WO2022260454A1 - 장수만리화 추출물을 포함하는 아토피 피부염 치료용 또는 피부 장벽 강화용 또는 노화 방지용 조성물 - Google Patents

장수만리화 추출물을 포함하는 아토피 피부염 치료용 또는 피부 장벽 강화용 또는 노화 방지용 조성물 Download PDF

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skin
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forsythia
atopic dermatitis
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권유진
조수연
정상훈
김영주
김지윤
권재영
이재욱
권학철
황호성
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한국과학기술연구원
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Definitions

  • composition for atopic dermatitis treatment relates to a composition for atopic dermatitis treatment, skin barrier strengthening, anti-aging, anti-inflammatory or anti-allergic composition containing an extract of Jangsu Manli.
  • Atopic dermatitis is a chronic, recurrent inflammatory skin disease characterized by dry, flaky, scaly skin, inflammation, increased skin permeability, and sensitivity to common and harmless factors, and is susceptible to superficial infection. , a disease that presents with severe seizures and itching.
  • Lymphocytes in atopic dermatitis lesions have an increased CD4:CD8 ratio of about 7:1 and show strong reactivity to interleukin-4 (IL-4), so the immune response by Th2 helper T cells is dominant. do. Histologically, hyperkeratosis, dyskeratosis, acanthosis, intercellular edema, expansion of small blood vessels, and infiltration of perivascular cells such as basophils, mast cells, eosinophils, lymphocytes, and histiocytes appear in the upper dermis.
  • IL-4 interleukin-4
  • the main factors of atopic dermatitis known so far include genetic factors, immunological factors, and environmental factors.
  • interleukin-4, interleukin-5, and interleukin-13 produced when Th2 helper T cells are activated by factors and antigens caused by filaggrin gene mutation stimulate B cells to produce immunoglobulin E (Immunoglobulin E).
  • a treatment for atopic dermatitis has not yet been established.
  • drugs for atopic dermatitis include steroids and antihistamines.
  • Steroids are currently the most effective treatment for atopic dermatitis, and they are effective in atopic dermatitis through strong anti-inflammatory action that suppresses the allergic inflammatory response. Tolerance develops at higher concentrations.
  • Antihistamines have an excellent effect on suppressing allergic symptoms caused by histamine and are effective in relieving itching in atopic dermatitis, but have side effects such as drowsiness, concentration disorder, and lethargy.
  • the skin barrier can be largely classified into a skin barrier formed by intercellular bonding of keratinocytes present in the epidermal layer and a skin barrier formed by connective tissue called basement membrane between the epidermal layer and the dermal layer. Damage to the barrier function is caused by a decrease in ceramide in the lipids of the stratum corneum, loss of keratinocyte binding, collapse and loss of basement membrane structure, etc. Inflammatory reactions may be triggered or aggravated, and skin dryness and pruritus may occur. In particular, since deficiency of filaggrin gene expression or reduction of collagen can cause defects in the skin barrier, it is recognized as an important target for strengthening the skin barrier.
  • dermatitis caused by an immunological abnormality such as atopy can damage the skin barrier function, leading to a vicious cycle of exacerbating atopic dermatitis. Therefore, blocking the vicious cycle as described above by strengthening the skin barrier becomes one of the important tasks of treating atopic dermatitis.
  • the inventors of the present invention solve the above problems by preparing a composition for strengthening the skin barrier and treating atopy, which is more effective than conventional steroids, while being able to be used for a long period of time by preparing a composition containing the natural product-based extract of Jangsu Manlihwa as an active ingredient. did
  • One aspect provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of atopic dermatitis, comprising an extract of longevity [Forsythia nakaii (Uyeki) T.B.Lee (alias: Forsythia velutina Nakai)] as an active ingredient.
  • Another aspect provides a pharmaceutical composition for strengthening the skin barrier and improving skin barrier damage, comprising an extract of longevity manliflower [Forsythia nakaii (Uyeki) T.B.Lee (alias: Forsythia velutina Nakai)] as an active ingredient.
  • Another aspect provides a cosmetic composition for strengthening the skin barrier, improving skin barrier damage, improving skin elasticity, or anti-aging, containing an extract of Forsythia nakaii (Uyeki) T.B.Lee (Forsythia velutina Nakai)] extract.
  • Another aspect provides a cosmetic composition for improving or preventing atopic dermatitis, which includes an extract of Forsythia nakaii (Uyeki) T.B.Lee (alias: Forsythia velutina Nakai)].
  • Another aspect provides an anti-inflammatory or anti-allergic composition
  • an extract of Forsythia nakaii Uyeki
  • T.B.Lee alias: Forsythia velutina Nakai
  • One aspect provides a pharmaceutical composition for preventing or treating atopic dermatitis comprising Forsythia nakaii (Uyeki) T.B.Lee) extract as an active ingredient.
  • longevity manlihwa (Forsythia nakaii or Forsythia velutina or Forsythia densiflora or Rangium nakaii)
  • Forsythia is a deciduous shrub of the dicotyledonous plant Gentian Oleaceae, and is a kind of Korean Forsythia, which may be named Perfume Flower Tree or Longevity Forsythia. have.
  • the longevity manli flower may be a longevity manli flower cultivated in the sun, or a longevity manli flower cultivated in the shade.
  • the longevity manlihwa may be a longevity manlihwa.
  • extract means a material obtained by separating from the whole plant or flowers of longevity. Preferably, it may be extracted from the outpost.
  • the extract may be extracted from natural, hybrid or mutant plants of the corresponding plant, and may also be extracted from plant tissue culture.
  • the extract may be extracted by at least one method selected from the group consisting of vacuum extraction, hot water extraction, reflux extraction, hot water extraction, cold brew extraction, room temperature extraction, ultrasonic extraction, steam extraction, and fractional extraction, and specifically, reflux extraction or cold brew. It may have been extracted by extraction.
  • the extraction solvent of the long-lived manliflower extract may be a protic polar solvent or an aprotic polar and non-polar solvent.
  • the protic polar solvent may be water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, or butanol.
  • the aprotic polar solvent may be dichloromethane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetone, 2-butanone, or hexamethylphosphoramide.
  • the non-polar solvent may be pentane, hexane, chloroform, or diethyl ether.
  • the non-polar solvent excludes benzene.
  • the solvent is a C1-C6 alcohol, a C3-C10 ester, such as a C3-C10 acetate, a C3-C10 ketone, a C1-C6 unsubstituted or halogenated hydrocarbon, a C2-C10 ring ether, a mixture thereof or a mixture of one or more of the above solvents and water.
  • the solvent may be ethanol, propanol, acetonitrile, ethyl acetate, acetone, 2-butanone, chloroform, dichloromethane, hexane, a mixture thereof, or a mixture of one or more of the above solvents and water.
  • the hydrocarbon may be an alkane, alkene, or alkyne.
  • the solvent may be a mixture of C1, C2, C3 to C4 alcohol or water and C1-C4 alcohol.
  • the extraction solvent of the long-lived manliflower extract may be a mixture of ethanol and water, and the ethanol aqueous solution is 25 to 100% (v / v), 25 to 95% (v / v), 25 to 90% (v/v), 25 to 85% (v/v), 25 to 80% (v/v), 30 to 100% (v/v), 30 to 95% (v/v), 30 to 90% (v/v), 30 to 85% (v/v), 30 to 80% (v/v), 35 to 100% (v/v), 35 to 95% (v/v), 35 to 90% (v/v), 35 to 85% (v/v), 35 to 80% (v/v), 40 to 100% (v/v), 40 to 95% (v/v), 40 to 90% (v/v), 40 to 85% (v/v), 40 to 80% (v/v), 45 to 100% (v/v), 45 to 95% (v/v), 45 to 90% (v/v), 45 to 85% (v/v), 45 to 80% (v/v),
  • the longevity manliflower extract is 55 to 90% (v / v), 60 to 90% (v / v), 65 to 90% (v / v), 70 to 90% (v / v) , 50 to 85% (v/v), 55 to 85% (v/v), 60 to 85% (v/v), 65 to 85% (v/v), 65 to 85% (v/v) Alternatively, it may be extracted using 65 to 80% (v/v) ethanol.
  • atopic dermatitis can be used interchangeably with “atopic”, “atopic disease”, etc., and is a chronic allergic inflammatory disease that occurs on the skin, and is characterized by dry skin, scaly skin with a lot of horny skin, skin It can refer to a disease accompanied by symptoms such as inflammation, increased skin permeability, susceptibility to skin surface infection, seizures and itching.
  • skin barrier refers to the stratum corneum composed of keratinocytes as the upper layer of the epidermis, which is the outermost layer of the skin. It is the most important first line of defense against toxic substances, microorganisms, mechanical irritation, and ultraviolet rays, and may function to provide an environment in which the skin can perform normal functions by suppressing electrolyte or water loss through the skin.
  • the term “strengthen the skin barrier” means to treat and improve skin barrier damage by strengthening the barrier function of the stratum corneum located at the outermost layer of the skin.
  • prevention of skin barrier damage refers to skin protection and skin condition improvement, skin protection and skin inflammatory reaction relief, or skin barrier function improvement, skin cell dense connective tissue strengthening, skin irritation relief, skin cell proliferation and regeneration It means a concept that includes all functions, antioxidant properties, and collagen synthesis enhancement properties.
  • treating skin inflammation means improving and treating skin problems such as skin inflammation, skin hyperimmune reaction, and itching.
  • the alleviation of inflammation refers to suppression of inflammation, and the inflammation is one of the defense responses of biological tissues to certain stimuli, and refers to a complex lesion in which three things are combined: tissue deterioration, circulatory disorder and exudation, and tissue proliferation.
  • Inflammatory response refers to a non-specific defense action that creates a hostile environment for microorganisms invading the wound site by innate immunity.
  • the term "reinforcement of tight junction” means that the outermost barrier is strengthened through simple strengthening of tight junction between keratinocytes.
  • the composition of one aspect may be to prevent aging or alleviate symptoms of atopic dermatitis by preventing substance permeation or evaporation of moisture by strengthening dense bonds between keratinocytes and strengthening the skin basement membrane.
  • the term "reinforcement of basement membrane connective tissue” means that the structural integrity of glycoprotein, collagen, or laminin, which is a basement membrane tissue between the epidermal layer and the dermis layer, is strengthened, along with the outermost epidermal skin barrier, between the epidermal layer and the dermis layer. Forms an internal skin barrier.
  • the composition of one aspect may strengthen the skin barrier and prevent aging by increasing the structural and functional stability of the skin by strengthening the basement membrane connective tissue.
  • collagen synthesis enhancement refers to any process of maintaining or increasing the concentration of collagen in the skin by inhibiting collagen degradation or promoting collagen synthesis, specifically improving the expression level of Collagen1, It may be to suppress the expression level of MMP-1, a collagen degrading enzyme.
  • the term "increase in the thickness of the skin basement membrane” means to strengthen or increase the physical thickness of the basement membrane, which is a structure that distinguishes between epidermal and dermal tissues and supports cells of the epidermal layer.
  • One aspect of the composition may be one that strengthens the internal skin barrier by increasing the thickness of the skin basement membrane.
  • the composition of one aspect may prevent aging by strengthening dense connective tissue, inhibiting collagen degradation and promoting collagen synthesis, thereby enhancing elasticity of the dermal layer.
  • composition of one aspect may strengthen the skin barrier composed of the epidermal layer and the basement membrane by strengthening the basement membrane between the epidermal layer and the dermal layer or alleviate symptoms of atopic dermatitis.
  • the composition may enhance skin barrier function and improve skin barrier function.
  • the composition may increase the moisture content of the skin, and the composition inhibits degranulation of immune cells, reduces the number of infiltrated eosinophils or mast cells in the dermatitis lesion, or increases the epidermal basement membrane thickness. or reducing the amount of immunoglobulin E (IgE) or interleukin-4 (IL-4) secreted from cells in vitro or in a subject.
  • IgE immunoglobulin E
  • IL-4 interleukin-4
  • it may be to inhibit the STAT6 signaling pathway, which is a sub-signaling pathway of interleukin-4. Therefore, the composition can be used to prevent atopic dermatitis, relieve symptoms of atopic dermatitis, treat or strengthen the skin barrier.
  • the composition may have an effect of reducing or improving the aftereffects of atopic dermatitis by reducing the thickness of the skin or epidermis of the atopic dermatitis lesion site.
  • the composition may increase epidermal basement membrane thickness, enhance epithelial cell tightness, inhibit collagen degradation, or increase collagen synthesis. Therefore, the composition can be used to strengthen the skin barrier and improve or prevent aging.
  • prevention refers to any action that suppresses or delays the onset of atopic dermatitis by administering a composition of one aspect.
  • treatment refers to any activity in which symptoms of atopic dermatitis are improved or beneficially changed by administration of the composition of one aspect.
  • the term “improvement” refers to any activity that at least reduces a parameter related to the condition being treated, eg, the severity of a symptom.
  • the Jangsu Manlihwa extract is 0.001% to 95% by weight, for example, 0.01% to 80% by weight, 0.01% to 60% by weight, 0.01% to 40% by weight, 0.01% to 40% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition may be formulated as an external skin preparation.
  • the composition may be a liquid formulation, ointment formulation, cream formulation, lotion formulation, spray formulation, patch formulation, gel formulation, or an external skin formulation in the form of an aerosol formulation.
  • the external skin preparation is a component usually used in external preparations for skin such as cosmetics or pharmaceuticals, for example, water-based components, oil-based components, powder components, alcohols, moisturizers, thickeners, ultraviolet absorbers, whitening agents, preservatives, antioxidants, surfactants, and fragrances. , colorants, various skin nutrients, etc. can be appropriately blended as needed.
  • the external skin preparations include metal sequestering agents such as disodium edetate, trisodium edetate, sodium citrate, sodium polyphosphate, sodium metaphosphate, and gluconic acid, caffeine, tannin, bellapamil, licorice extract, glabridin, and calin.
  • Hot-water extracts of fruits, various herbal medicines, tocopherol acetate, glycyrrhizic acid, tranexamic acid and its derivatives or salts and other drugs, vitamin C, magnesium ascorbate phosphate, ascorbic acid glucoside, arbutin, kojic acid, glucose, fructose, Sugars, such as trehalose, etc. can also be mix
  • Another aspect provides a food composition for preventing, improving, strengthening or improving the skin barrier of atopic dermatitis, comprising an extract of longevity flower as an active ingredient.
  • Mansujanglihwa extract, skin barrier and atopic dermatitis are as described above.
  • the composition may enhance skin barrier function and improve skin barrier function.
  • the composition may increase the moisture content of the skin or decrease the thickness of the skin or epidermis at the atopic dermatitis lesion site, and the composition may inhibit the degranulation of immune cells or reduce the atopic dermatitis lesion site reducing the number of infiltrated eosinophils or mast cells, increasing the epidermal basement membrane thickness, or reducing the amount of immunoglobulin E (IgE) or interleukin-4 (IL-4) secreted from cells in vitro or in a subject it could be Therefore, the composition can be used to prevent atopic dermatitis, relieve symptoms of atopic dermatitis, treat or strengthen the skin barrier.
  • IgE immunoglobulin E
  • IL-4 interleukin-4
  • the composition may increase epidermal basement membrane thickness or strengthen the dense connective tissue of epithelial cells, inhibit collagen degradation, or increase collagen synthesis. Therefore, the composition can be used to strengthen the skin barrier and improve or prevent aging.
  • the food composition may be a health functional food composition.
  • the food composition may be used alone or in combination with other foods or food ingredients, and may be appropriately used according to conventional methods.
  • the mixing amount of the active ingredient may be suitably determined depending on the purpose of use, and generally, the composition may be added in an amount of 0.01 to 90 parts by weight based on the total weight of the food, for example, 15 parts by weight or less, or 10 parts by weight or less. can be added in any amount. In addition, in the case of long-term intake for the purpose of health and hygiene or health control, the amount may be less than the above range.
  • the food is meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, chewing gum, dairy products including ice cream, various soups, beverages, tea, drinks, alcohol, beverages, and vitamin complexes. It is not limited and may include all foods in a conventional sense, for example, health functional foods in a conventional sense.
  • the food composition may additionally include various flavoring agents, sweeteners, or natural carbohydrates.
  • the natural carbohydrates may be monosaccharides such as glucose and fructose, disaccharides such as maltose and sucrose, polysaccharides such as dextrin and cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol.
  • the sweetener may be a natural sweetener such as thaumatin or stevia extract, or a synthetic sweetener such as saccharin or aspartame.
  • the food composition is also used in nutrients, vitamins, electrolytes, flavors, colorants, pectic acid and its salts, alginic acid and its salts, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonated beverages carbonation agent, or a combination thereof.
  • the food composition may also include natural fruit juice, fruit juice beverages, fruit flesh for preparing vegetable beverages, or a combination thereof.
  • Another aspect provides a cosmetic composition for strengthening the skin barrier, damaging the skin barrier, improving skin elasticity, or inhibiting skin aging, including an extract of longevity flower.
  • Another aspect provides a cosmetic composition for improving or preventing atopic dermatitis, which includes an extract of Jangsu Manlihwa.
  • the composition may be used to prevent or improve atopic dermatitis, strengthen skin barrier, improve skin elasticity, improve skin barrier damage, prevent aging, or moisturize the skin.
  • the Jangsu Manlihwa extract, skin barrier and atopic dermatitis are as described above.
  • the term "improving or enhancing skin elasticity” in the present specification means improving wrinkles caused by a decrease in skin elasticity due to skin aging. That is, when the skin elasticity is reduced, the muscles under the epidermis are folded and stretched repeatedly due to the decrease and degeneration of collagen fibers in the skin, resulting in skin wrinkles. This includes both preventing and suppressing wrinkle formation by improving the reduced skin elasticity. Accordingly, the improvement of skin elasticity may include suppression of skin aging and/or improvement of skin wrinkles, and the composition may include use of suppressing skin aging and/or improving skin wrinkles.
  • skin wrinkles refers to fine lines caused by deterioration of the skin, which may be caused by genes, reduction of collagen and elastin present in the skin dermis, external environment, and the like. Accordingly, the "improvement of skin wrinkles” means suppressing or inhibiting the formation of wrinkles on the skin, or alleviating wrinkles already formed.
  • the term "inhibiting skin aging” may mean suppressing or delaying skin aging regardless of the cause of aging.
  • the composition of one aspect may inhibit or delay skin aging by strengthening skin dense connective tissue, inhibiting collagen degradation or promoting collagen synthesis, accompanied by an increase in collagen and elastic tissue in the skin.
  • the composition may enhance the skin barrier function and increase the moisture content of the skin.
  • the composition may reduce the thickness of the skin or epidermis of the atopic dermatitis lesion site.
  • the composition inhibits degranulation of immune cells, reduces the number of infiltrated mast cells in atopic dermatitis lesions, or reduces the amount of IgE or IL-4 secreted from cells in vitro or in a subject.
  • the composition may be used to prevent atopic dermatitis, alleviate symptoms of atopic dermatitis, improve atopic dermatitis, or moisturize the skin.
  • the composition may increase epidermal basement membrane thickness or strengthen the dense connective tissue of epithelial cells, inhibit collagen degradation, or increase collagen synthesis.
  • the composition can be used to strengthen the skin barrier and improve, delay or prevent aging.
  • the cosmetic composition is a lotion (skin lotion), skin softener, skin toner, astringent, lotion, milk lotion, moisture lotion, nutrient lotion, massage cream, nutrient cream, moisture cream, hand cream, foundation, essence, nutrient essence, pack, Soaps, cleansing foams, cleansing lotions, cleansing creams, body lotions, body cleansers, suspensions, gels, powders, pastes, mask packs or sheets, or formulations including aerosol compositions can be prepared. Compositions of such formulations may be prepared according to conventional methods in the art.
  • the cosmetic composition may further contain preservatives, stabilizers, surfactants, solubilizers, humectants, emollients, ultraviolet absorbers, preservatives, bactericides, antioxidants, pH adjusters, organic and inorganic pigments, fragrances, cooling agents or antiperspirants.
  • preservatives such as the moisturizer can be easily selected by those skilled in the art within a range not impairing the objects and effects of the present invention, and the blending amount is 0.001 to 5% by weight, specifically 0.01 to 3% by weight based on the total weight of the composition. weight percent.
  • the pharmaceutical composition, food composition, and cosmetic composition may each additionally include a diluent or carrier that is pharmaceutically, food-wise, or cosmetically-acceptable.
  • the diluent may be lactose, corn starch, soybean oil, microcrystalline cellulose, or mannitol, and magnesium stearate, talc, or a combination thereof as a lubricant.
  • the carrier may be an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, or a combination thereof.
  • the excipient may be microcrystalline cellulose, lactose, low-substituted hydroxycellulose, or a combination thereof.
  • the disintegrant may be calcium carboxymethylcellulose, sodium starch glycolate, calcium monohydrogen phosphate, or a combination thereof.
  • the binder may be polyvinylpyrrolidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, or a combination thereof.
  • the lubricant may be magnesium stearate, silicon dioxide, talc, or a combination thereof.
  • Another aspect provides a method for preventing or treating atopic dermatitis in a subject, comprising administering the pharmaceutical composition to the subject in an amount effective to prevent or treat atopic dermatitis.
  • compositions are as described above.
  • Administration may be administered by a method known in the art.
  • Administration can be administered directly to a subject by any means, for example, by routes such as intravenous, intramuscular, oral, transdermal, mucosal, intranasal, intratracheal or subcutaneous administration.
  • routes such as intravenous, intramuscular, oral, transdermal, mucosal, intranasal, intratracheal or subcutaneous administration.
  • the administration may be administered systemically or locally.
  • the administration may be topically administered to an area where atopic dermatitis is present or where skin is dry or prone to dryness.
  • An example of topical administration may be application to the skin.
  • the subject may be a mammal, such as a human, cow, horse, pig, dog, sheep, goat, or cat.
  • the subject may be a subject in need of prevention or treatment of atopic dermatitis.
  • the administration is 0.1 mg to 1,000 mg per subject per day, for example, 0.1 mg to 500 mg, 0.1 mg to 100 mg, 0.1 mg to 50 mg, 0.1 mg to 25 mg, 1 mg to 1,000 mg, 1 mg to 500 mg, 1 mg to 100 mg, 1 mg to 50 mg, 1 mg to 25 mg, 5 mg to 1,000 mg, 5 mg to 500 mg, 5 mg to 100 mg, 5 mg to 50 mg, 5 mg to 25 mg, 10 mg to 1,000 mg, 10 mg to 500 mg, 10 mg to 100 mg, 10 mg to 50 mg, or 10 mg to 25 mg.
  • the dosage may be prescribed in various ways depending on factors such as formulation method, administration method, patient's age, weight, sex, pathological condition, food, administration time, administration route, excretion rate and reaction sensitivity, and those skilled in the art can Dosage can be appropriately adjusted in consideration of these factors.
  • the number of administrations can be once a day or twice or more within the range of clinically acceptable side effects, and the administration site can be administered to one or more than two sites, daily or every 2 to 5 days, total
  • the number of administration days may be administered from 1 day to 30 days per treatment. If necessary, the same treatment can be repeated after a titration period.
  • the same dosage per kg as for humans is used, or the above dosage is converted by the volume ratio (eg, average value) of the organ (heart, etc.) between the target animal and the human.
  • a single dose can be administered.
  • the pharmaceutical composition may be administered together with other drugs such as steroids, anti-inflammatory agents, antihistamines, antibiotics, and antifungal agents to efficiently prevent or treat atopic dermatitis in a subject.
  • drugs such as steroids, anti-inflammatory agents, antihistamines, antibiotics, and antifungal agents to efficiently prevent or treat atopic dermatitis in a subject.
  • the administration may be sequential, simultaneous, or individually administered to the subject.
  • Another aspect includes applying the cosmetic composition to the skin of a subject in an amount effective to strengthen the skin barrier. It also provides a cosmetic method for strengthening the skin barrier in an individual or a method of applying cosmetics to prevent or alleviate atopic dermatitis through skin barrier reinforcement.
  • the cosmetic composition, skin barrier or atopic dermatitis is as described above.
  • the subject may be a mammal, such as a human, cow, horse, pig, dog, sheep, goat, or cat.
  • the subject may be a subject in need of prevention or improvement of atopic dermatitis, or skin moisturizing.
  • the step of applying the cosmetic composition to the skin may be applied to the skin, sprayed, or applied in the form of a patch, but is not limited thereto, and may be by a method of applying a cosmetic material known in the art to the skin.
  • Another aspect provides an anti-inflammatory or anti-allergic composition
  • an extract of Forsythia nakaii Uyeki
  • T.B.Lee alias: Forsythia velutina Nakai
  • the composition may be a pharmaceutical composition, cosmetic composition, food composition or feed composition.
  • anti-inflammatory refers to the process of inflammation or the property or efficacy of inhibiting it, and the anti-inflammatory means improvement (relief of symptoms), treatment, prevention of inflammatory diseases, inhibition or delay of the onset of such diseases. It may contain.
  • inflammatory disease in the present specification refers to diseases whose main lesion is inflammation.
  • the inflammatory diseases include asthma, conjunctivitis, crizis, scleritis, uveitis, periodontitis, dermatitis, arthritis, degenerative arthritis, inflammatory bowel disease, ankylosing spondylitis, rhinitis, otitis media, sore throat, tonsillitis, pneumonia, gastritis, nephritis, pancreatitis, hepatitis, tendinitis, and It could be one or more of the tenosynovitis.
  • the inflammatory bowel disease is a serious chronic inflammation caused by an inflammatory substance occurring in the digestive tract, specifically, at least one selected from the group consisting of Crohn's disease, ulcerative colitis, intestinal Behcet's disease, simple ulcer, radiation enteritis and ischemic enteritis It may contain.
  • anti-allergy refers to the process of an allergic reaction or the property or efficacy of suppressing it, and the anti-allergy refers to the improvement (relief of symptoms), treatment, prevention of allergic diseases, inhibition of the development of such diseases. Or it may include a delay.
  • allergic disease refers to a disease caused by an allergic reaction in which the body's immune response to external antigens is excessive, specifically edema, anaphylaxis, and allergic rhinitis.
  • allergic rhinitis allergic conjunctivitis
  • allergic dermatitis allergic dermatitis
  • contact dermatitis hives, pruritus
  • insect allergy food allergy, and drug allergy
  • drug allergy may include one or more selected from the group consisting of have.
  • the composition may prevent or treat anti-inflammatory, anti-allergic or atopic dermatitis through a mechanism of inhibiting the activity of inflammatory cells, and specifically inhibits degranulation of inflammatory cells or secretes biogenic amines or cytokines/chemokines Or it may be through the efficacy and mechanism of action of suppressing the expression level, or inhibiting the infiltration of inflammatory cells into tissues.
  • the inflammatory cells refer to cells capable of inducing inflammation, and may include one or more selected from the group consisting of neutrophils, eosinophils, basophils, lymphocytes, monocytes, macrophages, and mast cells. It may be at least one selected from the group consisting of neutral granulocytes, basophils, and mast cells.
  • degranulation refers to a process in which inflammatory cells are activated to release substances contained in intracytoplasmic granules. Substances released through degranulation are mainly toxic or inflammatory , and may induce an immune or inflammatory response.
  • composition or the longevity manliflower extract suppresses the secretion / expression level of ⁇ -hexosaminidase in inflammatory cells by inhibiting the degranulation of inflammatory cells, biogenic amines including histamine, or IL-4 , inhibiting the secretion/expression level of chemokines or cytokines such as IL-6, IL-9 and IL-13.
  • Another aspect is to provide a method for treating or preventing inflammation or allergy comprising administering the anti-inflammatory or anti-allergic composition to a subject.
  • the same parts as described above are also applied to the method.
  • the "individual” may include, without limitation, mammals, birds, reptiles, farmed fish, etc., including dogs, cats, mice, livestock, humans, etc., which have or are at risk of developing inflammation or allergy. It could be excluding humans.
  • the composition may be administered singly or in multiple doses in a pharmaceutically effective amount.
  • the composition may be formulated and administered in the form of a liquid, powder, aerosol, injection, infusion (intravenous gel), capsule, pill, tablet, suppository or patch.
  • the administration route of the composition may be administered through any general route as long as it can reach the target tissue.
  • the composition is not particularly limited thereto, but according to the purpose, intraperitoneal administration, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intradermal administration, transdermal patch administration, oral administration, intranasal administration, intrapulmonary administration, intrarectal administration, etc. route can be administered through
  • oral administration can be administered in an unformulated form, and since the active ingredients of the pharmaceutical composition can be denatured or decomposed by gastric acid, the oral composition is formulated to coat the active agent or protect it from degradation in the stomach. It can also be administered orally in the form of a localized form or an oral patch.
  • the composition may be administered by any device capable of transporting active substances to target cells.
  • the present invention relates to a composition
  • a composition comprising an extract of Jangsu Manlihwa as an active ingredient, and the composition of one aspect enhances collagen synthesis in the dermal layer and strengthens the intercellular dense connective tissue of the epidermal layer to increase skin thickness, thereby strengthening the skin barrier. It has the effect of preventing aging, preventing aging, or preventing, improving, or treating atopic dermatitis.
  • Figure 1 is a graph comparing the STAT6 activity of each extraction solvent of the Jangsu Manlihwa extract.
  • Figure 2 is a graph comparing the STAT6 activity inhibitory ability of each Forsythia genus extract.
  • Figure 3 is a diagram showing the degree of progression (left) and severity (atopy dermatitis index, right) of atopic dermatitis for each negative control group, positive control group, comparison group (dexamethasone treatment group) and longevity manliflower extract treatment group in an atopic animal model.
  • Figure 4 is a diagram showing the state (left) and size (right) of the spleen for each negative control group, positive control group, comparison group (dexamethasone treatment group) and longevity manliflower extract treatment group in an atopic animal model.
  • Figure 5 is a diagram showing the epidermal thickness of a negative control group, a positive control group, a control group (dexamethasone treatment group) and a manliflower extract treatment group in an atopic animal model.
  • Figure 6 is a diagram showing the number of eosinophils in the blood of a negative control group, a positive control group, a control group (dexamethasone treatment group) and a manliflower extract treatment group in an atopic animal model.
  • Figure 7 is a diagram showing the degree of mast cell infiltration by a negative control group, a positive control group, a control group (dexamethasone treatment group) and a manliflower extract treatment group in an atopic animal model.
  • Figure 8 is a diagram showing the epidermal basement membrane thickness of a negative control group, a positive control group, a control group (dexamethasone treatment group), and a manliflower extract treatment group in an atopic animal model.
  • Figure 9 is a graph showing the degranulation inhibitory ability according to the treatment of Jangsu manlihwa extract compared to the comparative group.
  • Figure 10 is a graph showing the degree of cytokine expression according to the treatment of Jangsu manlihwa extract compared to the comparative group.
  • Figure 11 is a graph showing the NO production inhibition ability according to the Jangsu manlihwa extract treatment compared to the comparative group.
  • Figure 12 is a graph showing the expression levels of iNOS, COX-2 and TNF-a according to the treatment of Jangsu manlihwa extract compared to the control group.
  • Figure 13 is a diagram showing the mRNA expression level of MMP-1 (top) and COL1A1 (bottom) when the extract of Jangsu Manlihwa was treated with 0.1, 1, 10 or 100 ⁇ g for 8 hours.
  • FIG. 14 is a diagram showing the mRNA expression levels of MMP-1 (top) and COL1A1 (bottom) when 1, 2, 4 or 8 ⁇ g of extract of Jangsu Manlihwa was treated for 8 hours.
  • FIG. 15 is a diagram showing the mRNA expression levels of ZO-1, Occludin, and Claudin-1, which are epithelial cell dense junction markers, when keratinocytes were treated with 0, 5, 25, 50, or 100 ⁇ g of the extract of Jangsu Manli.
  • Jangsu manlihwa [Forsythia nakaii (Uyeki) T.B.Lee (synonym: Forsythia velutina Nakai)] was prepared as follows to prepare a longevity manlihwa extract and used in the following experiments.
  • Jangsu Manliflower extract (E1) grown in the sun and Jangsu Manliflower extract (E2) grown in the shade were prepared from Jangsu Manliflower grown in the sun and Jangsu Manliflower grown in the shade.
  • 1 kg of each sentinel was extracted with cold needles using a 70% (v/v) aqueous ethanol solution, and extracted three times by extracting for 24 hours. After extraction, the mixture was filtered using a filter paper, and the filtered extract was concentrated to obtain a concentrate of 175.2 mg, which was used in the experiment.
  • IL-4 IL-4
  • SEAP secreted embryonic alkaline phosphatase reporter system
  • STAT6 phosphorylated.
  • Cytokine interleukin-4 (IL-4) a key inducer for allergic inflammatory diseases including atopic dermatitis, binds to receptors and activates STAT6, a downstream signaling substance, which regulates the expression of various genes involved in inflammatory responses. .
  • HEK-Blue cells were cultured in a 96-well plate at 40,000 cells/well at 37 °C and 5% CO 2 for 24 hours. Thereafter, the extract of Jangsu Manlihwa (shade) by solvent (100%, 75%, 50%, 25% ethanol) was treated for each concentration of 11, 33, and 100 ⁇ g/mL, pretreated for 2 hours, and IL-4 (1 ng/ml). mL) and incubated for 24 hours. After obtaining the culture supernatant and reacting with quanti-blueTM, the absorbance was measured at 620 nm.
  • Figure 1 is a graph comparing the STAT6 activity of each extraction solvent of the Jangsu Manlihwa extract.
  • Example 1.2 The STAT6 activity of the 75% ethanol extract of Manliflower in 75% ethanol (E1 and E2 in the shade) confirmed in Example 1.2 was compared with other plants of the genus Forsythia, such as Forsythia and Yeongyo.
  • a forsythia extract was prepared from Forsythia koreana as follows and used in the following experiments.
  • a forsythia extract (W) using water as an extraction solvent and a forsythia extract (E) using an aqueous ethanol solution as an extraction solvent were prepared from the outpost of Forsythia. Specifically, 10 L of water and 10 L of ethanol aqueous solution were added to 1 kg of Forsythia outpost, respectively, heated at 80 ° C. by a reflux extraction method, and the extract was passed through filter paper. The above process was repeated three times, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain 134.5 mg of the concentrate, which was used in the experiment.
  • a Yeongyo extract was prepared from the fruit of Forsythia viridissima as follows and used in the following experiments.
  • Yonkyo extract (W) using water as an extraction solvent and Yonkyo extract (E) using an aqueous ethanol solution as an extraction solvent were prepared. Specifically, 10 L of water and 10 L of an aqueous ethanol solution were added to 1 kg of annualized bridge, respectively, heated at 80 ° C. by a reflux extraction method, and the extract was passed through filter paper. The above process was repeated three times, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain 121.2 mg of the concentrate, which was used in the experiment.
  • Figure 2 is a graph comparing the STAT6 activity inhibitory ability of each Forsythia genus extract.
  • 8-week-old BALB/C female mice were separated into the following four groups: untreated group (negative control group, Control), 2,4-dinitrochlorobenzene (DNCB) treated group, and DNCB treated group.
  • untreated group negative control group, Control
  • DNCB 2,4-dinitrochlorobenzene
  • DNCB treated group After dexamethasone (DXN) treatment group and after DNCB treatment, Jangsu manlihwa extract treatment group (70% ethanol extract).
  • DXN dexamethasone
  • Jangsu manlihwa extract treatment group (70% ethanol extract).
  • the back of an 8-week-old mouse was shaved from the lower part of the ear to the upper part of the tail, and then stabilized for 24 hours.
  • DNFB dinitrofluorobenzene
  • the degree of epidermal exfoliation, the degree of scarring, the degree of erythema, and the degree of herpes which are indices for evaluating the severity of atopy in the skin of the animal model of 3.1, were scored to evaluate the efficacy of improving the severity of atopic dermatitis according to the treatment with Jangsu Manlihwa extract.
  • Figure 3 is a diagram showing the degree of progression (left) and severity (atopy dermatitis index, right) of the aforementioned atopic dermatitis for each negative control group, positive control group, comparison group (dexamethasone treatment group) and longevity manliflower extract treatment group in an atopic animal model.
  • the spleen tissue of the animal model of 3.1 was obtained and the weight of the spleen was measured by correcting it with the weight of the mouse to confirm the degree of enlargement of the spleen commonly found in atopic patients.
  • Figure 4 is a diagram showing the state (left) and size (right) of the spleen for each negative control group, positive control group, comparison group (dexamethasone treatment group) and longevity manliflower extract treatment group in an atopic animal model.
  • Skin tissue of the animal model of 3.1 was obtained and the tissue sample prepared through the formalin-fixed paraffin-embedded method was stained using the Hematoxylin and Eosin Stain (H&E) method to analyze the change in skin thickness and the number of eosinophils. The atopic relieving efficacy was confirmed according to.
  • H&E Hematoxylin and Eosin Stain
  • Figure 5 is a diagram showing the epidermal thickness of a negative control group, a positive control group, a control group (dexamethasone treatment group) and a manliflower extract treatment group in an atopic animal model.
  • Skin tissue of the animal model of 3.1 was obtained and the tissue sample prepared through the formalin-fixed paraffin-embedded method was stained using the Hematoxylin and Eosin Stain (H&E) method to analyze the change in skin thickness and the number of eosinophils. The atopic relieving efficacy was confirmed according to.
  • H&E Hematoxylin and Eosin Stain
  • Figure 6 is a diagram showing the number of eosinophils in the skin tissue of a negative control group, a positive control group, a control group (dexamethasone treatment group) and a manliflower extract treatment group in an atopic animal model.
  • composition of one aspect effectively reduces inflammation in the body compared to steroid-based drugs such as dexamethasone, thereby significantly increasing the atopic treatment effect.
  • the skin tissue of the animal model of 3.1 was obtained and the tissue sample produced through the formalin-fixed paraffin-embedded method was examined for the degree of mast cell infiltration into the skin tissue through the Toluidine blue staining method.
  • Figure 7 is a diagram showing the degree of mast cell infiltration by a negative control group, a positive control group, a control group (dexamethasone treatment group) and a manliflower extract treatment group in an atopic animal model.
  • the integrity and stability of the basement membrane by measuring the thickness of the basement membrane between the epidermal layer and the dermis layer by staining the tissue sample prepared through the formalin-fixed paraffin embedding method by obtaining the skin tissue of the animal model of 3.1 above using the Hematoxylin and Eosin Stain (H&E) method. confirmed.
  • H&E Hematoxylin and Eosin Stain
  • Figure 8 is a diagram showing the epidermal basement membrane thickness of a negative control group, a positive control group, a control group (dexamethasone treatment group), and a manliflower extract treatment group in an atopic animal model.
  • the group treated with the extract of Jangsu Manlihwa (DNCB / D2) was confirmed to have increased epidermal basement membrane thickness than the group inducing atopic dermatitis (DNCB).
  • these effects were similar to steroid drugs such as dexamethasone.
  • the amount of B-hexoamidase released was measured to evaluate the degranulation inhibitory ability according to the treatment with the Jangsu Manlihwa extract.
  • the existing anti-allergic or anti-inflammatory composition Ketotifen was set as a comparison group.
  • Figure 9 is a graph showing the degranulation inhibitory ability according to the treatment of Jangsu manlihwa extract compared to the comparative group.
  • the composition of one aspect can not only treat atopy more effectively than conventional anti-allergy or anti-inflammatory drugs, but also effectively inhibit inflammatory and allergic reactions.
  • IL-4 interleukin-4
  • IL-13 interleukin-13
  • Figure 10 is a graph showing the degree of cytokine expression according to the treatment of Jangsu Manlihwa extract compared to the comparative group.
  • the RAW264.7 cell line was seeded in a 96-well plate at 5x10 4 cells, and after 24 hours, LPS (1 ⁇ g/ml) and 25, 50, and 100 ⁇ g/ml concentrations of LPS (1 ⁇ g/ml) were simultaneously treated and further cultured for 24 hours. did Thereafter, the supernatant was obtained and reacted 1:1 with Griess reagent, and after 20 minutes, the OD value was measured at a wavelength of 550 nm to evaluate the NO production inhibition ability according to the treatment of the Jangsu Manlihwa extract.
  • a steroid drug, dexamethasone was set as a comparison group.
  • Figure 11 is a graph showing the NO production inhibition ability according to the Jangsu manlihwa extract treatment compared to the comparative group.
  • the RAW264.7 cell line was seeded in a 24-well plate with 30x10 4 cells in each well, and after 24 hours, it was treated with LPS (1 ⁇ g/ml) and 100 ⁇ g/ml concentration of Manliflower extract and further cultured for 24 hours.
  • LPS 1 ⁇ g/ml
  • Manliflower extract 100 ⁇ g/ml concentration of Manliflower extract
  • dexamethasone a steroid agent
  • the expression levels of iNOS, COX-2, and TNF-a known as anti-inflammatory activity-related genes were evaluated.
  • FIG. 12 is a graph showing the degree of suppression of anti-inflammatory activity-related gene expression according to the treatment of Jangsu Manlihwa extract compared to the comparative group.
  • Hs68 a human-derived fibroblast cell line
  • qPCR quantitative polymerase chain reaction
  • FIG. 13 is a diagram showing the expression levels of MMP-1 (top) and COL1A1 (bottom) when the extract of Jangsu Manlihwa was treated with 0.1, 1, 10 or 100 ⁇ g for 8 hours.
  • FIG. 14 is a diagram showing the expression levels of MMP-1 (top) and COL1A1 (bottom) when 1, 2, 4, or 8 ⁇ g of extract of Jangsu Manlihwa was treated for 8 hours.
  • ZO-1, Occludin, and Claudin-1 which are epithelial cell dense connective tissue markers, were analyzed in HaCaT cell line, a human-derived keratinocyte line, by real-time qPCR.
  • Figure 15 shows the mRNA expression level of ZO-1, Occludin, and Claudin-1, which are epithelial cell dense junction markers, when keratinocytes were treated with 0, 5, 25, 50 or 100 ⁇ g of Jangsu Manlihwa extract (70% ethanol extract) It is also
  • the expression of ZO-1, Occludin, and Claudin-1 which are epithelial cell dense connective tissue markers, increased when treated with more than 5 to less than 100 ⁇ g than when treated with other doses. confirmed. In particular, it was confirmed that the expression was most strongly increased when the concentrations of 25 and 50 ug were treated.

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Abstract

본 발명은 장수만리화 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 일 양상의 조성물은 진피층의 콜라겐 합성을 증진시키고, 표피층의 세포간 치밀결합조직을 강화하며, 표피층과 진피층 사이의 기저막 두께를 증가시킴으로써, 피부 장벽을 강화하는 효과 및 진피층의 콜라겐 분해를 억제하고 합성을 촉진하는 피부 탄력 개선을 통한 노화를 방지하는 효과 또는 아토피 피부염의 예방, 개선, 치료 효과가 있다.

Description

장수만리화 추출물을 포함하는 아토피 피부염 치료용 또는 피부 장벽 강화용 또는 노화 방지용 조성물
장수만리화 추출물을 포함하는 아토피 피부염 치료, 피부 장벽 강화, 노화 방지용, 항염증용 또는 항알러지용 조성물에 관한 것이다.
아토피 피부염(Atopic dermatitis)은 만성적이고 재발성인 염증성 피부질환으로, 건조하고 각질이 많은 비늘피부, 염증, 증가된 피부 투과성과 일반적이고 무해한 인자에 대해 민감하게 반응하는 증상을 보이며, 표면 감염에 취약하며, 심각한 발작과 가려움을 나타내는 질환이다.
아토피 피부염 병변 내 림프구는 CD4:CD8의 비가 7:1 정도로 증가되어 있고 인터루킨-4(interleukin-4: IL-4)에 강한 반응성을 보여 Th2 도움 T세포(helper T cell)에 의한 면역반응이 우세하다. 조직학적으로 과각화증, 이상각화증, 극세포증과 세포간 부종 및 소혈관의 확장 현상과 진피 상부에 호염기구, 비만세포, 호산구, 임파구, 조직구 등의 혈관주위 세포 침윤이 나타난다.
현재까지 알려진 아토피 피부염의 주요 요인으로는 유전적 요인, 면역학적 요인, 환경적 요인이 있다. 예를 들어, 필라그린(filaggrin) 유전자 돌연변이에 의한 요인, 항원에 의해 Th2 도움 T세포가 활성화되면서 생산되는 인터루킨-4, 인터루킨-5, 인터루킨-13이 B세포를 자극하여 면역글로불린 E(Immunoglobulin E: IgE)의 생성을 촉진시키고 비만 세포의 히스타민을 방출시켜 과민 반응을 유발하는 Th1/Th2 불균형에 의한 면역학적 요인, 피부에 자극을 주거나 항원과 세균에 노출되는 환경에 의한 요인 등의 복합적인 상호작용에 의해 아토피 피부염이 발병되는 것이라고 알려져 있다.
아토피 피부염에 대한 치료법은 아직까지 확립되지 않은 상태이다. 일반적으로 주로 사용되는 아토피 피부염 약물 치료제로는 스테로이드제, 항히스타민제가 있다. 스테로이드제는 현재 아토피 피부염에 가장 효과적인 치료법으로 알레르기 염증 반응을 억제하는 강력한 항염증 작용을 통해 아토피 피부염에 효과를 나타내지만, 장기간 사용시 피부를 위축시켜 피부가 얇아지게 되고 약물에 대한 반응성이 낮아져 더 높은 농도를 투여하게 되는 내성이 생기게 된다. 또한 약물 투여를 중단할 경우 염증이 더욱 심해지는 부작용이 있다. 항히스타민제는 히스타민에 의해 나타나는 알레르기 증상을 억제하는데 탁월한 효과가 있어 아토피 피부염의 소양감 완화에 효과를 나타내지만, 졸림, 집중력 장애, 무기력증과 같은 부작용이 있다. 그 외 스테로이드에 비해 부작용이 적어 장기간 사용 가능한 칼시뉴린 억제제가 있지만, 낮은 빈도로 피부암, 림프종과 같은 악성 종양이 발생하였다는 보고가 있다. 이러한 치료제가 있어도 근본적인 치료가 아니기 때문에, 완치율이 낮고, 재발율이 높아, 장기간의 치료가 요구되는 만성 재발성 피부 질환인 아토피 피부염에 장기간 사용하기엔 위험이 있다. 따라서 장기간 사용해도 부작용이 없는 아토피 피부염 치료제의 개발 필요성이 대두되고 있다.
한편, 피부 장벽은 표피층에 존재하는 각질세포의 세포간 결합에 의해 형성되는 피부 장벽과 표피층과 진피층 사이에 기저막이라고 하는 결합조직에 의해 형성되는 피부 장벽으로 크게 분류할 수 있다. 장벽기능의 손상은 각질층 지질 중 세라마이드의 감소, 각질 세포의 결합 소실, 기저막 구조 붕괴 및 소실 등에 기인하며, 피부의 수분유지기능과 피부 장벽 기능이 저하되어 알레르겐이나 자극성 물질의 피부 투과성을 높여 피부의 염증반응을 유발 또는 악화시키고, 피부건조, 소양증 등이 발생할 수 있다. 특히, 필라그린(filaggrin) 유전자 발현의 결핍 또는 콜라겐의 감소는 피부 장벽에 결함을 일으킬 수 있으므로, 피부 장벽 강화를 위한 중요한 표적으로 인식되고 있다. 또한, 아토피와 같은 면역학적 이상에 의해 발생한 피부염은 피부 장벽기능을 손상시킬 수 있어 아토피 피부염을 악화시키는 악순환의 고리가 이어지게 된다. 따라서, 상기와 같은 악순환의 고리를 피부 장벽 강화를 통해 차단하는 것이 아토피 피부염 치료의 중요한 과제 중 하나가 된다.
현재까지의 많은 연구들은 단순히 염증 반응을 억제하는 기전만을 통해 아토피를 치료하고자 하였으나 이는 지속적 재발로 이어진 경우가 많아 본 연구에서는 염증 반응을 억제하는 한편, 재발을 막기 위해 피부 장벽 강화 활성을 동시에 보이며, 나아가 보습 및 피부 구조 강화를 유도할 수 있는 천연물 소재를 개발하고자 하였다.
이에, 본 발명자들은 천연물 기반인 장수만리화 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 제작하여 장기간 사용이 가능하면서도, 기존 스테로이드제보다 효과가 뛰어난 피부 장벽 강화 및 아토피 치료용 조성물을 제조하여 위와 같은 문제점을 해결하였다.
일 양상은 장수만리화[Forsythia nakaii (Uyeki) T.B.Lee (이명: Forsythia velutina Nakai)] 추출물을 유효성분으로 포함하는 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은 장수만리화[Forsythia nakaii (Uyeki) T.B.Lee (이명: Forsythia velutina Nakai)] 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부 장벽 강화 및 피부 장벽 손상 개선용 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은 장수만리화[Forsythia nakaii (Uyeki) T.B.Lee (이명: Forsythia velutina Nakai)] 추출물을 포함하는 피부 장벽 강화, 피부 장벽 손상 개선용 또는 피부 탄력 개선 또는 노화 방지용 화장료 조성물을 제공한다.
다른 양상은 장수만리화[Forsythia nakaii (Uyeki) T.B.Lee (이명: Forsythia velutina Nakai)] 추출물을 포함하는 아토피 피부염 개선 또는 예방용 화장료 조성물을 제공한다.
다른 양상은 장수만리화[Forsythia nakaii (Uyeki) T.B.Lee (이명: Forsythia velutina Nakai)] 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항염증 또는 항알러지 조성물을 제공한다.
일 양상은 장수만리화(Forsythia nakaii (Uyeki) T.B.Lee) 추출물을 유효성분으로 포함하는 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 용어, "장수만리화(Forsythia nakaii 또는 Forsythia velutina 또는 Forsythia densiflora 또는 Rangium nakaii)"는 쌍떡잎식물 용담목 물푸레나무과의 낙엽활엽관목으로서, 한국산 개나리속의 일종으로서 향수꽃나무 또는 장수개나리라 명명되는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 장수만리화는 양지에서 재배된 양지 장수만리화, 또는 음지에서 재배된 음지 장수만리화일 수 있다. 바람직하게는, 상기 장수만리화는 양지 장수만리화일 수 있다.
본 명세서에서 용어, "추출물"이란, 장수만리화 전초 또는 꽃으로부터 분리하여 얻은 물질을 의미한다. 바람직하게는, 전초에서부터 추출한 것일 수 있다.
상기 추출물은 상기 해당 식물의 천연, 잡종 또는 변종 식물로부터 추출될 수 있고, 식물 조직 배양물로부터도 추출이 가능하다.
상기 추출물은 감압고온 추출, 열탕 추출, 환류 추출, 열수 추출, 냉침 추출, 상온 추출, 초음파 추출, 증기 추출 및 분획 추출로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 방법으로 추출한 것일 수 있으며, 구체적으로 환류 추출 또는 냉침 추출로 추출한 것일 수 있다. 상기 장수만리화 추출물의 추출 용매는 양성자성 극성 용매 또는 비양성자성 극성 및 비극성 용매일 수 있다. 상기 양성자성 극성 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 또는 뷰탄올일 수 있다. 상기 비양성자성 극성 용매는 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 아세톤, 2-뷰탄온, 또는 헥사메틸포스포르아미드일 수 있다. 상기 비극성 용매는 펜탄, 헥산, 클로로포름, 또는 디에틸에테르일 수 있다. 상기 비극성 용매는 벤젠이 제외된다. 상기 용매는 C1-C6의 알콜, C3-C10의 에스테르, 예를 들면, C3-C10의 아세테이트, C3-C10의 케톤, C1-C6의 비치환 또는 할로겐화 탄화수소, C2-C10 고리 에테르, 이들의 혼합물 또는 상기 용매 중 하나 이상과 물의 혼합물일 수 있다. 상기 용매는 에탄올, 프로판올, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 아세톤, 2-뷰탄온, 클로로포름, 디클로로메탄, 헥산, 이들의 혼합물, 또는 상기 용매 중 하나 이상과 물의 혼합물인 것일 수 있다. 상기 탄화수소는 알칸, 알켄, 또는 알킨일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 용매는 C1, C2, C3 내지 C4 알코올 또는 물과 C1-C4 알코올의 혼합액일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 장수만리화 추출물의 추출 용매는 에탄올 및 물의 혼합물일 수 있으며, 상기 에탄올 수용액은 25 내지 100 %(v/v), 25 내지 95 %(v/v), 25 내지 90 %(v/v), 25 내지 85 %(v/v), 25 내지 80 %(v/v), 30 내지 100 %(v/v), 30 내지 95 %(v/v), 30 내지 90 %(v/v), 30 내지 85 %(v/v), 30 내지 80 %(v/v), 35 내지 100 %(v/v), 35 내지 95 %(v/v), 35 내지 90 %(v/v), 35 내지 85 %(v/v), 35 내지 80 %(v/v), 40 내지 100 %(v/v), 40 내지 95 %(v/v), 40 내지 90 %(v/v), 40 내지 85 %(v/v), 40 내지 80 %(v/v), 45 내지 100 %(v/v), 45 내지 95 %(v/v), 45 내지 90 %(v/v), 45 내지 85 %(v/v), 45 내지 80 %(v/v), 50 내지 100 %(v/v), 50 내지 95 %(v/v), 50 내지 90 %(v/v), 50 내지 85 %(v/v), 50 내지 80 %(v/v), 55 내지 100 %(v/v), 55 내지 95 %(v/v), 55 내지 90 %(v/v), 55 내지 85 %(v/v), 55 내지 80 %(v/v), 60 내지 100 %(v/v), 60 내지 95 %(v/v), 60 내지 90 %(v/v), 60 내지 85 %(v/v), 60 내지 80 %(v/v), 65 내지 100 %(v/v), 65 내지 95 %(v/v), 65 내지 90 %(v/v), 65 내지 85 %(v/v), 65 내지 80 %(v/v), 70 내지 100 %(v/v), 70 내지 95 %(v/v), 70 내지 90 %(v/v), 70 내지 85 %(v/v), 또는 70 내지 80 %(v/v) 일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 장수만리화 추출물은 55 내지 90 %(v/v), 60 내지 90 %(v/v), 65 내지 90 %(v/v), 70 내지 90 %(v/v), 50 내지 85 %(v/v), 55 내지 85 %(v/v), 60 내지 85 %(v/v), 65 내지 85 %(v/v), 65 내지 85 %(v/v) 또는 65 내지 80 %(v/v)의 에탄올을 이용하여 추출한 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어, "아토피 피부염(atopic dermatitis)"은, "아토피", "아토피성 질환" 등과 혼용될 수 있고, 피부에 발생하는 만성 알레르기 염증성 질환으로, 피부 건조, 각질이 많은 비늘피부, 피부 염증, 증가된 피부 투과성, 피부 표면 감염에 대한 취약성, 발작 및 가려움증 등의 증상을 수반하는 질환을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 용어, "피부 장벽"은 피부 가장 바깥층인 표피의 상부층으로 각질형성세포로 이루어진 각질층을 의미한다. 독성물질이나 미생물, 기계적 자극, 자외선에 대해 가장 중요한 일차 방어선이며, 피부를 통한 전해질이나 수분손실을 억제하여 피부가 정상적인 기능을 수행할 수 있는 환경을 제공하는 기능을 하는 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "피부 장벽 강화"는 피부의 가장 외각에 위치하는 각질층의 장벽 기능을 강화하여 피부 장벽 손상을 치료 및 개선하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "피부 장벽 손상 예방"은 피부　보호 및　피부　상태　개선, 피부　보호 및　피부의 염증 반응의 완화, 또는　피부　장벽 기능　개선,　피부 세포 치밀결합조직 강화, 피부자극 완화,　피부　세포 증식 및 재생능, 항산화능, 콜라겐 합성 증진능 등을 모두 포함하는 개념을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "피부 염증 완화"란, 피부 염증, 피부 과면역반응, 가려움증 등과 같은 피부 트러블을 개선 및 치료하는 것을 의미한다.
상기 염증 완화는 염증을 억제하는 것을 말하며, 상기 염증은 어떤 자극에 대한 생체조직의 방어반응의 하나로, 조직 변질, 순환 장애와 삼출, 조직 증식의 세가지를 병발하는 복잡한 병변을 말한다. 염증반응은 선천성 면역에 의해 상처부위에 침입한 미생물들에 대한 적대 환경을 만드는 비특이적인 방어작용을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "치밀결합의 강화"는 각질세포 사이의 치밀결합(tight junction)이 단순히 강해지는 것을 통해 가장 외부에 있는 장벽(barrier)가 강화되는 것을 의미한다. 일 양상의 조성물은 각질세포 사이의 치밀결합을 강화하고 피부 기저막을 강화시킴으로써, 물질 투과나 수분의 증발을 방지하여 노화를 방지하거나 또는 아토피 피부염 증상을 완화시키는 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "기저막 결합조직의 강화"란, 표피층과 진피층 사이의 기저막 조직인 당단백, 콜라겐 또는 라미닌(laminin)의 구조적 무결성이 강화되는 것을 의미하며 가장 바깥층의 표피 피부 장벽과 함께 표피층과 진피층 사이의 내부 피부 장벽을 형성한다. 일 양상의 조성물은 기저막 결합조직을 강화시킴으로써, 피부의 구조적 및 기능적 안정성을 증가시켜 피부 장벽을 강화하며 노화를 방지하는 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "콜라겐 합성 증진"은, 콜라겐의 분해를 저지하거나, 콜라겐의 합성을 촉진하여 피부 내 콜라겐의 농도를 유지 또는 증가시키는 모든 과정을 의미하며, 구체적으로 Collagen1의 발현 수준을 향상시키고, 콜라겐 분해 효소인 MMP-1의 발현 수준을 억제하는 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "기저막(Skin basement membrane) 두께 증가"는 표피 및 진피조직을 구별해주며 표피층 세포를 지지해주는 구조인 기저막을 강화하거나 물리적 두께를 증가시키는 것을 의미한다. 일 양상의 조성물은, 피부 기저막의 두께를 증가시킴으로써, 내부 피부 장벽을 강화하는 것일 수 있다.
일 양상의 조성물은, 치밀결합 조직을 강화하고, 콜라겐의 분해를 저지하고 콜라겐 합성을 촉진함으로써, 진피층의 탄력을 강화하여 노화를 방지하는 것일 수 있다.
일 양상의 조성물은 표피층과 진피층 사이의 기저막을 강화함으로써 표피층과 기저막으로 구성된 피부 장벽을 강화시키거나 아토피 피부염의 증상을 완화시키는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 조성물은 피부 장벽 기능을 강화하고, 피부 장벽 기능을 개선시키는 것일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 피부의 수분 함량을 증가시키는 것일 수 있고, 상기 조성물은 면역세포의 탈과립화를 억제하거나, 피부염 병변 부위의 침윤된 호산구 수 또는 비만세포 수를 감소시키거나, 표피 기저막 두께를 증가시키거나 또는 인 비트로 또는 개체 중의 세포에서 분비되는 면역글로불린 E(IgE) 또는 인터루킨-4(IL-4)의 양을 감소시키는 것일 수 있다. 또한 인터루킨-4의 하위신호전달계인 STAT6 신호전달계를 억제시키는 것일 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 아토피 피부염을 예방하거나, 아토피 피부염의 증상을 완화, 치료 또는 피부 장벽 강화에 사용될 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 조성물은 아토피 피부염 병변 부위의 피부 또는 표피의 두께를 감소시킴으로써, 아토피 피부염의 후유증을 감소시키거나 개선하는 효과가 있는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 조성물은 표피 기저막 두께를 증가시키거나 상피세포의 치밀결합을 강화하고, 콜라겐의 분해를 저해하고 또는 콜라겐의 합성을 증가시키는 것일 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 피부 장벽을 강화하고, 노화를 개선 또는 방지하는 데에 이용될 수 있다.
본 명세서에서 용어, "예방"이란 일 양상의 조성물의 투여에 의해 아토피피부염을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 용어, "치료"란 일 양상의 조성물의 투여에 의해 아토피 피부염에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 용어, "개선"이란, 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
상기 장수만리화 추출물은 조성물 총 중량에 대하여 0.001 중량% 내지 95 중량%, 예를 들면, 0.01 중량% 내지 80 중량%, 0.01 중량% 내지 60 중량%, 0.01 중량% 내지 40 중량%, 0.01 중량% 내지 30 중량%, 0.01 중량% 내지 20 중량%, 0.01 중량% 내지 10 중량%, 0.01 중량% 내지 5 중량%, 0.05 중량% 내지 60 중량%, 0.05 중량% 내지 40 중량%, 0.05 중량% 내지 30 중량%, 0.05 중량% 내지 20 중량%, 0.05 중량% 내지 10 중량%, 0.05 중량% 내지 5 중량%, 0.1 중량% 내지 60 중량%, 0.1 중량% 내지 40 중량%, 0.1 중량% 내지 30 중량%, 0.1 중량% 내지 20 중량%, 0.1 중량% 내지 10 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 5 중량%로 포함될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 피부 외용제로 제형화될 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 조성물은 액제, 연고제, 크림제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 겔제, 또는 에어로졸제 제형인 피부 외용제일 수 있다.
상기 피부외용제는 통상 화장품이나 의약품 등의 피부외용제에 사용되는 성분, 예를 들면 수성성분, 유성성분, 분말성분, 알코올류, 보습제, 증점제, 자외선흡수제, 미백제, 방부제, 산화방지제, 계면활성제, 향료, 색제, 각종 피부 영양제등을 필요에 따라서 적절하게 배합할 수 있다.
상기 피부외용제는, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 시트르산나트륨, 폴리인산나트륨, 메타인산나트륨, 글루콘산 등의 금속봉쇄제, 카페인, 탄닌, 벨라파밀, 감초추출물, 글라블리딘, 칼린의 과실의 열수추출물, 각종생약, 아세트산토코페롤, 글리틸리틴산, 트라넥삼산 및 그 유도체 또는 그 염등의 약제, 비타민 C, 아스코르브산인산마그네슘, 아스코르브산글루코시드, 알부틴, 코지산, 글루코스, 프룩토스, 트레할로스 등의 당류 등도 적절하게 배합할 수 있다.
다른 양상은 장수만리화 추출물을 유효성분으로 포함하는 아토피 피부염의 예방, 개선, 피부장벽 강화 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 만수장리화 추출물, 피부장벽 및 아토피 피부염은 상기한 바와 같다.
일 구체예에 있어서, 상기 조성물은 피부 장벽 기능을 강화하고, 피부 장벽 기능을 개선시키는 것일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 피부의 수분 함량을 증가시키는 것일 수 있고, 아토피 피부염 병변 부위의 피부 또는 표피의 두께를 감소시키는 것일 수 있으며, 상기 조성물은 면역세포의 탈과립화를 억제하거나, 아토피 피부염 병변 부위의 침윤된 호산구 수 또는 비만세포 수를 감소시키거나, 표피 기저막 두께를 증가시키거나 또는 인 비트로 또는 개체 중의 세포에서 분비되는 면역글로불린 E(IgE) 또는 인터루킨-4(IL-4)의 양을 감소시키는 것일 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 아토피 피부염을 예방하거나, 아토피 피부염의 증상을 완화, 치료 또는 피부 장벽 강화에 사용될 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 조성물은 표피 기저막 두께를 증가시키거나 상피세포의 치밀결합조직을 강화하고, 콜라겐의 분해를 저해하고 또는 콜라겐의 합성을 증가시키는 것일 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 피부 장벽을 강화하고, 노화를 개선 또는 방지하는 데에 이용될 수 있다.
상기 식품 조성물은 건강기능식품 조성물일 수 있다.
상기 식품 조성물은 단독으로 사용되거나, 또는 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합 양은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있고, 일반적으로, 상기 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 90 중량부로 첨가될 수 있고, 예를 들어, 15 중량부 이하, 또는 10 중량부 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 또한, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다. 상기 식품은 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올, 음료, 및 비타민 복합제 등에 한정되지 않고 통상적인 의미에서의 식품, 예를 들어, 통상적인 의미의 건강기능식품을 모두 포함할 수 있다.
상기 식품 조성물은 추가적으로 여러 가지 향미제, 감미제 또는 천연 탄수화물 등을 포함할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 상기 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등일 수 있다.
상기 식품 조성물은 또한 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제, 또는 그 조합을 포함할 수 있다. 상기 식품 조성물은 또한, 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료, 야채 음료의 제조를 위한 과육, 또는 그 조합을 포함할 수 있다.
다른 양상은 장수만리화 추출물을 포함하는 피부 장벽 강화, 피부 장벽 손상, 피부 탄력 개선 또는 피부 노화 억제용 화장료 조성물을 제공한다.
다른 양상은 장수만리화 추출물을 포함하는 아토피 피부염 개선 또는 예방용 화장료 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 아토피 피부염의 예방 또는 개선, 피부 장벽 강화, 피부 탄력 개선, 피부 장벽 손상 개선용, 노화 방지용 또는 피부를 보습하는데 사용하기 위한 것일 수 있다.
상기 장수만리화 추출물, 피부장벽 및 아토피 피부염은 상기한 바와 같다.
본 명세서에서의 용어 "피부 탄력 개선 또는 증진"은 피부 노화에 의해서 피부 탄력이 떨어져서 생기는 주름을 개선시키는 것을 의미한다. 즉, 피부 탄력이 떨어지는 경우 피부 내 콜라겐 섬유 감소 및 변성으로 인하여 표피의 아래 근육이 접히고 펴지는 운동이 반복되게 되며, 이로 인하여 피부 주름이 생기게 된다. 이에 저하된 피부 탄력을 개선시킴으로써 주름 생성을 방지 및 억제하는 것을 모두 포함한다. 따라서, 상기 피부 탄력 개선은 피부 노화 억제 및/또는 피부 주름 개선을 포함하는 것일 수 있으며, 상기 조성물은 피부 노화 억제 및/또는 피부 주름 개선 용도를 포함하는 것일 수 있다.
본 명세서에서의 용어 "피부 주름"은, 피부가 쇠하여 생긴 잔줄을 의미하는데, 유전자에 의한 원인, 피부 진피에 존재하는 콜라겐과 엘라스틴의 감소, 외부환경 등에 의해 유발될 수 있다. 이에 상기 "피부 주름 개선"이란, 피부에 주름이 생성되는 것을 억제 또는 저해하거나, 이미 생성된 주름을 완화시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "피부 노화 억제"는 노화를 야기하는 원인을 불문하고 피부의 노화를 억제 또는 지연시키는 것을 의미할 수 있다. 일 양상의 조성물은, 피부 피밀결합 조직을 강화하고, 콜라겐의 분해를 저해 또는 콜라겐 합성을 증진시켜 피부 내 콜라겐 및 탄력조직의 증가를 수반함으로써, 피부 노화를 억제 또는 지연시키는 것일 수 있다.
상기 조성물은 피부 장벽기능을 강화하고, 피부의 수분 함량을 증가시키는 것일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 아토피 피부염 병변 부위의 피부 또는 표피의 두께를 감소시키는 것일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 면역세포의 탈과립화를 억제하거나, 아토피 피부염 병변 부위의 침윤된 비만세포 수를 감소시키거나, 또는 인 비트로 또는 개체 중의 세포에서 분비되는 IgE 또는 IL-4의 양을 감소시키는 것일 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 아토피 피부염을 예방하거나, 아토피 피부염의 증상을 완화시키거나, 아토피 피부염을 개선하거나, 피부를 보습하는데 사용될 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 조성물은 표피 기저막 두께를 증가시키거나 상피세포의 치밀결합조직을 강화하고, 콜라겐의 분해를 저해하고 또는 콜라겐의 합성을 증가시키는 것일 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 피부 장벽을 강화하고, 노화를 개선, 지연 또는 방지하는 데에 이용될 수 있다.
상기 화장료 조성물은 화장수(스킨로션), 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐 로션, 영양로션, 마사지크림, 영양크림, 모이스쳐 크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 현탁액, 겔, 분말, 페이스트, 마스크 팩 또는 시트, 또는 에어로졸 조성물을 포함하는 제형으로 제조될 수 있다. 이러한 제형의 조성물은 당해 분야에서 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 화장료 조성물은 보존제, 안정화제, 계면활성제, 용해제, 보습제, 에몰리언트제, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, pH 조정제, 유기 및 무기 안료, 향료, 냉감제 또는 제한제 등을 더 포함할 수 있다. 상기 보습제 등의 추가 성분의 배합량은 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 당업자가 용이하게 선정 가능하며, 그 배합량은 조성물 전체 중량을 기준으로 0.001 내지 5 중량%, 구체적으로 0.01 내지 3 중량%일 수 있다.
상기 약학적 조성물, 식품 조성물 및 화장료 조성물은 각각 약학적으로, 식품학적으로, 또는 화장품학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 희석제는 유당, 옥수수 전분, 대두유, 미정질 셀룰로오스, 또는 만니톨, 활택제로는 스테아린산 마그네슘, 탈크, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 담체는 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 부형제는 미결정 셀룰로오즈, 유당, 저치환도 히드록시셀룰로오즈, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 붕해제는 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분글리콜산 나트륨, 무수인산일수소 칼슘, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 활택제는 스테아린산 마그네슘, 이산화규소, 탈크, 또는 그 조합일 수 있다.
다른 양상은 상기 약학적 조성물을 아토피 피부염을 예방 또는 치료하는데 유효한 양으로 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 아토피 피부염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 약학적 조성물 및 아토피 피부염은 상기한 바와 같다.
투여는 당업계에 알려진 방법에 의하여 투여될 수 있다. 투여는 예를 들면, 정맥내, 근육내, 경구, 경피 (transdermal), 점막, 비강 (intranasal), 기관내 (intratracheal) 또는 피하 투여와 같은 경로로, 임의의 수단에 의하여 개체로 직접적으로 투여될 수 있다. 상기 투여는 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있다. 또한, 상기 투여는 아토피 피부염이 존재하는 부위 또는 피부 건조가 있거나, 건조해지기 쉬운 부위에 국소적으로 투여하는 것일 수 있다. 국부적으로 투여하는 것의 일 예는 피부에 적용하는 것일 수 있다.
상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 사람, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소, 또는 고양이일 수 있다. 상기 개체는 아토피 피부염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체일 수 있다.
상기 투여는 장수만리화 추출물을 개체당 일당 0.1 mg 내지 1,000 mg, 예를 들면, 0.1 mg 내지 500 mg, 0.1 mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 1,000 mg, 1 mg 내지 500 mg, 1 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 50 mg, 1 mg 내지 25 mg, 5 mg 내지 1,000 mg, 5 mg 내지 500 mg, 5 mg 내지 100 mg, 5 mg 내지 50 mg, 5 mg 내지 25 mg, 10 mg 내지 1,000 mg, 10 mg 내지 500 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 50 mg, 또는 10 mg 내지 25 mg을 투여하는 것일 수 있다. 다만, 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있고, 당업자라면 이러한 요인들을 고려하여 투여량을 적절히 조절할 수 있다. 투여 횟수는 1일 1회 또는 임상적으로 용인 가능한 부작용의 범위 내에서 2회 이상이 가능하고, 투여 부위에 대해서도 1개소 또는 2개소 이상에 투여할 수 있으며, 매일 또는 2 내지 5일 간격으로 총 투여 일수는 한번 치료 시 1일에서 30일까지 투여될 수 있다. 필요한 경우, 적정 시기 이후에 동일한 치료를 반복할 수 있다. 인간 이외의 동물에 대해서도, kg당 인간과 동일한 투여량으로 하거나, 또는 예를 들면 목적의 동물과 인간과의 기관(심장 등)의 용적비(예를 들면, 평균값) 등으로 상기의 투여량을 환산한 양을 투여할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 개체의 아토피 피부염을 효율적으로 예방 또는 치료하기 위해 스테로이드, 항염증제, 항히스타민제, 항생제, 및 항진균제와 같은 다른 약물과 함께 투여될 수 있다. 상기 투여는 순차적, 동시적, 또는 개별적으로 개체에 투여되는 것일 수 있다.
다른 양상은 상기 화장료 조성물을 피부 장벽을 강화하는데 유효한 양으로 개체의 피부에 적용하는 단계를 포함한다. 또한 개체에서 피부 장벽을 강화하기 위한 화장 방법 또는 피부 장벽 강화를 통해 아토피 피부염을 예방 또는 완화하기 위하여 화장료를 적용하는 방법을 제공한다.
상기 화장료 조성물, 피부장벽 또는 아토피 피부염은 상기한 바와 같다.
상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 사람, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소, 또는 고양이일 수 있다. 상기 개체는 아토피 피부염의 예방 또는 개선, 또는 피부 보습을 필요로 하는 개체일 수 있다.
상기 화장료 조성물을 피부에 적용하는 단계는 피부에 바르거나, 뿌리거나, 패치 형태로 붙이는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 당업계에 알려진 화장료를 피부에 적용하는 방법에 의한 것일 수 있다.
다른 양상은 장수만리화[Forsythia nakaii (Uyeki) T.B.Lee (이명: Forsythia velutina Nakai)] 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항염증 또는 항알러지 조성물을 제공한다. 상기에서 설명한 내용과 동일한 부분은 상기 조성물에도 공히 적용된다.
상기 조성물은 약학 조성물, 화장료 조성물, 식품 조성물 또는 사료 조성물일 수 있다.
본 명세서에서의 용어 "항염증"은 염증이 일어나는 과정 또는 이를 억제하는 성질이나 효능을 의미하는 것으로서, 상기 항염증은 염증성 질환의 개선(증상의 경감), 치료, 예방 그러한 질환의 발병 억제 또는 지연을 포함하는 것일 수 있다.
본 명세서에서의 용어 "염증성　질환 (inflammatory diseases)"은 염증을 주병변으로 하는 질병을 총칭한다. 상기 염증성 질환은 천식, 결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 치주염, 피부염, 관절염, 퇴행성 관절염, 염증성 장질환, 강직성 척추염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위염, 신장염, 췌장염, 간염, 건염 및 건초염 중 하나 이상일 수 있다. 또한, 상기 염증성 장 질환은 소화관에 생기는 염증유발물질에 의해 유발되는 심각한 만성 염증으로서, 구체적으로 크론병, 궤양성 대장염, 장관 베체트병, 단순성 궤양, 방사선 장염 및 허혈성 장염으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
본 명세서에서의 용어 "항알러지"는 알러지 반응이 일어나는 과정 또는 이를 억제하는 성질이나 효능을 의미하는 것으로서, 상기 항알러지는 알러지성 질환의 개선(증상의 경감), 치료, 예방 그러한 질환의 발병 억제 또는 지연을 포함하는 것일 수 있다.
본 명세서에서의 용어 "알러지성 질환"은 외부 항원에 대한 신체 내 면역 반응이 과도하게 나타나는 알러지(allergy) 반응에 의해 발병하는　질환을 의미하는 것으로서, 구체적으로 부종, 과민증 (anaphylaxis),　알러지성　비염 (allergic rhinitis), 알러지성　결막염 (allergic conjunctivitis),　알러지성　피부염 (allergic dermatitis),　접촉성 피부염, 두드러기, 소양증, 곤충 알러지, 식품 알러지 및 약품 알러지로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 조성물은 염증 세포의 활성을 억제하는 기전을 통해 항염증, 항알러지 또는 아토피성 피부염을 예방 또는 치료하는 것일 수 있으며, 구체적으로 염증 세포의 탈과립을 억제하거나, 생체 아민 또는 사이토카인/케모카인의 분비 또는 발현 수준을 억제하거나, 또는 염증 세포의 조직 내 침윤을 억제하는 효능 및 작용 기전을 통한 것일 수 있다.
상기 염증 세포는 염증을 유발할 수 있는 세포를 의미하는 것으로서, 호중구, 호산구, 호염기구, 림프구, 단핵구, 대식세포 및 비만세포으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으며, 구체적으로 호산구, 호중성과립구, 호염기구 및 비만세포로 구성된 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 명세서에서의 용어 "탈과립(degranulation)"은 염증 세포가 활성화되어 세포질 내 과립에 담고 있는 물질들을 방출하는 과정을 의미한다. 탈과립을 통해 방출되는 물질들은 주로 독성을 지니거나　염증　반응을 일으키는 물질들로서　면역 또는 염증 반응을 유도할 수 있다.
상기 조성물 또는 장수만리화 추출물은 염증 세포의 탈과립을 억제함으로서 염증 세포에서의 베타-헥소사미니다아제(β-hexosaminidase)의 분비/발현 수준을 억제하거나, 히스타민 등을 포함하는 생체 아민, 또는 IL-4, IL-6, IL-9 및 IL-13 등의 케모카인 또는 사이토카인의 분비/발현 수준을 억제하는 것일 수 있다.
다른 양상은 상기 항염증 또는 항알러지 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 염증 또는 알러지 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다. 상기에서 설명한 내용과 동일한 부분은 상기 방법에도 공히 적용된다.
상기 "개체"는 염증 또는 알러지가 발병되거나 발병할 위험이 있는 개, 고양이, 쥐, 가축, 인간 등을 포함하는 포유동물, 조류, 파충류, 양식어류 등을 제한 없이 포함할 수 있으며, 상기 개체는 인간을 제외하는 것일 수 있다.
상기 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 이때, 조성물은 액제, 산제, 에어로졸, 주사제, 수액제(링겔), 캡슐제, 환제, 정제, 좌제 또는 패치의 형태로 제형화되어 투여할 수 있다. 상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 투여될 수 있다.
상기 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경피패치투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등의 경로를 통해 투여 될 수 있다. 다만, 경구 투여 시에는 제형화되지 않은 형태로도 투여할 수 있고, 위산에 의하여 상기 약학 조성물의 유효성분이 변성 또는 분해될 수 있기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화된 형태 또는 경구용 패치형태로 구강내에 투여할 수도 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 장수만리화 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 일 양상의 조성물은 진피층의 콜라겐 합성을 증진시키고, 표피층의 세포간 치밀결합조직을 강화하여 피부 두께를 증가시킴으로써, 피부 장벽을 강화하는 효과, 노화를 방지하는 효과 또는 아토피 피부염의 예방, 개선, 치료 효과가 있다.
도 1은 장수만리화 추출물의 추출 용매별 STAT6 활성을 비교한 그래프이다.
도 2는 각 개나리 속 추출물의 STAT6 활성 억제능을 비교한 그래프이다.
도 3은 아토피 동물 모델에서 음성 대조군, 양성 대조군, 비교군(덱사메타손 처리군) 및 장수만리화 추출물 처리군별 아토피 피부염의 진행 정도(왼쪽) 및 중증도(atopy dermatitis index, 오른쪽)를 나타낸 도이다.
도 4는 아토피 동물 모델에서 음성 대조군, 양성 대조군, 비교군(덱사메타손 처리군) 및 장수만리화 추출물 처리군별 비장의 상태(왼쪽) 및 크기(오른쪽)을 나타낸 도이다.
도 5는 아토피 동물 모델에서 음성 대조군, 양성 대조군, 비교군(덱사메타손 처리군) 및 장수만리화 추출물 처리군별 표피 두께를 나타낸 도이다.
도 6은 아토피 동물 모델에서 음성 대조군, 양성 대조군, 비교군(덱사메타손 처리군) 및 장수만리화 추출물 처리군별 혈액 내 호산구 수를 나타낸 도이다.
도 7은 아토피 동물 모델에서 음성 대조군, 양성 대조군, 비교군(덱사메타손 처리군) 및 장수만리화 추출물 처리군별 비만 세포 침윤도를 나타낸 도이다.
도 8은 아토피 동물 모델에서 음성 대조군, 양성 대조군, 비교군(덱사메타손 처리군) 및 장수만리화 추출물 처리군별 표피 기저막 두께를 나타낸 도이다.
도 9는 장수만리화 추출물 처리에 따른 탈과립 억제능을 비교군과 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 10은 장수만리화 추출물 처리에 따른 사이토카인 발현 정도를 비교군과 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 11은 장수만리화 추출물 처리에 따른 NO 생성 억제능을 비교군과 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 12는 장수만리화 추출물 처리에 따른 iNOS, COX-2 및 TNF-a의 발현 수준을 비교군과 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 13은 장수만리화 추출물을 0.1, 1, 10 또는 100 μg 8시간 동안 처리한 경우 MMP-1(위쪽) 및 COL1A1(아래쪽)의 mRNA 발현 정도를 나타낸 도이다.
도 14는 장수만리화 추출물을 1, 2, 4 또는 8 μg를 8시간 동안 처리한 경우 MMP-1(위쪽) 및 COL1A1(아래쪽)의 mRNA 발현 정도를 나타낸 도이다.
도 15는 각질세포에 장수만리화 추출물을 0, 5, 25, 50 또는 100 μg 처리한 경우 상피세포 치밀결합 마커인 ZO-1, Occludin, Claudin-1의 mRNA 발현 정도를 나타낸 도이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 장수만리화 추출물의 용매별 활성 확인
1.1 장수만리화 추출물의 제조
장수만리화 [Forsythia nakaii (Uyeki) T.B.Lee (이명: Forsythia velutina Nakai)]로부터 아래와 같이 장수만리화 추출물을 제조하여 하기 실험에 사용하였다. 양지에서 재배된 장수만리화와 음지에서 재배된 장수만리화로부터 양지 재배된 장수만리화 추출물 (E1)과 음지 재배된 장수만리화 추출물 (E2)을 제조하였다. 구체적으로, 각각의 전초 1 kg을 70%(v/v) 에탄올 수용액을 이용하여 냉침 추출하였으며, 24시간 동안 추출하는 방법으로 3회 반복 추출하였다. 추출 후 여과지를 사용하여 여과한 후, 여과된 추출물을 농축하여 175.2 mg의 농축물을 얻어 실험에 사용하였다.
1.2 추출 용매별 활성 비교
상기 실시예 1.1 방법으로 수득한 장수만리화 추출물을 용매별로 각각 100% 에탄올 추출물, 75% 에탄올 추출물, 50% 에탄올 추출물 및 25% 에탄올 추출물을 제조하였다.
다음으로, STAT6가 인산화될 경우 활성화되는 SEAP(secreted embryonic alkaline phosphatase) 리포터 시스템을 활용하여 상기 추출 용매별 장수만리화 추출물의 IL-4 신호전달계 억제 정도를 평가하였다. 아토피 피부염을 포함하는 알러지성 염증 질환에 대한 핵심적 유도 물질인 사이토카인 interleukin-4(IL-4)는 수용체와 결합하여 하위신호전달 물질인 STAT6를 활성화하고 이는 염증 반응에 관련된 다양한 유전자 발현을 조절한다.
구체적으로, HEK-Blue 세포를 96-웰 플레이트에 40,000 cells/well로 37 ℃, 5% CO2 조건에서 24 시간 동안 배양하였다. 이후 장수만리화(음지) 용매별(100%, 75%, 50%, 25% 에탄올) 추출물을 11, 33, 100 ㎍/mL 농도별로 처리하여 2시간 동안 전처리한 후, IL-4 (1 ng/mL)를 처리 하여 24시간 동안 배양하였다. 배양 상등액을 얻어 quanti-blueTM와 반응시킨 후 620 nm에서 흡광도를 측정하였다.
도 1은 장수만리화 추출물의 추출 용매별 STAT6 활성을 비교한 그래프이다.
그 결과, 도 1에 나타낸 것과 같이, 추출물을 처리하지 않은 IL-4 단독 처리군의 STAT6 활성을 100%로 하여 나머지 실험군의 STAT6 활성을 비교한 결과, 장수만리화 추출물의 경우 STAT6 활성 억제 정도가 우수한 것을 확인하였다.
실시예 2. 장수만리화 추출물 및 타 개나리속 추출물의 활성 비교
상기 실시예 1.2에서 확인한 75% 에탄올 장수만리화 추출물(양지: E1 및 음지 E2)을 타 개나리속 식물인 개나리, 연교 등과의 STAT6 활성을 비교하였다.
2.1 개나리 추출물 제조
개나리 (Forsythia koreana)로부터 아래와 같이 개나리 추출물을 제조하여 하기 실험에 사용하였다. 개나리의 전초로부터 추출 용매로 물을 이용한 개나리 추출물(W)과 추출 용매로 에탄올 수용액을 이용한 개나리 추출물(E)을 제조하였다. 구체적으로, 개나리 전초 1 kg에 물 10 L와 에탄올 수용액 10 L를 각각 가하고 환류 추출 방법으로 80 ℃에서 가열하고 추출물을 여과지에 통과시켰다. 위의 과정을 3회 반복하고 용매를 감압 휘발시켜 134.5 mg의 농축물을 얻어 실험에 사용하였다.
2.2 연교 추출물 제조
의성개나리 (Forsythia viridissima)의 열매로부터 아래와 같이 연교 추출물을 제조하여 하기 실험에 사용하였다. 추출 용매로 물을 이용한 연교 추출물(W)과 추출 용매로 에탄올 수용액을 이용한 연교 추출물 (E)을 제조하였다. 구체적으로, 연교 1 kg에 물 10 L와 에탄올 수용액 10 L를 각각 가하고 환류 추출 방법으로 80 ℃에서 가열하고 추출물을 여과지에 통과시켰다. 위의 과정을 3회 반복하고 용매를 감압 휘발시켜 121.2 mg의 농축물을 얻어 실험에 사용하였다.
2.3 장수만리화 추출물 및 타 개나리속 추출물의 STAT6 활성 억제능 비교
상기 실시예 1.2의 75% 알코올을 추출용매로 하는 장수만리화 추출물(양지: E1 및 음지 E2), 상기 실시예 2.1 및 2.2의 추출물의 STAT6 활성 억제능을 상기 실시예 1.2의 STAT6 활성 억제능 확인 방법과 같이, 비교하였다.
도 2는 각 개나리 속 추출물의 STAT6 활성 억제능을 비교한 그래프이다.
그 결과, 도 2에 나타낸 것과 같이, 장수만리화 추출물이 개나리 추출물 또는 연교 추출물에 비해 STAT6 활성을 억제하는 효과가 현저하게 우수한 것을 확인 하였다. 이러한 결과는, 일 양상의 조성물이 같은 속에 속하는 식물 추출물보다 염증반응 억제 효과가 뛰어남을 의미하는 것이다.
실시예 3. 장수만리화 추출물의 아토피 치료/개선 효능 및 피부 두께 개선 효과 확인
아토피 피부염 유도-무모 마우스(hairless mouse)에 2,4-디니트로클로로벤젠(2,4-dinitrochlorobenzene (DNCB)을 도포하여 유도한 아토피 피부염 개선 효과를 확인하기 위한 실험을 하기와 같이 수행하였다.
3.1 동물모델의 제작 및 약물 투여
8주령의 BALB/C female 마우스를 하기의 4개의 군으로 분리하였다: 무처리군(음성대조군, Control), 2,4-디니트로클로로벤젠(2,4-dinitrochlorobenzene: DNCB) 처리군, DNCB 처리 후 덱사메타손(Dexamethasone, DXN) 처리군 및 DNCB 처리 후 장수만리화 추출물 처리군(70% 에탄올 추출물). 구체적 실험 방법으로는 8주령 마우스의 등을 귀 하단부에서부터 꼬리 상단부까지 제모한 뒤, 24시간 안정화시켰다. 다음으로, 1주일 동안 1% DNCB(1-Chloro-2,4-dinitrobenzene) 용액(아세톤:올리브오일=4:1) 150ul를 제모 부위에 매일 도포하였다. 다음으로, 4주 동안 0.2% dinitrofluorobenzene (DNFB) 150ul를 매주 세 번씩(월, 수, 금) 도포하였다. 희생 전 2주 동안, 장수만리화 추출물과(10mg/ml = 1% sol) positive control인 dexamethasone (10uM)을 매일 도포하였다. 실험 시작으로부터 5주 뒤, 마우스를 희생하여 시료를 채취하였다.
3.2 장수만리화 추출물 처리시 동물모델의 아토피 중증도(atopy dermatitis index) 확인
상기 3.1의 동물모델의 피부에서 아토피 중증도를 평가하는 인덱스인 표피 박리 정도, 흉터 생성 정도, 홍반 생성 정도 및 포진 생성 정도를 점수화하여 장수만리화 추출물 처리에 따른 아토피 중증도 개선 효능을 평가하였다.
도 3은 아토피 동물 모델에서 음성 대조군, 양성 대조군, 비교군(덱사메타손 처리군) 및 장수만리화 추출물 처리군별 전술한 아토피 피부염의 진행 정도(왼쪽) 및 중증도(atopy dermatitis index, 오른쪽)를 나타낸 도이다.
그 결과, 도 3에 나타낸 것과 같이, DNCB 처리한 아토피 유도 동물모델에서, 장수만리화 추출물을 처리한 군 (DNCB/D2)이 덱사메타손을 처리한 군 (DNCB/DXN)보다 아토피 중증도가 더 낮은 것을 확인하였다. 더불어, 동물 모델의 피부 개선 효과도 현저한 것을 확인하였다. 이러한 결과는, 일 양상의 조성물이, 덱사메타손과 같은 스테로이드계 약물과 비교하여 아토피 피부염의 표현형을 개선시킴으로써, 아토피 치료 효과가 현저히 높음을 의미하는 것이다.
3.3 장수만리화 추출물 처리시 동물모델의 비장 상태 및 크기 확인
상기 3.1의 동물모델의 비장 조직을 수득하여 비장의 무게를 마우스 몸무게로 보정하여 측정하는 방법으로 아토피 환자에서 흔히 발견되는 비장의 비대화 정도를 확인하였다.
도 4는 아토피 동물 모델에서 음성 대조군, 양성 대조군, 비교군(덱사메타손 처리군) 및 장수만리화 추출물 처리군별 비장의 상태(왼쪽) 및 크기(오른쪽)을 나타낸 도이다.
그 결과, 도 4에 나타낸 것과 같이, DNCB 처리한 아토피 유도 동물모델에서, 장수만리화 추출물을 처리한 군(DNCB/D2)이 덱사메타손을 처리한 군(DNCB/DXN)보다 비장의 크기 및 무게가 더 낮은 것을 확인하였다. 이러한 결과는, 일 양상의 조성물이 덱사메타손과 같은 스테로이드계 약물과 비교하여 비장 비대 정도를 우수하게 억제하는 것으로, 아토피 치료 효과가 현저히 높음을 의미하는 것이다.
3.4 장수만리화 추출물 처리시 동물모델의 피부두께 감소 확인
상기 3.1의 동물모델의 피부 조직을 수득하여 포르말린 고정 파라핀 포매 방법을 통해 제작한 조직 시료를 Hematoxylin and Eosin Stain (H&E) 방법을 통해 염색하여 피부 두께 변화 및 호산구 숫자를 분석하는 방법으로 장수만리화 추출물 처리에 따른 아토피 완화 효능을 확인하였다.
도 5는 아토피 동물 모델에서 음성 대조군, 양성 대조군, 비교군(덱사메타손 처리군) 및 장수만리화 추출물 처리군별 표피 두께를 나타낸 도이다.
그 결과, 도 5에 나타낸 것과 같이, DNCB 처리한 아토피 유도 동물모델에서, 장수만리화 추출물을 처리한 군(DNCB/D2)이 덱사메타손을 처리한 군(DNCB/DXN)보다 피부 두께가 더 감소한 것을 확인하였다. 이러한 결과는, 일 양상의 조성물이, 덱사메타손과 같은 스테로이드 계 약물과 비교하여 아토피 피부염으로 인한 피부 두께의 증가를 개선시킴으로써, 아토피 치료 효과 및 아토피로 인한 후유증 완화 효과가 현저히 높음을 의미하는 것이다.
3.5 장수만리화 추출물 처리시 혈액 내 호산구 수 증가 확인
상기 3.1의 동물모델의 피부 조직을 수득하여 포르말린 고정 파라핀 포매 방법을 통해 제작한 조직 시료를 Hematoxylin and Eosin Stain (H&E) 방법을 통해 염색하여 피부 두께 변화 및 호산구 숫자를 분석하는 방법으로 장수만리화 추출물 처리에 따른 아토피 완화 효능을 확인하였다.
도 6은 아토피 동물 모델에서 음성 대조군, 양성 대조군, 비교군(덱사메타손 처리군) 및 장수만리화 추출물 처리군별 피부 조직에서의 호산구 수를 나타낸 도이다.
그 결과, 도 6에 나타낸 것과 같이, DNCB 처리한 아토피 유도 동물모델에서, 장수만리화 추출물을 처리한 군(DNCB/D2)이 덱사메타손을 처리한 군(DNCB/DXN)보다 피부 조직에서의 호산구 숫자가 더 감소한 것을 확인하였다.
이러한 결과는, 일 양상의 조성물이 덱사메타손과 같은 스테로이드계 약물과 비교하여 효과적으로 체내 염증을 감소시킴으로써, 아토피 치료 효과가 현저히 높음을 의미하는 것이다.
3.6 장수만리화 추출물 처리 시 비만세포 침윤 감소 확인
상기 3.1의 동물모델의 피부 조직을 수득하여 포르말린 고정 파라핀 포매 방법을 통해 제작한 조직 시료를 Toluidine blue 염색 방법을 통해 비만 세포의 피부 조직 침윤 정도를 확인하였다.
도 7은 아토피 동물 모델에서 음성 대조군, 양성 대조군, 비교군(덱사메타손 처리군) 및 장수만리화 추출물 처리군별 비만 세포 침윤도를 나타낸 도이다.
그 결과, 도 7에 나타낸 것과 같이, DNCB 처리한 아토피 유도 동물모델에서, 장수만리화 추출물을 처리한 군(DNCB/D2)이 아토피 피부염을 유도한 군(DNCB)보다 비만 세포 침윤도가 감소한 것을 확인하였다. 이러한 결과는, 일 양상의 조성물이 효과적으로 비만 세포 침윤을 감소시킴으로써, 아토피 치료 효과가 있음을 의미하는 것이다.
3.7 장수만리화 추출물 처리 시 표피 기저막의 두께 증가 확인
상기 3.1의 동물모델의 피부 조직을 수득하여 포르말린 고정 파라핀 포매 방법을 통해 제작한 조직 시료를 Hematoxylin and Eosin Stain(H&E) 방법을 통해 염색하여 표피층과 진피층 사이의 기저막 두께를 측정하여 기저막의 무결성과 안정성을 확인하였다.
도 8은 아토피 동물 모델에서 음성 대조군, 양성 대조군, 비교군(덱사메타손 처리군) 및 장수만리화 추출물 처리군별 표피 기저막 두께를 나타낸 도이다.
그 결과, 도 8에 나타낸 것과 같이, DNCB 처리한 아토피 유도 동물모델에서, 장수만리화 추출물을 처리한 군(DNCB/D2)이 아토피 피부염을 유도한 군(DNCB)보다 표피 기저막 두께가 증가한 것을 확인하였다. 특히 이러한 효과는 덱사메타손과 같은 스테로이드계 약물과 비슷하였다. 이러한 결과는, 일 양상의 조성물이 효과적으로 표피 기저막 두께를 증가시킴으로써, 피부 장벽을 강화하여 아토피 치료 효과 및 아토피로 인한 후유증 완화 효과가 있음을 의미하는 것이다.
실시예 4. 장수만리화 추출물의 항염증 또는 항알러지 효능 평가
장수만리화 추출물의 항염증 또는 항알러지 효능을 확인하기 위한 실험을 하기와 같이 수행하였다. 상기 실시예에서는 장수만리화 추출물의 일 예로서 70% 에탄올 추출물을 이용하였다.
4.1 장수만리화 추출물 처리 시 면역세포 탈과립 억제능 확인
장수만리화 추출물의 알러지 즉시반응의 지표인 비만세포 또는 호염기구 탈과립에 대한 억제효과를 평가하기 위해, β-헥소사미니다제 (β-hexosaminidase)의 분비를 측정하였다.
구체적으로, RBL2H3 세포주에 DNP-BSA와 IgE를 이용하여 탈과립을 유도한 후, B-hexoamidase 방출량을 측정하여, 장수만리화 추출물 처리에 따른 탈과립 억제능을 평가하였다. 비교군은 기존의 항알러지 또는 항염증 조성물 케토티펜(Ketotifen)을 비교군으로 설정하였다.
도 9는 장수만리화 추출물 처리에 따른 탈과립 억제능을 비교군과 비교하여 나타낸 그래프이다.
그 결과, 도 9에 나타낸 것과 같이, 장수만리화 추출물 100ug을 처리하였을 경우가, 비교군인 케토티펜(Ketotifen)을 같은 용량 처리하였을 경우보다 더 탈과립 억제능이 뛰어난 것을 확인하였다. 이러한 결과는, 일 양상의 조성물이 기존의 항알러지 또는 항염증 치료제보다 효과적으로 아토피를 치료할 수 있을 뿐만 아니라, 염증 반응 및 알러지 반응 또한 효과적으로 억제할 수 있다는 것을 알 수 있다.
4.2 장수만리화 추출물 처리 시 사이토카인 발현 억제능 확인
장수만리화 추출물의 사이토카인 발현에 대한 억제효과를 평가하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, RBL2H3 세포주에 DNP-BSA와 IgE를 이용하여 알러지 반응을 유도한 후, 주요 사이토카인 핵심 인자인 인터루킨-4(IL-4)와 인터루킨-13(IL-13)의 발현 정도를 평가하였다. 비교군은 기존의 항알러지 또는 항염증 조성물인 케토티펜(Ketotifen)을 비교군으로 설정하였다.
도 10은 장수만리화 추출물 처리에 따른 사이토카인 발현 정도를 비교군과 비교하여 나타낸 그래프이다.
그 결과, 도 10에 나타낸 것과 같이, 장수만리화 추출물 100ug을 처리하였을 경우가, 비교군인 케토티펜(Ketotifen)을 같은 용량 처리하였을 경우보다 사이토카인 발현 억제능이 뛰어난 것을 확인하였다. 이러한 결과는, 일 양상의 조성물이 기존의 항알러지 또는 항염증 치료제보다 효과적으로 아토피를 치료할 수 있을 뿐만 아니라, 염증 반응 및 알러지 반응 또한 효과적으로 억제할 수 있다는 것을 알 수 있다.
4.3 장수만리화 추출물 처리 시 NO(일산화탄소) 억제능 확인
장수만리화 추출물의 항염증 활성을 확인하기 위하여, 염증을 일으키는 물질 중 하나인 일산화질소(NO)의 생성 억제능을 평가하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, RAW264.7 세포주를 5x104개로 96 웰 플레이트에 시딩하고 24시간 후 LPS (1 μg/ml) 및 장수만리화 추출물 25, 50, 100 μg/ml 농도별로 동시 처리하여 24시간 동안 추가로 배양하였다. 이후 상층액을 얻어 Griess reagent와 1:1로 반응시킨 후 20분 후에 550 nm 파장에서 OD값을 측정하여, 장수만리화 추출물 처리에 따른 NO 생성 억제능을 평가하였다. 비교군으로는 스테로이드 제제인 덱사메타손 (dexamethasone)을 비교군으로 설정하였다.
도 11은 장수만리화 추출물 처리에 따른 NO 생성 억제능을 비교군과 비교하여 나타낸 그래프이다.
그 결과, 도 11에 나타낸 것과 같이, 장수만리화 추출물을 25, 50 및 100ug/ml의 농도 별로 처리하였을 경우, 비교군인 덱사메타손을 처리한 것에 비해 농도의존적인 NO 생성 저해능을 보임을 확인하였다. 상기 결과를 토대로, 상기 장수만리화 추출물이 강한 항염증 활성을 가짐을 알 수 있다.
4.4 장수만리화 추출물 처리 시 항염증 활성 관련 유전자 발현 억제 확인
장수만리화 추출물의 항염증 활성을 확인하기 위하여, 항염증 활성 관련 유전자 발현에 대한 억제효과를 평가하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, RAW264.7 세포주를 각 웰에 30x104개로 24 웰 플레이트에 시딩하고 24시간 후 LPS (1 μg/ml) 및 장수만리화 추출물 100 μg/ml 농도로 동시 처리하여 24시간 동안 추가로 배양하였다. 비교군으로는 스테로이드 제제인 덱사메타손 (dexamethasone)을 10uM 농도로 처리하였다. 이 후, 항염증 활성 관련 유전자로 알려진 iNOS, COX-2, TNF-a의 발현 정도를 평가하였다.
도 12는 장수만리화 추출물 처리에 따른 항염증 활성 관련 유전자 발현 억제 정도를 비교군과 비교하여 나타낸 그래프이다.
그 결과, 도 12에 나타낸 것과 같이, 장수만리화 추출물 100 μg/ml을 처리하였을 경우, 비교군인 덱사메타손을 처리하였을 경우보다 iNOS, COX-, TNF-a의 발현 수준이 현저하게 억제되는 것을 확인하였다. 상기 결과를 토대로, 상기 장수만리화 추출물이 강한 항염증 활성을 가짐을 알 수 있다.
실시예 5. 장수만리화 추출물의 피부탄력 촉진을 통한 노화 개선 및 피부 장벽 강화효과 확인
5.1 장수만리화 추출물의 콜라겐 발현 조절 확인
인체유래 섬유아세포 세포주인 Hs68에서 real-time quantitative polymerase chain reaction (qPCR) 방법으로 장수만리화 추출물(70% 에탄올 추출물) 처리에 따른 콜라겐 분해 효소 MMP-1 및 콜라겐 1 단백질 유전자 COL1A1의 mRNA 발현 정도를 분석하였다.
도 13은 장수만리화 추출물을 0.1, 1, 10 또는 100 μg 8시간 동안 처리한 경우 MMP-1(위쪽) 및 COL1A1(아래쪽)의 발현 정도를 나타낸 도이다.
도 14는 장수만리화 추출물을 1, 2, 4 또는 8 μg 를 8시간 동안 처리한 경우 MMP-1(위쪽) 및 COL1A1(아래쪽)의 발현 정도를 나타낸 도이다.
그 결과, 도 13 및 14에 나타낸 것과 같이, 0.1 내지 1 μg 처리하였을 경우가, 10 μg 이상 처리하였을 경우보다 MMP-1의 발현 감소가 높고 COL1A1의 발현 증가가 높았으며, 특히 1, 2, 4, 8 μg을 처리하였을 경우에도 1 ug이하 처리하였을 경우가 MMP-1의 발현 감소가 높고 COL1A1의 발현이 높음을 확인하였다. 이러한 결과는, 일 양상의 조성물이 효과적으로 콜라겐 분해를 저해하고, 콜라겐 합성을 촉진시킴으로써 피부 탄력을 증가시키고 노화를 개선하는 효과가 있으며 농도의 조절에 따라 그 효과를 극대화할 수 있음을 의미한다.
5.2 장수만리화 추출물의 치밀결합조직 마커 조절 확인
인간유래 각질세포주인 HaCaT 세포주에서 real-time qPCR방법으로 상피세포 치밀결합조직 마커인 ZO-1, Occludin 및 Claudin-1의 발현 정도를 분석하였다.
도 15는 각질세포에 장수만리화 추출물(70% 에탄올 추출물)을 0, 5, 25, 50 또는 100 μg 처리한 경우 상피세포 치밀결합 마커인 ZO-1, Occludin, Claudin-1의 mRNA 발현 정도를 나타낸 도이다.
그 결과, 도 15에 나타낸 것과 같이, 5 초과 내지 100 미만 μg를 처리하였을 경우가, 타 용량을 처리한 경우보다 상피세포 치밀결합조직 마커인 ZO-1, Occludin 및 Claudin-1의 발현이 증가함을 확인하였다. 특히, 25, 50 ug 농도를 처리하였을 때 가장 발현이 강력히 증가함을 확인하였다. 이러한 결과는, 일 양상의 조성물이 효과적으로 상피세포의 치밀결합조직을 강화함으로써 피부 장벽을 강화시키는 효과가 있음을 의미한다.

Claims (14)

  1. 장수만리화 추출물[Forsythia nakaii (Uyeki) T.B.Lee (이명: Forsythia velutina Nakai)]을 유효성분으로 포함하는 피부 장벽 강화 및 피부 장벽 손상 개선용 약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 추출물의 추출용매는 C1, C2, C3 내지 C4 알코올 및 물로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 것을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  3. 청구항 1 내지 청구항 2에 있어서, 상기 추출물은 환류 또는 냉침 추출물인 것인, 약학적 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 피부 장벽을 강화하는 것인, 약학적 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 진피층의 콜라겐 합성을 증진시키거나, 및/또는 피부의 치밀결합을 강화하는 것인, 약학적 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 아토피 피부염 병변 부위의 호산구 및 피부 비만 세포 수를 감소시키거나, 아토피 피부염으로 인해 두꺼워진 표피의 두께를 감소시키거나 및/또는 기저막 두께를 증가시키는 것인, 약학적 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 액제, 연고제, 크림제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 겔제, 또는 에어로졸제 제형인 피부 외용제인 것인, 약학적 조성물.
  8. 장수만리화[Forsythia nakaii (Uyeki) T.B.Lee (이명: Forsythia velutina Nakai)] 추출물을 유효성분으로 포함하는 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 추출물의 추출용매는 C1, C2, C3 내지 C4 알코올 및 물로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 것을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  10. 청구항 8에 있어서, 상기 추출물은 환류 또는 냉침 추출물인 것인, 약학적 조성물.
  11. 장수만리화 추출물을 포함하는 피부 장벽 강화, 피부 장벽 손상 개선용 또는 피부 탄력 개선 또는 노화 방지용 화장료 조성물.
  12. 장수만리화 추출물을 포함하는 아토피 피부염 개선 또는 예방용 화장료 조성물.
  13. 청구항 11 또는 12에 있어서, 상기 조성물은 크림, 젤 또는 연고 제형을 가지는 것인, 화장료 조성물.
  14. 장수만리화[Forsythia nakaii (Uyeki) T.B.Lee (이명: Forsythia velutina Nakai)] 추출물을 유효성분으로 포함하는, 항염증 또는 항알러지 조성물.
PCT/KR2022/008149 2021-06-10 2022-06-09 장수만리화 추출물을 포함하는 아토피 피부염 치료용 또는 피부 장벽 강화용 또는 노화 방지용 조성물 WO2022260454A1 (ko)

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