CN1753949A - 泊洛沙姆乳液制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种乳液组合物，所述乳液组合物包括：一种含水成分、一种非离子嵌段共聚物、和一种油，其中，所述共聚物占该组合物重量至少10％。

Description

泊洛沙姆乳液制剂
发明领域
本发明涉及可用于多种药物和人身护理产品的微乳液和组合物和应用。特别地，它提供可用于局部和/或粘膜应用水不溶性或微溶活性剂到食管、耳、阴道、直肠或眼的表面或可应用到动物表皮(人体皮肤)和/或治疗皮肤的失调和缺陷。它还提供一种用于制备含有水不溶性或微溶活性剂的微乳液和组合物。
背景技术
药物和化妆品制剂中的许多活性剂含有油类，或者在水中不能混合或不溶。由于它们缺乏水溶性，难以运送有效量的这些活性剂以获得想得到的治疗效果。因此，人们经常希望在水基组合物中提供这类试剂(例如，用于口服给药、局部应用、静脉注射、肌肉注射、皮下注射等)。一种用于制备这类组合物的方法是形成乳液。
乳液是一种由至少两种不能混合液体(如水相和油相)组成的多相体系，一种液体以液滴形式、以连续相和不连续相分散在另一种液体之中。不连续相在不同时间里被称作分散相或内相，而分散发生于其中的相被称作连续相或外相。当水为连续相时，乳液被称作水包油(O/W)，当油为连续相时，乳液被称作油包水(W/O)。O/W乳液是最经常使用的乳液。但是，W/O乳液对于许多应用来说是受欢迎的，如果不稳定性问题能得到克服，则它们将会得到更广泛的使用。
巨乳液限定为由高剪切混合形成且通常具有1-10微米尺寸的颗粒。由于油和水成分随着时间分离为截然不同的相，所以这类乳液难以获得，具有最小的稳定性。而且，这种巨乳液的液滴尺寸随着时间增大。业已开发了多种方法用以稳定这类乳液，例如，添加如乳化剂和微粒固体之类的添加剂。
相反，由油、水和合适乳化剂组成的微乳液体系，能够自发地形成(即以最小搅动形成)，因而是热动力学稳定的。这种热动力学稳定性水平是非常受人欢迎的，但是很少能达到。微乳液体系理论上在没有分离的正常条件下具有无限长的保存期，而巨乳液则具有有限的保存期。而且，这类微乳液的液滴尺寸保持恒定，通常小于150nm(一般在10-50nm之间)，并且这类微乳液具有非常低的油/水界面张力。
诸如微乳液之类的乳液，对于开发能够允许在适于人体使用的水溶液中提供水不溶性或微溶活性剂的新型且有效的活性剂运送系统来说是非常重要的。这类微乳液的制备，象征着药物运送系统的主要技术障碍，这是因为人们必须选择生物适合的、无毒的、临床可接受的原料并形成稳定的微乳液。
此外，由于它们易于被冲洗掉或降解，它们在它们应用到其上的组织处具有非常短的保留时间，所以，为保证活性剂在希望位点的可控和延长释放，许多已知的乳液制剂遭受不稳定性之苦。这种不稳定性是特别不受欢迎的，这是由于众多生物学活性剂，为了保持有效性，必须要在希望位点逗留一段延长的时间。
考虑到上述因素，需要提供用于运送活性剂的乳液制剂，它们是多目的的且可被涂敷到例如局部或粘膜组织之上。这类乳液最好应当具有高的生物粘着能力，能保证接触持续一段延长的时间。而且，它们最好应当能够运载很高数量的活性剂到涂敷位点，用于可控且延长释放到希望的组织。
虽然稳定的乳液制剂业已有记述，但是，这些组合物通常需要使用高温以融化油相的所有成分，从而均匀地分散一相的颗粒在另一相的颗粒之中。微乳液通常在大于75℃的温度形成，典型地约为90℃，组合物接着在数小时或数天时间内缓慢冷却到室温，以产生乳液。对于大批量来说，这是一种昂贵且费时的方法。还存在着这样的风险，即乳液将会变得过热，导致例如一些成分发生降解。另一种可用来制备稳定乳液的方法，是通过使用表面活性剂或乳化剂。典型地，用于制备乳液的表面活性剂和乳化剂选自由亲水表面活性剂和其混合物组成的组。为了充当表面活性剂，一种化合物必须含有极性或带电的亲水组成部分和非极性的亲脂(憎水)组成部分；也就是说，一种表面活性剂化合物必须是两性的。一种经常用来表征非离子两性化合物的亲水性和憎水性关系的经验参数，是亲水-亲脂平衡(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂，是更亲脂的或憎水的，且在油中具有更大的溶解性，而具有较高HLB值的表面活性剂，是更亲水的，且在水溶液中具有更大溶解性。亲水表面活性剂一般认为是那些具有HLB值大于约10的化合物，以及阴离子、阳离子、或两性离子化合物，HLB尺度一般对它们不适用。应当理解的是，表面活性剂的HLB值仅是通常用来保证配制工业、药物和化妆品乳液的一项粗略指南。
一类业已成功地用作生产巨乳液和微乳液中表面活性剂的化合物，是氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物泊洛沙姆(poloxamer)。大量的这些化合物具有不同寻常的性质，当它们冷冻时，它们变为液体，但当它们加热时变硬，一种称作热可逆性的特性。这类热可逆性对于所有希望处理呈流体状态的原料但性能更合适地是呈凝胶或更胶粘状态的药物组合情形是有用的。这类化合物可被吸入到注射器中用于精确剂量测量或者当冷却时容易地从小瓶中涂敷或从分配器中喷出。当泊洛沙姆加热到体温时(例如，当被涂敷到皮肤或粘膜表面)，它变浓到合适的稠度，有利于合适涂油和粘着。
理想的胶凝温度可通过调节该嵌段共聚物的浓度而实现控制，较低的共聚物浓度给出较高的胶凝温度。为制备一种在商业上或生理学上有用温度时具有这类转变的组合物，这种共聚物的浓度需要至少18-20wt％。但是，业已发现，引入高浓度的共聚物会使得组合物变为非常胶粘的或“成胶状化”，并且含有18-20wt％泊洛沙姆的溶液即使呈“液相”，通常也具有高的粘度，所以，这些溶液在转变之前需要低粘度、自由流动的情形中不能起作用。为此，典型的共聚物乳液通常含有少于10％的共聚物。
活性剂
活性剂是化学物品或化合物，当被给药到生物体时(人体或动物，一般为人体)，它们会引起希望的药理作用。许多药物和化妆品制剂中的活性剂，含有油类或者在水中不能混合或不溶。这类活性剂的一个例子是茶树油(TTO)。
TTO通过蒸馏来自澳大利亚白干层属树Melaleuca alternafolia的茎和叶得到的油而分离得到。TTO具有药物性质，包括抗菌、抗病毒、抗炎和抗真菌特性。此外，当与人的皮肤接触时TTO能提供使人宽心的感觉。但是，TTO的性质仅通过配制适合于多种需要条件的运送系统而得到开发应用。当呈水性面霜形式的TTO产品暴露于空气中时，TTO成分会发生氧化且一些化学成分会改变它们的特性，从而影响药物的有效性和安全性。许多用来在水中增溶TTO的乳化剂的存在，也会抑制或阻碍TTO的活性。作为凝胶悬浮液，TTO倾向于从凝胶基础配方中分离出来，特别是当悬浮液含有浓度高于2％TTO时，一种由温度变化(例如超过30℃的温度)和/或施加物理剪切力如捏合凝胶悬浮液而得到增强的过程。
为了运送有效量的TTO，人们希望以这样一种方式应用油类，即它们两者都保持与皮肤接触持续一段延长的时间并运送可能的最高浓度的TTO。由于它们是热动力学稳定的，因此，微乳液制剂是非常受欢迎的。
本发明将形成安全有效的药物微乳运送系统作为其目的，这种运送系统不需要制备就可制成用于高温制备。本发明的其它目的和方面将由本发明的下述描述得到清楚的说明。
发明概述
根据本发明，提供一种用于运送水不溶性活性剂的组合物，或者更具体地说一种微乳液，包括：一种含水成分和一种非离子嵌段共聚物、和至少一种是活性剂或具有水不溶性活性剂溶解于其中的油。
在本发明中，术语“乳液”包括巨乳液和微乳液。
本发明组合物希望地将具有生物粘着或粘膜粘着性质。优选地，该组合物将呈液体或凝胶形式。最优选地，微乳组合物将以凝胶存在，或者将是这样一种液体，它在与皮肤或粘膜组织接触时具有成胶状化的能力。
根据第二种实施方式，本发明提供一种用于运送水不溶性活性剂的微乳或组合物，包括一种含水成分和一种非离子嵌段共聚物、一种亲水、非离子短链脂肪酸乳化剂、和至少一种是活性剂或具有水不溶性活性剂溶解于其中的油。
根据第三种实施方式，本发明提供一种用于制备该微乳液组合物的方法，包括以下步骤：
(a)在合适温度混合共聚物与一种含水溶液，使该共聚物基本溶解在该含水溶液；以及
(b)在冷温下，混合一种是活性剂或具有水不溶性活性剂溶解于其中的油与在步骤(a)制得的含水共聚物溶液，形成微乳液。
根据第四种发明方式，本发明提供一种用于制备该微乳液组合物的方法，包括以下步骤：
(a)在合适温度混合共聚物与一种含水溶液，使该共聚物基本溶解在该含水溶液；
(b)在低温下，混合一种亲水、非离子短链脂肪酸乳化剂与一种是活性剂或具有水不溶性活性剂溶解于其中的油，形成一种油混合物；和
(c)在低温下，混合在步骤(a)制得的溶液与步骤(b)制得的溶液，形成微乳液。
于此还提供了由上述方法形成的微乳液组合物。
本发明组合物将具有广泛多样的应用。当局部应用到动物皮肤层时，该组合物可含有用来促进身体吸引力或掩蔽失调或疾病的身体表象的试剂，代替或附加身体失调的治疗。同一试剂可能具有化妆作用或药物作用，这取决于所用数量和给药方式。
在本发明的另一方面中，本发明组合物可掺入到其它组合物之中，以赋予最终组合物增稠性质。这类增稠性质包括提高的总体粘度、以及受人欢迎的对温度的粘度响应。该组合物可在其它增稠剂无效的pH范围内用作增稠剂。
此外，本发明组合物可被掺入到其它组合物之中，以赋予该组合物软化作用。在此方面，当被涂敷到皮肤或其它粘膜之后，该组合物还可充当成膜生物活性剂。这种成膜生物活性剂，可用作阻挡层，在治疗生物学挑战时防止水份自皮肤的流失。
本领域技术人员可通过研究随后描述，对本发明的其它方面和优点获得清楚的认识。
发明详细描述
总论
本领域技术人员能够理解，此处所述本发明除了具体描述的情形之外，容许有其它的变化和改进。应当理解，本发明包括所有这些变化和改进。本发明还包括在说明书中提及或暗示的所有步骤、特征、组合物和化合物，单独地或共同地，这些步骤或特征的任意和全部组合或任意两个或多个步骤或特征。
本发明不局限于由此处所述的具体实施方式所限定的范围，这些实施方式仅是用于例证性目的。功能等价的产品、组合物和方法，明显地属于此处所述本发明范围之中。
此处引用的所有出版物(包括专利、专利出版物、刊物文章、实验室手册、书籍、或其它文献)的说明书，因此根据参考而被并入。所有构成现有技术或本发明涉及领域技术人员的公知常识一部分的参考文献，不再赘述。
在整个说明书中，除非上下文另外需要，词语“包括”、或其变体将应理解为表示包括所述整数或整数组但不排除任意其它整数或整数组。
此处所用的对于选用词语的其它定义，可在本发明的详细描述中找到并应用于全文之中。除非另有规定，此处所用的所有其它科技术语都具有与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同意思。
优选实施方式说明
本发明提供一种微乳液组合物，包括至少10wt％的共聚物，这种共聚物最好具有热可逆性质。就申请人所知道的来说，这种数量的共聚物水平，超出了在其它油-共聚物基微乳液中存在的水平。当微乳液中所用共聚物是热可逆时，油-共聚物组合物可在低温下制备得到。但是，申请人发现，在添加共聚物之前的乳化剂与油的组合，令人惊奇地能允许在低温下制备得到微乳液。
根据本发明，提供一种用于运送水不溶性活性剂的组合物，或者更具体地说一种微乳液，包括：一种含水成分和一种非离子嵌段共聚物、和至少一种是活性剂或具有水不溶性活性剂溶解于其中的油。
此处所述微乳液将包括约占该乳液重量10-50％数量的嵌段共聚物，更优选嵌段共聚物的重量数量是在约10.1-40％之间，当嵌段共聚物重量数量占该乳液重要在任一下述范围时将是非常受人欢迎的：10.5-35％，11-30％，12-25％，13-20％或14-18％。因此，作为本发明的一个例子，嵌段共聚物可占该乳液重量的15％。
除了嵌段共聚物以前述重量范围存在于该微乳液中之外，人们还期望它还是热可逆共聚物。
在本发明的优选实施方式中，微乳液或组合物将具有生物粘着或粘膜粘着性质。这类性质将与以液体或更优选的凝胶形式制得的微乳液或组合物是一致的。当以这种方式制备时，微乳液或组合物将可用于局部和/或粘膜应用水不溶性或微溶活性剂到食管、耳、阴道、直肠或眼的表面，或可应用到动物表皮(人体皮肤)和/或治疗皮肤的失调和缺陷。期望地，微乳液或组合物将以凝胶存在或者将以这样一种方式制备得到，即在与皮肤或粘膜组织接触时具有成胶状的能力。
当制备本发明第一种实施方式所述微乳液时，理想地，油和热可逆共聚物将是在低温下进行混合。当混合是以引处所规定的重量范围在低温下进行时，组合物就能形成一种能够涂敷到皮肤或粘膜组织之上的稳定微乳液。
在第二种实施方式中，本发明一种用于运送水不溶性活性剂的微乳液或组合物，包括一种含水成分和一种非离子嵌段共聚物、一种亲水、非离子短链脂肪酸乳化剂、和至少一种是活性剂或具有水不溶性活性剂溶解于其中的油。
当制备本发明第二种实施方式所述微乳液时，理想地，油和乳化剂将进行混合，并接着应用到热可逆共聚物上。当混合是以引处所规定的重量范围在低温下进行时，组合物能快速地形成一种能够应用到皮肤或粘膜组织之上的稳定微乳液。
用于本发明中的共聚物优选是氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物(泊洛沙姆)，优选是那些由下述通式表示的共聚物：
             HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH
其中，b是在15-67之间，a是在2-130之间，且a单元的总比例占泊洛沙姆重量的20-90％。泊洛沙姆的分子量范围优选为约1,000-20,000，且它最好具有热可逆性质。举例来说，仅嵌段共聚物可为泊洛沙姆407，如以PluronicF127(BASF公司)或SynperonicPE/F127(Uniqema)之名出售的泊洛沙姆。
根据本发明，优选的乳化剂是具有聚乙氧基化侧链的脂肪酸成分。例如，合适的乳化剂可能是Laureth-4，Laureth-9，Laureth-23，PPG-26-Buteth-26/PEG-40氢化蓖麻油或PEG-40氢化蓖麻油。当这类乳化剂用于本发明时，该乳化剂的重量数量通常占微乳液重量约0.5-50％。
本发明的物理化学特性使得该微乳液适合用作水不溶性或微溶活性剂的运送载体。它特别适合用于通过皮肤或通过粘膜的运送。在此方面，油相可包括食品、化妆品和药物行业常用的油类，例如，天然或合成来源的油类、长链醇、脂肪酸的甘油酯或单元醇的脂肪酯。这些酯类和醇类可以是直链或支链的、饱和的或不饱和的和室温下是液体。该油相还可含有能溶于该油相或能与该油相混合的活性剂。
本发明的油类可以具有固有的药物性质并组成微乳液的活性剂和/或含有溶解的活性剂(它们能溶于或可混合于该油中)。活性剂可包括(但不限于)抗菌剂(如抗生素、抗真菌剂和抗病毒素)、抗炎药、抗组胺药、抗抑郁药、麻醉剂、抗肿瘤药、酶、心血管药、多核苷酸、遗传物质、病毒载体、免疫活性剂、显象剂、免疫抑制剂、缩氨酸、蛋白质等和它们的组合物。选用活性剂的药学有效量，可通过使用本领域已知技术来确定。
最好是，微乳液中所用油的重量数量，将占该乳液重量的约0.1-80％，更优选占该乳液重量的1-30％，占该乳液重量的3-15％是非常受人欢迎的。在本发明的一个例子中，该油将占该乳液总重量的约6％。
在本发明非常优选形式中，该油是茶树油(TTO)。对于活性剂是TTO的情形，微乳液将具有杀菌活性。这类组合物例如可用来治疗：通过阴道运送治疗如性传播疾病(例如HIV)之类疾病；通过局部制剂治疗脓疱病和唇疱疹，通过鼻内涂敷消除MRSAs和如中耳炎、外耳炎、痤疱、牙周炎、齿龈炎、甲沟炎、甲癣和与手术、皮炎、烧伤等相连的继发性感染。
根据第三种实施方式，本发明提供一种用于制备该微乳液组合物的方法，包括以下步骤：
(a)在合适温度混合共聚物与一种含水溶液，使该共聚物基本溶解在该含水溶液；和
(b)在冷温下，混合一种是活性剂或具有水不溶性活性剂溶解于其中的油与在步骤(a)制得的含水共聚物溶液，形成微乳液。
根据该方法的步骤(a)，共聚物在合适温度与一种含水溶液进行混合，使该共聚物基本溶解在该含水溶液。共聚物与含水溶液的溶解，在约6℃将几乎在瞬间内发生。一种替代方案是，共聚物可在室温下与该含水溶解进行混合，条件是在半连续或连续搅拌下使之过夜。
此处所用“冷温”表示低于约15℃的温度，优选为约4-12℃，最优选低于约100C。
根据第四种实施方式，本发明提供一种用于制备该微乳液组合物的方法，包括以下步骤：
(a)在合适温度混合共聚物与一种含水溶液，使该共聚物基本溶解在该含水溶液；
(b)在低温下，混合一种亲水、非离子短链脂肪酸乳化剂与一种是活性剂或具有水不溶性活性剂溶解于其中的油，形成一种油混合物；和
(c)在低温下，混合在步骤(a)制得的溶液与步骤(b)制得的溶液，形成微乳液。
此处所用“低温”表示低于约60℃的温度，优选为约15-40℃，更优选为约20-30℃，最优选为约室温。在这些温度下制备本发明微乳液的能力，是非常显著的，因为它能提供不同于众多其它制备微乳液方法(它需要在约90℃制备微乳液)的特征。
已经发现，本发明制得的微乳液组合物具有令人惊奇的特征，即在室温时添加油/乳化剂混合物到含水泊洛沙姆溶液，通过变动发生固化时的温度，能改变泊洛沙姆的热可逆性质。这种作用在高的泊洛沙姆/油比值时最为明显。
本发明的微乳液组合物提供了特别适合于药物和人体护理应用的清澈无色的凝胶。例如，当脱水时形成非常少的残余，这在某些应用中是非常重要的，例如在眼涂敷药物中。本发明的微乳液组合物的另外优点是，在引起环境变化之前和之后它们仍保持清澈和透明。可逆胶凝微乳液组合物的这些特性，使得它能很好地适合用于药物组合物。
微乳液组合物的这种性能的应用优点在于，这种配方可在室温时以流动液体进行给药。当与身体组织接触时，它变为胶粘的，从而改变其流动性质，更为重要的是，其从涂敷位点的清洁极大地降低。
本领域技术人员能够理解，本发明的微乳液组合物可用于广泛多样的药物和人体护理应用。为了制备药物组合物，将能赋予受人欢迎的药物效果的有效量药物活性剂引入到本发明的可逆胶凝组合物之中。
当按照本发明方法进行制备时，微乳液组合物还能包括一种或多种药物可接受添加剂、赋形剂载体和稀释剂。这类添加剂、赋形剂载体和稀释剂包括(但不限于)水、盐水、乙醇、葡萄糖、甘油、乳糖、蔗糖山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、胶黄芪、白明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲基酯和羟基苯甲酸丙基酯、云母、硬脂酸鎂和矿物油或它们的组合物。这些配方另外还可包括润滑试剂、pH缓冲剂、润湿剂、乳化悬浮剂、防腐剂、甜味剂或调味剂、消泡剂、聚合物、抗氧剂、螯合剂、粘性调节剂、滋补剂、食用香料、着色剂、气味剂、遮光剂、助悬剂、粘结剂、填料、增塑剂、润滑剂、和它们的混合物。可包含在此处所述组合物之中的成分的特定选择，一般取决于制剂的类型。
此外，酸或碱也可引入到微乳液之中，以促进加工、提高稳定性、或为了其它原因。药物可接受碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化鎂、硅酸铝鎂、合成的硅酸铝、合成的水方解石(hydrocalcite)、氢氧化铝镁、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)等。碱(它们是药物可接受酸的盐)也是合适的，如乙酸、丙烯酸、己二酸、褐藻酸、烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、丹宁酸、酒石酸、硫代羟基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。多质子酸的盐如磷酸钠、磷酸氢钠、和磷酸二氢钠也可使用。当该碱是一种盐时，阳离子可为任意合宜且药物可接受的阳离子，如铵离子、碱金属、碱土金属等。优选阳离子包括钠、钾、锂、镁、钙和铵。
合适的酸是药物可接受有机酸或无机酸。合适无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。合适有机酸的实例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、褐藻酸、烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、丹宁酸、酒石酸、硫代羟基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。
当亲水活性剂进行酶降低时，本发明组合物还可含有一种酶抑制剂。例如，酶抑制剂公开在Bernskop-Schnurch(1998)，“Theuse of inhibitory agents to overcome enzymatic barrier toperorally administered therapeutic peptides andproteins，”Controlled Release 52：1-16之中。
一般地，抑制剂可分为下述几类：不是基于氨基酸的抑制剂(如P-氨基苯甲脒，FK-448，camostat mesylate和甘胆酸钠)；氨基酸和改性的氨基酸(如氨基硼酸衍生物和n-乙酰半胱氨酸)；缩氨酸和改性的缩氨酸(如杆菌肽、膦酸二缩氨酸衍生物、抑肽素、抗痛素、亮肽素、糜蛋白酶、elastatin、贝他定、hosphoramindon、嘌呤霉素、细胞分裂抑素马铃薯羧基肽酶抑制剂和阿吗他定)；聚缩氨酸蛋白酶抑制剂(如抑肽酶、Bowman-Birk抑制剂、大豆胰岛素抑制剂、鸡蛋白色胰岛素抑制剂、鸡杀(虫)卵剂人、和人体胰腺胰岛素抑制剂)；复合剂(如EDTA、EGTA、1，10-邻二氮杂菲和羟基喹啉)；和粘膜粘着聚合物和聚合物抑制剂共轭物(如聚丙烯酸酯衍生物、壳聚糖、纤维素、壳聚糖-EDTA、壳聚糖-EDTA-抗痛素、聚丙烯酸-杆菌肽、羧甲基纤维-抑肽素和聚丙烯酸-Bowman-Birk抑制剂)。酶抑制剂的选择和水平，根据蛋白酶的毒性、特异性和抑制潜能而定。
特定应用和制剂的讨论如下所述。
食道、口腔和脸颊应用：一个用于使用这种微乳液的信号将用来提供一种合适的载体，用于在食管内层内运送药物效果。在此方面，本发明微乳液的粘膜粘着性质使得该组合物适合于控制和促进药物效果到该食管内层。微乳液组合物的剪切敏感性在其中液体治疗是在高剪切条件下喷雾到口腔的应用中也得到充分利用，在口腔中溶液发生粘着并变粘，为抗菌剂如氯代乙二炔(chlorohexadine)或空气清新剂提供储藏所。
眼药应用：众多的眼药是涂敷到眼睛上，典型地是涂敷到前角膜区域。最常用的给药形式是液滴。药物的生物利用率通常很低，这是因为液体制剂由于流泪和眨眼而快速从眼睛上被除去，导致需要经常给药和不均匀的药物运送。
此处所述微乳液组合物提供一种新型载体，用于获得局部给药不溶或部分可溶的眼药活性剂的更大生物利用率。含有这类活性剂的制剂，可以液滴形式进行涂敷，当与眼睛接触时它们变粘或胶凝。由于胶凝可在低浓度聚合物时完成，所以，在液滴滴注时，模糊可以得到最小化。
当以这种方式被使用时，微乳液组合物最好是用来运送生物活性物质，如麻醉剂、扩瞳剂和睫状肌麻痹剂、抗菌剂(抗细菌、抗真菌、抗病毒)、抗炎剂、用于治疗青光眼的试剂、眼睛减充血剂、诊断剂、和伤口愈合剂。
护鼻应用：本发明微乳液也可用于运送药物到鼻腔中。护鼻药物运送被认为是一种肠胃外给药路线(它们已证明具有低的口服生物利用率)的备选方案。为了提高鼻给药的生物利用率，人们业已做出努力以提高制剂在鼻腔中的停留时间。药物的鼻运送能提供好于其它运送方法的优点，包括快速的系统吸收、更低的剂量、更快速地开始希望的治疗效果、和改善的药物动力学。此外，它提供了一种用于给药缩氨酸药物的备选路线，它们通常经由口服路线具有低的生物利用率且正常地是肠胃外给药。
微乳液组合潜在地将可用用于运送如减充血剂、抗组胺剂、抗骨质疏松剂、激素、抗肿瘤药、帕金森症药等。这种组合物也可用于疫苗应用，如那些抗流行感冒病毒的疫苗。
阴道/直肠应用：本发明乳液组合物还表明可用于运送生物活性剂(如TTO)到阴道或直肠腔。这些运送路线已被认为是生物活性剂给药肠胃外路线(它们已经证明具有低的口服生物利用率)的备选方案。为了提高阴道或直肠给药生物活性剂的利用率，人们已经做出努力以提高制剂在这些空腔中的停留时间。这些路线提供了好于其它运送方法的优点，包括快速的系统吸收、更低的剂量、更快速地开始希望的治疗效果、和改善的药物动力学。
兽医应用：本发明微乳液不仅对于治疗人体疾病是有用的，而且可用于为动物护理提供治疗。至于兽医用产品，微乳液组合表明可用于制备局部皮肤产品如抗菌剂、抗真菌剂、止痒剂、和antiseborrheia、除臭剂、和防腐剂/伤口愈合制剂。耳用产品将包括耳清洁剂，含有或不含如抗真菌类活性剂。眼用产品将包括眼睛保湿液或抗菌制剂。
人体护理应用：本发明微乳液组合物还特别适合用于化妆品应用。例如，当脱水时形成非常少量的残余，这在一些应用中是非常重要的，如在局部涂敷的化妆品中。本发明组合物的一个另外优点是，在临界温度或pH之上和之下时仍保持清澈和透明。微乳液的这些特性使之能很好适合用于化妆品组合物之中。
为了制备化妆品组合物，要将能够赋予受人欢迎化妆品效果的化妆用有效量活性剂引入到本发明的微乳液组合物之中。优选地，所选用的试剂能使其自身均匀分散在微乳液组合物之中。可以预期，本发明的可逆胶凝组合物可在消毒条件下制备得到，是落在本
发明范围之内。
微乳组合物可用于其中的代表性化妆品和人体护理应用，包括(但不限于)婴儿产品、洗浴制剂、眼部化妆制剂、芳香制剂、非彩色头发制剂、彩色化妆品、头发染色制剂、化妆用制剂、修指甲制剂、口腔卫生产品、修面制剂、皮肤护理制剂、和晒黑制剂如晒黑面霜、凝胶和护肤液、室内皮肤晒黑制剂。
化妆品组合物可为任意形式。合适的形式包括(但不限于)护肤液、面霜、药卷(sticks)、滚搽式容器装的制剂、摩丝、气溶胶喷雾、垫涂敷式制剂(pad-applied formulations)、和成膜制剂。
上述提及的化妆品组合物和其它制剂的制备，可借助于任意化妆品制剂手册和行业期刊(它们在化妆品行业是可以获得的)而实现。这些参考资料能提供标准的制剂，它们可通过添加或替代本发明的微乳液组合物到制剂之中而得到改进。合适的手册包括Cosmetics and Toiletries Magazine，Vol.111(March，1996)；Formulary：Ideas for Personal Care；Croda，Inc，Parsippany，N.J.(1993)；和Cosmeticon；Cosmetic Formulary，BASF，因此它们可全部引入，供作参考。
药物组合物的制备可借助于任意药物制剂手册和行业期刊(它们在药物行业是可以获得的)而实现。这些参考资料能提供标准的制剂，它们可通过添加或替代本发明的微乳液组合物到制剂之中而得到改进。合适的手册包括Pharmaceutics and ToiletriesMagazine，Vol.111(March，1996)；Formulary：Ideas forPersonal Care；Croda，Inc，Parsippany，N.J.(1993)；和Pharmaceuticon：Pharmaceutics Formulary，BASF，因此它们可全部引入，供作参考。
可通过使用本发明含水响应组合物给药的代表性药物或治疗运送系统包括(但决不限于)粘膜治疗如食道、耳朵、直肠、脸颊、口腔、阴道、和泌尿道应用：局部治疗，如伤口护理、皮肤护理和teat dips；和静脉内/皮下治疗，如肌肉内、骨内(如关节)、脊髓和皮下治疗、组织增补、防粘和肠胃外药物运送。
此处所用术语“动物”是用来表示哺乳动物如灵长类动物，包括人、羊、马、牛、猪、狗、猫、鼠；它还包括鸟、爬行动物、和鱼。
本领域技术人员能够理解，两种或多种药物试剂可为特定效果而组合在一起。必需的活性成分数量可通过简单实验进行确定。
现在借助下述实例对本发明进行描述，这些实例仅是为说明目的而给出的，不是对本发明的限制。
实施发明最佳方式
实例1-制备阴道凝胶B
A部分
添加15.6g Lutrol F127到84.4g去离子水(它保持在6℃的温度)。与缓慢混合结合，以降低带走的空气，在LutrolF127溶解之后，放置在真空持续数分钟以除去所有夹带的空气。
B部分
通过搅拌添加0.20g富马酸到5.0g醇之中，直到其溶解。冷却该溶液到10℃。
C部分
结合3.0g茶树油(Tea Tree oil)、5.0g丙二醇和2.0g十一碳烯酸，并混合以溶解所有成分。冷却该溶液到10℃。
凝胶制备
将84.8gA部分的LutrolF127溶液放入到一个容器中，并保持在10℃。缓慢地加入5.2gB部分的富马酸溶液并充分混合，保持溶液在10℃。在温和搅拌作用下，缓慢地加入10.0g C部分的茶树油溶液，同时保持溶液在10℃。如果需要，通过将凝胶放置在真空中除去所有的充气。使凝胶变暖到室温。
实例2-制备泊洛沙姆凝胶8C
A部分
加热76.3g去离子水到60-65℃，缓慢加入16.7g泊洛沙姆407，并轻轻搅拌持续约2小时，或者直到所有泊洛沙姆都溶解且溶液变稠。使溶液冷却到室温并使之过夜。采用氢氧化钾，调节溶液pH到4.2-5.0。
B部分
结合3.0gPPG-26-Buteth-26/PEG-40氢化蓖麻油、3.0g茶树油和1.0g D-α-生育酚醋酸酯，轻轻地进行混合。
凝胶制备
添加7.0gB部分的茶树油溶液到93.0gA部分的室温泊洛沙姆溶液之中。通过轻轻搅拌进行混合，直到溶液变稠。
实例3-制备泊洛沙姆凝胶8E
A部分
加热73.4g去离子水到60-65℃，缓慢加入16.0g泊洛沙姆407，并轻轻搅拌持续约2小时，或者直到所有泊洛沙姆都溶解且溶液变稠。使溶液冷却到室温并使之过夜。采用氢氧化钾，调节溶液pH到4.2-5.0。
B部分
结合2.0gLaureth-4、1.0gLaureth-23、6.0g茶树油和1.0g D-α-生育酚醋酸酯、0.1g 1.0M(1U/g)维他命A(retinylpalmitate)和0.5g泛酰醇。加热溶液到40-45℃，轻轻混合以溶解所有成分。
凝胶制备
添加10.6gB部分的茶树油溶液到89.4gA部分的室温泊洛沙姆溶液中。在轻轻搅拌下进行混合，直到溶液变稠。
实例4-凝胶制剂抗微生物的测试
使用巨稀释和微稀释方法，通过使用96-孔微滴定盘对这些产品进行测试。测试的最高凝胶浓度是50％产品。
测试生物体是奥里斯葡萄状球菌(Staphylococcus aureus)NCTC 6571、大肠杆菌埃希氏菌(Escherichia coli)NCTC10418、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)NCTC 10662和假丝酵母(yeast Candida albicans)ATCC 10231。
接种物在双强度Mueller Hinton培养基中制备，导致单一强度
培养基和生物体的最终浓度在约5×105cfu/mL的最终浓度。测试在37℃培养24小时。在时间之后，通过从盘井中除去5μL对盘进行次培养，并斑点接种到Mueller Hinton琼脂上。所有的次培养都是培养24小时，并对群体进行计数。
最小抑制浓度(MIC)定义为导致保持或减少接种物的最低产品浓度。最小cidal浓度(MCC)定义为导致接种物99.9％死亡的最低产品浓度。
产品 TTO％                                      MIC/MCC
假丝酵母 奥里斯葡萄状球菌 大肠杆菌埃希氏菌 绿脓杆菌
    阴道凝胶B泊洛沙姆凝胶8C泊洛沙姆凝胶8E   3.03.06.0 ＜0.78/＜0.78--0.38/0.38 ＜2.1/＜2.1＞1.5/＞1.50.75/0.75 4.2/4.2--＜0.19/＜0.19 33.0/33.0＞1.5/＞1.5＞3.0/＞3.0

Claims (61)

1、一种乳液组合物，包括：一种含水成分、一种非离子嵌段共聚物、和一种油，其中，所述共聚物占该组合物重量至少10％。
2、一种乳液组合物，包括：一种含水成分、一种非离子嵌段共聚物、一种亲水非离子短链脂肪酸乳化剂、和一种油，其中，所述共聚物占该组合物重量至少10％。
3、一种用于制备乳液组合物的方法，包括以下步骤：
(a)在合适温度混合共聚物与一种含水溶液，使该共聚物基本溶解在该含水溶液；和
(b)在冷温下，混合一种是活性剂或具有水不溶性活性剂溶解于其中的油与在步骤(a)制得的含水共聚物溶液，以形成乳液。
4、权利要求3所述方法，其中，所述油是在低于约15℃的温度与步骤(a)制得的含水共聚物溶液进行混合。
5、权利要求3所述方法，其中，所述油是在约4-12℃的温度与步骤(a)制得的含水共聚物溶液进行混合。
6、权利要求3所述方法，其中，所述油是在低于约10℃的温度与步骤(a)制得的含水共聚物溶液进行混合。
7、一种用于制备乳液组合物的方法，包括以下步骤：
(a)在合适温度混合共聚物与一种含水溶液，使该共聚物基本溶解在该含水溶液；
(b)在低温下，混合一种亲水、非离子短链脂肪酸乳化剂与一种是活性剂或具有水不溶性活性剂溶解于其中的油，形成一种油混合物；和
(c)在低温下，混合在步骤(a)制得的溶液与步骤(b)制得的溶液，以形成乳液。
8、权利要求7所述方法，其中，在步骤(a)制得的溶液是在低于约60℃的温度与步骤(b)制得的溶液进行混合。
9、权利要求7所述方法，其中，在步骤(a)制得的溶液是在约15-40℃之间的温度与步骤(b)制得的溶液进行混合。
10、权利要求7所述方法，其中，在步骤(a)制得的溶液是在约20-30℃之间的温度与步骤(b)制得的溶液进行混合。
11、权利要求7所述方法，其中，在步骤(a)制得的溶液是在室温与步骤(b)制得的溶液进行混合。
12、权利要求3或7所述方法，其中，所述共聚物是在约6℃的温度溶解的。
13、权利要求3或7所述方法，其中，所述共聚物是在半连续或连续搅拌下在室温下溶解的。
14、由权利要求3所述方法形成的乳液组合物。
15、由权利要求7所述方法形成的乳液组合物。
16、权利要求1、2、14或15任一所述组合物，其中，所述乳液是微乳液。
17、权利要求1、2、14或15任一所述组合物，其中，所述共聚物占所述组合物重量约10-50％。
18、权利要求1、2、14或15任一所述组合物，其中，所述共聚物占所述组合物重量约10.1-40％。
19、权利要求1、2、14或15任一所述组合物，其中，所述共聚物包括所述嵌段共聚物重量数量在任一下述范围之内：占所述组合物重量的10.5-35％、11-30％、12-25％、13-20％或14-18％。
20、权利要求1、2、14或15任一所述组合物，其中，所述共聚物占所述组合物重量约15％。
21、权利要求1、2、14或15任一所述组合物，其中，所述共聚物包括热可逆共聚物。
22、权利要求20所述组合物，其中，所述共聚物包括氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物，即，泊洛沙姆。
23、权利要求22所述组合物，其中，所述共聚物由下述通式表示：
           HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH
其中，b是在15-67之间，a是在2-130之间，且a单元的总比例占所述共聚物重量的20-90％。
24、权利要求23所述组合物，其中，所述共聚物的分子量范围为约1,000-20,000。
25、权利要求22所述组合物，其中，所述共聚物是泊洛沙姆407。
26、权利要求2或15所述组合物，其中，所述乳化剂是一种具有聚乙氧基化侧链的脂肪酸成分。
27、权利要求2或15所述组合物，其中，所述乳化剂是选自下述所列物质：Laureth-4，Laureth-9，Laureth-23，PPG-26-Buteth-26/PEG-40氢化蓖麻油或PEG-40氢化蓖麻油。
28、权利要求2或15所述组合物，其中，所述乳化剂占微乳液重量约0.5-50％。
29、权利要求1、2、14或15任一所述组合物，其中，所述油是一种活性剂或具有水不溶性活性剂溶解于其中。
30、权利要求1、2、14或15任一所述组合物，其中，所述油是选自下述所列物质：长链醇、脂肪酸的甘油酯或单元醇的脂肪酸酯。
31、权利要求30所述组合物，其中，所述酯和醇在室温下是液体。
32、权利要求1、2、14或15任一所述组合物，其中，所述油含有能溶于油相或能与油相混合的活性剂。
33、权利要求1、2、14或15任一所述组合物，其中，所述油构成所述乳液的活性剂。
34、权利要求33所述组合物，其中，所述油含有能溶于油相或能与油相混合的活性剂。
35、权利要求32-34任一所述组合物，其中，所述活性剂是选自包括下述物质的组中：抗菌剂(如抗生素、抗真菌剂和抗病毒素)、抗炎药、抗组胺药、抗抑郁药、麻醉剂、抗肿瘤药、酶、心血管药、多核苷酸、遗传物质、病毒载体、免疫活性剂、显象剂、免疫抑制剂、缩氨酸、蛋白质等和它们的组合物。
36、权利要求32-34任一所述组合物，其中，所述活性剂以药物有效量存在。
37、权利要求1、2、14或15任一所述组合物，其中，所述油占所述乳液重量约0.1-80％。
38、权利要求1、2、14或15任一所述组合物，其中，所述油占所述乳液重量约1-30％。
39、权利要求1、2、14或15任一所述组合物，其中，所述油占所述乳液重量约3-15％。
40、权利要求1、2、14或15任一所述组合物，其中，所述油占所述乳液重量约6％。
41、权利要求1、2、14或15任一所述组合物，其中，所述油是茶树油(TTO)。
42、权利要求41所述组合物，它具有杀菌活性。
43、权利要求1、2、14或15任一所述组合物，其中，所述乳液具有生物粘着或粘膜粘着性质。
44、权利要求1、2、14或15任一所述组合物，其中，所述乳液呈液体或凝胶形式。
45、权利要求44所述组合物，其中，所述乳液组合物是凝胶。
46、权利要求1、2、14或15任一所述组合物，其中，所述乳液组合物是一种在与皮肤或粘膜组织接触时能够成胶状化的液体。
47、权利要求1、2、14或15任一所述组合物用于局部应用到动物表皮表面上的用途。
48、权利要求1、2、14或15任一所述组合物用于粘膜应用到动物的食道、耳朵、阴道、直肠或眼睛表面上的用途。
49、权利要求47所述用途，其中，所述组合物还包括能促进身体吸引力或掩蔽失调或疾病的身体表象的试剂。
50、权利要求49所述用途，其中，所述组合物还能治疗身体失调。
51、权利要求1、2、14或15任一所述组合物用来赋予其它组合物增稠性质的用途。
52、权利要求51所述用途，其中，所述组合物能赋予提高的总体粘度。
53、权利要求51所述用途，其中，所述组合物能赋予对温度的粘度响应。
54、权利要求1、2、14或15任一所述组合物用来赋予其它组合物软化性质的用途。
55、权利要求1、2、14或15任一所述组合物在皮肤或其它粘膜上作为成膜生物活性剂的用途。
56、权利要求55所述用途，其中，所述成膜生物活性剂还充当阻挡层，以防止水份自皮肤的流失。
57、权利要求42所述组合物用来治疗选自包括下述疾病组成组中疾病的用途，包括：性传播疾病、HIV、脓疱病、唇疱疹、中耳炎、外耳炎、痤疱、牙周炎、齿龈炎、甲沟炎、甲癣和与手术、皮炎、烧伤等相连的继发性感染。
58、权利要求1、2、14或15任一所述组合物，还含有一种或多种药物学可接受的添加剂、赋形剂、载体或稀释剂。
59、权利要求1、2、14或15任一所述组合物，其中，所述组合物还含有一种或多种药物学可接受的酸或碱。
60、权利要求1、2、14或15任一所述组合物，其中，所述组合物还含有一种或多种药物学可接受的酸或碱的盐。
61、权利要求1、2、14或15任一组合物，其中，所述组合物还含有一种或多种药物学可接受酶抑制剂。
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