WO2018021889A1 - 점막용 항인플루엔자 바이러스 조성물 - Google Patents

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박소현
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Abstract

본 발명은 발효인삼 추출물 또는 발효홍삼 추출물을 유효성분으로 포함하는 점막용 항인플루엔자 바이러스 조성물에 관한 것이다.

Description

점막용 항인플루엔자 바이러스 조성물
본 발명은 발효인삼 또는 발효홍삼을 유효성분으로 포함하는 점막용 항인플루엔자 바이러스 조성물에 관한 것이다.
인삼은 식물 분류학상 오가피과(Panax)의 인삼속에 속하는 다년생 숙근초로서 지구상에 약 11종이 알려져 있다. 인삼은 지금까지 많은 약리실험을 통해 콜레스테롤 저하, 지질과산화 억제, 혈압강하, 혈류증가, 뇌혈관확장, 심장기능항진, 항부정맥, 항혈전, 혈소판응집 억제, 만성신부전 치료 효과, 세포독성 및 암 억제, 면역조절 작용, 기억력 증가, 뇌대사 항진, 항스트레스, 항산화 작용, 항노화 작용, 항궤양 및 위액분비 억제, 작업 능력 항진, 방사선에 대한 보호작용, 항당뇨, 해독, 간세포 효소 증가, 천식 치료, 항염증, 진통작용, 빈혈치료, 생식능력 증진 및 성수행능력 증진, 알코올 혈중농도 저하, 항알러지, 항암제 등의 활성을 가지고 있는 것으로 알려져 있다.
현재까지, 인삼(또는 홍삼)의 항바이러스 활성에 대하여 알려져 있으나, 발효인삼 또는 발효 홍삼과 관련된 항바이러스 활성은 공지된 바 없다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
한국공개특허 제10-2010-0124304호
한국공개특허 제10-2009-0037595호
한국공개특허 제10-2014-0030360호
[비특허문헌]
J. Genseng Res 38(2014) 40-46; J. Ginseng Res 38(2014) 226
본 발명의 목적은 발효인삼 또는 발효홍삼을 유효성분으로 포함하는 점막용 항인플루엔자 바이러스 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 포함하는 인플루엔자 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 치료를 위한 점막용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 포함하거나 이로 코팅된 위생용품을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 조성물이 충진된, 점막용 항인플루엔자 바이러스 스프레이 용기를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서 본 발명은 발효인삼 또는 발효홍삼을 유효성분으로 포함하는 점막용 항인플루엔자 바이러스 조성물을 제공한다.
본 발명에서 "인삼"은 홍삼을 만들기 위한 처리를 하지 않은 인삼을 말한다. 상기 인삼은 공지된 다양한 인삼을 사용할 수 있으며, 예를 들어 고려삼(Panax ginseng), 회기삼(P. quiquefolius), 전칠삼(P. notoginseng), 죽절삼(P. japonicus), 삼엽삼(P. trifolium), 히말라야삼(P. pseudoginseng) 및 베트남삼(P. vietnamensis)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게 본 발명의 인삼은 고려삼 또는 전칠삼이다.
또한, 본 발명에서 "홍삼"은 인삼을 정선하여 껍질을 벗기지 않은 채 증기로 쪄서 건조시킨 담황색 또는 담적갈색 인삼을 말한다.
본 발명의 발효인삼 또는 발효홍삼의 원료가 되는 인삼 또는 홍삼은 자연에서 채취 또는 재배된 것을 사용하거나, 또는 상업적으로 판매되는 것을 구입하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 발효인삼 또는 발효홍삼의 원료가 되는 인삼 또는 홍삼은 원생약 뿐 아니라 분말, 추출액, 추출액 분말, 농축액 또는 농축액 분말 등의 가공품을 사용할 수도 있다.
본 발명의 점막용 항인플루엔자 바이러스 조성물에는 상기 인삼 및 홍삼을 발효시킨, 발효인삼 및 발효홍삼이 포함되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 "발효인삼"은 인삼을 발효시켜 얻은 물질을 제한없이 포함하며, "발효홍삼"은 홍삼을 발효시켜 얻은 물질을 제한없이 포함한다.
본 발명의 상기 발효는 바람직하게 유산균 발효 및 효소 발효의 2차 발효 과정에 의해 수행된다.
따라서 바람직하게, 본 발명의 발효인삼 또는 발효홍삼은 각각 인삼 또는 홍삼을 유산균 발효 및 효소 발효의 2차 발효 과정을 통해 제조할 수 있다.
상기 유산균 발효 및 효소 발효는 동시에 또는 순차적으로 수행될 수 있으며, 바람직하게 상기 발효는 유산균 발효 과정 후 효소 발효가 수행된다.
본 발명의 유산균 발효에 사용되는 유산균은 당업계에 공지된 다양한 유산균을 포함하며, 예를 들어, 락토코커스(Lactococcus), 락토바실러스(Lactobacillus), 류코노스톡(Leuconostoc), 프로리오니박테리움(Propionibacterium), 엔테로코커스(Enterococcus), 비피도박테리움(Bifidobacterium), 스트렙토코커스(Streptococcus) 및 페디오코커스(Pediococcus)로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
바람직하게 본 발명의 유산균 발효에 사용되는 유산균은 락토바실러스 알리멘타리우스(Lactobacillus alimentarius), 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei), 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri), 락토바실러스 델브루엑키(Lactobacillus delbrueckii), 락토바실러스퍼멘텀(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus), 락토바실러스 헬베티쿠스(Lactobacillus helveticus), 류코노스톡 멘센테로이드스(Leuconostoc mensenteroides), 스트렙토코커스 서모필러스(Streptococcus thermophilus), 스트렙토코커스 락티스(Streptococcus lactis), 엔테로코커스 파에시엄(Enterococcus faecium), 엔테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 비피도박테리엄 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리엄 인판티스(Bifidobacterium infantis), 비피도박테리엄 브라베(Bifidobacterium brave) 및 비피도박테리엄 롱검(Bifidobacterium longum)으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
보다 바람직하게 본 발명의 유산균 발효에 사용되는 유산균은 락토바실러스 알리멘타리우스(Lactobacillus alimentarius) M-2 균주(KCTC 11054 BP) 및 류코노스톡 멘센테로이드스(Leuconostoc mensenteroides) M-3 균주(KCTC 11055 BP)로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 가장 바람직하게 본 발명의 유산균 발효에 사용되는 유산균은 락토바실러스 알리멘타리우스(Lactobacillus alimentarius) M-2 균주(KCTC 11054 BP) 및 류코노스톡 멘센테로이드스(Leuconostoc mensenteroides) M-3 균주(KCTC 11055 BP)의 조합이다.
발효에 사용되는 유산균은 천연 배지에 액체 배양한 생균을 그대로 접종하거나, 동결건조 형태의 유산균 분말과 같은 분말화 된 균주를 사용할 수 있다.
유산균의 접종은, 이에 제한되지 않으나, 인삼 또는 홍삼의 추출액에 직접 할 수 있고, 혹은 인삼 또는 홍삼 뿌리의 절편 또는 분말이 침지된 물에 할 수도 있다.
상기 발효인삼 또는 발효홍삼의 유산균 발효는 적정 온도 및 시간 동안 실시한다. 바람직하게 상기 유산균 발효는 25-45℃, 27-45℃, 29-45℃, 31-45℃, 33-45℃, 33-43℃ 또는 33-40℃ 온도에서 실시할 수 있다. 또한, 바람직하게 상기 유산균 발효는 1-20일, 4-20일, 4-18일, 4-16일, 4-14일, 6-14일, 8-14일 또는 10-14일 동안 실시할 수 있다. 보다 바람직하게 상기 유산균 발효는 33-40℃ 온도에서 10-14일 동안 실시할 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 인삼 또는 홍삼의 분말이 침지된 물에 락토바실러스 알리멘타리우스(Lactobacillus alimentarius) M-2 균주(KCTC 11054 BP) 및 류코노스톡 멘센테로이드스(Leuconostoc mensenteroides) M-3 균주(KCTC 11055 BP)를 약 0.5 내지 2 중량% 접종한 후, 25-45℃에서 1-20일동안 유산균 발효를 수행하였다.
본 발명의 효소 발효에 사용되는 효소는, 이에 제한되지 않으나, 펙티나아제(pectinase), 셀룰라아제(cellulase), 헤미셀룰라아제(hemicellulase), 자일라나아제(Xylanase), 펙토라이아제(pectolyase), 펙틴에스터라아제(pectinesterase) 및 라미나리나아제(laminarinase)로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
바람직하게, 상기 효소는 펙티나아제, 셀룰라아제 및 헤미셀룰라아제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 효소이며, 보다 바람직하게 상기 효소는 펙티나아제, 셀룰라아제 및 헤미셀룰라아제의 혼합물일 수 있다.
구체적으로, 본 발명은 락토바실러스 알리멘타리우스(Lactobacillus alimentarius) M-2 균주(KCTC 11054 BP) 및 류코노스톡 멘센테로이드스(Leuconostoc mensenteroides) M-3 균주(KCTC 11055 BP)를 이용하여 인삼 또는 홍삼을 유산균 발효하는 단계; 및 펙티나아제, 셀룰라아제 및 헤미셀룰라아제를 이용하여 효소 발효하는 단계를 포함하는 본 발명의 발효인삼 또는 발효홍삼의 제조방법을 제공한다.
상기 효소 발효는 적정 온도 및 시간 동안 실시한다. 바람직하게, 상기 효소 발효는 40-60℃, 42-60℃, 44-60℃, 46-60℃, 46-58℃, 46-56℃ 또는 47-53℃ 온도에서 실시할 수 있다. 또한, 바람직하게 상기 효소 발효는 10-90시간, 15-90시간, 20-90시간, 30-90시간, 40-90시간, 50-90시간, 60-90시간, 60-85시간, 60-80시간 또는 60-75시간 동안 실시할 수 있다. 보다 바람직하게 상기 유산균 발효는 47-53℃ 온도에서 60-75시간 동안 실시할 수 있다.
바람직하게 본 발명의 발효인삼 또는 발효홍삼은 상기와 같은 유산균 발효 및 효소 발효 후, 추출과정을 통하여 추출물 형태로 제조될 수 있다.
구체적으로 본 발명에 따른 유산균 발효 및 효소 발효가 종료된 발효인삼 또는 발효홍삼을 물, 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출하여 여과하여 추출물을 제조할 수 있다. 상기 추출용매는 물, C1-4 알코올 또는 물과 C1-4 알코올의 혼합용매를 사용할 수 있으며, C1-4 알코올 용매로는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 프로판올 및 이소프로판올 등을 사용할 수 있다.
바람직하게는 발효 과정이 종료된 발효인삼 또는 발효홍삼을 에탄올로 추출하여 발효인삼 에탄올 추출물 또는 발효홍삼 에탄올 추출물을 제조할 수 있다.
또한 상기 추출물은 추가적으로 분무건조하여 추출물 분말을 제조할 수 있고, 또는 추출 후 여과하고 여액을 농축하여 농축물을 제조할 수 있으며, 상기 농축물을 다시 분무건조하여 농축물 분말로도 제조할 수도 있다.
따라서, 본 발명의 발효인삼은 인삼 원생약 또는 이의 분말, 추출물, 추출물 분말, 농축물 또는 농축물 분말을 본 발명에 따른 발효, 바람직하게 유산균 발효 및 효소 발효시켜서 얻은 발효물 자체, 이의 추출물, 추출물 분말, 농축물 또는 농축물 분말을 제한없이 포함하며, 본 발명의 발효홍삼은 홍삼 원생약 또는 이의 분말, 추출물, 추출물 분말, 농축물 또는 농축물 분말을 본 발명에 따른 발효, 바람직하게 유산균 발효 및 효소 발효시켜서 얻은 발효물 자체, 이의 추출물, 추출물 분말, 농축물 또는 농축물 분말을 제한없이 포함한다.
바람직하게 본 발명의 상기 발효인삼 또는 발효홍삼은 조성물 중 0.1 내지 50 w/v%의 양으로 포함된다.
본 발명의 상기 유산균 발효 및 효소 발효의 2차 발효과정은 인삼과 홍삼에 포함되어 있는 진세노사이드를 생물전환(bioconversion)시키는 과정이다.
구체적으로, 인삼 또는 홍삼에는 진세노사이드 F1, 진세노사이드 F2, 진세노사이드 Rh2, PPT(protopanaxatriol), 컴파운드 K(compound K) 또는 PPD(protopanaxadiol)와 같은 진세노사이드가 검출되지 않는데, 놀랍게도, 인삼 또는 홍삼을 유산균 발효 및 효소발효 시키면 상기 진세노사이드 F1, 진세노사이드 F2, 진세노사이드 Rh2, PPT(protopanaxatriol), 컴파운드 K(compound K) 및 PPD(protopanaxadiol)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 진세노사이드가 생성된다.
구체적인 실험예에서, 본 발명에 따른 유산균 발효 및 효소 발효를 거친 발효홍삼의 진세노사이드 성분을 분석한 결과, 진세노사이드 F1, 진세노사이드 F2, 진세노사이드 Rh2, PPT(protopanaxatriol), 컴파운드 K(compound K) 및 PPD(protopanaxadiol)가 검출되는 것을 확인할 수 있었다.
본 발명에 있어서 상기 발효인삼 또는 발효홍삼은 0.05-0.50 ㎎/g 진세노사이드 F1을 포함한다. 바람직하게, 상기 발효인삼 또는 발효홍삼은 0.10-0.50 ㎎/g, 0.15-0.50 ㎎/g, 0.20-0.50 ㎎/g, 0.20-0.45 ㎎/g, 0.20-0.40 ㎎/g, 0.20-0.35 ㎎/g 또는 0.20-0.30 ㎎/g 진세노사이드 F1을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 발효인삼 또는 발효홍삼은 0.20-0.80 ㎎/g 진세노사이드 F2를 포함한다. 바람직하게, 상기 발효인삼 또는 발효홍삼은 0.25-0.80 ㎎/g, 0.30-0.80 ㎎/g, 0.35-0.80 ㎎/g, 0.40-0.80 ㎎/g, 0.45-0.80 ㎎/g, 0.45-0.75 ㎎/g, 0.45-0.70 ㎎/g 또는 0.45-0.65 ㎎/g 진세노사이드 F2를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 발효인삼 또는 발효홍삼은 0.10-1.10 ㎎/g PPT를 포함한다. 바람직하게, 상기 발효인삼 또는 발효홍삼은 0.20-1.10 ㎎/g, 0.30-1.10 ㎎/g, 0.40-1.10 ㎎/g, 0.50-1.10 ㎎/g, 0.60-1.10 ㎎/g, 0.70-1.10 ㎎/g, 0.70-1.05 ㎎/g, 0.70-1.00 ㎎/g 또는 0.70-0.95 ㎎/g PPT를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 발효인삼 또는 발효홍삼은 1.00-8.00 ㎎/g 컴파운드 K를 포함한다. 바람직하게, 상기 발효인삼 또는 발효홍삼은 1.50-8.00 ㎎/g, 2.00-8.00 ㎎/g, 3.00-8.00 ㎎/g, 3.00-7.00 ㎎/g, 3.00-6.00 ㎎/g 또는 3.00-5.00 ㎎/g 컴파운드 K를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 발효인삼 또는 발효홍삼은 0.10-3.00 ㎎/g 진세노사이드 Rh2를 포함한다. 바람직하게, 상기 발효인삼 또는 발효홍삼은 0.30-3.00 ㎎/g, 0.60-3.00 ㎎/g, 0.90-3.00 ㎎/g, 1.20-2.70 ㎎/g, 1.20-2.40 ㎎/g, 1.20-2.10 ㎎/g 또는 1.20-1.80 ㎎/g 진세노사이드 Rh2를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 발효인삼 또는 발효홍삼은 0.20-5.00 ㎎/g PPD를 포함한다. 바람직하게, 상기 발효인삼 또는 발효홍삼은 0.50-5.00 ㎎/g, 0.80-5.00 ㎎/g, 1.20-5.00 ㎎/g, 1.50-5.00 ㎎/g, 1.80-5.00 ㎎/g, 1.80-4.70 ㎎/g, 1.80-4.40 ㎎/g, 1.80-4.10 ㎎/g, 1.80-3.80 ㎎/g, 1.80-3.50 ㎎/g, 1.80-3.20 ㎎/g 또는 1.80-2.90 ㎎/g PPD를 포함할 수 있다.
본 발명의 발효인삼 또는 발효홍삼은 인플루엔자 바이러스에 대하여 항바이러스 활성을 갖는다.
구체적으로 본 발명의 발효인삼 또는 발효홍삼을 유효성분으로 포함하는 조성물은 인플루엔자 바이러스 감염에 의한 (i) 체중 감소를 완화시키고; (ii) 폐 내 바이러스의 복제를 억제하며; (iii) 염증성 사이토카인의 생성을 감소시키고; (iv) 폐 조직병리의 유도를 억제하는, 항인플루엔자 바이러스 활성을 나타낸다.
본 발명의 발효인삼 또는 발효홍삼을 유효성분으로 포함하는 조성물의 항바이러스 효능이 적용될 수 있는 인플루엔자 바이러스는 포유동물(mammals) 또는 조류(birds), 예를 들어, 조류, 사람, 개, 말, 돼지, 고양이 등을 감염시킬 수 있는 인플루엔자 바이러스를 포함한다.
바람직하게, 상기 인플루엔자 바이러스는 인플루엔자 바이러스 A형이다.
보다 바람직하게 상기 인플루엔자 바이러스 A형은 H1N1, H5N1 및 H3N2로 구성된 군으로부터 선택되는 인플루엔자 바이러스 A형일 수 있다.
본 발명의 항인플루엔자 바이러스 조성물에는 프로폴리스가 더 포함될 수 있다.
또한 상기 프로폴리스는 이에 제한되는 것은 아니나 예를 들어, 0.1 내지 20 w/v%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 발효인삼 또는 발효홍삼을 유효성분으로 포함하는 항인플루엔자 바이러스 조성물은 점막용인 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 상기 "점막용"은 점막으로의 약물 전달, 즉 점막 투여를 의미하며, 약물을 점막에 접촉, 부착, 분산 또는 투과시킴으로써 전달하는 것을 포함한다.
바람직하게 상기 점막은 비강 점막, 구강 점막 또는 기도 점막일 수 있고, 구체적으로 상기 점막은 비강 내 점막, 구강 내 점막, 상기도 점막, 하기도 점막을 모두 포함한다.
본 발명의 조성물은 점막으로 투여됨으로써 바이러스가 침입하는 경로에 직접작용하여 즉효성을 기대할 수 있는 장점이 있을 뿐아니라, 경구로 투여하는 경우에 비하여 보다 우수한 항인플루엔자 바이러스 효과를 나타낸다.
본 발명의 상기 점막용 항인플루엔자 바이러스 조성물은 스프레이(분무), 분말, 겔, 연고 또는 점적제(drop) 형태로 제공될 수 있으며, 바람직하게는 스프레이(분무) 형태일 수 있다.
본 발명은 다른 하나의 양태로서, 발효인삼 또는 발효홍삼을 유효성분을 포함하는 항인플루엔자 바이러스 조성물을 포함하는 인플루엔자 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 치료를 위한 점막용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 상기 약제학적 조성물에는 프로폴리스가 더 포함될 수 있다.
상기 발효인삼, 발효홍삼, 인플루엔자 바이러스, 점막 및 프로폴리스는 앞서 설명한 바와 같다.
상기 인플루엔자 바이러스에 의한 질환은 예를 들어 감기, 독감, 기침, 재채기, 콧물, 근육통, 인후염, 비강폐색, 후두염, 목의 통증, 쉰소리, 두통, 부기강에 대한 통증, 비염, 인두염, 기관지염, 천식, 발열, 호흡곤란, 전신무기력 및 오한에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 약제학적 조성물은 스프레이, 분말, 겔, 연고 또는 점적제(drop) 형태로 제공될 수 있으며, 바람직하게는 스프레이 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 발효인삼 또는 발효홍삼, 프로폴리스 이외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 담체로는 점막 투여용 제제의 제조에 통상적으로 사용되는 담체를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 식염수, 완충 식염수, 덱스트로스, 물, 글리세린, 등장수성 완충액 및 이들의 조합을 들 수 있다. 또한 위 담체 외에도 점도조절제, 보존제, 등장화제, pH 조정제, 유화제, 불활화제, 감미제, 향료, 산성화제 등을 적절하게 배합할 수 있다.
상기 점도조절제는 예를 들어 겔란검, 잔탄검, 구아검, 알기닌산나트륨염 및 CMC 소디움에서 선택된 점도 조절제를 사용할 수 있다.
또한 상기 유화제로는 폴리소르베이트, 글리세린지방산에스테르, 라우릴황산나트륨, 소르비탄지방산에스테르, 자당지방산에스테르, 폴리글리세린 지방산 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 또는 모노글리세라이드를 사용할 수 있다.
또한, 상기 보존제는 안식향산 나트륨, p-메틸 안식향산, p-에틸안식향산, p-프로필안식향산, 소르빈산, 소르빈산 나트륨, 소르빈 칼륨을 사용할 수 있으며, 천연 방부제인 복합황금추출물도 사용할 수 있다.
또한, 상기 감미제는 D-솔비톨, D-만니톨, 자일리톨과 같은 당알콜, 설탕, 글루코스, 말토스, 후락토스 등의 일반 감미제와 스테비오사이드, 효소처리스테비아, 수크랄로오스, 아스파탐, 아세셀팜, 사카린 등의 고감미제, 덱스트린, 사이클로덱스트린 등의 폴리사카라이드를 사용할 수 있다.
또한, 상기 향료는 천연향(허벌, 민트, 스트로베리향, 바닐라향, 벌꿀향 등) 또는 일반적으로 식품에 사용할 수 있는 합성향료를 사용할 수 있다.
또한, 상기 산성화제로 구연산, 초산, 사과산, 과즙, 주석산, 개미산, 천연 추출액 등을 사용할 수 있다.
또한, 다른 하나의 양태로서 본 발명은 발효인삼 또는 발효홍삼을 유효성분을 포함하는 항인플루엔자 바이러스 조성물을 포함하거나 이로 코팅된 위생용품을 제공한다. 상기 항인플루엔자 바이러스 조성물에는 프로폴리스가 더 포함될 수 있다.
상기 발효인삼, 발효홍삼, 인플루엔자 바이러스 및 프로폴리스는 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명의 위생용품은, 이에 제한되는 것은 아니나, 비누, 물티슈, 휴지, 삼푸, 구강청정제, 에어프레쉬너 및 세정 젤로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
또한, 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 발효인삼 또는 발효홍삼을 유효성분을 포함하는 점막용 항인플루엔자 바이러스 조성물이 충진된, 점막용 항인플루엔자 바이러스 스프레이 용기를 제공한다. 상기 항인플루엔자 바이러스 조성물에는 프로폴리스가 더 포함될 수 있다.
상기 발효인삼, 발효홍삼, 점막, 인플루엔자 바이러스 및 프로폴리스는 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명의 스프레이 용기는 본 발명의 발효인삼 또는 발효홍삼을 포함하는 조성물을 빨아올려 적용되는 점막, 예를 들어 비강, 구강 또는 기도 점막에 에어로졸 또는 안개상으로 분무할 수 있다.
상기 스프레이 용기는, 이에 제한되지는 않으나, 바람직하게 에어로졸 스프레이, 누름식 스프레이 또는 연무기(nebulizer)일 수 있다.
상기 에어로졸 스프레이는 예시적으로 도 8에 도시된 바와 같은 장치에 의해 제공될 수 있다. 구체적으로, 도 8의 에어로졸 스프레이는 발효인삼 또는 발효홍삼을 포함하는 조성물이 충진되는 공간을 제공하는 용기와, 상기 용기에 설치되어 내부에 충진된 조성물을 분무하도록 누름식으로 조작되는 작동버튼과, 압축 저장된 조성물을 공기중으로 스프레이 분사하는 분사노즐을 포함한다. 상기 작동버튼을 누르면, 압축 저장된 조성물이 내부 압력에 의해서 발포 가스와 함께 공기 중으로 분사된다.
이때 상기 발포 가스는 상기 조성물을 공기 중으로 분사시키기 위한 추진제 역할을 할 뿐만 아니라 상기 스프레이용 조성물에 기공을 형성시키는 발포제의 역할도 한다. 이러한 발포 가스로는 액화천연가스(LNG), 액화석유가스(LPG), 부탄 가스, 이소부탄 가스, 프로판 가스 디메틸에테르(dimethyl ether; DME)가 혼합된 혼합 가스 중에서 선택된 1종 이상의 가스를 사용할 수 있다. 본 발명의 발효인삼 또는 발효홍삼을 유효성분으로 포함하는 조성물은 상기와 같은 발포 가스에 의해 스프레이 용기 내에 압축 충진될 수 있다.
또한 상기 누름식 스프레이는 예시적으로 도 9에 도시된 바와 같은 구강용 스프레이 장치에 의해 제공될 수 있다. 구체적으로 도 9는 발효인삼 또는 발효홍삼을 포함하는 조성물이 충진되는 공간을 제공하는 용기와, 상기 용기에 설치되어 내부에 충진된 조성물을 분무하도록 누름식으로 조작되는 작동버튼 및 상기 조성물을 공기 중으로 스프레이 분사하는 분사노즐을 포함한다.
또한, 상기 누름식 스프레이는 예시적으로 도 10에 도시된 바와 같은 비강용 스프레이 장치에 의해 제공될 수 있다. 구체적으로 도 10은 발효인삼 또는 발효홍삼을 포함하는 조성물이 충진되는 공간을 제공하는 용기와, 상기 용기에 설치되어 내부에 충진된 조성물을 분무하도록 누름식으로 조작되는 작동버튼 및 상기 조성물을 공기 중으로 스프레이 분사하는 분사노즐을 포함한다.
상기 스프레이 용기는 사용자의 기호 등을 고려하여 천연 추출물을 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 천연 추출물은 도라지 추출물 또는 박하 추출물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 발효인삼 또는 발효홍삼의 인플루엔자 바이러스에 의한 질환의 예방 및 치료 효과에 영향을 주지 않는 통상적인 천연 추출물일 수 있다.
또한, 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 발효인삼 또는 발효홍삼을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 점막 투여하는 단계를 포함하는 인플루엔자 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한 상기 약제학적 조성물에는 프로폴리스가 더 포함될 수 있다.
상기 발효인삼, 발효홍삼, 인플루엔자 바이러스, 인플루엔자 바이러스에 의한 질환, 점막 투여 및 프로폴리스는 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명의 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 예시적으로 본 발명의 조성물의 투여는 바람직하게는 1일 당 0.001-200 mg/kg를 2~20회에 걸쳐 투여할 수 있다.
또한, 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 인플루엔자 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 발효인삼 또는 발효홍삼을 유효성분으로 포함하는 점막용 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
또한 상기 약제학적 조성물에는 프로폴리스가 더 포함될 수 있다.
상기 발효인삼, 발효홍삼, 인플루엔자 바이러스, 인플루엔자 바이러스에 의한 질환, 점막 투여 및 프로폴리스는 앞서 설명한 바와 같다.
또한, 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 발효인삼 또는 발효홍삼을 유효성분을 포함하는 항인플루엔자 바이러스 조성물을 포함하는 인플루엔자 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 치료를 위한 동물용 의약품을 제공한다.
또한 상기 약제학적 조성물에는 프로폴리스가 더 포함될 수 있다.
상기 발효인삼, 발효홍삼, 인플루엔자 바이러스, 인플루엔자 바이러스에 의한 질환, 점막 투여 및 프로폴리스는 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명의 발효인삼 또는 발효홍삼을 유효성분으로 포함하는 조성물은 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 체중 감소의 완화, 폐 내 바이러스 복제 억제, 염증성 사이토카인 생성의 감소 및 폐 조직병리의 유도를 억제함으로써 항인플루엔자 바이러스제로 유용하게 활용될 수 있다. 나아가, 상기 조성물은 점막, 예를 들어 비강 점막, 구강 점막 또는 기도 점막용으로 투여되어 경구 투여와 비교하여 더 빠르고 우수한 항인플루엔자 바이러스 활성을 나타낸다.
도 1은 마우스 감염 모델(CD4 C57BL/6)에서 H5N1 인플루엔자 바이러스에 대한 발효 홍삼 시료A 및 시료B의 항바이러스 보호효과를 나타낸다. 발효 홍삼 시료 A(또는 B) 250 ㎍ 의 1 w/v% 수용액과 H5N1 인플루엔자 바이러스를 혼합하여 투여한 마우스군(n=5)의 체중 변화를 나타낸다. “비-발효 홍삼 샘플”은 발효하지 않은 홍삼 추출물(500 ㎍, 1 w/v% 수용액) 및 H5N1 인플루엔자 바이러스를 혼합하여 투여한 대조군을 의미한다.
[규칙 제91조에 의한 정정 31.08.2017]　
도 2는 발효 홍삼 시료A의 H5N1 및 H3N2 인플루엔자 바이러스에 대한 높은 항바이러스 활성을 나타낸다. 인플루엔자 바이러스(H5N1 또는 H3N2) 및 다른 양의 발효 홍삼(시료A 또는 시료B)을 혼합하여 마우스(n=5, CD4 C57BL/6)에 투여한 마우스의 체중 변화를 나타낸다.
도 3A 및 3B는 발효 홍삼 시료의 H5N1 인플루엔자 바이러스의 복제 억제 효과를 나타낸다. H5N1 인플루엔자 바이러스 및 발효 홍삼 시료A 또는 시료B를 혼합하여 투여한 마우스군(n=5, CD4 C57BL/6)의 체중 변화 및 6일째 폐의 바이러스 농도를 분석한 결과를 나타낸다. “H5N1 only”는 홍삼 시료 없이 바이러스만 투여한 대조군을 의미한다.
도 4A 내지 4C는 발효 홍삼 시료A의 H5N1 인플루엔자 바이러스에 의한 염증성 사이토카인 생성 억제 효과를 나타낸다. H5N1 인플루엔자 바이러스 및 발효홍삼 시료A 또는 시료B를 혼합하여 투여한 마우스군(n=5, CD4 C57BL/6)의 6일째 폐 및 기관지 폐포 세척액(Bronchoalveolar lavage fluid; BALF)에서 염증성 사이토카인을 분석한 결과를 나타낸다. “H5N1 only”는 홍삼 시료 없이 바이러스만 투여한 대조군을 의미한다.
도 5는 발효 홍삼 시료A의 H5N1 인플루엔자 바이러스에 의한 폐 조직병리 유도의 억제 효과를 나타낸다. H5N1 인플루엔자 바이러스 및 발효 홍삼 시료A 또는 시료B를 혼합하여 투여한 마우스군(n=5, CD4 C57BL/6)의 6일째 폐를 적출하여 조직병리학적 분석을 실시하였다. “홍삼 A” 및 “홍삼 B”는 각각 발효 홍삼 시료A 및 H5N1 인플루엔자 바이러스, 및 발효 홍삼 시료B 및 H5N1 인플루엔자 바이러스를 혼합하여 투여한 마우스의 결과이고, “H5N1”은 H5N1 인플루엔자 바이러스만 투여한 대조군이며, “비투여군”은 발효 인삼 및 바이러스를 투여하지 않은 대조군을 의미한다.
도 6A 및 6B는 발효 홍삼 시료A를 바이러스 감염 전 또는 후에 처리에 대한 보호 효과를 나타낸다. 도 6a는 H5N1 인플루엔자 바이러스의 감염 전 또는 감염 후 마우스(CD5 C57BL/6)의 발효 홍삼 시료A의 처리에 대한 체중 변화를 나타낸다. 도 6b는 H1N1 유행성 인플루엔자 바이러스에 대한 발효 홍삼 시료A의 전처리 영향을 나타낸다.
도 7은 면역 결핍 마우스에서 H5N1 인플루엔자 바이러스에 대한 발효 홍삼 시료A의 항바이러스 효과를 나타낸다. μMT 마우스는 항체를 생성하는 B 세포가 결핍된 마우스이다. “CD4 KO 250 ㎍”은 발효 홍삼 시료A 250 ㎍을 1 w/v% 수용액으로 투여한 CD4 결핍 마우스를 의미한다.
도 8은 본 발명에 따른 점막용 에어로졸 스프레이의 예시를 도시한 그림이다.
도 9는 본 발명에 따른 누름식 구강용 스프레이의 예시를 도시한 그림이다.
도 10은 본 발명에 따른 누름식 비강용 스프레이의 예시를 도시한 그림이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 발효홍삼의 제조
인삼농협으로부터 제공받은 홍삼(Panax ginseng)을 20-30 메쉬(nesh)로 분쇄하여 발효탱크에 넣고 홍삼 무게에 대하여 20배에 상당하는 정제수를 투입하여 잘혼합한 후 120℃, 1.5 기압 하에서 15분 동안 고온 가압 처리하여 멸균하였다. 이어 발효탱크의 온도를 37℃로 냉각시켜 유지하면서 멸균된 홍삼분말 혼합물에 대한민국 등록특허 제10-0856790호 균주인 락토바실러스 알리멘타리우스(Lactobacillus alimentarius) M-2(KCTC11054BP) 및 류코노스톡 멘센테로이드(Leuconostoc mensenteroides) M-3(KCTC11055BP) 균주를 1%(v/v) 접종하였다. 접종 후, 발효탱크 온도를 37℃ 유지하면서 정해진 기간(발효홍삼 시료 A는 12일, 시료B는 5일) 동안 발효하였다. 이어 발효탱크의 온도를 50℃로 올려 유지하면서 대한민국 등록특허 제10-0877489호의 효소인 펙티나아제(pectinase), 셀룰라아제(cellulase) 및 헤미셀룰라아제(hemicellulase)의 복합물 효소(Citrozym Cloudy, Novozyme)를 5%(v/v) 첨가하고, 50℃에서 정해진 시간(발효홍삼 시료 A는 72시간, 시료B는 24시간) 동안 반응시켰다. 발효를 마친 홍삼분말 혼합물을 발효배양탱크 내에서 95℃로 2시간 동안 살균하고 이를 추출기에 넣고 70% 주정을 5배로 투입한 후 70℃의 온도에서 8시간 3회 반복 추출하였다. 추출액을 10-50 마이크로 필터로 여과한 다음 여과한 추출액을 온도 60℃, 600-700 mmHg 감압 하에서 고형분 함량이 55%으로 진공 농축하여 발효홍삼 농축액(발효홍삼 시료A 및 시료B)을 제조하였다.
실시예 2-1 내지 2-9: 발효홍삼 스프레이 제형을 위한 액상 조성물의 제조
하기 표 1에 기재된 함량으로 실시예 1에서 제조한 발효홍삼 시료 A 및 프로폴리스와 정제수를 칭량한 후, 이를 기 준비한 조제탱크에 투입하고 20 내지 60분간 교반하여 점막용 스프레이 제형을 위한 균질한 액상 조성물을 제조하였다.
[표 1]
Figure PCTKR2017008203-appb-I000001
실시예 3-1 내지 3-9: 발효홍삼을 포함하는 에어로졸 스프레이 용기의 제조
실시예 2-1 내지 2-9의 액상 조성물을 충진할 수 있는 스프레이 용기, 누름식 작동버튼 및 분사노즐을 포함하는, 도 8에 도시된 바와 같은 스프레이 용기에 충진하여, 발효홍삼을 포함하는 에어로졸 스프레이 용기를 제조하였다.
실시예 4-1 내지 4-9: 발효홍삼을 포함하는 누름식 구강용 스프레이 용기의 제조
실시예 2-1 내지 2-9의 액상 조성물을 충진할 수 있는 용기, 누름식 작동버튼 및 분사노즐을 포함하는, 도 9에 도시된 바와 같은 스프레이 용기에 충진하여, 발효홍삼을 포함하는 누름식 구강용 스프레이 용기를 제조하였다.
실시예 5-1 내지 5-9: 발효홍삼을 포함하는 누름식 비강용 스프레이 용기의 제조
실시예 2-1 내지 2-9의 액상 조성물을 충진할 수 있는 용기, 누름식 작동버튼 및 분사노즐을 포함하는, 도 10에 도시된 바와 같은 스프레이 용기에 충진하여, 발효홍삼을 포함하는 누름식 비강용 스프레이 용기를 제조하였다.
실험예 1: 발효홍삼 내 진세노사이드 분석
진공 건조물에 메탄올을 첨가하고 필터링한 다음, HPLC 분석을 하였다. HPLC 분석은, Waters HPLC(600 controller, 717 plus Autosampler, 2487 dual absorbance detector)를 사용하여 실시하였고, 컬럼은 ZORBAX Edipse XDB-C18 (4.6 x 250 mm, 5 micron), 컬럼의 오븐 온도는 30℃, 샘플의 로딩양은 10 ㎕로 하였다. 이동상으로는 100% 물과 100% 아세트니트릴로 75분간 농도구배 하여 얻었다. 유속은 분당 2.5 ㎖로 하였으며, 203 ㎚에서 검출하였다.
그 결과, 표 2에 나타난 바와 같이 발효홍삼 시료A 및 발효홍삼 시료B는 진세노사이드 F1, F2, PPT(protopanaxatriol), 컴파운드 K(compound K), Rh2 및 PPD(protopanaxadiol) 성분을 포함하는 것을 확인할 수 있었다. 발효홍삼 시료A 및 시료B의 이러한 성분은 종래의 홍삼농축액(정관장, 대한민국)에서는 발견되지 않는 발효홍삼의 특이적인 성분이다(표 2).
[표 2]
Figure PCTKR2017008203-appb-I000002
실험예 2: 발효홍삼의 항바이러스 활성_체중 및 생존률 확인
<바이러스 준비 및 마우스 비강으로의 투여>
바이러스는 H5N1, A/푸에르토리코/8/1934(H1N1; A/PR8) 및 A/필리핀/82(H3N2 서브타입)을 유정란(embryonated hen's egg)에서 공지된 방법으로 배양하였다(Quan FS et al. (2007) J Virol 81: 3514.524; Song JM et al. (2011) Proc Natl Acad Sci U S A 108: 757.61; Song JM et al. (2011) PLoS One 6: e14538; Kim MC et al. (2013) Mol Ther 21: 485.92).
마우스는 자성 BALB/c 마우스(6 주령, Harlan Laboratories)를 군 당 5-6마리씩 이용하였다. 마우스의 비강내 투여를 위해 아이소플루레인(isoflurane)으로 마취하고, 발효홍삼 시료A 또는 시료B와, H5N1, A/PR8 H1N1 바이러스(2.5 LD50) 또는 A/Philippines/82 H3N2 바이러스(2.5 LD50)를 투여하였다. 바이러스 감염된 마우스를 매일 관찰하고 체중 및 생존률을 기록하였다. 대조군으로는 발효하지 않은 홍삼 추출물을 사용하였다.
그 결과, 도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이 발효홍삼 시료A 및 시료B는 rgH5N1 조류독감 바이러스에 대하여 항바이러스 효과를 나타냈다. 구체적으로 저용량(250 ㎍/마우스)의 발효홍삼 시료A 및 시료B를 1 w/v% 수용액으로 각 마우스에 비강으로 투여한 결과, rgH5N1 바이러스 및 발효홍삼 시료A를 혼합하여 투여한 마우스는 체중 감소를 나타내지 않았고, rgH5N1 바이러스의 치사량에 대하여 완전한 억제를 나타내었다. 한편 발효홍삼 시료B를 투여한 마우스는 약간 체중이 감소하였으나 9일 후 다시 체중을 회복하였다. 그런데, 발효하지 않은 홍삼 시료(non-fermented ginseng sample)을 투여한 마우스는 그 투여량이 발효홍삼 시료의 2배임에도 불구하고, 심한 체중 감소를 나타내었고, 결국 모두 사망하였다.
또한 도 2에서 발효홍삼 시료A 및 B의 항바이러스 활성이 어느 정도인지 확인하였다. 구체적으로 H5N1 및 H3N2를 투여한 마우스에서, 발효홍삼 시료A군(500 ㎍ 또는 250 ㎍, 1 w/v% 수용액)은 체중 감소를 나타내지 않았고, 발효홍삼 시료B군(500 ㎍ 또는 250 ㎍, 1 w/v% 수용액)은 5-15% 범위에서 약한 체중 감소를 나타내었다. 반면, H5N1 및 H3N2 인플루엔자 바이러스만 투여한 마우스는 모두 심한 체중 감소를 나타내었다.
실험예 3: 발효홍삼의 항바이러스 활성_바이러스 농도 분석
발효홍삼 시료A 및 B의 항바이러스 활성의 보호 효능을 이해하기 위해, H5N1 바이러스 감염 후 6일째 마우스 폐의 바이러스 농도를 분석하였다.
폐의 바이러스 농도는 MDCK 세포를 이용하여 공지된 방법으로 분석하였다(Quan FS et al., J Virol (2008) 82:1350-1359). 인플루엔자 바이러스 감염 후 6일 후에 폐를 적출하였다. 간략하게, MDCK 세포가 단일층으로 씨드된 6웰 플레이트에 폐 추출물을 순차희석하여 접종하고, 37℃에서 1시간 동안 감염시켰다.
DEAE 덱스트란, 비필수 아미노산, 글루타민 및 트립신을 포함하는 중층 배지(overlay medium)을 추가하여 2 또는 3일 동안 배양하였다. 0.25% 글루타르알데하이드(glutaraldehyde)로 고정시킨 후 1% 크리스탈 바이올렛으로 염색한 후에 플라크(plaque)를 세었다.
그 결과, 체중 변화의 패턴은 발효홍삼 시료A 및 시료B에서 유사하게 관찰되었다(도 3A). H5N1 바이러스 감염된 마우스의 폐에서 평균 7.4×105 PFU(particle forming units) 바이러스가 검출되었다(도 3B). 발효홍삼 시료B 및 바이러스를 혼합하여 투여한 마우스는 1.5×105 PFU의 유의하게 낮은 바이러스 농도를 나타내었다(도 3B). 놀랍게도, 발효홍삼 시료A를 투여한 마우스 군에서는 검출한계 이하의 폐 내 바이러스 농도를 나타내었다(도 3B). 이는 발효홍삼 시료A가 H5N1 인플루엔자 바이러스에 대하여 폐 내 바이러스 복제를 완전히 억제시킴을 의미한다.
실험예 4: 발효홍삼의 항바이러스 활성_사이토카인 농도 분석
발효홍삼 시료A의 염증성 질환에 대한 보호 효과를 이해하기 위해, H5N1 인플루엔자 바이러스의 감염 후 6일째 마우스의 폐 추출물 내 전염증성 사이토카인의 정도를 분석하였다. 사이토카인 ELISA는 공지된 방법으로 실시하였다(Quan FS et al., Vaccine (2007) 25:72-28). Ready-Set-Go TNFα 및 IL-6(eBioscience, San Diego, CA)를 사용하여 제조자의 권장 절차에 따라 폐 추출물 내 사이토카인을 검출하였다.
그 결과, H5N1 인플루엔자 바이러스만 투여한 마우스는 폐 및 기관지 폐포 세척액(bronchoalveolar lavage fluids; BALF) 내 높은 염증성 사이토카인(IL-6, TNF-α)의 농도를 나타내었다(도 4A 내지 4C). H5N1 인플루엔자 바이러스 및 발효홍삼 시료B를 혼합하여 투여한 마우스군은 BALF 내 낮은 염증성 사이토카인 농도를 나타내었다(도 4B). 발효홍삼 시료A와 시료B 모두에서 H5N1 인플루엔자 바이러스 단독 투여군에 비해 폐 내 염증성 사이토카인을 감소시키는 효력을 나타내었다(도 4A 및 4C). 특히, 발효홍삼 시료A 및 H5N1 인플루엔자 바이러스를 혼합하여 투여한 마우스군은 비투여 마우스군과 거의 유사한 정도로 전염증 사이토카인이 거의 완전히 억제되었다(도 4A 내지 4C). 그러므로, 이러한 결과는 발효홍삼 시료가 H5N1 인플루엔자 바이러스 의한 염증성 사이토카인의 생성을 억제함을 의미한다.
실험예 5: 발효홍삼의 항바이러스 활성_조직병리학적 효과 분석
인플루엔자 바이러스의 감염은 기도 및 실질조직(parenchymal tissue) 내 높은 침윤성 세포와 함께 심한 폐 염증을 유발한다(도 5의 H5N1). H5N1 인플루엔자 바이러스 감염 후 6일째, 각 군의 폐 조직 섹션에 대한 조직병리학적 분석을 실시하였다(도 5). 발효홍삼 시료B 및 H5N1 인플루엔자 바이러스를 혼합하여 투여한 마우스군은 H5N1 인플루엔자 바이러스만 투여한 마우스 군 보다는 폐 염증 정도가 완화되었다. 특히 발효홍삼 시료A 및 H5N1 인플루엔자 바이러스를 혼합하여 투여 후 6일째 마우스는 비투여 마우스의 폐와 유사한 정도의 폐 조직병리를 나타내었다(도 5).
실험예 6: 발효홍삼의 비강 점막 투여에 따른 항바이러스 활성
인플루엔자 바이러스 감염에 대한 예방 및 치료 효과를 검증하기 위해, 바이러스 감염 전/후의 보호 효과를 결정하였다. 발효홍삼의 예방 효과를 시험하기 위해, 발효홍삼 시료A(500 ㎍)를 1 w/v% 수용액으로 바이러스 감염 전 4, 4.5, 12 또는 24시간에 마우스에 비강내 투여(intranasal)하였다(도 6). 발효홍삼의 치료 효과를 시험하기 위해, 인플루엔자 바이러스 감염 마우스에 발효홍삼 시료A(500 ㎍)를 1 w/v% 수용액으로 바이러스 감염 3.5 시간 후에 비강내 투여하였다(도 6).
그 결과, 발효홍삼의 처리는 H5N1 인플루엔자 바이러스 감염의 전처리 및 후처리 모두에서 보호효과및 치료효과를 확인할 수 있었다. 특히, 전처리에서 우수한 보호 효과를 관찰할 수 있었다(도 6A).
또한, 바이러스만 단독으로 감염시킨 마우스와 비교하여 바이러스-발효홍삼 시료를 혼합하여 처리한 마우스는 H1N1 인플루엔자 바이러스(A/California/2009 pandemic virus)에 대하여 완전한 억제를 나타내었다(도 6B).
이를 통해, 발효홍삼은 인플루엔자 바이러스 감염에 대한 예방 및 치료 효과를 나타내 현실적인 치료에도 적용이 가능함을 확인하였다.
실험예 7: 면역 결핍 마우스에서의 효과
항체의 생성은 인플루엔자 바이러스에 대한 면역 부여 보호와 깊은 연관이 있다고 알려져 있다. 다시 말해서, 항체-생성 B-세포 결핍 마우스는 인플루엔자 바이러스 감염으로부터 보호하기 어려움을 의미한다. 발효홍삼 시료A가 B-세포 결핍 마우스에서 H1N1 인플루엔자 바이러스 감염에 대하여 항바이러스 보호 효과를 갖는지 조사하였다. 이전에 언급한 프로토콜을 수정하여 μMT 마우스 모델을 사용하였다. 도 7에서 확인할 수 있듯이, μMT 마우스를 발효홍삼 시료A 및 H5N1 인플루엔자 바이러스(A/California/2009 pandemic virus)의 혼합물로 감염시킨 결과, 다른 마우스(CD4 C57BL/6, TLR4 C57BL/6)에서 관찰된 것과 같이 완전한 보호를 나타내었다. 이러한 B 세포-결핍 μMT 마우스에서의 보호 효과는 발효홍삼 시료가 바이러스 복제를 억제할 수 있다는 결과와 일관된다. 발효홍삼 시료는 항체를 생성하는 B 세포가 없는 마우스에서도 우수한 항바이러스 활성을 나타내었다.
실험예 8: 발효홍삼 스프레이 제형의 항바이러스 활성 평가
H5N1 조류독감 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 확인하기 위해, 실시예 4-2 또는 4-7의 누름식 구강용 스프레이 용기를 사용하여, H5N1 바이러스를 감염시킨 마우스에 발효홍삼 또는 발효홍삼 및 프로폴리스를 투여하였다. 그 결과, H5N1 바이러스 투여 후 발효홍삼 또는 발효홍삼 및 프로폴리스를 투여한 마우스는 체중 감소를 나타내지 않았고, H5N1 바이러스의 치사량에 대하여 억제효과를 나타내었다. 반면, H5N1 바이러스 투여 후, 발효홍삼을 투여하지 않은 마우스는 심한 체중 감소를 나타내었고, 결국 모두 사망하였다.
실험예 9: 발효홍삼 스프레이 제형의 체내 바이러스 복제 억제 활성 평가
발효홍삼 스프레이 제형의 항바이러스 바이러스 복제 억제 효능 평가를 위해, 실시예 4-2 및 4-7 의 누름식 구강용 스프레이 용기를 사용하여, H5N1 바이러스를 감염시킨 마우스에 투여하고, 감염 후 6일째 마우스 폐의 바이러스 농도를 결정하였다.
H5N1 바이러스 감염된 마우스의 경우, 폐에서 상당량의 바이러스가 검출되었다. 이에 비해 발효홍삼 또는 발효홍삼 및 프로폴리스를 투여했던 마우스 군에서는 상당히 적은 양의 바이러스가 검출되었다. 이는 발효홍삼 스프레이 제형을 통해 제공된 발효홍삼이 H5N1 인플루엔자 바이러스에 대하여 폐 내 바이러스 복제를 현저히 억제시킴을 의미한다.
실험예 10: 발효홍삼 스프레이 제형의 조직병리학적 효과
인플루엔자 바이러스의 감염은 기도 및 실질조직(parenchymal tissue) 내 높은 침윤성 세포와 함께 심한 폐 염증을 유발한다. 발효홍삼 스프레이 제형의 폐의 조직병리학적 효과를 이해하기 위해, 실시예 4-2 및 4-7 의 누름식 구강용 스프레이 용기를 사용하여, H5N1 인플루엔자 바이러스 감염 후 6일째, 각 군의 폐 조직 섹션에 대한 조직병리학적 분석을 실시하였다.
그 결과, H5N1 인플루엔자 바이러스만 투여한 마우스 군은 상당한 폐 염증을 나타낸 반면, 발효홍삼 또는 발효홍삼 및 프로폴리스를 투여한 후 6일째 마우스는 양호한 폐 조직병리를 나타내었다.

Claims (22)

  1. 발효인삼 또는 발효홍삼을 유효성분으로 포함하는 점막용 항인플루엔자 바이러스 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 발효인삼 또는 발효홍삼은 유산균 발효 및 효소 발효의 2차 발효에 의해 제조된 것인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 유산균은 락토코커스(Lactococcus), 락토바실러스(Lactobacillus), 류코노스톡(Leuconostoc), 프로리오니박테리움(Propionibacterium), 엔테로코커스(Enterococcus), 비피도박테리움(Bifidobacterium), 스트렙토코커스(Streptococcus) 및 페디오코커스(Pediococcus)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 유산균인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 유산균은 락토바실러스 알리멘타리우스(Lactobacillus alimentarius), 락토바실러스 사케이(Lactobacillus sakei), 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri), 락토바실러스 델브루엑키(Lactobacillus delbrueckii), 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus), 락토바실러스 헬베티쿠스(Lactobacillus helveticus), 류코노스톡 멘센테로이드스(Leuconostoc mensenteroides), 스트렙토코커스 서모필러스(Streptococcus thermophilus), 스트렙토코커스 락티스(Streptococcus lactis), 엔테로코커스 파에시엄(Enterococcus faecium), 엔테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 비피도박테리엄 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리엄 인판티스(Bifidobacterium infantis), 비피도박테리엄 브라베(Bifidobacterium brave) 및 비피도박테리엄 롱검(Bifidobacterium longum)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 유산균인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 유산균은 락토바실러스 알리멘타리우스(Lactobacillus alimentarius) M-2 균주(KCTC 11054 BP) 및 류코노스톡 멘센테로이드스(Leuconostoc mensenteroides) M-3 균주(KCTC 11055 BP)인 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 효소는 펙티나아제(pectinase), 셀룰라아제(cellulase), 헤미셀룰라아제(hemicellulase), 자일라나아제(Xylanase), 펙토라이아제(pectolyase), 펙틴에스터라아제(pectinesterase) 및 라미나리나아제(laminarinase)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 효소인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 발효인삼 또는 발효홍삼이 조성물 중 0.1 내지 50 w/v%의 양으로 포함되는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 인플루엔자 바이러스는 인플루엔자 바이러스 A형인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 인플루엔자 바이러스 A형은 H1N1, H5N1 및 H3N2로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점막은 비강 점막, 구강 점막 또는 기도 점막인 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 스프레이, 분말, 겔, 연고 또는 점적제(drop) 형태인 조성물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 인플루엔자 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 치료를 위한 점막용 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 질환은 감기, 독감, 기침, 재채기, 콧물, 근육통, 인후염, 비강폐색, 후두염, 목의 통증, 쉰소리, 두통, 부기강에 대한 통증, 비염, 인두염, 기관지염, 천식, 발열, 호흡곤란, 전신무기력 및 오한에서 선택되는 어느 하나 이상인 약제학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 점막은 비강 점막, 구강 점막 또는 기도 점막인 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 상기 조성물은 스프레이, 분말, 겔, 연고 또는 점적제(drop) 형태인 조성물.
  16. 락토바실러스 알리멘타리우스(Lactobacillus alimentarius) M-2 균주(KCTC 11054 BP) 및 류코노스톡 멘센테로이드스(Leuconostoc mensenteroides) M-3 균주(KCTC 11055 BP)를 이용하여 인삼 또는 홍삼을 유산균 발효하는 단계; 및
    펙티나아제, 셀룰라아제 및 헤미셀룰라아제를 이용하여 효소 발효하는 단계를 포함하는 제1항의 발효인삼 또는 발효홍삼의 제조방법.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하거나 이로 코팅된 위생용품.
  18. 제17항에 있어서, 상기 위생용품은 비누, 물티슈, 휴지, 삼푸, 구강청정제, 에어프레쉬너 및 세정 젤로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 위생용품.
  19. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 조성물이 충진된, 점막용 항인플루엔자 바이러스 스프레이 용기.
  20. 제19항에 있어서, 상기 점막은 비강 점막, 구강 점막 또는 기도 점막인 스프레이 용기.
  21. 제19항에 있어서, 상기 스프레이 용기는 에어로졸 스프레이, 누름식 스프레이 또는 연무기(nebulizer)인 스프레이 용기.
  22. 제1항의 조성물을 포함하는 인플루엔자 바이러스에 의한 질환의 예방 또는 치료를 위한 동물용 의약품.
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