CN1197552C - 应用抗炎剂的制剂 - Google Patents
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Abstract
抗炎剂例如聚乙烯吡咯烷酮碘在制备用于治疗人或动物体内部疾病的药物组合物中的应用，这种药剂能用于人和动物。
Description
技术领域
本发明涉及用于人或动物体内具有抗炎尤其是抗菌和/或促进伤口愈合特性的药物制剂。该制剂尤其适用于形成人或动物体内各部分的骨、器官、关节、肌肉组织、粘膜和粘膜样无角质化组织。尤其是，本发明涉及关节感染的预防和治疗，例如膝、髋关节、肩关节和肘。
另外，本发明涉及应用一种药物制剂预防或治疗感染的方法。
背景技术
已知有许多不同的抗生素和抗菌剂(antiseptic agent)可用于感染性疾病的局部治疗。抗生素药剂的明显缺点是感染的细菌对这些药剂表现出初次耐药性，并且可出现次耐药性。而且，抗生素常常导致患者过敏。使用释放卤素的抗菌剂如聚乙烯吡咯酮碘、也叫做聚维酮碘或PVP-碘，即聚(1-乙烯基-2-吡咯烷-2-酮)-碘复合物，可预防耐药性。与抗生素相比，抗菌剂的过敏性也更罕见。
目前，机体内各部分的炎症通常用抗生素治疗。抗生素治疗炎症经常导致许多并发症这是本领域技术人员所熟知的。例如，患有慢性关节(如膝或肘)炎的患者，为了减轻症状，通常用抗生素治疗。然而，这通常只会导致对症状起作用的细菌的产生耐药性。许多疾病是由病毒所引起的，用抗生素无效，这些患者的感染不能治愈。
在我们早期专利EP 0 369 373中公开了人和动物的外用抗菌剂和/或伤口愈合促进剂的用途。尤其是，其中提示了PVP-碘的脂质体制剂可局部用于眼睛外部。这些制剂一般是霜剂、软膏、洗剂、凝胶或滴剂形式。
脂质体是众所周知的药物载体，因此对脂质体状药剂的使用已经进行了相当长时间的研究。评论文章“脂质体在肺中的传递”(H.Schreier，在“控制释放杂志”，24，1993，p.209-223)综述了有关脂质体胶囊形药物的(在肺部)传递(治疗哮喘)。其中说明了脂质体气雾剂的物理化学特征和它们在呼吸道治疗中的应用。已经研究的脂质体在肺部传递的药物包括，例如抗癌剂、肽、酶、抗哮喘和抗过敏化合物，以及如上所述，还有抗生素。H.Schreier在“脂质体粉末气雾剂的配制和体外性能”(S.T.P.《药物科学》(PharmaSciences)4，1994，p.38-44)中还描述了使用干粉吸入器配制脂质体气雾剂或脂质体粉末气雾剂的例子。
虽然，人们对脂质体作为药物载体，尤其是在下呼吸道或体外的应用，已关注很长一段时间了，但似乎还没有现有技术是有关脂质体和其它微粒作为载体用于体内尤其是关节的抗菌剂或伤口愈合促进剂的。
事实上，在本领域人们显然不愿意将消毒剂用于体内，除了可能已处于危及生命的并发败血症的严重情况下。通常，抗生素制剂即使考虑上述缺点，但似乎还是优选的。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种耐药性好、易于使用的抗菌剂和/或伤口愈合促进剂，它们可在体内、尤其是在关节例如膝、肘、肩关节等中产生活性剂的持久释放和持久的局部作用。
为达本发明这一目的，该制剂包含至少一种抗菌剂和/或伤口愈合促进剂的粒状载体制剂形式。本发明还包括处理人和动物体内一些部分的方法。
本发明是根据这样一个令人惊讶的事实，即微粒载体、尤其是脂质体作为体内各部分尤其是关节用的抗菌剂(尤其是聚乙烯吡咯烷酮碘)和促进伤口愈合剂的载体是极为合适的。
本发明的制剂可使某一药剂或许多药剂持久释放，并通过与细胞表面相互作用在所需的作用部位提供一种延时的局部活性。
本发明所述的体内，在广义上是认为包括被皮肤所包围的身体各个部分，除皮肤外区域和可与外界自由出入的那些腔之外，它们主要是从口腔通过胃肠道进入分泌器官的那些腔，以及从鼻进入肺的那些腔。
本发明所述的抗炎剂可被理解为包括抗菌剂、抗生素、皮质类固醇和伤口愈合剂，如下所定义。
本发明所述的抗菌剂可被理解为包括这样一些消毒剂，它们是按照本发明配制成药学上可接受的适合于处理人体或动物体内用的。
更具体地说，抗菌剂尤其包括释放氧和卤素的化合物；金属化合物，例如银和汞化合物；有机消毒剂，特别包括释放甲醛化合物，醇，酚包括甲基酚和芳基酚以及卤代酚，喹啉和吖啶，六氢嘧啶，季铵化合物和亚胺(iminium)盐，以及胍。
伤口愈合剂包括促进肉芽生成和上皮形成的药剂，例如右泛醇、尿囊素、甘菊蓝、鞣酸和维生素B类化合物。
另一方面，本发明还基于另外令人惊奇和意想不到的事实。在本领域中众所周知新的肌体组织的形成可引起许多问题。因此，大家都知道，肌体组织修复伴随疤痕组织的形成，这在功能上和/或美容上都是有害的，或者至少是不希望出现的。表皮角化病和无控制的组织增殖可引起严重的损害，导致机能障碍，当然也是美容上所不希望出现的。感染和炎症后，再生和愈合组织可产生赘生物和交互生长。因此，本领域中众所周知在疾病的治愈过程中，适当的组织重建不仅是可取的，而且事实上是必需的。
现在惊奇地发现，使用抗炎剂、单独或与其它这类药剂联合使用，在组织修复和其它组织生长过程中可显著减少不需要的肌体组织的形成。因此，在皮肤以及粘膜和其它组织例如肌肉或内部器官组织中，减少了疤痕组织的形成。可以完全抑制表皮角化病，并且大大减少了交互生长、或感染性疾病治愈过程中的赘生物形成。
因此本发明所达到的一个目的是有关改进肌体组织修复。本发明通过使用粒状载体制剂形式的抗炎剂达到这一目的。
通常将抗菌剂或伤口愈合制剂通过侵入法用于要治疗的体内某一部位，尤其是通过注射粒状载体制剂，或用外科手术使相关的制剂进入治疗部位。例如，在常规方法中用PVP碘加入脂质体中可制备脂质体制剂。对这类脂质体的性能或结构要求并不严格。在此引用作为参考的EP 0 639 373中所举例的脂质体制剂可通过注射给药。
本发明的制剂显然不是只含有活性剂，如聚乙烯吡咯烷酮碘，而且它还被包覆在粒状载体中，尤其是在脂质体中。在表观上还有一定量药剂不包含在载体中。本发明的制剂的起初效果通常很显著，此外还观察到活性剂从载体内缓慢而长期释放，尤其是在脂质体载体中观察到这种效果。虽然没有任何理论解释，但目前可假定除了包围在脂质体中的活性剂外，有些活性剂存在于脂质体之外，并可能失去与脂质体的外表面结合。这可能是由于活性剂分子与脂质体的膜的缔合作用，或者可能是由于在脂质体的表面形成了一层活性剂分子，此层部分或甚至完全覆盖在脂质体外表面上。这种起始发生作用的药剂的类型和数量受参数选择的影响，例如浓度的影响。
因此本发明的抗炎制剂可能达到常规制剂所不能产生的效果。
优选的抗菌剂包括众所周知的药物，它具有快速效应、广谱的活性、低的全身性毒性和组织相容性好的优点。例如，该药物可选自下组：金属化合物、酚化合物、洗涤剂、碘和碘复合物。特别优选的抗菌剂为聚乙烯吡咯烷酮碘。
优选的伤口愈合促进剂包括在此引用文献中所述的物质。优选的这些药剂包含已知的可促进上皮形成的物质。它们包括维生素，尤其是维生素
B、尿囊素、某些甘菊蓝等。
在一些优选的实施方式中，含抗菌剂和/或伤口愈合促进剂的本发明的制剂可进一步包含诸如麻醉剂的药物。本发明的制剂也可包含另外的常规药剂，包括辅助剂和添加剂、抗氧化剂、保存剂或稠度形成剂，例如粘度调节剂、乳化剂等。
通常在现有技术中已知的形成脂质膜的两亲物质可用于本发明中，只要使用它们是药学上可接受的。目前，优选的是含卵磷脂的脂质体形成体系。这些体系中除胆固醇和琥珀酸六水合二钠外可包含氢化大豆卵磷脂；目前特别优选使用氢化大豆卵磷脂作为单独的膜形成剂。
现有技术中一些已知的形成脂质体结构的方法通常可用于本发明中。广义地说，这些方法包括将含成膜物质和水或水溶液的适当混合物进行机械搅拌的方法。优选通过适当膜的过滤形成大小基本均匀的脂质体。
脂质体的粒径可在很大范围内改变，通常约为1-20,000nm。优选粒径为50-4,000nm，而粒径约1,000nm的脂质体是目前最优选的。对于溶液，较小的平均粒径或许更为合适。
使用别的微粒载体时，通常按本领域已知的方法制备。因此，传递范围非常大的治疗剂或美容剂的微球体可用如WO 95/15118所述的方法制备。
在某些情况下可以使用纳米颗粒，条件是它们可以负载足够量的活性剂并且可根据本发明给药。它们可以根据本领域已知的方法进行制备，例如由Heyder(GSF Miinchen)在“传递至肺的药物”，摘要IV，Hilton Head IslandConference，May 1998中所述。
使用脉冲激光涂膜(PLD)装置和聚合物喷涂机对药粉进行快速干法包衣，这种方法也适用于形成微粒制剂。例如Talton等，“改进的干传递用的新包被方法”Florida大学UF 1887(1998)已经对这些制剂进行了描述。
另外适合的传递体系是使用“大的多孔颗粒”，如David A.Edwards等在“用于肺的药物传递的大多孔颗粒”(《科学》，20.6，1997，Vol.276，p.1868-1871)中所公开的体系。
通常，对于这些不同的载体，应选择制剂的浓度、颗粒大小、活性量等以基本上符合本文所讨论的有关脂质体制剂的相关参数。本领域普通技术人员直接根据实验很容易选择和提出这些参数。
本发明脂质体制剂目前最优选的是用于关节感染的局部治疗，例如，膝、髋、肘和肩关节，尤其是当脂质体制剂含有聚乙烯吡咯烷酮碘时。在此适应症中，本发明抗菌剂制剂(尤其是含PVP碘)的很大优点还在于不产生耐药性和很少发生过敏反应，同时可认为是一种具有广谱效果的成本-疗效比好的治疗。本发明的聚乙烯吡咯烷酮碘脂质体制剂对病毒性感染也有效。这种效果是抗生素药剂所不能提供的。而且，在脂质体制剂中的诸如聚乙烯吡咯烷酮碘的杀微生物剂从脂质体中是缓释的，因而延长了该抗微生物物质的疗效，因此与常规抗菌剂溶液相比，使用次数可减少。
本发明也可用于治疗感染性疾病或用于减轻诸如HIV感染的疾病。还有例如器官移植后免疫系统被抑制的患者，也可以根据本发明进行治疗。特别是，可用本发明聚乙烯吡咯烷酮制剂治疗急性和慢性支气管炎、肺炎、支气管扩张、胆囊纤维变性、白喉、肺结核。
另一种优选的应用是用于组织修复，尤其是用于功能性和美容性组织重建中。
本发明的制剂可以采用各种形式，包括溶液、分散剂、喷雾剂和凝胶。固体剂型有时可能是有用或者是有利的，但是通常优选液体剂型。
通常，活性剂在本发明制剂中的用量一方面是根据所需的效果而定的，另一方面是根据制剂的载体负载容量而定的。
广义地说，在本发明载体制剂中活性剂的溶液或分散液的浓度范围可以在药剂效力的低限与药剂在相关溶剂、分散剂、喷雾剂或凝胶中的溶解度或分散能力的限度之间。
更具体地说，对于诸如聚乙吡咯烷酮碘的抗菌剂，在本发明载体制剂中的溶液或分散体，尤其是其中载体是脂质体制剂，可在100g制剂中含有0.1-10g药剂。则这种制剂每100g将含有1-5g脂质体膜形成物质，尤其是卵磷脂。
特别优选一种可注射的制剂是在生理盐水脂质体分散体中包含约10％聚乙烯吡咯烷酮碘(10％碘含量)。
本发明的特征和优点将从随后的一些优选实施方式的详细说明中更为明显地体现。在实施本发明的最佳方式中，例举了聚乙烯吡咯烷酮碘作为抗菌剂并选择脂质体作为载体。但是，不应将此推断为本发明对抗菌剂只限于聚乙烯吡咯烷酮碘、和/或对载体只限于脂质体，尽管这些制剂是特别优选的。
生产本发明的脂质体的一个优选方法通常可说明如下：
将形成脂质膜的成分(例如卵磷脂)溶解在适当的溶剂中，例如氯仿或2∶1甲醇和氯仿的混合物中，并在无菌条件下过滤。然后，通过控制溶剂蒸发，在无菌的表面底材例如玻璃珠上生产一种脂质膜。在一些情况下，它在用于蒸发溶剂的容器的内表面足以形成这种膜，而不使用特殊底材以增加表面。
由电解质成分和在脂质体制剂中所加入的(一种或多种)活性剂制备一种含水体系。这样一种含水系统可以包含例如10mmol/1磷酸氢钠和0.9％氯化钠，ph7.4；该含水体系至少还可进一步包含所需量的活性剂，在这些实施例中该活性剂为聚乙烯吡咯烷酮。通常，该含水系统将含有过量的一种活性剂或多种活性剂。
脂质体通常是通过在由脂质成分形成的所述的膜存在下搅拌所述的含水体系而形成的。在此阶段，可以加入另外的添加剂以改善脂质体的形成；例如可以加入胆酸钠。脂质体的形成也可受到机械作用的影响，例如通过聚碳酸酯膜的加压过滤，或离心。通常，用例如电解质溶液冲洗原料脂质体的分散体，该电解质溶液用于制备上述活性剂的溶液。
当得到并冲洗了具有所需粒径分布的脂质体时，可以将它们再分散在上述的电解质溶液中，通常也包括糖，如蔗糖或适当的糖代用品。可将该分散体冷冻干燥，也可冻干。使用前，通过加水并在脂质成分的转化温度下适当机械搅拌可使之再生，对于氢化大豆卵磷脂该温度为55℃。
在下列实施例中，使用氢化大豆卵磷脂(从德国Lukas Meyer获得的EPIKURON(TM)200SH或从德国Nattermann Phospholipid GmbH获得的PHOSPOLIPON(TM)90H)。但是，可以用其它药学上可接受的脂质体成膜物质代替，本领域熟练技术人员会发现从现有技术所述的内容中很容易选择出适当的可代替的脂质体形成体系。
实施例I
在1000ml、装有用于增加表面的玻璃珠的玻璃烧瓶中，将51.9mg胆固醇和213mg氢化大豆卵磷脂溶解在足量的2∶1甲醇和氯仿的混合物中。然后在真空下蒸发溶剂、直至在烧瓶的内表面和玻璃珠上形成一种膜。
将2.4g PVP碘(含约10％有效的碘)单独溶解在12ml水中。
又在一单独容器中，将8.77g氯化钠和1.78g Na2HPO4·2H2O溶解在400ml水中。再加入水使总体积达980ml，然后，加入约12ml盐酸以调节pH至7.4。然后用水将溶液加满正好至1000ml。
在第四个容器中，将900mg蔗糖和57mg琥珀酸二钠溶解在12ml水中。
然后将PVP碘溶液加入烧瓶中的脂质膜并摇动该混合物直至膜溶解。从烧瓶中的含水脂质中分离所得到的脂质体制剂。离心该产物并去掉上清夜。加入12ml蔗糖溶液并将该产物再离心。然后再去掉上清夜。在此阶段，再进行冲洗步骤，使用蔗糖溶液或可使用氯化钠缓冲溶液。
最后的离心步骤和去除上清夜之后，加入12ml氯化钠缓冲溶液，将脂质体均匀地分布在其中。然后将该产物分装在小瓶中，每个含2ml脂质体分散体，然后将这些小瓶进行冷冻干燥步骤。
冷冻干燥后，每个小瓶包含约40mg固体。
实施例I的方法有一个小缺点是，由于固体的百分比高，所使用的PVP碘溶液相当粘，因此难以处理。
实施例II
在2000ml、装有用于增加表面的玻璃珠的烧瓶中，将173mg氢化大豆卵磷脂和90mg琥珀酸二钠溶解在约60ml 2∶1甲醇/氯仿的混合物中。然后在真空下去除溶剂直至形成一种膜。
将4g PVP碘(含约10％有效的碘)溶解在40ml实施例1所述的氯化钠缓冲溶液中，并加至烧瓶的脂质膜中。然后摇动该烧瓶直至膜溶解和形成脂质体。
离心该产物并去除上清夜。
在如此产生的脂质体小球中，再加入40ml氯化钠缓冲溶液，并重复离心步骤。再去除上清夜。在此阶段，如需要可以重复此冲洗步骤。
最后的离心和倾析步骤之后，在沉淀的脂质体中再加入40ml氯化钠缓冲溶液。然后将均匀的分散体分装到几个小瓶中，每个小瓶含约2ml脂质体分散液，然后将这些小瓶进行冷冻干燥步骤。这样每个小瓶产生约200mg冷冻干燥固体。
按照随后的实施例和试验报告所述可进一步从实施例I和II的冷冻干燥固体中制备制剂。
如实施例I所述，上述方法在有机溶剂存在下形成膜后用一个水合步骤，并且要使内含物比率为5(bis)15％。这些方法通常产生相当大并且多层的脂质体。
可用高压过滤通过一个适当的膜(如聚碳酸酯膜)来对上述方法进行改进，该高压过滤步骤是在原脂质体形成后或随后的任一个冲洗步骤后进行，或者直接用高压均化的方法。这样可产生胶囊中药量增多的更小的单层脂质体。
也可使用其它现有技术已知的方法代替高压均化作用来生产均匀的小脂质体。
实施例III
按实施例II所述由10g氢化大豆卵磷脂/PVP碘脂质体制备可注射的分散液；将其与100g生理盐水混合。
对上述这些实施方式可以设想做另外的改进。
因此，实施例III的分散液可另外含有已知的促进伤口的愈合的药物，例如尿囊素。按药学上有用的浓度加这种活性剂，对于尿囊素，每100g分散体加0.1-0.5g。可以将伤口愈合剂加入盐水中，在该情况中，该伤口愈合剂大部分存在于脂质体之外。但是，可以将它部分或大部分加入脂质体中，在这种情况中，可以在相应的脂质体制备方法的适合阶段将其加入。
也可用与上述相似的实施方式制备脂质体，它含有能促进伤口愈合的活性剂代替抗菌剂而不是除含抗菌剂如上述实施例所公开的聚乙烯吡咯烷酮碘外再加这种活性剂。但目前优选的是除抗菌剂外再加伤口愈合促进剂(不管由于任何原因)。
试验I
这是由本发明聚乙烯吡咯烷酮碘脂质体制剂所提供的杀菌效果的体外试验。该试验是根据“Richtlinien der Deutschen Gesellschaft fur Hygiene undMikrobiologie”1989中所述的定量悬浮液试验。在此试验中，杀菌剂是用来杀死金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)，它是医院卫生的一个主要问题。
所用的脂质体制剂是实施例I中所述的。在1-120分钟的不同接触时间，测定该制剂在能杀死葡萄球菌的水中的最小浓度。结果如表1所示。
表1
| 接触时间(分钟) | 杀菌浓度 |
| 1，2，3，4 | ≥0.060％ |
| 5，30，60 | ≥0.015％ |
| 120 | ≥0.007％ |
结果表明在短的接触时间(1-4分钟)时杀菌浓度低至0.060％，而在长的接触时间(120分钟)时杀菌浓度可低至0.007％.。
试验II
1999年3月于柏林召开的临床分子生物学和感染性疾病第9届欧洲会议上，Wutzler等已经研究了在细胞培养物中脂质体的PVP-碘的杀病毒和杀衣原体活性。在细胞培养物中，脂质体的PVP-碘对I型单纯疱疹和8型腺病毒极其有效，同时长期细胞毒性实验表明所试验的大多数细胞系对脂质体形式比对含水PVP-碘有更好的耐受性。脂质体形式的PVP-碘无基因毒性。
试验III
将3％PVP-碘水凝胶脂质体制剂与3％PVP碘软膏相比，其中活性剂不是脂质体形式。使用该活性剂以使大鼠皮肤和腹膜移植体的培养物体外标准化，用于筛选皮肤的组织相容性和伤口抗感染性。
暴露30分钟并用试验物质培养后研究了所培养的移植体的生长速率。
根据腹膜生长速率和皮肤生长速率，脂质体制剂的很好的耐受性再一次清楚地显示在结果中。
对于软膏，腹膜生长速率达85％，皮肤生长速率答90％；对于脂质体水凝胶制剂，腹膜生长速率为96％，而皮肤生长速率为108％；将这些值与使用Ringer′s溶液作活性剂的对照试验的100％值进行比较。
试验IV
研究了非脂质体形式的聚乙烯吡咯烷酮碘对成人关节软骨的作用。
在无菌条件下，成年动物牛在宰杀后2-4小时从其掌指关节解剖籽骨。糖胺聚糖合成、糖胺聚糖含量和蛋白聚糖组成对于一种具体的动物籽骨中的软骨来说其作用都是一样的。每个实验组由来自同一动物的8根籽骨组成。将该籽骨在10ml冷的无菌Ringer′s溶液中冲洗10分钟，分别在10ml无菌Ringer′s溶液(对照)、PVP-碘、或含Ringer′s溶液的PVP-碘稀释液(1∶10，1∶100，or 1∶1000)在37℃在5％CO2的潮湿大气中培养10分钟，随后在10ml Ringer′s溶液中每种再冲洗5×5分钟。将每一预处理的籽骨在10mlHam F-12培养基中在37℃培养24小时后，用抗生素补充，仔细除去2.8mm直径的软骨栓、然后逐步萃取。将籽骨的培养基和软骨栓的萃取物都用于蛋白聚糖和COMP(软骨寡聚基质蛋白质)的定量和定性鉴定，因为增加这些软骨基质成分片段的释放等同于分解代谢途径。
与Ringer′s溶液的对照实验相比，用未稀释或稀释的PVP-碘处理籽骨10分钟没有导致所研究的软骨基质组分的蛋白水解裂解增加。这意味着暴露PVP-碘对软骨没有破坏性作用。
这证实了关节软骨材料对PVP-碘(即使是非脂质体形式)具有所要求的耐受性。从上面所报道的其它试验可知，脂质体制剂较非脂质体PVP-碘制剂有更好的耐受性。因此，本发明的脂质体制剂或其它“携带了”活性剂的制剂与“未携带的”相应药剂相比，其平均耐受性更好。
Claims (72)
1.至少一种卤素释放化合物在制备用于预防或治疗人或动物体内部感染和/或伤口的药物制剂中的用途，所述内部是皮肤包围的身体部分，不包括外部皮肤区域和从嘴经胃肠道到分泌器官和从鼻进入肺的腔，其特征在于该制剂包含至少一种结合脂质体的卤素释放化合物。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于该卤素释放化合物选自碘和碘复合物。
3.根据权利要求1的用途，其特征在于该卤素释放化合物为聚乙烯吡咯酮碘。
4.前面任一项权利要求的用途，其中所述制剂还包含至少一种伤口愈合促进剂。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于伤口愈合促进剂选自肉芽生成和上皮形成促进剂。
6.权利要求4所述的用途，其中所述伤口愈合促进剂是右泛醇、尿囊素、甘菊蓝、鞣酸、维生素B系列的化合物或类似的作用剂。
7.根据权利要求1的用途，其特征在于载体颗粒粒径为20-20000nm的范围。
8.根据权利要求4的用途，其特征在于载体颗粒粒径为20-20000nm的范围。
9.权利要求7或8的用途，其中载体颗粒粒径为50-4000nm。
10.权利要求7或8的用途，其中载体颗粒粒径是500-2500nm。
11.权利要求7或8的用途，其中载体颗粒粒径为1000nm。
12.权利要求1的用途，其中所述脂质体制剂在延长的时间段内释放卤素释放化合物。
13.权利要求4的用途，其中所述脂质体制剂在延长的时间段内释放卤素释放化合物。
14.权利要求7的用途，其中所述脂质体制剂在延长的时间段内释放卤素释放化合物。
15.权利要求12-14任意一项的用途，其中所述脂质体制剂持续几个小时释放卤素释放化合物。
16.权利要求12-14任意一项的用途，其中在释放时间段内，所述脂质体制剂以相同的释放速度释放卤素释放化合物。
17.权利要求15的用途，其中在释放时间段内，所述脂质体制剂以相同的释放速度释放卤素释放化合物。
18.权利要求1的用途，其特征在于该制剂另外包括至少一种麻醉活性剂。
19.权利要求4的用途，其特征在于该制剂另外包括至少一种麻醉活性剂。
20.权利要求7的用途，其特征在于该制剂另外包括至少一种麻醉活性剂。
21.权利要求12的用途，其特征在于该制剂另外包括至少一种麻醉活性剂。
22.权利要求15的用途，其特征在于该制剂另外包括至少一种麻醉活性剂。
23.权利要求1所述的用途，其特征在于该制剂包含添加剂和辅助剂。
24.权利要求4所述的用途，其特征在于该制剂包含添加剂和辅助剂。
25.权利要求7所述的用途，其特征在于该制剂包含添加剂和辅助剂。
26.权利要求12所述的用途，其特征在于该制剂包含添加剂和辅助剂。
27.权利要求15所述的用途，其特征在于该制剂包含添加剂和辅助剂。
28.权利要求18所述的用途，其特征在于该制剂包含添加剂和辅助剂。
29.权利要求23-28任意一项的用途，其中所述添加剂和辅助剂是保存剂、抗氧化剂和稠度形成剂。
30.权利要求1所述的用途，其中药物制剂为以溶液或分散液形式的制剂，其中包含脂质体形式的载活性剂的载体。
31.权利要求4所述的用途，其中药物制剂为以溶液或分散液形式的制剂，其中包含脂质体形式的载活性剂的载体。
32.权利要求7所述的用途，其中药物制剂为以溶液或分散液形式的制剂，其中包含脂质体形式的载活性剂的载体。
33.权利要求12所述的用途，其中药物制剂为以溶液或分散液形式的制剂，其中包含脂质体形式的载活性剂的载体。
34.权利要求15所述的用途，其中药物制剂为以溶液或分散液形式的制剂，其中包含脂质体形式的载活性剂的载体。
35.权利要求18所述的用途，其中药物制剂为以溶液或分散液形式的制剂，其中包含脂质体形式的载活性剂的载体。
36.权利要求23所述的用途，其中药物制剂为以溶液或分散液形式的制剂，其中包含脂质体形式的载活性剂的载体。
37.权利要求29所述的用途，其中药物制剂为以溶液或分散液形式的制剂，其中包含脂质体形式的载活性剂的载体。
38.权利要求30-37任一项的用途，其中所述药物制剂为液体药物制剂的形式。
39.权利要求30-37任一项的用途，其中所述制剂是可注射生理盐水药物制剂的形式。
40.权利要求38的用途，其中所述制剂是可注射生理盐水药物制剂的形式。
41.权利要求1所述的用途，其中以药物溶液或分散液形式的制剂包括：
a)含1-5wt％的药学上可接受的脂质体膜形成物质的脂质体；和
b)0.1-10wt％的卤素释放化合物。
42.权利要求4所述的用途，其中以药物溶液或分散液形式的制剂包括：
a)含1-5wt％的药学上可接受的脂质体膜形成物质的脂质体；和
b)0.1-10wt％的卤素释放化合物。
43.权利要求7所述的用途，其中以药物溶液或分散液形式的制剂包括：
a)含1-5wt％的药学上可接受的脂质体膜形成物质的脂质体；和
b)0.1-10wt％的卤素释放化合物。
44.权利要求12的用途，其中以药物溶液或分散液形式的制剂包括：
a)含1-5wt％的药学上可接受的脂质体膜形成物质的脂质体；和
b)0.1-10wt％的卤素释放化合物。
45.权利要求15所述的用途，其中以药物溶液或分散液形式的制剂包括：
a)含1-5wt％的药学上可接受的脂质体膜形成物质的脂质体；和
b)0.1-10wt％的卤素释放化合物。
46.权利要求18所述的用途，其中以药物溶液或分散液形式的制剂包括：
a)含1-5wt％的药学上可接受的脂质体膜形成物质的脂质体；和
b)0.1-10wt％的卤素释放化合物。
47.权利要求23所述的用途，其中以药物溶液或分散液形式的制剂包括：
a)含1-5wt％的药学上可接受的脂质体膜形成物质的脂质体；和
b)0.1-10wt％的卤素释放化合物。
48.权利要求29所述的用途，其中以药物溶液或分散液形式的制剂包括：
a)含1-5wt％的药学上可接受的脂质体膜形成物质的脂质体；和
b)0.1-10wt％的卤素释放化合物。
49.权利要求30所述的用途，其中以药物溶液或分散液形式的制剂包括：
a)含1-5wt％的药学上可接受的脂质体膜形成物质的脂质体；和
b)0.1-10wt％的卤素释放化合物。
50.权利要求41-49任一项的用途，其中所述膜形成物质是卵磷脂。
51.权利要求1所述的用途，其中所述感染是感染性疾病或减轻伴有机会致病性感染或免疫系统抑制的疾病。
52.权利要求4所述的用途，其中所述感染是感染性疾病或减轻伴有机会致病性感染或免疫系统抑制的疾病。
53.权利要求7所述的用途，其中所述感染是感染性疾病或减轻伴有机会致病性感染或免疫系统抑制的疾病。
54.权利要求12所述的用途，其中所述感染是感染性疾病或减轻伴有机会致病性感染或免疫系统抑制的疾病。
55.权利要求15所述的用途，其中所述感染是感染性疾病或减轻伴有机会致病性感染或免疫系统抑制的疾病。
56.权利要求18所述的用途，其中所述感染是感染性疾病或减轻伴有机会致病性感染或免疫系统抑制的疾病。
57.权利要求23所述的用途，其中所述感染是感染性疾病或减轻伴有机会致病性感染或免疫系统抑制的疾病。
58.权利要求29所述的用途，其中所述感染是感染性疾病或减轻伴有机会致病性感染或免疫系统抑制的疾病。
59.权利要求30所述的用途，其中所述感染是感染性疾病或减轻伴有机会致病性感染或免疫系统抑制的疾病。
60.权利要求41所述的用途，其中所述感染是感染性疾病或减轻伴有机会致病性感染或免疫系统抑制的疾病。
61.根据权利要求1所述的用途，其中所述感染是急性或慢性关节感染。
62.根据权利要求4所述的用途，其中所述感染是急性或慢性关节感染。
63.根据权利要求7所述的用途，其中所述感染是急性或慢性关节感染。
64.根据权利要求12所述的用途，其中所述感染是急性或慢性关节感染。
65.根据权利要求15所述的用途，其中所述感染是急性或慢性关节感染。
66.根据权利要求18所述的用途，其中所述感染是急性或慢性关节感染。
67.根据权利要求23所述的用途，其中所述感染是急性或慢性关节感染。
68.根据权利要求29所述的用途，其中所述感染是急性或慢性关节感染。
69.根据权利要求30所述的用途，其中所述感染是急性或慢性关节感染。
70.根据权利要求41所述的用途，其中所述感染是急性或慢性关节感染。
71.根据权利要求51所述的用途，其中所述感染是急性或慢性关节感染。
72.权利要求61-71任一项的用途，其中所述关节是膝、髋部、肘和肩关节。
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