JPH06507404A - 感染性の呼吸性疾患の治療方法 - Google Patents

感染性の呼吸性疾患の治療方法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 感染性の呼吸性疾患の治療方法 本出願は、１９９１年５月１日に出願した米国第０７／６９４．０７９号の部分 係属であり、この内容を引用により本明細書中に取り込む。
発明の背景 本発明は、一般的に、呼吸性ウィルス又は他の感染性の剤により引き起こされる 気道下部の疾患の治療に関する。特に、本発明は、気道下部へのコルチコステロ イド又は抗炎症薬の直接投与により、特にバラインフルエンザ・ウィルス型３　 （ＰＩＶ３）又はアデノウィルス型５（Ａｄ−５）によって引き起こされた気道 下部の疾患の、新規の、効果的な、そして即効性のある治療方法に関する。本発 明の１つの態様は、第一に、感染に対する免疫応答を変更する気道下部の感染の 治療に向けられており、そして生育可能な感染性剤それ自体に関係するものでは ない。しかしながら、本発明の方法は、抗感染治療と一緒に使用されることもで きる。
本発明の他の態様は、抗感染治療を含む。この態様は、抗感染剤と抗炎症剤との 組合せを投与することにより、特に呼吸性合胞性ウィルス（Ｒ３Ｖ）及びバライ ンフルエンザ・ウィルス型３　（ＰＩＶ３）により引き起こされた気道下部の治 療方法に向けられている。局所的に使用された、抗感染剤に抗炎症剤を加えた組 合せ物を使用する治療は、肺の疾患の両方を、すなわち、肺胞の炎症（間隙性肺 炎）及び細気管支の炎症（細気管支炎）を劇的に減少させ、そして感染性剤のク リアランスを加速する。
ウィルス及び他の感染性剤により引き起こされる気道下部の疾患は、全ての年齢 において、特に新生期及び高年において、重大な問題である。呼吸性合胞性ウィ ルス（Ｒ３Ｖ）及びバラインフルエンザ・ウィルス型３　（ＰＩＶ３）は、世界 中に広まった小児及び子供における肺疾患の主原因である（Ｃｈａｎｏｃｋ、　 １９９０．　ｉｎ　Ｆｉｅｌｄｓ　ｅｔ　ａｌ、、　ｅｄｓ、。
Ｖｌｒｏｌｏｇｙ、　２ｒｄ、、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓ ｓ、　ｐｐ、９６３−９８８　；　Ｍｃｌｎｔｏｓｈ。
１９９０、　ｉｎ　ｆｉｅｌｄｓ　ｅｔ　ａｌ、、　ｅｄｓ、、　Ｖｌｒｏｌｏ ｇｙ、　２ｒｄ　ｅｄ、、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。
Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、　ｐｐ、１０４５−１０７２）。この２つのウイルス ノ臨床的及び財政的負担は不明であるけれども、Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅ ｍｙ　ｏｆ　５ｃｉｅｎｃｅｓによる１９８５年の調査は、米国内において各年 当たり、約１万人の死者とｌＯ億ドルを超える医療費が、Ｒ３Ｖ及びＰＩＶ３に 起因していると推定した（Ｎｅｗ　Ｖａｃｃｉｎｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、 　Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｐｒ１ｏｒｉｔｉｅｓ、　Ｖｏｌ。
１、Ｄｉｓｅａｓｅｓ　ｏｆ　１ｗ＋ｐｏｒｔａｎｃｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｕｎｉ ｔｅｄ　５ｔａｔｅｓ、　Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ。
Ｄ、Ｃ，、Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　Ｐｒｅｓｓ、　１９８５．　ｐ ｐ、３８５−４０９）　ｏ他の国における臨床的及び財政的負担は、少なくとも 米国と同様大きなものであると推定される。但し、推定は全く公開されていない 。しかしながら、これらの重要性にも係わらず、それぞれのウィルスに対してワ クチンは全く開発されていない。
近年、限定的な効果を持つ、ＰＩＶ３又はＡｄ−５による気道下部疾患の治療の ための未認可の治療及び他の呼吸性ウィルスにより引き起こされる病気の認可さ れた治療がある。呼吸性の合胞性（Ｒ３Ｖ）の場合においては、治療は、少なく とも３日間、１日当たり１２−２０時間の小さい粒子のエアロゾルにょろりバビ リン（ｌ−ベーターＤ−リボフラノツルー１．２．４．−トリアゾール−３−カ ルボキシアミこの治療は、Ｒ５Ｖの復製サイクルにおける干渉を含む。リバビリ ンは、僅かな効果しかもたないようであり、そしてその使用は、近年、批判が増 加している（ｋａｈａｎ、　１９９１　Ａｌ１１．Ｒｅｖ、Ｒｓｐ、Ｄｉｓ、　 １４３　：　Ａ３１０）。
吸入されたコルチコステロイド（例えば、ベクラメタゾン）は、一般的に、アレ ルギー性喘息（反応性気管疾患）の治療において使用される。しかしながら、コ ルチコステロイド治療は、特にＲ３Ｖにより引き起こされるウィルス性の気管支 炎の治療において利点がないことが見つかった（Ｌｅｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　１ ９６９　Ａｍｅｒ、Ｊ、Ｄｉｓ、Ｃｈｌｌｄ、　１１７：４９５）。実際、周知 の知見は、呼吸性ウィルス感染の間のコルチコステロイド（及びおそらく他の抗 炎症剤）の使用が禁忌徴候を示すということである（Ｓｔｅｃｅｎｋｏ、　１９ ８７．　Ｃｏｎｔｅｍｐ、Ｐｅｄｉａｔ、　４：　１２１　；Ｔｈｏｔｎａｓ　 ｅｔ　ａｌ、、　１９８４．　Ａｒｃｈ　Ｖｉｒｏｌ、　７９　：　６フー７７ 　；　５ｉｅｂｅｒ、　１９７７゜Ｐｅｄｉａｔ、Ｒｅｓ、　１１　：　２３０ 　；　ｍａｎｄｅｌｌ、　Ｄｏｕｇｌａｓ　＆　Ｂｅｎｎｅｔｔ、　Ｐｒ１ｎｃ ｉｐｌｅｓａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｏｓ　Ｄｉｓ ｅａｓｅｓ、　Ｔｈ１ｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、　１９９０．　ｐ。
１２７４）。しかしながら、これらの報告の全ては、全身的に投与されたコルチ コステロイドの使用に基づいていたということに注意すべきである。感染性気道 疾患の治療における、局所的に投与されたコルチコステロイド、又は他の抗炎症 剤、例えば、イブプロフェン又はインドメタシンの使用は、科学的文献の中では 記載されていない。
最近の報告は、ＰＩＶ３及びＡｄ−５により引き起こされた肺の病気の主成分は 、宿主組織に対する直接的なウィルスの傷よりも、むしろ感染に対する宿主の免 疫応答であることを示している（Ｐｏｒｔｅｒ　ｅｔａｌ、、　１９９１　Ｊ、 Ｖｉｒｏｌ、６５　：　１０３−１１１　；　Ｇｉｎｓｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｌ、 、　１９９１　Ｐｒｏｃ。
Ｎａｔ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　ＬＩＳＡ　８８　：　１６５１−１６５５）、そ れ故、感染組織からのウィルスの除去は、例えば、リバビリン治療の場合におい ては、感染により既に引き金をひかれた宿主の応答を逆にすることを期待されな いかもしれない。この宿主の免疫応答は、マイコプラズマ・ニューモニア！（Ｍ ｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｐｎｅｕ＋＋＋ｏｎｉａｅ）又はニューモシスチス・カリ ニ（ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒｉｎｉｉ）肺炎により例示されるように 、多くのバクテリアの、真菌類のそして寄生性の肺感染によっても、引き金を引 かれる。
感染性疾患における、抗炎症剤、特にコルチコステロイドの使用は、長い間、議 論の余地があったものであって（ＭｃＧｏｗａｎ、　１９９２゜Ｊ、Ｉｎｆｅｃ ｔ、Ｄｉｓ、　１６５　：　１−３）、おそらく、それは、炎症性の応答を静め ることが、感染性剤をクリアする宿主の能力を弱めることを導くという事実によ る。しかしながら、３セツトの観察が、最近、問題に、すなわち、従来の知見に 答えた。第一に、全身的に投与されたコルチコステロイドの高い投与量が、ウィ ルス性髄膜炎における救命効果をもつことができ（ＭｃＧｏｗｎ、　１９９２　 Ｊ、　Ｉｎｆｅｃｔ、　Ｄｉｓ、　１６５　：　１−３）、第二に、化学療法剤 と一緒になっての、高い投与量のコルチコステロイドの使用が、ＨＩＶ患者にお いて二二一モシスチス・カリニになった。最後に、少なくとも３つの主要な呼吸 性ウィルス（Ｒ３Ｖ。
ＰＩＶ３、及び型５アデノウイルス）であって、宿主組織の最小の直接的ウィル ス性溶菌を引き起こすものが、優先的に宿主−仲介された肺炎の疾患を生じさせ る。すなわち、肺の病気のほとんどが、全部でないものが、上記のウィルスによ る宿主組織の直接的破壊よりもむしろ、肺組織中の宿主の炎症及び免疫細胞の蓄 積に起因する最近の提案に直接関連するものは、サイトカインのレベル（腫瘍壊 死因子、インターロイキン−１、及びインターロイキン−６）力く肺の病気と互 いに関連し合う、型−５アデノウイルス肺炎のマウス・モデルからの観察である （Ｇｉｎｓｂｅｒｇ、　１９９１　Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　Ｕ ＳＡ８８　：　１６５１−１６５５）。特異的抗血清によるこれらのサイトカイ ンの抑制は、この病的過程の部分的切除を引き起こす。ウィルスの挑戦に先立つ マウスのコルチコステロイド処理は、これらのサイトカインの３つ全部の抑制及 びほとんど完全な肺炎の予防を生じさせる。
抗感染治療と抗炎症治療との上記のように提案された組合せの理論的基礎は、抗 ウイルス治療単独では、宿主の炎症反応により最初に引き起こされた肺の病気の 過程に対して劇的な効果をもたないかもしれないという仮定である。実際、肺の 病気がウィルスのタイターのピーク後２臼目にその最大に達しているＲ３Ｖ及び ＰＩＶ３の両方の実験的モデルにおける例示（Ｐｏｒｔｅｒ、　１９９１　Ｊ、 Ｖｉｒｏｌ、　６５　：　１０３−１１１　；Ｐｒ１ｎｃｅ、　１９７８　ＡＩ ｎ、Ｊ、Ｐａ１ｈｏ１．９３　：　１８５−２０５）は、患者がＲ５Ｖ又はＰ！ Ｖ３肺炎により入院させられたときに、ウィルスのタイターを既に下げていると いうことを示唆している。抗ウィルスの（Ｒ３Ｖ及びＰＩＶ３）と抗炎症の性質 の両方をもつと最近同定された医薬は全くないので、効力のある抗ウイルス性の もの（ヒト免疫グロブリン、ＩｇＧ）及び効力のある抗炎症性のもの（コルチコ ステロイド）の組合せを使用した。２つのウィルス、バラインフルエンザ・ウィ ルス型３　（ＰＩＶ３）及び呼吸性合胞性ウィルス（Ｒ３Ｖ）を、抗感染治療の ために選んだ。
これらのウィルスを、以下の理由：　（１）　Ｒ３Ｖが、小児における感染性肺 炎の最も重要な原因であり、そしてＰＩＶ３が次に重要な原因であること；そし て（２）抗ウイルス治療が両方のウィルスに対して証明されていること、のため に選んだ。Ｒ８Ｖの場合においては、リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）が局所 的治療のために認可されており、そして広く臨床使用されている；さらに、高い レベルの抗−Ｒ３Ｖ活性をもつ精製抗体が、局所的に使用されたとき、肺のＲ５ Ｖの除去において効果的であることが示されている（Ｐｒｉｎｃｅ　ｅｔ　ａｌ 、、　１９８７　ＪＪｉｒｏｌ。
６１　：　Ｌ８５１−１８５４　；　Ｐｒ１ｎｃｅ　ｅｔ　ａｌ、、米国特許第 ４．８００．０７８号）。
本明細書聞中で提供する例及び討論は、（１）抗感染剤及びコルチコステロイド を使用した組合せの局所的治療が、２つのウィルス、ＲＳＶ及びＰＩＶ３のそれ ぞれにより引き起こされた肺の病気を劇的に減少させること、そして（２）コル チコステロイドは、抗ウイルス性化学療法剤、例えば、リバビリン又は抗ウイル ス性生物学的剤、例えば、精製抗体のいずれかと共に使用されたときに効果的で あることを、証明している。
本発明は、損傷性の免疫の宿主応答をターゲットとした気道下部（ｌｏｗｅｒ　 ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｔｒａｃｔ）の効果的治療方法を提供する。先に記載 したように、感染を治療するための抗炎症剤の使用は、その炎症反応が免疫系の 一部であるため、普通は推奨されない、そして感染の治療において有利なもので あるべき免疫系の一部を抑制することを期待しないであろう。本発明は、上記の 病気に対する宿主の免疫応答を減少させる抗炎症剤を使用する、気道下部疾患の 治療方法を予期せずに提供する。
出願者の研究により、局所的に投与された抗ウィルス剤及び抗炎症剤を組み合わ せる治療的アプローチが、それらの肺の中の病気の過程を逆にしなが呟感染され た実験動物からのウィルスのクリアランスを加速することが示された。これらの 研究は、抗ウィルス剤としてヒト免疫グロブリン（ＩｇＧ）を使用し、そして抗 炎症剤としてトリアム７ノロン・アセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ　ａ ｃｅｔｏｎｉｄｅ）を使用する：しかしながら、他の抗ウィルス及び抗炎症剤が 使用されてもよい。ＩｇＧ及びコルチコステロイドは、既に、他の症状のため： こ一般的に臨床使用されており、そして比較的安価である。臨床試験は、実施さ れなかった。しかしなが呟組合せの抗感染及び抗炎症の治療の劇的な結果に基づ き、本発明は、最も一般的な幼児及び小児の肺の病気の、劇的な、いまのところ 高価でない治療を提供するはずである。
発明の要約 以上のように、本発明の目的は、ＰＩＶ３．　Ａｄ−５、又は他の感染性剤によ り引き起こされた病気を患っている検体の気道下部に、その病気又はそれらの症 状が緩和、調節、又は回復のいずれかとなるようにするために、小さい粒子のエ アロゾルの形態の有効量のコルチコステロイド又は抗炎症薬を直接デリバリ−す るための手段を含んで成る治療装置を提供することである。
本発明のさらなる目的は、現在まで利用できる治療の適用様式（＋ｎｏｄａｌｉ ｔｙ）よりも、より効果的で、簡単でそして即効性の、ウィルス、バクテリア、 真菌類、及び寄生性剤、例えば、先に記載したようなものにより引き起こされる 感染性の呼吸性疾患の治療方法を提供することである。
本発明の他の目的は、感染性剤により引き起こされた気道下部の疾患を受けやす いか又は患っている宿主における気道下部疾患の治療方法を提供することである 。この方法は、上記の疾患に対する治療的効果を作り出すために、上記感染性剤 に対する活性をもつ有効量の抗感染剤を上記宿主に投与すること、並びに有効量 の抗炎症剤を上記宿主に局所的に投与することを含んで成る。
本発明の他の目的及び利点は、以下の発明の詳細な説明から明らかになるであろ う。
発明の詳細な説明 本発明の上記の並びに様々な他の、目的及び利点は、（１）ＰＩＶ３゜Ａｄ−５ 、又は他の感染性剤により引き起こされた病気を患っている検体の気道下部に、 その病気又はそれらの症状が緩和、調節、又は回復のいずれかとなるようにする ために、小さい粒子のエアロゾルの形態の有効量のコルチコステロイド又は抗炎 症薬、例えば、イブプロフェン若しくはインドメタシンを直接デリバリ−するた めの手段を含んで成る治療装置、（２）感染性剤、例えば、バラインフルエンザ ・ウィルス型３　（ＰＩＶ３）又はアデノウィルス型５（Ａｄ−５）により引き 起こされた肺の病気を患っている宿主に、肺の病気に対して治療的効果を作り出 す有効量のコルチコステロイド又は非ステロイド抗炎症薬を、局所的に投与する ことを含んで成る、呼吸性疾患の治療方法、により達成される。
本発明の１つの態様は、感染性剤により引き起こされた気道下部の疾患を受けや すいか又は患っている宿主における気道下部疾患の治療方法を提供することであ る。この方法は、上記感染性剤に対する活性をもつような量の抗感染剤を上記宿 主に投与すること、並びに上記の疾患に対する治療的効果を作り出すために効果 のある量の抗炎症剤を上記宿主に局所的に投与することを含んで成る。この方法 は、それが抗炎症剤及び抗感染剤の療法を含んでいるという理由により、好まし い。この抗炎症剤は、その感染に対する宿主の炎症反応を減少させ、そしてこの 抗感染剤は、その感染と戦う。
本発明あ他の態様は、感染性剤により引き起こされた気道下部の疾壱を受けやす いか又は患っている宿主における気道下部疾患の治療方法であって、上記の疾患 に対する治療的効果を作り出すために、有効量の抗炎症剤を上記宿主に局所的に 投与することを含んで成るものを提供する。好ましくは、この抗炎症剤は、上記 宿主の気道下部に直接的に投与される。
上記の抗感染剤は、局所的に、経口的に、静脈中に、又は腹腔内に投与される口 とができる。局所的投与が好ましい。治療薬の局所的投与の第一の利点は、より 高い濃度の薬が、全身的投与により必要なものよりも低い、患者に対する全投与 量により、冒された組織にデリバリ−されることができ、これにより、高い投与 量の薬の、例えば、コルチコステロイドの全身的投与の、既知の副作用を回避す るということである。　゛ 好ましい態様においては、上記の抗炎症剤及び上記の抗感染剤は、上記宿主の気 道下部に直接的に投与される。上記の抗炎症剤及び／又は上記の抗感染剤は、鼻 の中に投与されることができる。上記の抗炎症剤及び／又は上記の抗感染剤は、 エアロゾル粒子の形態で鼻の中に投与されることができる。
上記の抗炎症剤は、０．１μｇから１ｏｏＯ＋ｎｇ／宿主体重１ｋｇまでの投与 量で投与されることができる。上記の抗炎症剤のための好ましい範囲は、２μｇ から０．２ｍｇ／宿主体重１ｋｇまでの投与量である。
上記の抗感染剤は、０．１μｇから１０００ｍｇ／宿主体重１ｋｇまでの投与量 で投与されることができる。上記の抗感染剤のための好ましい範囲は、２μｇか ら２Ｏｎ＋ｇ／宿主体重１ｋｇまでの投与量である。
上記の抗炎症剤は、コルチコステロイドであることができる。好適なコルチコス テロイドは、コルチゾン（ｅｏｒｔｉｓｏｎｅ）　、ヒドロコルチゾン（ｈｙｄ ｒｏｃｏｒ　ｔ　ｉ　５Ｏｎｅ）、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏ ｎｅ）、デキサメタシン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）’、又はベクラメタゾ ン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）である。トリアムシノロン（ｔｒｉａ＋ｏ ｃｔｎｏｌｏｎｅ）力く好ましいコルチコステロイドである。
上記のコルチコステロイドは、０．Ｏｌから１０００＋ｎｇ／宿主体重１ｋｇま での投与量で投与されることができる。上記のコルチコステロイドのための好ま しい範囲は、０．５から５０ｗ＋ｇ／宿主体重１ｋｇまでの投与量である。
上記の抗炎症剤は、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）　、イブブロ フェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）　、又はアセチルサリチル酸である。上記の抗炎 症剤は、抗すイト力イン（ｃｙｔｏｋｉｎｅ）剤であることができる。次に、こ の抗すイトカイン剤は、サイトカインに対して向けられたモノクロナール又はポ リクロナールの抗体であることができる。上記のサイトカインは、腫瘍壊死因子 、インターロイキン、又はインターフェロンであることができる。
上記の感染性剤は、ウィルスであることができる。本発明を利用することができ るウィルスは、インフルエンザ・ウィルス型Ａ、インフルエンザ・ウィルス型Ｂ １インフルエンザ・ウィルス型Ｃ１パラインフルエンザ・ウィルス型１、パライ ンフルエンザ・ウィルス型２、パラインフルエンザ・ウィルス型３、呼吸性合胞 性（ｓｙｎｃｙｔｉａｌ）ウィルス、呼吸性コロナウィルス、又は呼吸性アデノ ウィルスを含む。出願者は、パラインフルエンザ・ウィルス型３、呼吸性合胞性 （ｓｙｎｃｙｔ　１ａｌ）ウィルス、呼吸性コロナウィルス、又は呼吸性アデノ ウィルス型５により引き起こされた病気の治療における本発明の安定性を証明す る実験を実施した。
上記の感染性剤は、バクテリアであることができる。本発明を利用することがで きるバクテリアは、ストレプトコッカス・ニューモニアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏ ｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）　、ハエ上フィルス０インフルエンザエ（Ｈ ａｅｎ＋ｏｐｈｉｌｕｓ　１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ）　、スタフィロコッカス・ア ウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）　、クレブシェラ（ ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、又はレジュネラ（ｌｅｇｉｏ口ｅｌｌａ）を含む。
上記の感染性剤は、真菌類であってもよい。本発明を利用するこｎｅｏｆｏｒｍ ａｎｓ）を含む。上記の感染性剤は、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏ ｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒｉｎｎｉ）であってもよい。上記の感染性剤は、リケッチ ア（ｒｉｃｋｅＨｓｉａ）　、例えば、Ｑ熱又はチフスであってもよい。
上記の抗感染剤は、上記の感染性剤に対する抗体であってもよい。
この抗体は、ポリクロナール抗体又はモノクロナール抗体であってもよい。この モノクロナール抗体は、マウス細胞、ヒト細胞、又は遺伝子操作細胞から得られ ることができる。
上記の抗感染剤は、上記の感染性剤に対する抗体を含んで成るヒト免疫グロブリ ンであってもよい。このヒト免疫グロブリンにおける内の抗体は、モノクロナー ル、ポリクロナール、又は遺伝子操作された抗体であってもよい。好ましい態様 においては、このヒト免疫グロブリンは、ヒト免疫グロブリンＧである。他の好 ましい態様においては、上記の抗感染剤は、ポリクロナール抗体を含んで成るヒ ト免疫グロブリンＧである。このヒト免疫グロブリンＧは、０．１μｇから１０ ０ｍｇ／宿主体重１ｋｇまでの投与量で投与されることができる。このヒト免疫 グロブリンＧのための好ましい投与量は、０．１ｍｇから２００／宿主体重１ｋ ｇまでである。
上記のヒト免疫グロブリンは、ヒト免疫グロブリンＡ又はヒト免疫グロブリンＭ であってもよい。好ましい態様においては、このヒト免疫グロブリンＡ又Ｍは、 モノクロナール抗体を含んで成る。
他の好ましい態様においては、上記の抗感染剤は、ウィルス、特に呼吸性合胞性 ウィルス又はパラインフルエンザ・ウィルス型３に対する抗体を含んで成るヒト 免疫グロブリンである。
上記の抗感染剤は、抗バクテリア剤、例えば、マクロライド（ｍａｃｒｏｌｉｄ ｅ）　、ペニシリン（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）　、セファ０スポリン（ｃｅｐｈ ａｌｏｓｐｏｒｉｎ）　、又はテトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌ　１ｎｅ ）であるシンｂ　（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ　ｂ）　、フルコナゾール（ｆｌ ｕｃｏｎａｚｏｌｅ）　、又はケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）で あることができる。この抗感染剤は、抗寄生生物剤、例えば、トリメトプリム（ ＬｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉＩｌｌ）、ベントアミジン（ｐｅｎｔａｌＩＩｉｄｉｎ ｅ）　、又はスルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）であってもよい。この 抗感染剤は、抗ウィルス剤、例えば、リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）又はア マンティジン（ａｍａｎｔｉｄｉｎｅ）であってもよい。
上記の宿主は、哺乳類、特にヒトであることができる。
本発明の好ましい態様は、ウィルスにより引き起こされた気道下部の疾患を受け やすいか又は患っている宿主における気道下部疾患の治療方法であって、上記の 疾患に対する治療的効果を作り出すために、有効量の上記ウィルスに対する活性 をもつ抗ウィルス剤を宿主に投与すること、並びに有効量の抗炎症剤を上記宿主 の気道下部に直接的に投与することを、含んで成るものを提供する。上記の抗ウ ィルス剤は、上記宿主の気道下部に直接に投与されることができる。上記ウィル スは、呼吸性合胞性ウィルス又はパラインフルエンザ・ウィルス型３であること ができる。上記抗ウィルス剤は、リバビリン、又は上記ウィルスに対する抗体を 含んで成るヒト免疫グロブリンＧであってもよい。
他の好ましい態様においては、本発明は、呼吸性合胞性ウィルス又はパラインフ ルエンザ・ウィルス型３により引き起こされた気道下部の疾患を受けやすいか又 は患っている宿主における気道下部疾患の治療方法であって、上記の疾患に対す る治療的効果を作り出すために、有効量の抗炎症剤及び量のヒト免疫グロブリン Ｇをヒトの気道下部に直接的に投与することを含んで成るものを提供する。上記 の抗炎症剤及びヒト免疫グロブリンＧは、エアロゾル粒子の形態で投与されるこ とができる。この抗炎症剤は、コルチコステロイドであることができる。次に、 このコルチコステロイドは、トリアムシノロンであってもよい。
他の好ましい態様においては、本発明は、パラインフルエンザ・ウィルス型３、 アデノウィルス型５、又は呼吸性合胞性ウィルスにより引き起こされた気道下部 の疾患を受けやすいか又は患っている宿主における気道下部疾患の治療方法であ って、上記の疾患に対する治療的効果を作り出すために、有効量の抗炎症剤を宿 主の気道下部に直接的に投与することを含んで成るものを提供する。
本発明の１つの態様は、抗感染剤及び抗炎症剤を含んで成るエアロゾル粒子を含 んで成る投薬を提供する。この投薬は、気道下部の疾患の治療において有用であ る。
本発明の他の態様は、エアロゾル粒子を放出する装置を提供する。
このエアロゾル粒子は、抗感染剤及び抗炎症剤を含んで成る。
本発明の１つの態様は、感染性剤により引き起こされた気道下部の疾患を受けや すいか又は患っている宿主の気道下部に、上記の疾患に対する治療的効果を作り 出すために有効な量の抗感染剤及び抗炎症剤を、直接的にデリバリ−する治療的 手段を含んで成る装置を提供する。この装置は、小粒子のエアロゾルを含んで成 る手段をもつことができる。
特に断らない限り、本明細書中で使用する全ての技術的及び科学的用語は、本発 明に属する技術における通常の知識を有するものにより一般的に理解されるのと 同じ意味をもつ。本明細書中に記載したものと類似の又は等価ないかなる方法及 び物は、本発明の実施又はテストにおいて使用されることができるけれども、そ の好ましい方法及び物は、ここに記載したものである。言及した全ての刊行物は 、引用により本明細書に取り込まれる。別設の定めなき場合、本明細書の中で使 用され又は考慮された技術は、当該技術に属する分野において通常の知識を有す るものによく知られた標準的な方法である。本明細書中の物、方法、及び例は、 単に説明的であり、そして、限定的なものではない。
本明細書中で使用された上記の用語“小粒子のエアロゾル”は、大きさ１０ミク ロン未満、好ましくは大きさ５ミクロン未満、そしてより好ましくは大きさ２ミ クロン未満の医薬として許容される賦形剤の粒子であって、気道下部にデリバリ −されるべき医薬を含むものを意味する。
通交系のｃｏｔｔｏｎラット（Ｓｉｇｍｏｄｏｎ　ｈｉｓｐｉｄｕｓ）を、Ｖｉ ｒｉｏｎ　５ｙｓｔｅａ＋ｓ。
Ｉｎｃ、のコロニーから入手した。特異的なげつ歯類の病原体を含まない大人の 動物を使用した。動物を、固い木のチップのベッドを備えた大きなポリカーボネ ートのラット檻の中で飼養した。生後ｌから８月までにわたる大人の動物を使用 した。感染又は治療に対する反応における年齢に関係する差異は、全く見られな かった。
薬剤テスト ヒドロコルチゾン・アセテートを、上記の抗炎症性の研究のための基本型コルチ コステロイドとして選択した。ｃｏｔｔｏｎラットをＰＩＶ３（１０″ｐｆｕ／ 動物）又はＡｄ　−５（ｌｏ”ｐｆｕ／動物）の鼻の中への点滴注入により感染 させた（０日目）。動物を、メトキシフルラン（ｍｅｔｈｏｘｙｆ　１ｕｒａｎ ｅ）により麻酔し、そして上記の接種ウィルスを、０、１ｎ＋１／動物体重１０ ０グラムの容量でデリバリ−した。３日目に、動物を、メトキシフルランにより 麻酔し、そしてヒドロコルチゾン・アセテート（５０ｍｇ／　ｒｎ　ｌ　）を、 ０．１ｍｌ／体重ｉｏｏグラムの容量で、鼻の中への点滴注入した。ヒドロコル チゾン・アセテートによる同じ処理を、４日目及び５日目に１日当たり１回、繰 り返した。比較を目的として、対照動物を、０日目に同時に感染させたが、３， ４、又は５日目の処理を全く受けさせなかった。６日目に、全ての動物を、二酸 化炭素中毒により安楽死させた。
本発明の方法の一般的利用可能性を証明するために、他のコルチコステロイドも テストした。これらは、デキサメタシン・アセテート（８ｍｇ／ｍｌ）及びトリ アムシノロン・アセトニド（ｔｒｌａｍｃｉｎｏｌｏｎｅａｃｅｔｏｎｉｄｅ） （４０ＩＩＩｇ／ｍｌ）を含んだ。もちろん、当業者に知られた、他のコルチコ ステロイド又は抗炎症剤をも使用した。
組織学 肺を、胸郭から取り出し、そして中性に緩衝させたホルマリンにより気管を通し て膨張させた。組織学の切片標本を以下の標準的な手順により製作し、そしてヘ マトキシリン及びエオシン（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎａｎｄ　ｅｏｓｉｎ、　Ｈ ＆　Ｅ）により染色した。
局所的に投与した医薬の治療的効果 ヒドロコルチゾン・アセテートを使用して、２セツトの実験を行った。第一にお いては、動物をＰＩＶ３により感染させ、そして次に局所的に投与したヒドロコ ルチゾン・アセテートにより治療した。第二においては、動物をＡｄ−５により 感染させ、そして次に局所的に投与したヒドロコルチゾン・アセテートにより治 療した。
局所的投与を、その動物を麻酔し、それらを垂直な体位で抱え、そして外鼻孔の 上にコルチコステロイドを含む溶液を点滴注入することにより、達成した。Ｏ， １ｍｌ／体重１００グラムの全容量を使用した。
以前の研究は、この点滴注入の方法が肺への接種物の速い沈着を生じさせること を示した（ｐｒｉｎｃｅ　ｅｔ　ａ＋、、　１９７Ｂ、　Ａｍ、Ｊ、Ｐａｔｈｏ ｌ、　９３ニア７ｌ−７９２）。小粒子の超音波噴霧器（Ｐｏｒｔａｓｏｎｉｃ 　８５０００．　ＤｅＶｉｌｂｉｓｓＣｏ、、　Ｓｏｍｅｒｓｅｔ、　ＰＡ）を 、ヒドロコルチゾン・アセテート溶液のエアロゾルを作る実行可能性を証明する ために使用した。しかしながら、ヒト投与のためには、吸入により引き金を引か れることができ又は呼吸器上の患者のための呼吸の吸入期と同調して使用される ことができる装置によりデリバリ−される、小粒子のエアロゾルを使用すること が望ましい。このような装置は、粉体（ｓｐ　１ｎｈａｌｅｒ）又は液体からエ アロゾルをデリバリ−することができる。多くの患者、特に新生児及び衰弱した 成人では呼吸の吸気の活力が減少しているために、吸入とエアロゾルの発生とを 同調させることが重要である。
このことは、吸入に、気管（鼻のｐｒｏｎｇ、口のチューブ等）へのエアロゾル のデリバリ−の引き金を引かせること、により達成された。
この引き金の機構は、吸入からの負圧、胸の動き、又は横隔膜の収縮に同調する 電気的引き金を含むことができる。呼吸を監視するために使用された電気リード 線を、横隔膜の収縮及び呼吸の最初の開始時に引き金を引かれるべきエアロゾル の発生を同調させるために使用することができた。エアロゾルのデリバリ−が吸 入により同調されており、そして適切な粒子サイズが終始発生している場合に（ よ、エアロゾル発生器のどんな形態でも好適である。
治療されたものと対照動物との間における２つの）（ラメ−ター：（１）肺の１ つの）Ｉ＆Ｅ染色冠状切片標本上の、間隙性及び／肺胞間を含む肺胞のパーセン テージ：そして（２）肺の上記同様の切片標本上の、細気管支周囲のリンパ球の 浸潤により冒された細気管支のパーセンテージ、を比較することにより治療効果 を決定した。
ＰＩＶ肺病に対する治療的効果を、表１に表した結果により例示する。“治療（ Ｔｒｅａｔｅｄ）”とは、先に記載したようにヒドロコルチゾン・アセテートに よる治療を示している。そこから以下の表の中の結果を抽出した生データを、添 付資料Ａの中に表す。
表−１ １対照　４　２５　６１ 治療　４　１１　９ ２　対照　４　４１　６５ 治療　４　３０　１５ ６　対照　３　７５　６１ 治療　３　２０　２４ ７　対照　６　８２　９５ 治療　３　３７　１４ Ａｄ−５肺病に対する治療的効果を表２中に要約する。
３　対照　４　４３　７１ 治療　４９１６ ４　対照　４　７０　９１ 治療　４　３８　３９ ＰＩＶ３及びＡｄ−５の両方による、それぞれの場合における上記のデータによ り示されるように、局所的に投与されたヒドロコルチゾン・アセテートによる治 療後の、肺胞及び細気管支の炎症におｌする有意な減少が在る。ＰＩＶ３により 引き起こされた病気１こおける正味の減少は、肺胞の炎症について２７−５６％ の範囲にあり、モして細気管支の炎症について？？−８５％の範囲にある。Ａｄ −５により引き起こされた病気における正味の減少は、肺胞の炎症につ（１て４ ６−７９％の範囲にあり、モして細気管支の炎症について５７−７７％の範囲に ある。どんなヒドロコルチゾン・アセテートで治療された動物）こお（１ても、 病気再燃の証拠は全くなかった。
局所的に投与したデキサメタソンアセテート又はトリアムシノロンアセトニドを 利用しながらの、ＰＩＶ３感染により得た結果を表３：ヨ　コントロール　４　 ７０　８３ コントロール値に比して、デキサメタソンアセテートは肺胞炎を２８％、且つ、 細気管支炎を７５％下げ、そしてトリアムシノロンアセトニドは肺胞炎を８０％ 、且つ、細気管支炎を８９％下げた。
その池の感染因子及び薬剤の効果を前述と同じ方法で評価した。
抗炎症薬にはかかる非ステロイド系抗炎症剤、例えばインドメタシン、イブプロ フェン等が挙げられる。
抗炎症剤と組合せた抗感染剤の用途を調べるために更なる実験を行った。下記の 手順を利用した。
組合せ抗感染性及び抗炎症性研究のために基本的なコルチコステロイドとしてト リアムシノロンアセトニドを選んだ。前記で示した通り、種々のコルチコステロ イドは感染性肝障害において類似の抗炎症作用を示した。それ故、トリアムシノ ロンアセトニドの利用はコルチコステロイドの一般的な性質の例にすぎない。コ ツトンラットをＰＩＶ３　（１０’ｐｆｕ／動物）又はＲ５Ｖ（ｉｏ’ｐｆｕ／ 動物）の鼻内点滴によって感染せしめた（０日目）。動物をメトキシフルランで 麻酔し、そして接種用ウィルスを０．１＋＋＋１／動物の体重１００１１ｇの容 量で導入せしめた。３日目、動物をメトキシフルランで麻酔し、次いで０．１ｓ ＋１／体重１００ｍｇの量で、抗感染剤、又は抗感染剤とコルチコステロイドと の組合せの鼻内点滴により処置せしめた。同じ処置を４及び５日目に日に１回繰 り返した。比較のため、コントロール動物を０日目に同時に感染に付したが、３ ．４又は５日目での処置には付さなかった。６日目、即ち、感染せしめた未処置 の動物の最大の肺病理時に、全ての動物を二酸化炭素中毒で安楽死させた。
組織学 前述と同一の組織学手順を利用した。
組合せ治療の治療的効果 組合せ治療を利用して三通りの実験を行った：　（１）抗ＰＩＶ３抗体（１００ ｍｇ／　ｋｇ）及びトリアムシノロンアセトニド（４ｍｇ／　ｋｇ）をＰＩＶ３ 感染症の処置のために利用；　（２）抗Ｒ３Ｖ抗体（２５ｍｇ／ｋｇ）及びトリ アムシノロンアセトニド（４ｍｇ／　ｋｇ）をＲ３Ｖ感染症の処置のために利用 ：　（３）リバビリン（２０ｍｇ／　ｋｇ）及びトリアムシノロンアセトニド（ ４ｍｇ／　ｋｇ）をＲ３Ｖ感染症の処置のために利用。全ての試薬は「薬剤試験 Ｊにおいて前述したように局所的に投与した。治療的効果は処置及びコントロー ル動物における下記のパラメーターを比較することによって決定した：（１）Ｐ ＩＶ３の場合、間質性及び／又は肺胞内病理を有する肺の単独Ｈ＆Ｅ染色化冠状 区画上の肺胞のパーセンテージ（Ｒ５Ｖはコツトンラットにおいて著しい肺胞障 害を生じせしめない）；並びにＰＩＶ３及びＲ３Ｖの場合、細気管支周囲のリン パ球浸潤で冒された細気管支のパーセンテージ。
表４に示す通り、トリアムシノロンで処置した動物は肺病理の劇的な低下を示し た。対をなすデータの標準検定であるスチューデントのｔ−検定をこれらに適用 して障害の低下の有意なレベルを決定した。報告する全ての研究において、各グ ループは少なくとも４匹の動物を含んでいる。
未処置　７０８３ トリアムシノロン　２４　（ｐ＜０．０１）　９　（ｐ　＜０．００１）しかし ながら、ウィルス力価は、トリアムシノロン処置が肺病理を復帰させるが、ウイ ルスシエディング（落屑）を増やし、且つ、長期化することを示した。
未処置　１０″’　＜　１０″　＜　１０”）’Ｊ７ムン／ａン　１０”　１０ ”　１０”Ｒ５Ｖて感染せしめたコツトンラットをトリアムシノロンで処置した ときに類似の結果が見られた。即ち、肺病理は劇的に下げられたが、ウイルスシ エディングは増え、且つ、長期化した。
別の系列の実験において、ＰＩＶ３又はＲ３Ｖのいづれかで感染せしめたコツト ンラットを、トリアムシノロンで、高い抗ウィルス活性を含むＩｇＧで、又はト リアムシノロンと　ＩｇＧとの組合せで、局所的になかった。
表６−肺病理及びウィルス力価、ＰＩＶ３未処置３１７４１ｏ３′ トリアムシ／　ｏ　ン１０（ｐ＜　０．０５）　６（ｐ＜　０．００１）　１０ ’“ＩｇＧ　７５　（Ｎ、Ｓ、”　）　９２　（Ｎ、Ｓ、”　）　＜１０”）’ Ｊ７ム、＋ＩｇＧ　７（ｐ＜０．０５）　２（ｐ＜０．０２５）　１０””Ｎ、 Ｓ、は有意でないことを示す。
表７−肺病理及びウィルス力価、Ｒ３Ｖ処　置　％細気管支　６日目の力価 未処置　２’ｌ　ｔｏｎ、　１ トリ７ムシ／　ロン０．５（ｐ＜０．０２５）　１０’″ＩｇＧ　２７　（Ｎ、 Ｓ、）　＜１０″トリアム、＋　ＩｇＧ　Ｏ，５（ｐ＜　０．０２５）　＜　１ ０”これらの研究の結果は下記の所見を導く二１、トリアムシノロンによる処置 は肺病理を下げるが、しかしながらウイルスシェディングを長期化、且つ、増や した。
２、ＩｇＧによる処置はウィルス力価を検出できない、又はほぼ検出できないレ ベルにまで下げ、るが、しかし肺病理に対して効果を有さなかった。
３、トリアムシノロンと　ＩｇＧとを一緒に利用する組合せ処置は肺病理を劇的 に下げ、且つ、ウィルス浄化を助長させ、それ故個々の処置形態の長所を組合せ た。
試験した最終実験は、抗ウィルス剤としてリバビリンを用いるＲ３Ｖ障害の治療 を組合せた（表８） 表８−肺病理及びウィルス力価、Ｒ３Ｖ処　置　％細気管支　６日目の力価 未処置　３８　１０’　” トリアムシノＯ：／　０　（ｐ＜０．００１）’　１０目リバビリ：／　４８　 （Ｎ、Ｓ、）　１０”トリ７ム、＋ｌＪバビリン０．５（ｐ＜　０．０１）　１ ０ｓ’リバビリンは、Ｒ３Ｖ感染症にとっての治療剤として許可されているにも かかわらず、これはコツトンラットにおけるこのような条件のもとであまり有効 でなく、この所見はコツトンラットモデルを用いた別の研究室からの近年の公開 データと一致している（Ｇｉｌｂｅｒｔら、１９９２　Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒ ｅ５ｅａｒｃｈ　ＩＴ　：　３３−４２）。
ＩｇＧと同様に、リバビリンは単独では肺病理に効果を有さない。
しかしながらＩｇＧとは異なり、リバビリンはウィルス力価を低下せしめなかっ た。更に、リバビリンとトリアムシノロンを利用する組合せ治療は、肺病理を下 げながら、強められたウィルス力価をもたらし、　ＩｇＧが抗ウィルス剤として リバビリンよりも明らかに優れていること、及び組合せリバビリン／コルチコス テロイド治療が組合せＩｇＧ／コルチコステロイド治療はど有効でないことを示 唆する。
気道下部の障害の処置の最も好ましい方法はＩｇＧとトリアムシノロンとの組合 せによる。
幼児のウィルス性肺障害の最も重要な２つの原因、Ｒ３Ｖ及びＰＩＶ３、の伝統 的な処置は、呼吸系組織への抗ウィルス剤の投与より成る。
しかしながら、抗ウィルス剤の効果は今までウィルス力価の低下についてのみ述 べられており、肺の組織病理の復帰については述べられていない。Ｒ５Ｖ又はＰ ＩＶ３に対する精製抗体を利用することにより、本出願人は、ウィルス力価が２ ４時間以内に下げられうるが、しかし抗体はいづれのウィルスの場合においても 肺病理を復帰させないことを示している。リバビリンはＲ３Ｖに対しての治療的 用途のために許可されているにもかかわらず、我々の研究室又は他の研究者のい づれにおいても実験動物において劇的な抗ウィルス作用を示さなかった。
にもかかわらずそれを試験したのは、それがＲ３Ｖに対する治療的用途について 許可されている唯一の薬剤であるからである。これは肺のＲ３Ｖ力価の著しい低 下を及ぼさず、肺病理にも作用しなかった。
他方、肺組織に局所的に適用した抗ウィルス剤（抗体又はリバビリンのいづれか ）とコルチコステロイド（トリアムシノロンアセトニド）との同時利用はウィル ス力価の劇的な低下（抗体の場合）及び肺病理の事実上の排除（リバビリン及び 抗体の両方の場合）をもたらした。従って、組合せ治療の新規の利用は助長され たウィルスクリアランス及び肝障害の復帰の利点を有する。
本明細書に紹介する結果は肝障害に対する本発明の方法、医薬品及び器具の治療 的効果を明白に確立する。
むろん、本発明はコルチコステロイド及び抗炎症薬の局所投与、並びに抗感染性 と抗炎症性治療との組合せを通じての、ウィルス性気道下部障害のより有効な処 置についての新たな展望を開く。本明細書で開示するこの新しい処置の形式の決 定的な利点は、ヒトにおける非経口的利用について既に許可されている治療剤が 、新たな治療指針のために吸息によって投与されることもできることにある。
本明細書に記載の実施例及び実施態様は例示の目的にすぎず、そしてその様々な 改良及び変更は当業者により提案されるが、それらは本出願及び請求の範囲に包 括されるであろうことが明らかである。
材料及び方法 呼吸ウィルス（たとえばＲ３Ｖ及びＰＩＶ３）のストックを、組織培養で敏感な 細胞の適切な単層を増殖し、そして次に前記細胞を種子ウィルスにより接種する ことによって調製した。たとえば、ＨＥｐ２細胞を、組織培養基を懸濁された平 底フラスコ中に接種し、細胞復製を促進する。細胞の集密的細胞単層がフラスコ の底をおおうまで、前記細胞をインキュベートした。集密性が達成される時点で （約３又は４日）、細胞を、ウィルスの種子ストックにより接種した。次に、感 染された底を、温度調節されたインキュベーターにおいて、５％二酸化炭素雰囲 気下で、Ｒ８Ｖ−感染された細胞が一般化された感染を表し始める３〜４日間、 インキュベートした。その点で、底及びその内容物を一８０℃に凍結する。凍結 はウィルス感染された細胞を溶菌し、そしてウィルスを解放する。底の内容物を 遠心分離し、実質的な量の感染ウィルスを含む上清液（しばしば４．５〜５，５ １０ｇ＋。プラーク形成単位（ｐｆｕ）のウィルス／＋ｎｌ）から細胞残骸を分 離した。
この材料を、種々のアッセイ又は動物実験に使用されるまで、−８０℃で凍結し た。
コツトンラットを、次の態様で感染を誘発せしめた。凍結されたウィルス（通常 、１０ゝｐｆｕ／ｍｌの濃度で）を融解し、そして次に、すくに麻酔されたコツ トンラット中にしみ込ませた（０．０５＋ｎｌ／ノストリル）。Ｒ３Ｖ又はＰＩ Ｖ３感染は、動物に目に見えるような病状を引き起こさなかった。しかしながら 、感染の４日又は５日目に安楽死される場合、約１０’ｐｆｕのウィルス／ｇ肺 組織が回収された。肺をその動物から除き、組織培養流体に均質化し、モしてＨ Ｅｐ２単層上で培養した。次に、ウィルスの量を定量化した。
ヒト又は動物血清又はプールされた免疫グロブリン（ｒｇＧ）における中和化抗 体力価（Ｒ３Ｖ又はＰＩＶ３のための力価）を、次の態様で決定した。既知量の ウィルスを、種々の希釈度の血清又はＩｇＧと共に混合し、そして１時間インキ ュベートした。次にその混合物をＨερ２細胞単層上に注ぎ、そして１時間、固 定せしめ：その単層を培養基により洗浄し、そして上層を添加し、ウィルスを固 定化した。細胞を約５日間、培養し、そして次に中和されたウィルスの量を、プ ラークの数を計数することによって列挙した。個々のプラークは、血清又はＩｇ Ｇ調製物において抗体により不活性化されながった１つのウィルス粒子であると 思われる。それらのアッセイの結果は、幾何学的平均力価として表わされた。文 献においては、これは６０％プラーク低下中和力価と呼ばれる。
コツトンラット（Ｓｉｇｍｏｄｏｎ　ｈｉｓｐｉｄｕｓ）は、現在、市販のため にＶｉｒｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、　Ｉｎｃ、、　Ｂｅｔｈｅｓｄａ、　Ｍａｒ ｙｌａｎｄにより生成されている。
Ｖｉｒｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ、は、この機能のためにＵｎｉｔｅｄ　 ５ｔａｔｅｓ　Ｄｅｐａｒｔｉｌｌｅｎｔｏｆ　Ａｇｒｉｃａｌｔｕｒｅにより 許可されている。同じ種の繁殖ストックはまた、Ｎａｔｉｏｎａ［Ｉｎ５ｔｉｔ ｕｔｅｓ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈの一部である、Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｒｅ５ｏｕｒｃｅｓ、　Ｂｅｔｈｅｓｄａ、　Ｍａ ｒｙｌａｎｄがら入手できる。
既知の中和化抗体力価を有する、精製されたヒト　ＩｇＧの単独のブーを、実験 を通して個々のウィルスと共に使用し、実験変動性を最少にした。予備実験を行 ない、３日の後−感染が与えられる場合、肺ウイルス力価を検出できないレベル に２４時間以内で減じる個々のＩｇＧ調製物の用量を決定した。決定された後、 この用量を、すべての続く実験に使用した。
ウィルス、２種のプロトタイプのウィルス、すなわちＲ３Ｖ　（元来、１９５６ に単離された）のＬｏｎｇ株及びＰＩＶ３　（１９６４に単離された）の株２３ ４５１を、すべての研究に使用した。個々の株からブールを調製した。Ｒ５Ｖプ ールは１０”　ｐｆｕ／ｍｌを含ミ；ソし’Ｔ：ＰＩＶ３ブールは１０’″ｐｒ ｕ／ｍｌを含む。両プールは、細菌、マイコプラズマ、及び培養による外部から のウィルスを有さないことが見出された。
肺組織におけるウィルスの滴定、動物を、二酸化炭素中毒により殺害した。胸部 壁を無菌状態で除いた後、肺を心臓から切開し、そしてＴｅｎＢｒｏｅｃｋ組織 グラインダーにより、０．２１８Ｍのスクロース、４．４ｖＭのグルタメート、 ３．８ｍＭのＫＨ＊ＰＯｉ及び７．２−のに、）ＩＰＯ，の添加によりウィルス を安定化するために変性された、／％ンクス液ｌＯ部（Ｖ：Ｗ）に均質化した。
低速度での遠心分離の後、均質物の一連の１０倍希釈液（それぞれ２度）を、複 数ウェルの培養皿における細胞単層に適用した。）ＩＥｐ−２細胞をＲ３Ｙアツ セイのために使用し、そしてＭＡ−１０４細胞をＰＩＶ３アッセイのために使用 した。３７℃で、メチルセルロースオーバーレイ下で４日間のインキュベーショ ンの後、細胞を、グルタルアルデヒド溶液中、結晶性ノ（イオレットにより染色 し、そしてプラークを計数した。ウィルス力価を、一定の時点ですべての動物（ 最少４匹）について、幾何学平均、十又（よ−の標準誤差として表わした。要約 データのスチューデントを一試験を用（１て、異なった処理グループを比較した 。
ＩｇＧ、、Ｒ３Ｖ又はＰｔＶ３のいづれかに対して高い中和力価を有する、精製 されたヒトＩｇＧ（Ｓａｎｄｏｚ、　Ｌｔｄ、、　Ｂａ５ｅｌ、　５ｗ１ｔｚｅ ｒｌａｎｄｉ：より製造されたＳａｎｄｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）を使用した。いく つかのｏ−７トのＳａｎｄｏｇｌｏｂｕ［ｉｎをスクリーンし、そしてＲ３Ｖ及 びＰＩＶ３に対して高（１力価を有する２つのロットを、すべての実験を行なう ために十分な量で得ｔこ。
組織病理学的研究、動物を二酸化炭素中毒により殺害した後、胸部腔を切開し、 そして心臓及び肺を傷っけな（Ｘよう↓こして切除した。
気管に鋭敏でない針をカニユーレ挿入し、肺をｌＯ％中性緩衝ホルマリンにより それらの通常の体積に膨張せしめ、そして気管を縫合糸により結んだ。肺の冠状 部分を厚さ４ミクロンで切断し、そしてヘマトキンリン及びエオシンにより染色 した。
細気管支炎及び間質性肺炎の同定及び評価のための標準の公開された病理学的基 準を使用した（Ｐｏｒｔｅｒ、　１９９１　ＪＪｉｒｏｌ、　６５　：　１０３ 〜１１１）。簡単には、細気管支炎は、細気管支内（こ及びそのまわりで、炎症 性細胞、はとんど又は独占的にはリンパ球の蓄積である。上皮細胞への損傷、た とえば綿毛の損失又は細胞の死が伴う。間質性肺炎は、肺胞壁の厚さの増大であ り、通常、肺胞間中隔中への炎症細胞の浸潤を伴う。細気管支炎は、肺断面内の 個々の細気管支を試験しく一般的には４０〜７０の細気管支）、そしてリンパ球 性浸潤の存在又は不在を評価することによって定量化される。次に、影響された 細気管支の百分率を計算した。間質性肺炎は、肺断面における影響された肺胞組 織の百分率を評価することによって定量化された。最少４匹の動物を個々の時点 のために試験した。病理学的評点の算術平均を計算し、そして処理グループ間の 差異を、要約データのスチューデントを一試験により評価した。個々の実験にお いては、影響されなかった／未処理の動物は、外来性物質の存在を除外するため に見張番として作用した。
追加Ａ：個々の動物は、表１〜８に示された要約データを構成する■　コントロ ール０ａ延穀　１　３５　６０３　１．０　６３ 平　均：　２５　６１ 標準誤差：　５．４０　４．３１ 処理された（ヒドロコルデシン）　５　５　８標準誤差：　２．３９　２．０８ 有意性ｖｓ、未処理　Ｎ、　Ｓ、　ｐ＜０．００１２　コントロール沫翅恥　９ 　４０　７５平　均：　４１　６５ 標準誤差　５．９１　９．８１ 処理された（ヒドロコルチゾン）１３　５０　１６平　均：　３０　１５ 標準誤差　６．７７　３．１１ 有意性ｖｓ、未処理：　Ｎ、　Ｓ、　ｐ＜０．００１実験１及び２が組合される 場合の有意性・　Ｎ、Ｓ、　ｐ＜０．００１処理　訪播号肩愕顕閃眩 ６　コントロールＯｄ聞り　４４　５５　５４処理された（ヒドロコルチゾン） ５３　１５　２１７　コントロール沫翅勃　４７　９５　９６処理された（ヒド ロコルチゾン）５６１０　５実験１．　２．　６及び７が組合される場合の有意 性：コントロール沫翅恥 平　均・　５８７４ 譚Ｕ嗟、　６，６２　４．２０ 処理された（ヒドロコルチゾン） 平　均、　２４　１５ 標準誤差・　４．２３　２．２２ 有意性ｖｓ、未処理：　ｐ＜０．００１　ｐ＜０．００１平　均：　４３　７１ 標準誤差：　１７．９７　７．８５ 処理された（ヒドロコルチゾン）２１　１０．　１８標準誤差：　１．２５　２ ．７８ 有意性ｖｓ、未処理：　Ｎ、　Ｓ、　ｐ＜ｏ、　００１４　コントロール味姉１ ）　２５　５０　９４平　均・　７０９１ 標準誤差：　９．１３　３．０７ 処理された（ヒドロコルチゾン）２９　５０　２６平　均：　３８　３９ 標準誤差・　６．２９　５．０２ 有意性ｖｓ、未処理：　ｐ＜０．０５　ｐ＜０．００１実験３及び４が組合され る場合の有意性：　ｐ＜０．０２　ｐ＜０．００１表３ ５　コントＯ−／ｌｚ　ｏｄ閲り　３３　７０　９１平　均二　７ｏ８３ 諏畦瑳’　７．０７　３，２９ デキサメタシン　３７　８０　２９ 平　均’　５０　２１ 標準誤差：　１７．３２　４３３ 有意性ｖｓ、未処理’　Ｎ、　Ｓ、　ｐ＜０．００１トリアムシノロン　４０　 ５０　１２ 標準誤差’　１０．２８　３，５Ｑ 有意性ｖｓ、未処理：　ｐ＜０．０１　ｐ＜０．００１表４−肺病理学、ＰＩＶ ３ 未処理　３３　７０　９１ 平　均：　７０　８３ 標準誤差・　７．０７　３．２９ 標準誤差：　１０．２８　３．５ 有意性ｖｓ、未処理　ｐ＜　０．０１　ｐ＜　０．００１１５２　５２　１５６ 　１０” 平　均：３８　幾何学的平均、　１０３．　Ｓ標準誤差　９６８４　標準誤差、 １００．１４ト’）アＬシ、／　ａン１５８　０　１６２　１０”平　均、　０ 　幾何学的平均、　１０５．２標準誤差　０　標準誤差：１００．＋１有意性ｖ ｓ、未処理：　ｐ＜０．００１　ｐ＜０．００１１６８　４９　１７２　１０” １６９　５２　１７３　１．０” 平　均、４８　幾何学的平均：　１．０”標準誤差　６．２９　標準誤差−１０ °１４有意性ｖｓ、未処理：　Ｎ、　Ｓ、　Ｎ、　Ｓ。
平　均：０．５　幾何学的平均：　１０”標準誤差・　０．５　標準誤差：１０ °０２有意性ｖｓ、未処理：　ｐ＜０．０ｉ　ｐ＜０．００１補正書の翻訳文提 出書 （特許法第１８４条の８） 平成５年１１月１日

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. １．感染性剤により引き起こされる気道下部疾患に敏感であり又は有する宿主に おける気道下部疾患の処理方法であって、前記疾患に対する治療効果を生成する ために有効な抗炎症剤の量を前記宿主に局部的に投与することを含んで成る方法 。
  2. ２．前記感染性剤に対する活性を有する抗感染剤の量を前記宿主に投与すること をさらに含んで成る請求の範囲第１項記載の方法。
  3. ３．前記抗炎症剤が前足宿主の気道下部中に直接的に投与される請求の範囲第１ 項記載の方法。
  4. ４．前記抗感染剤が局部的に、経口的に、静脈に又は腹腔内に投与される請求の 範囲第２項記載の方法。
  5. ５．前記抗炎症剤及び抗感染剤が前記宿主の気道下部中に直接的に投与される請 求の範囲第２項記載の方法。
  6. ６．前記抗炎症剤がコルチコステロイドである請求の範囲第１項記載の方法。
  7. ７．前記コルチコステロイドが、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノ ロン、デキサメタゾン及びベクラメタゾンから成る群がら選択される請求の範囲 第６項記載の方法。
  8. ８．前記抗炎症剤が、インドメタシン、イブプロフェン及びアセチルサリチル酸 から成る辞から選択される請求の範囲第１項記載の方法。
  9. ９．前記抗炎症剤が抗サイトカイン剤である請求の範囲第１項記載の方法。
  10. １０．前記抗サイトカイン剤がサイトカインに対して向けられたモノクローナル 又はポリクローナル抗体である請求の範囲第９項記載の方法。
  11. １１．前記抗炎症剤が鼻腔内に投与される請求の範囲第１項記載の方法。
  12. １２．前記感染性剤がウイルス、細菌、菌類、リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔａｉ ａ）又はニューモシスチスカリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｃａｒｎｉｉ）で ある請求の範囲第１項記載の方法。
  13. １３．前記感染性剤が、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイ ルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、１壁パラインフルエンザウイルス、２型パ ラインフルエンザウイルス、３型パラインフルエンザウイルス、ＲＳウイルス、 呼吸系コロナウイルス、又は呼吸系アデノウイルスである請求の範囲第１項記載 の方法。
  14. １４．前記感染性剤が、３型パラインフルエンザウイルス、ＲＳウイルス又は５ 型アデノウイルスである請求の範囲第１項記載の方法。
  15. １５．前記抗感染剤が前記感染性剤に対する抗体である請求の範囲第１項記載の 方法。
  16. １６．前記抗体がポリクローナル又はモノクローナル抗体である請求の範囲第１ ５項記載の方法。
  17. １７．前記抗感染剤が、前記感染性剤に対する抗体を含んで成るヒト免疫グロブ リンである請求の範囲第１項記載の方法。
  18. １８．前記ヒト免疫グロブリンが、ヒト免疫グロブリンＧである請求の範囲第１ ７項記載の方法。
  19. １９．前記感染性剤がＲＳウイルス又は３型パラインフルエンザウイルスである 請求の範囲第１７項記載の方法。
  20. ２０．前記抗感染剤が抗細菌剤、抗菌剤、駆虫剤、又は抗ウイルス剤である請求 の範囲第１項記載の方法。
  21. ２１．前記抗感染剤がリバビリン及びアマンチジンから成る群から選択された抗 ウイルス剤である請求の範囲第１項記載の方法。
  22. ２２．前記宿主が哺乳類である請求の範囲第１項記載の方法。
  23. ２３．前記宿主がヒトである請求の範囲第１項記載の方法。
  24. ２４．ＲＳウイルス又は３型パラインフルエンザウイルスにより引き起こされる 気道下部疾患に敏感であり又は有するヒトにおける気道下部疾患の処理方法であ って、前記疾患に対する治療効果を生成するために有効な抗炎症剤の量及びヒト 免疫グロブリンＧの量をヒトの気道下部に直接的に投与することを含んで成る方 法。
  25. ２５．前記抗炎症剤がコルチコステロイドである請求の範囲第２４項記載の方法 。
  26. ２６．３型パラインフルエンザウイルス、５型アデノウイルス又はＲＳウイルス により引き起こされる気道下部疾患に敏感であり又は有する宿主における気道下 部疾患の処理方法であって、前記疾患に対する治療効果を生成するために有効な 抗炎症剤の量を前記宿主の気道下部に直接的に投与することを含んで成る方法。
  27. ２７．抗感染剤及び抗炎症剤を含んで成るエアゾール粒子を含んで成る薬剤。
  28. ２８．抗感染剤及び抗炎症剤を含んで成るエアゾール粒子を放すための装置。
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