JP6824404B2 - 粘膜用抗インフルエンザウイルス組成物 - Google Patents
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Description
本明細書の全般に亘って多数の論文及び特許文献が参照され、その引用が表示されている。引用された論文及び特許文献の開示内容は、それを全体として本明細書に参照して挿入され、本発明が属する技術分野のレベル及び本発明の内容がより明確に説明される。
また、本発明の他の目的は、前記組成物を含む、インフルエンザウイルスによる疾患の予防又は治療のための粘膜用薬剤学的組成物を提供することである。
また、本発明の他の目的は、前記組成物が充填された、粘膜用抗インフルエンザウイルススプレー容器を提供することである。
本発明において「人参」は、紅参を作るための処理をしていない人参をいう。前記人参は、公知の様々な人参を用いることができ、例えば、高麗人参(Panax ginseng)、花旗参(P. quinquefolius)、田七人参(P. notoginseng)、竹節人参(P. japonicus)、三葉人参(P. trifolium)、ヒマラヤ人参(P. pseudoginseng)、ベトナム人参(P. vietnamensis)があるが、これに限定されない。好ましくは、本発明の人参は、高麗人参又は田七人参である。
本発明の発酵人参又は発酵紅参の原料となる人参又は紅参は、自然採取したもの又は栽培したものを用いるか、又は、市販のものを用いてもよいが、これらに限定されない。
本発明の粘膜用抗インフルエンザウイルス組成物は、前記人参及び紅参を発酵させた発酵人参及び発酵紅参を含むことを特徴とする。
本発明の前記発酵は、好ましくは、乳酸菌発酵及び酵素発酵の2次発酵工程により行われる。
したがって本発明の発酵人参又は発酵紅参は、好ましくは、それぞれ人参又は紅参を乳酸菌発酵及び酵素発酵する2次発酵工程により製造することができる。
本発明の乳酸菌発酵に用いられる乳酸菌は、当業界に公知された様々な乳酸菌を含み、例えば、ラクトコッカス(Lactococcus)、ラクトバチルス(Lactobacillus)、リュ−コノストック(Leuconostoc)、プロピオニバクテリウム(Propionibacterium)、エンテロコッカス(Enterococcus)、ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)、ストレプトコッカス(Streptococcus)及びペディオコッカス(Pediococcus)からなる群から選択される少なくとも一つであってもよい。
乳酸菌の接種は、これに限定されないが、人参又は紅参の抽出液に直接行ってもよく、もしくは、人参又は紅参の根の切片又は粉末が浸漬された水に行ってもよい。
本発明の酵素発酵に用いられる酵素は、これに限定されないが、ペクチナーゼ(pectinase)、セルラーゼ(cellulase)、ヘミセルラーゼ(hemicellulase)、キシラナーゼ(Xylanase)、ペクトリアーゼ(pectolyase)、ペクチンエステラーゼ(pectinesterase)及びラミナリナーゼ(laminarinase)からなる群から選択される少なくとも一つであってもよい。
好ましくは、前記発酵は、ペクチナーゼ、セルラーゼ及びヘミセルラーゼからなる群から選択される少なくとも一つであり、より好ましくは、ペクチナーゼ、セルラーゼ及びヘミセルラーゼの混合物であってもよい。
前記酵素発酵は、適性の温度及び時間で行う。好ましくは、40〜60℃、42〜60℃、44〜60℃、46〜60℃、46〜58℃、46〜56℃、又は47〜53℃の温度で行うことができる。また、好ましくは、10〜90時間、15〜90時間、20〜90時間、30〜90時間、40〜90時間、50〜90時間、60〜90時間、60〜85時間、60〜80時間、又は60〜75時間行うことができる。より好ましくは、47〜53℃の温度で60〜75時間行うことができる。
具体的には、本発明に係る乳酸菌発酵及び酵素発酵が完了した発酵人参又は発酵紅参を、水、アルコール又はこれらの混合溶媒で抽出し、ろ過して、抽出物を製造してもよい。前記抽出溶媒は、水、C1−4アルコール、又は、水とC1−4アルコールとの混合溶媒を用いてもよく、C1−4アルコール溶媒としては、メタノール、エタノール、ブタノール、プロパノール、及びイソプロパノールなどを用いてもよい。
好ましくは、発酵過程が完了した発酵人参又は発酵紅参をエタノールで抽出し、発酵人参エタノール抽出物又は発酵紅参エタノール抽出物を製造することができる。
したがって本発明の発酵人参は、人参生薬又はその粉末、抽出物、抽出物粉末、濃縮物、又は濃縮物粉末を、本発明に係る発酵、好ましくは、乳酸菌発酵及び酵素発酵して得られた発酵物そのもの、その抽出物、抽出物粉末、濃縮物、又は濃縮物粉末を制限なく含み、本発明の発酵紅参は、紅参生薬又はその粉末、抽出物、抽出物粉末、濃縮物、又は濃縮物粉末を、本発明に係る発酵、好ましくは、乳酸菌発酵及び酵素発酵して得られた発酵物そのもの、その抽出物、抽出物粉末、濃縮物、又は濃縮物粉末を制限なく含む。
好ましくは、本発明の前記発酵人参又は発酵紅参は、組成物中に0.1〜50w/v%の量で含まれる。
具体的に、人参又は紅参からはジンセノサイドF1、ジンセノサイドF2、ジンセノサイドRh2、PPT(protopanaxatriol)、コンパウンドK(compound K)又はPPD(protopanaxadiol)といったジンセノサイドが検出されないが、驚くべきことに、人参又は紅参を乳酸菌発酵及び酵素発酵すると、前記ジンセノサイドF1、ジンセノサイドF2、ジンセノサイドRh2、PPT(protopanaxatriol)、コンパウンドK(compound K)及びPPD(protopanaxadiol)からなる群から選択される少なくとも一つのジンセノサイドが生成される。
具体的な実験例において、本発明に係る乳酸菌発酵及び酵素発酵を行った発酵紅参のジンセノサイド成分を分析した結果、ジンセノサイドF1、ジンセノサイドF2、ジンセノサイドRh2、PPT(protopanaxatriol)、コンパウンドK(compound K)及びPPD(protopanaxadiol)が検出されることが確認できた。
本発明において、前記発酵人参又は発酵紅参は、0.20〜0.80mg/gのジンセノサイドF2を含む。好ましくは、0.25〜0.80mg/g、0.30〜0.80mg/g、0.35〜0.80mg/g、0.40〜0.80mg/g、0.45〜0.80mg/g、0.45〜0.75mg/g、0.45〜0.70mg/g、又は0.45〜0.65mg/gのジンセノサイドF2を含んでもよい。
また、本発明の前記発酵人参又は発酵紅参は、1.00〜8.00mg/gのコンパウンドKを含む。好ましくは、1.50〜8.00mg/g、2.00〜8.00mg/g、3.00〜8.00mg/g、3.00〜7.00mg/g、3.00〜6.00mg/g、又は3.00〜5.00mg/gのコンパウンドKを含んでもよい。
また、本発明の前記発酵人参又は発酵紅参は、0.20〜5.00mg/gのPPDを含む。好ましくは、0.50〜5.00mg/g、0.80〜5.00mg/g、1.20〜5.00mg/g、1.50〜5.00mg/g、1.80〜5.00mg/g、1.80〜4.70mg/g、1.80〜4.40mg/g、1.80〜4.10mg/g、1.80〜3.80mg/g、1.80〜3.50mg/g、1.80〜3.20mg/g、又は1.80〜2.90mg/gのPPDを含んでもよい。
具体的に、本発明の発酵人参又は発酵紅参を有効成分として含む組成物は、インフルエンザウイルス感染による(i)体重減少を緩和させ;(ii)肺内ウイルスの複製を抑制し;(iii)炎症性サイトカインの生成を減少させ;(iv)肺組織病理の誘導を抑制する、抗インフルエンザウイルス活性を示す。
本発明の発酵人参又は発酵紅参を有効成分として含む組成物の抗ウイルス効果を適用し得るインフルエンザウイルスは、哺乳動物(mammals)又は鳥類(birds)であり、例えば、鳥、人、犬、馬、豚、猫などを感染させることのできるインフルエンザウイルスを含む。
好ましくは、前記インフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルスA型である。
より好ましくは、前記インフルエンザウイルスA型は、H1N1、H5N1、及びH3N2からなる群から選択されるインフルエンザウイルスA型であってもよい。
また、前記プロポリスは、これに限定されるものではないが、例えば、0.1〜20w/v%の量で含んでもよい。
本発明の発酵人参又は発酵紅参を有効成分として含む抗インフルエンザウイルス組成物は、粘膜用であることを特徴とする。
好ましくは、前記粘膜は、鼻腔粘膜、口腔粘膜、又は気道粘膜であってもよく、具体的には、鼻腔内粘膜、口腔内粘膜、上気道粘膜、下気道粘膜を全て含む。
本発明の前記粘膜用抗インフルエンザウイルス組成物は、スプレー(噴霧)、粉末、ゲル、軟膏、又は点滴剤(drop)の形態で提供することができ、好ましくは、スプレー(噴霧)の形態であってもよい。
また、前記薬剤学的組成物は、さらにプロポリスを含んでもよい。
前記発酵人参、発酵紅参、インフルエンザウイルス、粘膜、及びプロポリスは、前述した通りである。
本発明の前記薬剤学的組成物は、スプレー、粉末、ゲル、軟膏、又は点滴剤(drop)の形態で提供することができ、好ましくは、スプレーの形態であってもよい。
前記粘度調整剤は、例えば、ゲランガム、キサンタンガム、グアーガム、アルギニン酸ナトリウム塩、及びCMCナトリウムから選択されるものを用いてもよい。
また、前記保存料は、安息香酸ナトリウム、p−メチル安息香酸、p−エチル安息香酸、p−プロピル安息香酸、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウムを用いてもよく、天然防腐剤である黄金花抽出物を用いてもよい。
また、前記香料は、天然香料(ハーブ香料、ミント香料、ストロベリー香料、バニラ香料、蜂蜜香料など)又は一般的に食品に使用できる合成香料を用いてもよい。
また、前記酸性化剤は、クエン酸、酢酸、リンゴ酸、果汁、酒石酸、ギ酸、天然抽出液などを用いてもよい。
前記発酵人参、発酵紅参、インフルエンザウイルス、及びプロポリスは、前述した通りである。
本発明の衛生用品は、これに限定されるものではないが、石鹸、ウェットティッシュ、トイレットペーパー、シャンプー、口腔洗浄剤、エアフレッシュナー、及び洗浄ジェルからなる群から選択される少なくとも一つであってもよい。
前記発酵人参、発酵紅参、粘膜、インフルエンザウイルス、及びプロポリスは、前述した通りである。
前記スプレー容器は、好ましくは、エアロゾルスプレー、プッシュ式スプレー、又は吸入器(nebulizer)であってもよいが、これに限定されない。
また、他の一様態として、本発明は、発酵人参又は発酵紅参を有効成分として含む薬剤学的組成物を粘膜投与するステップを含む、インフルエンザウイルスによる疾患の予防又は治療方法を提供する。
前記発酵人参、発酵紅参、インフルエンザウイルス、インフルエンザウイルスによる疾患、粘膜投与、及びプロポリスは、前述した通りである。
本発明の組成物の適切な投与量は、製剤化方法、患者の年齢、体重、性、病的状態、食べ物、投与時間、投与経路、排泄速度、及び反応感応性のような要因により多様に処方することができる。例えば、本発明の組成物の投与は、好ましくは、1日あたり0.001〜200mg/kgを2〜20回にわたって投与することができる。
また、前記薬剤学的組成物は、さらにプロポリスを含んでもよい。
前記発酵人参、発酵紅参、インフルエンザウイルス、インフルエンザウイルスによる疾患、粘膜投与、及びプロポリスは、前述した通りである。
また、前記薬剤学的組成物は、さらにプロポリスを含んでもよい。
前記発酵人参、発酵紅参、インフルエンザウイルス、インフルエンザウイルスによる疾患、粘膜投与、及びプロポリスは、前述した通りである。
韓国の人参農協から提供された紅参(Panax ginseng)を20〜30メッシュ(mesh)に粉砕し、発酵タンクに入れ、紅参の重量に対して20倍に相当する精製水を投入してよく混合した後、120℃、1.5気圧下で15分間高温加圧処理し、滅菌した。次いで、発酵タンクの温度を37℃に冷却してこれを保持しながら、滅菌した紅参粉末混合物に大韓民国登録特許第10−0856790号に記載のラクトバチルス・アリメンタリウス(Lactobacillus alimentarius)M−2(KCTC 11054 BP)及びリューコノストック・メゼンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides)M−3(KCTC 11055 BP)菌株を1%(v/v)接種した。接種後、発酵タンクの温度を37℃に保持しながら、一定期間(発酵紅参試料Aは12日間、Bは5日間)発酵した。
下記表1に記載の含量で、実施例1で製造した発酵紅参試料A、プロポリス、精製水を秤量した後、これを予め用意した調製タンクに投入し、20〜60分間撹拌して、粘膜用スプレー剤形のための均質な液状組成物を製造した。
実施例2−1〜2−9の液状組成物を充填できるスプレー容器、プッシュ式操作ボタン、及び噴射ノズルを含む、図8に示すようなスプレー容器に充填し、発酵紅参を含むエアロゾルスプレー容器を製造した。
実施例2−1〜2−9の液状組成物を充填できる容器、プッシュ式操作ボタン、及び噴射ノズルを含む、図9に示すようなスプレー容器に充填し、発酵紅参を含むプッシュ式口腔用スプレー容器を製造した。
実施例2−1〜2−9の液状組成物を充填できる容器、プッシュ式操作ボタン、及び噴射ノズルを含む、図10に示すようなスプレー容器に充填し、発酵紅参を含むプッシュ式鼻腔用スプレー容器を製造した。
真空乾燥物にメタノールを加えてろ過し、HPLC分析を行った。HPLC分析は、Waters HPLC(600 controller、717 plus Autosampler、2487 dual absorbance detector)を用いて行い、カラムは、ZORBAX Edipse XDB−C18(4.6×250mm、5micron)を用い、カラムオーブンの温度は30℃、サンプルのローディング量は、10μℓとした。移動相は、100%水と100%アセトニトリルで75分間濃度勾配して得た。流速は、1分あたり2.5mℓとし、203nmで検出した。
<ウイルスの用意及びマウス鼻腔への投与>
ウイルスは、H5N1、A/プエルトリコ/8/1934(H1N1;A/PR8)及びA/フィリピン/82(H3N2サブタイプ)を有精卵(embryonated hen's egg)を用いて公知の方法で培養した(Quan FS etal.(2007)J Virol81:3514.524;Song JM et al.(2011)Proc Natl Acad Sci U S A108:757.61;Song JM et al.(2011)PLoS One6:e14538;Kim MC et al.(2013)Mol Ther21:485.92)。
発酵紅参試料A及びBの抗ウイルス活性の保護効果を理解するために、H5N1ウイルス感染後6日目のマウスの肺のウイルス濃度を分析した。
肺のウイルス濃度は、MDCK細胞を用いて、公知の方法で分析した(Quan FS et al.,J Virol(2008)82:1350-1359)。インフルエンザウイルスに感染してから6日後に肺を摘出した。簡単に、MDCK細胞が単層にシードされた6ウェルプレートに肺抽出物を順次希釈して接種し、37℃で1時間感染させた。
DEAEデキストラン、非必須アミノ酸、グルタミン及びトリプシンを含む重層培地(overlay medium)を追加し、2日間又は3日間培養した。0.25%グルタルアルデヒド(glutaraldehyde)で固定した後、1%クリスタルバイオレットで染色し、プラーク(plaque)を数えた。
発酵紅参試料Aの炎症性疾患に対する保護効果を理解するために、H5N1インフルエンザウイルスの感染後6日目のマウスの肺抽出物内の前炎症性サイトカインを分析した。サイトカインELISAは、公知の方法で行った(Quan FS et al.,Vaccine(2007)25:72-28)。Ready-Set-Go TNFα及びIL-6(eBioscience,San Diego,CA)を用いて、製造者の推奨手順に従い、肺抽出物内のサイトカインを検出した。
インフルエンザウイルスの感染は、気道及び実質組織(parenchymal tissue)内の高い浸潤性細胞とともに激しい肺の炎症を誘発する(図5のH5N1)。H5N1インフルエンザウイルス感染後6日目に、各群の肺組織切片に対して組織病理学的分析を行った(図5)。発酵紅参試料B及びH5N1インフルエンザウイルスを混合して投与したマウス群は、H5N1インフルエンザウイルスのみを投与したマウス群に比べて、肺の炎症が緩和された。特に、発酵紅参試料A及びH5N1インフルエンザウイルスを混合して投与した後6日目になるマウスは、非投与マウスの肺と類似した程度の肺組織病理を示した(図5)。
インフルエンザウイルス感染の予防及び治療効果を検証するために、ウイルス感染前後の保護効果を測定した。発酵紅参の予防効果を試験するために、発酵紅参試料A(500μg)を1w/v%水溶液でウイルス感染前の4、4.5、12又は24時間にマウスに鼻腔内投与(intranasal)した(図6)。発酵紅参の治療効果を試験するために、インフルエンザウイルスに感染されたマウスに発酵紅試料A(500μg)を1w/v%水溶液でウイルス感染3.5時間後に鼻腔内投与した(図6)。
また、ウイルスのみを単独で感染させたマウスに比べて、ウイルスと発酵紅参試料を混合して処理したマウスは、H1N1インフルエンザウイルス(A/California/2009 pandemic virus)に対して完全な抑制を示した(図6B)。
これにより、発酵紅参は、インフルエンザウイルス感染の予防及び治療効果を示し、現実的な治療にも適用可能であることを確認した。
抗体の産生は、インフルエンザウイルスに対する免疫の付与、保護と深い関連があると知られている。言い換えると、抗体を産生するB細胞が欠乏したマウスは、インフルエンザウイルスの感染から保護し難いということを意味する。発酵紅参試料AがB細胞欠乏マウスにおいて、H1N1インフルエンザウイルス感染に対して抗ウイルス保護効果を有するか調べた。以前言及したプロトコルを変更し、μMTマウスモデルを使用した。図7で確認できるように、μMTマウスを発酵紅参試料A及びH5N1インフルエンザウイルス(A/California/2009 pandemic virus)の混合物で感染させた結果、他のマウス(CD4 C57BL/6、TLR4 C57BL/6)同様に完全な保護を示した。これらのB細胞欠乏μMTマウスにおける保護効果は、発酵紅参試料がウイルス複製を抑制できるという結果とも一貫する。発酵紅参試料は、抗体を産生するB細胞がないマウスにおいても、優れた抗ウイルス活性を示した。
H5N1鳥インフルエンザウイルスに対する抗ウイルス活性を確認するために、実施例4−2又は4−7のプッシュ式口腔用スプレー容器を用いて、H5N1ウイルスを感染させたマウスに発酵紅参、又は、発酵紅参及びプロポリスを投与した。その結果、H5N1ウイルスを投与した後、発酵紅参、又は、発酵紅参及びプロポリスを投与したマウスは、体重の減少を示しておらず、H5N1ウイルスの致死量に対して抑制効果を示した。一方、H5N1ウイルスを投与した後、発酵紅参を投与していないマウスは、酷い体重減少を示し、最終的には全て死亡した。
発酵紅参スプレー剤形のウイルス複製の抑制効果を評価するために、実施例4−2及び4−7のプッシュ式口腔用スプレー容器を用いて、H5N1ウイルスを感染させたマウスに投与し、感染後6日目のマウスの肺のウイルス濃度を測定した。
H5N1ウイルスに感染されたマウスの場合、肺から相当量のウイルスが検出された。これに比べ、発酵紅参、又は、発酵紅参及びプロポリスを投与したマウス群は、かなり少量のウイルスが検出された。これは、発酵紅参スプレー剤形により提供された発酵紅参が、H5N1インフルエンザウイルスに対して肺内のウイルス複製を著しく抑制することを意味する。
インフルエンザウイルスの感染は、気道及び実質組織(parenchymal tissue)内の高い浸潤性細胞とともに酷い肺の炎症を誘発する。発酵紅参スプレー剤形の肺の組織病理学的効果を理解するために、実施例4−2及び4−7のプッシュ式口腔用スプレー容器を用いて、H5N1インフルエンザウイルスの感染後6日目に、各群の肺組織切片の組織病理学的分析を行った。
その結果、H5N1インフルエンザウイルスのみを投与したマウス群は、酷い肺の炎症を示したのに対し、発酵紅参、又は、発酵紅参及びプロポリスを投与した後6日目になるマウスは、良好な肺組織病理を示した。
Claims (14)
- 発酵人参又は発酵紅参を有効成分として含む、鼻腔粘膜、口腔粘膜、又は気道粘膜用抗インフルエンザウイルス組成物であって、
前記発酵人参又は発酵紅参が、乳酸菌発酵及び酵素発酵の2次発酵により製造されるものであり、
前記乳酸菌発酵及び酵素発酵の2次発酵が、同時に又は順次に行われてもよく、
前記乳酸菌が、ラクトバチルス・アリメンタリウス(Lactobacillus alimentarius)及びリューコノストック・メゼンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides)からなる群から選択される少なくとも一つであり、
前記酵素が、ペクチナーゼ(pectinase)、セルラーゼ(cellulase)、及びヘミセルラーゼ(hemicellulase)からなる群から選択される少なくとも一つである、前記組成物。 - 前記発酵人参又は発酵紅参が、組成物中に0.1〜50w/v%の量で含まれる、請求項1に記載の組成物。
- 前記インフルエンザウイルスが、インフルエンザウイルスA型である、請求項1に記載の組成物。
- 前記インフルエンザウイルスA型が、H1N1、H5N1、及びH3N2からなる群から選択される少なくとも一つである、請求項3に記載の組成物。
- 前記組成物が、スプレー、粉末、ゲル、軟膏、又は点滴剤(drop)の形態である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物を含む、インフルエンザウイルスによる疾患の予防又は治療のための、鼻腔粘膜、口腔粘膜、又は気道粘膜用薬剤学的組成物。
- 前記疾患が、風邪、インフルエンザ、咳、くしゃみ、鼻水、筋肉痛、咽喉頭炎、鼻閉塞、喉頭炎、喉の痛み、かすれ声、頭痛、副鼻腔の痛み、鼻炎、咽頭炎、気管支炎、喘息、発熱、呼吸困難、全身倦怠感及び悪寒から選択される少なくとも一つ以上である、請求項6に記載の薬剤学的組成物。
- 前記組成物が、スプレー、粉末、ゲル、軟膏、又は点滴剤(drop)の形態である、請求項6に記載の組成物。
- ラクトバチルス・アリメンタリウス(Lactobacillus alimentarius)及びリューコノストック・メゼンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides)を用いて、人参又は紅参を乳酸菌発酵するステップ;及びペクチナーゼ、セルラーゼ、及びヘミセルラーゼを用いて酵素発酵するステップを含む、請求項1に記載の発酵人参又は発酵紅参の製造方法。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物を含むか又は請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物をコーティングした、鼻腔粘膜、口腔粘膜、又は気道粘膜用抗インフルエンザ衛生用品。
- 前記衛生用品が、石鹸、ウェットティッシュ、トイレットペーパー、シャンプー、口腔洗浄剤、エアフレッシュナー、及び洗浄ジェルからなる群から選択される少なくとも一つである、請求項10に記載の衛生用品。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物が充填された、鼻腔粘膜、口腔粘膜、又は気道粘膜用抗インフルエンザウイルススプレー容器。
- 前記スプレー容器が、エアロゾルスプレー、プッシュ式スプレー、又は吸入器(nebulizer)である、請求項12に記載のスプレー容器。
- 請求項1に記載の組成物を含む、鼻腔粘膜、口腔粘膜、又は気道粘膜用動物用医薬品であって、インフルエンザウイルスによる疾患の予防又は治療のために使用される、前記動物用医薬品。
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