사용하였다: 낮은 점도에서는 (실시 예 1 내지 4에 따른 조성을 위한 T=25 ℃, 30 ℃ 및 37 ℃ 및 레퍼런스를 위한 T=25 ℃, 30 ℃ 및 37 ℃), Brookfield™ 스핀들 N.31이 사용되었고; 높은 점도에서는(레퍼런스를 위한 T=37 ℃), Brookfield™ 스핀들 N.25가 사용되었다. 생리식염수에 담긴 폴록사머 407 용액은 레퍼런스로 사용되었다. 레퍼런스는 생리식염수에 용해된 폴록사머 407을 임계 겔화 농도와 동일한 최종 농도의 폴록사머 407을 얻기 위하여 준비되었다(용액의 총 중량 대비 약 15%). 레퍼런스 용액의 조성물은 아래와 같다:
Figure 112016056435475-pct00006
레퍼런스 용액 대비 실시 예 1 내지 4에 따른 조성물의 점도는 아래 표에 기재되었다:
Figure 112016056435475-pct00007
레퍼런스 용액은 실험실 조건에서 25 ℃ 부터 체온(다시 말하면 37 ℃)까지 가온하여 약 60 cP의 점도를 가지는 액체 상태로부터 겔을 형성하고, 1044 cP의 점도를 가진다. 실시 예 1 내지 4에 따른 약학적 조성물은 겔 형성 능력이 없기 때문에, 그들의 점도는 25 ℃ 로부터 체온(다시 말하면 37 ℃)로 가열하여도 변함없이 유지된다.
[실시 예 7] 인공 기후실 실험(climatic chamber test)을 통한 상 특성화
액상 또는 겔상에서의 본 발명의 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물을 특징짓기 위해서, 실시 예 6에 기재된 점도 테스트에 더하여 인공 기후실 시험이 수행되었다. 실시 예 1 내지 4 및 실시 예 6에 기재된 레퍼런스 용액(생리식염수에 담긴 폴록사머 407 15%)에 따른 약학적 조성물은 봉인된 유리병에 포장되어지고, 이는 40 ℃로 온도 조절되는 기후실 챔버에 놓인다. 두시간 후, 조성물의 상(액상 혹은 겔상)은 거꾸로 뒤집어진 유리병으로 쉽게 체크할 수 있다: 실시 예 1 내지 4에 따른 조성물의 경우, 유리병이 뒤집어지는 동안 액체의 흐름이 있고; 반대로, 레퍼런스 용액의 경우(생리식염수에 담긴 폴록사머 407 15%), 유리병으로의 액체 흐름이 없으며, 겔상 조성물은 유리병의 맨 위에 남아있다.
[실시 예 8] : 생체 밖(ex vivo) 돼지 위의 점막하 층으로의 실시 예 1의 조성물의 주입
생체 밖의 돼지 위는 교정 온도 조절기(calibrated thermostat)의 도움으로 37.0 ℃ ± 0.5 ℃ 가 유지되는 워터 배스에 둔다. 위가 희망 온도(37.0 ℃ ± 0.5 ℃)에 도달하면, 진찰대(examination couch)에 놓는다. 실시 예 1에 따른 조성물은 내시경 주사 바늘을 이용하여 위 점막하 층으로 주입된다; 시각적으로(visually) 적합한 점막하 높이를 위한 주입된 부피는 5.0 mL ± 0.5 mL 이다. 두 번의 주입이 수행되고; 두 경우에서, 발생된 점막하 쿠션(도 1 및 2)은 EMR 및 ESD와 같은 전형적인 내시경 절제술 시술와 같은 올가미(snare) 또는 전기메스를 이용한 전형적인 폴립의 절제에 적합하도록 점막 벽을 상승시킨다. 쿠션 중 하나는 주입 후 즉시 메스(scalpel)에 의해 절제된다; 절제 후, 조성물은 적절한 농도를 가진 점막하 층으로 점성 물질을 제공한다(도 3). 점막 샘플은 절제되고 시각적으로 평가된다(visually examined): 실시 예 1에 따른 조성물에 의해 형성된 물질의 잔여물은 제거된 조각에 부착되었다(도 4). 또 다른 쿠션은 자르기 전 주입으로부터 15분간 제자리에 놓여있었다. 이 시간 동안, 쿠션은 모양 및 높이에 어떠한 변화도 보이지 않았다(도 5). 15분 후, 제2 쿠션은 제1 쿠션과 유사한 방법으로 절제되었다(도 6). 절제 후 시료의 시각적인 평가는 제1 쿠션에서 얻은 것과 유사한 일관성을 가지는 점막하 층에서의 점성 물질의 존재로 밝혀졌다(도 7). 이에 반하여 실험실 테스트 조건(실시 예 6 및 7에 기재된 바와 같이)에서의 25 ℃에서 체온(다시 말하면 37 ℃)으로 가열하며 겔상에서 액상으로의 전이가 불가능함을 보인 실시 예 1에 따른 조성물 테스트는, 돼지 위의 점막하 층으로의 주입시 높고, 오래 지속 가능한 점막하 쿠션을 형성할 수 있다. 실시 예 1에 따른 조성물의 상기와 같이 잘려진 쿠션은 놀랍게도 점막하 층에서의 점성 물질을 형성하였고; 쿠션으로부터 점막 시료를 제거한 후, 10분간 남은 물질이 시료에 부착되었다.
[실시 예 9] 마이크로에멀전
Figure 112016056435475-pct00008
조성물의 제조는 이하에 기재하였다.
a. 교반기를 가진 적합한 용기에, 친유성 화합물 및 비이온 계면활성제를 가하고 혼합한다; 그후 적당량의 따뜻한 주사용 증류수를 교반을 진행하며 유상에 붓는다. 혼합물은 마이크로에멀전이 얻어질 때까지 교반하고 따뜻하게 유지한다.
b. 두번째 용기에, 남아있는 주사용 증류수를 데우고; 그 후 단계 a)에서 준비된 마이크로에멀전을 교반을 진행하며 한방울씩 떨어뜨린다.
c. 고분자를 단계 b)의 마이크로 에멀전에 가하고, 혼합물을 완전하게 용해될 때까지 교반한다.
d. 염화나트륨를 완전히 용해될 때까지 교반하며 가한다.
e. 염료는 완전하게 용해될 때까지 격렬히 교반하며 가한다.
f. 단계 e) 혼합물의 pH를 측정한다(스펙(specification): 5.0-7.5)
g. 혼합물은 주사용 증류수를 추가하여 최종 부피를 측정한다.
h. 최종 조성물은 마이크로에멀전의 매우 작은 액적 사이즈(100 nm 미만)로 멸균 여과를 하여 멸균하고; 이때 여과는 0.22 μm의 필터를 통해 진행하고 고무캡 및 알루미늄 고리로 캡핑되는 유리병으로 무균가공을 하여 패킹된다.
[실시 예 10] 마이크로에멀전
Figure 112016056435475-pct00009
조성물은 실시 예 9에서 기재한 바와 유사한 공정을 통해 얻어진다.
[실시 예 11] 마이크로에멀전
Figure 112016056435475-pct00010
조성물은 실시 예 9에서 기재한 바와 유사한 공정을 통해 얻어진다.
[실시 예 12] 마이크로에멀전
Figure 112016056435475-pct00011
조성물은 실시 예 9에서 기재한 바와 유사한 공정을 통해 얻어진다.
[실시 예 13] 마이크로에멀전
Figure 112016056435475-pct00012
조성물은 실시 예 9에서 기재한 바와 유사한 공정을 통해 얻어진다.
[실시 예 14] 마이크로에멀전
Figure 112016056435475-pct00013
조성물은 실시 예 9에서 기재한 바와 유사한 공정을 통해 얻어진다.
[실시 예 15] 마이크로에멀전
Figure 112016056435475-pct00014
조성물은 실시 예 9에서 기재한 바와 유사한 공정을 통해 얻어진다.
[실시 예 16] 마이크로에멀전
Figure 112016056435475-pct00015
조성물은 단계 e)가 없는 실시 예 9에 기재된 바와 유사한 공정을 통해 얻어진다.
[실시 예 17] 동적 광산란 (Dynamic Light Scattering, DLS)에 의한 마이크로에멀전 액적 사이즈의 정의( Characterisation )
본 발명의 수중유 마이크로에멀전은 열역학적으로 안정하고, 자연스럽게 만들어질 수 있으며, 투명하다.
동적 광산란(DLS) 기술은 마이크로에멀전 액적 사이즈를 측정하는데 사용된다.
기기: Zetasizer Nano® ZSP from Malvern Instruments
샘플 준비: 샘플은 희석하지 않음
SAMPLE PREPARATION: None, sample not diluted
치수 세팅(SETTING UP MEASUREMENT):
측정 타입: 사이즈
샘플:
o 재료: 셋팅없음(물질의 광학적 특성은 강도 기반 분포(intensity-based distribution)를 위해 필요없다)
o 분산제(Dispersant): 25 ℃에서 체적 점성을 가지는 물
o 일반적 옵션: 샘플 점도에 따른 분산제 점도 사용
o 온도: 60초의 평균 시간(equilibration time)의 25 ℃
o 세포: 1회용 큐벳(disposable cuvettes) DTS0012
측정:
o 측정 각도: 173°후방산란 (NIBS 디폴트)
o 측정 시간: 자동
o 측정 갯수: 3 이상
● 설명서: 없음
● 심화:
o 큰 입자의 연장 시간: 없음
o 위치결정 방법: 적절한 위치 찾기
o 자동 감쇠(attenuation) 선택: 선택함
실시 예 15의 마이크로에멀전의 DLS 분석은 아래와 같다. 두 샘플은 단계 a) 및 d)의 끝에서 빼고, 그 후 상기 설명한 기기의 파라미터를 이용하여 분석했다.
단계 a)로부터의 샘플의 DLS 분석 결과를 이하의 표 1에 기재하였다. 관련 그래프는 도 8이다.
사이즈
(d.nm):		 % 강도: st. Dev.
(d.nm)
Z-평균
(d.nm)		 14.61 피크 1 15.41 100.0 3.790
Pdl 0.036 피크 2 0.000 0.0 0.000
인터셉트 0.949 피크 3 0.000 0.0 0.000
결과는 약 14 nm의 Z-평균 및 매우 낮은 다분산지수(polydispersity index)를 가지는 단분산 입자(monodisperse particles)의 분포를 나타낸다.
단계 d)로부터의 샘플의 DLS 분석 결과를 이하의 표 2에 기재하였다. 관련 그래프는 도 9이다.
사이즈
(d.nm):		 % 강도 St. Dev.
(d.nm)
Z-평균
(d.nm)		 14.16 피크 1 18.25 100.0 5.764
Pdl 0.269 피크 2 0.000 0.0 0.000
인터셉트 0.960 피크 3 0.000 0.0 0.000
표는 Z-평균 약 14 nm 및 낮은 다분산지수를 가지는 입자의 독특한 분포를 나타낸다. 측정은 상관 관계 함수(correlation function)(0.960)의 좋은 인터셉트의 재현성(reproducible)을 보인다.
하기 표 3에서는, 단계 a)와 단계 d)에서 얻어진 결과의 비교를 기재하였다. 관련 그래프는 도 10이다.
샘플 Zav (nm) Pdl
단계 a)의 샘플 14.39 0.24
단계 d)의 샘플 14.43 0.27
입자 사이즈 분포의 중첩(superposition) 및 이차원 데이터로부터, 두 샘플은 동일하다: 두 데이터의 작은 차이는 중요하지 않고 실험적으로 변동 가능한 수치이다. 따라서, 두 샘플은 분산도 및 Z-평균 측면에서 동일하다.
단계 e)로부터의 샘플의 DLS 분석 결과를 아래의 표 4에 기재하였다. 관련 그래프는 도 11이다.
사이즈
(d.nm):		 % 강도: St. Dev.
(d.nm)
Z-평균
(d.nm)		 28.02 피크 1 44.82 100.0 22.21
Pdl 0.303 피크 2 0.000 0.0 0.000
인터셉트 0.147 피크 3 0.000 0.0 0.000
그래프는 약 28 nm의 Z-평균을 가지는 입자 단일분산도를 보여준다.
실시 예 11-13 및 14 단계 e)로부터 얻은 샘플 마이크로에멀전의 DLS 분석은 이하 표 5에 기재하였다:
실시 예 번호 Z-평균(d.nm) Pdl
11 9.61 0.20
13 15.15 0.11
14 27.51 0.223
실시 예 12 단계 a), d)로부터 얻은 샘플 마이크로에멀전의 DLS 분석은 이하 표 6에 기재하였다.
실시 예 번호 Z-평균(d.nm) Pdl
12 단계 a) 13.98 0.159
12 단계 d) 16.68 0.305
[실시 예 18] 세포독성( Cytotoxicity )
실시 예 15의 조성물은 ISO 10993-5에 따른 Mammal fibroblasts ATCC BalbC 3T3의 생체 외 세포독성 연구 대상이다.
테스트 24시간 후, 이하의 결과를 얻었다:
실시 예 15의 조성물의 우물(well of the composition) 내에서 세포의 활력(vitality) 감소는 14.68 %이며, 조성물은 세포 독성이 없는 것으로 판단되었다.
[실시 예 19] 세포독성
실시 예 10의 조성물은 ISO 10993-5에 따른 Mammal fibroblasts ATCC BalbC 3T3의 생체 외 세포독성 연구 대상이다.
테스트 24시간 후, 이하의 결과를 얻었다: 실시 예 10의 조성물의 세포의 활력 감소는 6.22%이며, 조성물은 세포 독성이 없는 것으로 판단되었다.
[실시 예 20] 생체 외(ex vivo ) 돼지 위에서의 테스트
물질을 개발하는 동안, 다른 프로토타입 제형의 쿠션 형성력은 몇몇 생체 외 돼지 위에서의 테스트로 평가된다. 돼지 위는 테스트 시스템에 의해 선택되는데 이는 인간 위장 점막은 다양한 모델이 있기 때문이다. 게다가, 점막하 주입제에 대해 쓰여진 많은 과학 문헌들에서 점막하 쿠션의 지속시간 및 높이에 따라 다른 제제가 사용되는 용도에 대해 기재되어 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 효과는 적당량의 주입으로 점막하 쿠션의 지속시간 및 높이에 따른 생체 외 테스트를 통해 평가되었다.
방법에 대한 간단한 설명은 이하에 기재하였다.
재료
● 얼린 돼지 위
● 플렉시글라스 지지대(Plexiglass support)
● 10 ml의 루어락 주사기(Luer-Lock Syringe)
● 표준 규격의 내시경 주사 바늘
방법
얼린 돼지 위를 준비하고 온열 담요를 덮어 37 ℃를 유지한다. 위는 수술용 메스로 오픈하고, 페이퍼 타올을 이용하여 점막 내부를 깨끗하게 닦는다. 10 cm x 10 cm 사각형 부분으로 위를 자르고 플렉시글라스 지지대에 맞춘다. 적당량의 약학적 조성물을 내시경 주사 바늘을 통해 돼지 위의 절제된 돼지 위의 사각형 부분의 점막하 층으로 주입한다. 점막하 쿠션 형성이 완료되면, 바늘을 샘플로부터 제거한다. 상기에서 얻어진 점막하 쿠션의 높이 및 지속기간은 육안으로 측정한다. 쿠션은 한 시간동안 15분마다 모니터링한다.
결과
도 12에 나타난 바와 같이, 실시 예 11의 조성물을 적당량 주입한 후 생성된 점막하 쿠션은 1.6 cm 에서 1.4 cm로 높이가 줄어들었고, 주입이 진행되는 1시간 동안 단지 0.2 cm만이 감소하였다.
실시 예 9, 11 및 13의 조성물에 따른 결과는 이하 표 7에 나타내었다:
실시 예 번호 T=0에서의 높이 T=60에서의 높이
11(도 12) 1.6 cm 1.4 cm
9 1.1 cm 1.1 cm
13 1.2 cm 1.1 cm
[실시 예 21] 미니피그의 생체 내 예비 실험
실시 예 5에 따른 조성물로 미니피그의 예비 내성 연구를 수행하였다.
목적
연구의 목적은 미니피그의 위장 점막하 투여 후 물질의 내성(tolerance)을 관찰하는 것이다.
방법
약 20 kg의 체중을 가지고 약 10개월 된 괴팅겐 미니피그(Gottingen minipig) 수컷 한 마리가 이 연구에서 사용되었다. 내시경 시술은 Electronic Video Endocopes Fujinon EVE200 시스템 및 Upper Gastrointestinal Electronic Video Endocopes EG-201 FP 를 사용하여 수행하였다. 점막하 주입제는 내시경 주사 바늘을 사용하여 내시경을 통해 전달되었다. 동물은 각 내시경 시술에 앞서 마취시켰다. 테스트 아이템은 내시경 주사 바늘(Medwork® 투여 바늘, 230 cm x 2.3 mm, 바늘 직경 0.7 mm, Ref. N. INJ1-A 1-07-5 -23- 230)을 사용하여 내시경 점막하 주입 통해 투여(약 5 ml)하였다. 동물은 약 55초간 점막하 주입을 하고, 24시간 동안 관찰한다. 투여 후, 주입 영역의 점막 및 처리되지 않은 점막 주변은 25분간 연속적으로 측정하고, 이는 테스트 아이템은 점막 및 점막하 층 중간에 충분한 팽창을 야기시킨다. 이 간격은 주입 후 25분간 지속되고; 추가적인 측정은 60분 및 24시간에 수행된다.
주입으로부터 약 60분 후 그 다음 주입 영역의 전체 관찰은 눈에 띄는 부기가 지속됨을 보인다.
24시간 관찰하는 동안, 위장 점막 부기는 더 이상 관찰되지 않고 위장 점막은 큰 거시적 변화와 관련된 테스트항목이 없음을 보였다. 도 13, 14 및 15는 테스트 아이템, 점막하 쿠션, 그리고 투여 후 24시간 투여 사이트의 출현을 나타낸다.
[실시 예 22] 리올로지 (Rheology)
온도의 기능으로의 점도 변화는 회전형 점도계(rotational rheometer)인 Kinexus pro + 를 이용하여 실시 예 16의 조성물로 측정하였다.
Kinexus pro +는 회전형 점도계이고 이는 샘플의 전단 변형을 컨트롤하며, 주로 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물의 유동학적 특성(rheological characterization, 점도)의 평가 및 연구를 위해 사용된다.
측정을 진행하기 위해서, 실시 예 16의 조성물은, 전단(shear) 및 0.5Pa의 일정 스트레스(constant stress)에서 제어되는 콘 플레이트 CP60-2o를 갖추었고; 온도 범위는 25 ℃ 내지 50 ℃로 셋팅되었다.
도 16의 그래프에 따르면, 점도 대비 온도 레오그램은 조성물의 온도가 증가할수록 점도는 감소함을 보여준다.

Claims (53)

  1. 생체 외(in vitro)에서 40℃의 온도까지 액상(liquid phase)인 에멀전(emulsion) 또는 마이크로에멀전(microemulsion) 형태의 약학적 조성물에 있어서,
    a) 수상(aqueous phase);
    b) 유상(oily phase);
    c) 폴록사머 188, 폴록사머 407 또는 폴록사머 188 과 폴록사머 407의 혼합물로부터 선택되는, 임계 겔화 농도(critical gelation concentration, CGC) 미만의 양(amount)인 하나 이상의 역 감열성 폴리머(inverse thermosensitive polymer) - 상기 양(amount)은 상기 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 2% 이상 그리고 15% 미만의 양임 -;
    d) 상기 하나 이상의 역 감열성 폴리머와 상이한, 하나 이상의 계면활성제(surfactant);
    e) 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 부형제(excipient);를 포함하고,
    상기 약학적 조성물은, 쿠션(cushion)을 형성하기 위해 대상 조직(target tissue)에 주입되어 내시경 시술(endoscopic procedures) 동안 도움(aid)을 주기 위한 용도인, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은,
    수중유(oil-in-water) 에멀전 또는 마이크로에멀전인, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은,
    150 cP(센티푸아즈(centipoises)) 미만, 또는 100 cP(센티푸아즈) 미만, 또는 50 센티푸아즈 cP (센티푸아즈) 미만, 또는 20 cP (센티푸아즈) 미만의 점도(viscosity)를 가지는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 점도는 25 ℃, 30 ℃ 및/또는 37 ℃에서 측정되는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 하나 이상의 역 감열성 폴리머는,
    상기 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 2% 내지 14.5%, 또는 중량으로 3% 내지 12%, 또는 중량으로 5% 내지 11%의 양으로 포함되는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 하나 이상의 역 감열성 폴리머는,
    상기 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 7%, 8%, 9% 또는 10%의 양으로 포함되는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 역 감열성 폴리머는,
    폴록사머 407이고, 상기 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 9%의 양으로 포함되는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 역 감열성 폴리머는,
    폴록사머 188이고, 상기 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 10%의 양으로 포함되는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 역 감열성 폴리머는,
    폴록사머 188 및 폴록사머 407의 혼합물이고, 상기 혼합물은 상기 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 10%의 양으로 포함되는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 유상은,
    하나 이상의 친유성 화합물(lipophilic compound)을 포함하는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 하나 이상의 친유성 화합물은,
    아몬드유, 카놀라유, 피마자유(castor oil), 옥수수유, 면실유(cottonseed oil), 올리브유, 홍화유(safflower oil), 참기름 또는 대두유(soybean oil) 중에서 선택되는 천연오일(natural oils); 이소프로필 팔미테이트(isopropyl palmitate), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate) 또는 올레산 에틸(ethyl oleate) 중에서 선택되는 지방산 에스터(fatty acid esters); 미리스틱 알코올(myristic alcohol) 또는 올레일 알코올(oleyl alcohol) 중에서 선택되는 지방족 알코올(fatty alcohols); 미리스트산(myristic acid), 올레일산(oleyl acid) 또는 팔미트산(palmitic acid) 중에서 선택되는 지방산(fatty acids); 긴 또는 중간 사슬(long or medium-chain) 트리글리세라이드(triglycerides) 중에서 선택되는 트리글리세라이드; 디글리세라이드(diglycerides) 및 모노글리세라이드(monoglycerides);로부터 선택되는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 하나 이상의 친유성 화합물은,
    중간 사슬 트리글리세라이드인, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 하나 이상의 친유성 화합물은,
    참기름, 아몬드유 및 대두유로부터 선택되는 천연오일인 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 하나 이상의 계면활성제는,
    비이온 계면활성제, 이온 계면활성제 또는 이들의 혼합물인, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 비이온 계면활성제는,
    폴리소르베이트(polysorbate) 80 및 PEG-15 하이드록시스테아레이트(hydroxystearate)로부터 선택되는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 이온 계면활성제는,
    달걀 레시틴(egg lecithin), 달걀 레시틴으로부터의 수소화된 포스파티딜 콜린(hydrogenated phosphatidyl choline), 대두 레시틴(soybean lecithin) 및 수소화된 대두 레시틴으로부터 선택되는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 공통 계면활성제(co-surfactant)를 더 포함하는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 하나 이상의 공통 계면활성제는,
    프로필렌글리콜(propylene glycol), 글리세롤(glycerol) 및 올레산나트륨(sodium oleate)으로부터 선택되는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 하나 이상의 공통 계면활성제는,
    글리세롤 및 올레산나트륨의 혼합물인, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  23. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 염료(dye)를 더 포함하는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 하나 이상의 염료는,
    생체 염료(vital dye), 비생체 염료(non-vital dye), 반응염료(reactive dye) 또는 이들의 혼합물인, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  25. 제23항에 있어서,
    상기 하나 이상의 염료는,
    루골용액(Lugol's solution), 메틸렌블루(methylene blue), 톨루이딘블루(toluidine blue), 크리스털바이올렛(crystal violet), 인디고카르민(indigo carmine), 콩고레드(congo red) 및 페놀레드(phenol red)로부터 선택되는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 하나 이상의 염료는,
    메틸렌블루 또는 인디고카르민인, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  27. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 내시경 시술(endoscopic procedure)은,
    위장관 내시경(gastrointestinal endoscopy), 용종절제술(polypectomy), 내시경적 점막 절제술(endoscopic mucosal resection, EMR) 또는 내시경 점막하 절제술(endoscopic submucosal dissection, ESD)을 하는 동안 수행되는 내시경 절제술(endoscopic resection procedure)인, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  28. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 내시경 시술은,
    식도(esophagous), 위(stomach), 소장(small intestine), 맹장(cecum), 결장(colon), S상결장(sigmoid colon) 및/또는 직장(rectum)에서 수행되는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  29. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 내시경 시술은,
    상기 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 약학적 조성물.
  30. 내시경 시술에서 사용을 위한, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물에 있어서,
    a) 수상;
    b) 유상;
    c) 폴록사머 188, 폴록사머 407 또는 폴록사머 188 과 폴록사머 407의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 역 감열성 폴리머;
    d) 상기 하나 이상의 역 감열성 폴리머와 상이한, 하나 이상의 계면활성제;
    e) 하나 이상의 염료;
    f) 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 부형제;를 포함하고,
    상기 하나 이상의 역 감열성 폴리머는, 임계 겔화 농도(CGC) 미만의 양(amount)으로 구성되고, 상기 양(amount)은 상기 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 2% 이상 그리고 15% 미만의 양이고, 상기 조성물은, 생체 외에서 40℃의 온도까지 액상인, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 조성물은,
    수중유 에멀전 또는 마이크로에멀전인, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물.
  32. 제30항에 있어서,
    상기 조성물은,
    150 cP(센티푸아즈) 미만, 또는 100 cP(센티푸아즈) 미만, 또는 50 센티푸아즈 cP(센티푸아즈) 미만, 또는 20 cP (센티푸아즈) 미만의 점도를 가지는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 점도는 25℃, 30℃ 및/또는 37℃에서 측정되는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물.
  34. 제30항에 있어서,
    상기 하나 이상의 역 감열성 폴리머는,
    상기 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 2% 내지 14.5%, 또는 중량으로 3% 내지 12%, 또는 중량으로 5% 내지 11%의 양으로 포함되는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물.
  35. 제30항에 있어서,
    상기 하나 이상의 역 감열성 폴리머는,
    상기 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 7%, 8%, 9% 또는 10%의 양으로 포함되는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물.
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 역 감열성 폴리머는,
    폴록사머 407이고, 상기 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 9%의 양으로 포함되는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물.
  40. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 역 감열성 폴리머는,
    폴록사머 188이고, 상기 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 10%의 양으로 포함되는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물.
  41. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 역 감열성 폴리머는,
    폴록사머 188 및 폴록사머 407의 혼합물이고, 상기 혼합물은 상기 조성물의 중량에 대하여, 중량으로 10%의 양으로 포함되는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물.
  42. 제30항에 있어서,
    상기 유상은,
    하나 이상의 친유성 화합물을 포함하는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물.
  43. 제42항에 있어서,
    상기 하나 이상의 친유성 화합물은,
    아몬드유, 카놀라유, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 홍화유, 참기름 또는 대두유 중에서 선택되는 천연오일; 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트 또는 올레산 에틸 중에서 선택되는 지방산 에스터; 미리스틱 알코올 또는 올레일 알코올 중에서 선택되는 지방족 알코올; 미리스트산, 올레일산 또는 팔미트산 중에서 선택되는 지방산; 긴 또는 중간 사슬(long or medium-chain) 트리글리세라이드 중에서 선택되는 트리글리세라이드; 디글리세라이드 및 모노글리세라이드;로부터 선택되는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물.
  44. 제43항에 있어서,
    상기 하나 이상의 친유성 화합물은,
    중간 사슬 트리글리세라이드인, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물.
  45. 제43항에 있어서,
    상기 하나 이상의 친유성 화합물은,
    참기름, 아몬드유 및 대두유로부터 선택되는 천연오일인, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물.
  46. 제30항에 있어서,
    상기 하나 이상의 계면활성제는,
    비이온 계면활성제, 이온 계면활성제 또는 이들의 혼합물인, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물.
  47. 제46항에 있어서,
    상기 비이온 계면활성제는,
    폴리소르베이트 80 및 PEG-15 하이드록시스테아레이트로부터 선택되는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물.
  48. 제46항에 있어서,
    상기 이온 계면활성제는,
    달걀 레시틴, 달걀 레시틴으로부터의 수소화된 포스파티딜 콜린, 대두 레시틴 및 수소화된 대두 레시틴으로부터 선택되는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물.
  49. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 공통 계면활성제를 더 포함하는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물.
  50. 제49항에 있어서,
    상기 공통 계면활성제는,
    프로필렌글리콜, 글리세롤 및 올레산나트륨으로부터 선택되는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물.
  51. 제50항에 있어서,
    상기 하나 이상의 공통 계면활성제는,
    글리세롤 및 올레산나트륨의 혼합물인 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물.
  52. 제30항에 있어서,
    상기 하나 이상의 염료는 루골용액, 메틸렌블루, 톨루이딘블루, 크리스털바이올렛, 인디고카르민, 콩고레드 및 페놀레드로부터 선택되는, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물.
  53. 제52항에 있어서,
    상기 하나 이상의 염료는,
    메틸렌블루 또는 인디고카르민인, 에멀전 또는 마이크로에멀전 형태의 조성물.
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