ES2340511T3 - Uso de ciclodextrina para el tratamiento y la prevencion de enfermedades inflamatorias bronquiales. - Google Patents
Uso de ciclodextrina para el tratamiento y la prevencion de enfermedades inflamatorias bronquiales. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un compuesto de ciclodextrina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria bronquial en un mamífero huésped que necesite tal tratamiento, caracterizado porque el compuesto de ciclodextrina se selecciona del grupo que consiste en: β-ciclodextrina, hidroxipropil-βciclodextrina, sulfolbutiléter-βciclodextrina, βciclodextrina metilada aleatoriamente, dimetil-βciclodextrina, trimetil-βciclodextrina, hidroxibutil-ciclodextrina, glucosil-βciclodextrina, maltosil-βciclodextrina, 2-O-metil-βciclodextrina o una combinación de las mismas, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Uso de ciclodextrina para el tratamiento y la
prevención de enfermedades inflamatorias bronquiales.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto de ciclodextrina para el tratamiento y la prevención de
enfermedades inflamatorias bronquiales.
Los compuestos para el tratamiento y la
prevención de enfermedades inflamatorias bronquiales se clasifican
en la técnica como broncodilatadores, también llamados medicaciones
aliviadoras, o agentes antiinflamatorios no broncodilatadores,
denominados agentes controladores, basándose en sus efectos
farmacodinámicos. Los broncodilatadores de acción corta, tales como
un agonista beta o anticolinérgicos inhalados, se consideran
medicaciones aliviadoras. Los corticosteroides, la cromolina
sódica, el nedocromil sódico, la teofilina de liberación sostenida y
un agonista beta de acción prolongada se consideran medicaciones
controladoras, ya que se usan para alcanzar y mantener el control
de los síntomas y se usan diariamente a largo plazo.
Entre la medicación aliviadora, los agonistas
\beta2-adrenérgicos son fármacos para el alivio de
los síntomas debidos a una obstrucción aguda de las vías
respiratorias. Tienen un rápido comienzo de acción y una duración
de actividad de 3-6 h. Desgraciadamente, tienen
efectos secundarios tales como taquicardia, palpitaciones y
temblores que a menudo desaparecen durante la administración
crónica. Los agentes anticolinérgicos inducen la relajación del
músculo liso de las vías respiratorias. Su actividad no es eficaz
como agonistas beta en el asma pero es más prolongada (6 a 8
horas).
Entre las medicaciones controladoras, los
glucocorticosteroides son agentes eficaces con efectos
antiinflamatorios. Desgraciadamente, sus efectos secundarios
incluyen supresión adrenal, osteoporosis, supresión del crecimiento,
aumento de peso, hipertensión, diabetes, adelgazamiento dérmico,
cataratas, miopatía y acciones psicóticas. Estos efectos están
relacionados con la dosis y se observan habitualmente con la
administración sistémica. Pueden producirse efectos secundarios
locales, incluyendo candidiasis oral y disfonía, con dosis
inferiores de glucocorticoides inhalados.
La cromolina sódica y el nedocromil sódico
también se clasifican como agentes controladores, debido a su perfil
clínico similar. Inhiben la broncoconstricción inducida por
episodios mediados neuralmente.
La teofilina se considera generalmente un
broncodilatador pero tiene una actividad broncodilatadora débil en
dosis terapéuticas. También puede tener propiedades
antiinflamatorias. Los efectos adversos relacionados con la dosis
de la teofilina son nauseas, nerviosismo, ansiedad y
taquicardia.
Los inhibidores de lipoxigenasa y los agonistas
de receptor de leucotrieno también son agentes controladores.
Alteran los efectos patológicos de leucotrienos derivados de la
5-lipoxigenación de ácido araquidónico. Pueden
inhibir los efectos broncoespásticos de los alérgenos, el ejercicio,
el aire seco frío y la alergia a la aspirina. Ambos son eficaces
para aliviar los síntomas y mejorar la función pulmonar durante
4-6 semanas de terapia en pacientes con asma
moderada. US4050736 divulga compuestos de clatrato de
prostaglandinas o sus análogos con ciclodextrinas útiles como
remedios para el asma.
Por lo tanto, existe una necesidad de compuestos
mejorados que puedan usarse para el tratamiento o la prevención de
enfermedades inflamatorias bronquiales.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que la
ciclodextrina es útil como un componente activo para el tratamiento
o la prevención de enfermedades inflamatorias bronquiales.
Por lo tanto, la invención proporciona el uso de
un compuesto de ciclodextrina para el tratamiento o la prevención
una enfermedad inflamatoria bronquial en un mamífero huésped que
necesite tal tratamiento, caracterizado porque el compuesto de
ciclodextrina se selecciona del grupo que consiste en:
\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\betaciclodextrina,
sulfolbutiléter-\betaciclodextrina,
\betaciclodextrina metilada aleatoriamente,
dimetil-\betaciclodextrina,
trimetil-\betaciclodextrina,
hidroxipropil-\betaciclodextrina,
hidroxibutil-\betaciclodextrina,
glucosil-\betaciclodextrina,
maltosil-\betaciclodextrina,
2-O-metil-\betaciclodextrina
o una combinación de las mismas, y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Por compuesto de ciclodextrina se hace
referencia a la ciclodextrina así como a sus sales farmacéuticamente
aceptables, formas enantiómeras, diastereoisómeros y racematos. Por
ciclodextrina se hace referencia a oligosacáridos cíclicos
producidos por degradación enzimática de almidón tal como se
describe en "Cyclodextrin Technology, J Szejtli, Kluwer Academic
Publishers 1998, pp 1-78", y que están compuestas
por un número variables de unidades de glucopiranosa (n),
principalmente 6, 7 u 8. Estas ciclodextrinas se denominan
respectivamente ciclodextrinas \alpha, \beta y \gamma
(\alphaCD, \betaCD, \gammaCD).
La ciclodextrina también se representa por CD
posteriormente en la presente memoria.
El compuesto de ciclodextrina es ciclodextrina
de por sí, alquil-ciclodextrina
(R-CD), en donde R es metilo, etilo, propilo y
butilo; carboxialquil-ciclodextrina
(CR-CD), ciclodextrina eterificada
(RO-CD), sulfoalquil-ciclodextrina
(SR-CD), hidroxialquil-ciclodextrina
(HR-CD), glucosil-ciclodextrina, di-
y tri-glicéridos-ciclodextrina o
una combinación de las mismas y sus sales farmacéuticamente
aceptables que al menos son solubles en una cantidad de 0,5 g/100
ml a 25ºC.
Compuesto de ciclodextrina soluble en agua se
refiere a un compuesto de ciclodextrina que tienen una solubilidad
en agua de al menos la de la \beta-ciclodextrina
(1,85 g/100 ml). Ejemplos de tal compuesto de ciclodextrina soluble
en agua son sulfobutilciclodextrina, hidroxipropilciclodextrina,
maltosilciclodextrina, y sales de las mismas. En particular,
sulfobutil-\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina,
maltosil-\beta-ciclodextrina, y
sales de las mismas. Otros compuestos de ciclodextrina son
metilciclodextrinas (productos de la metilación de ciclodextrinas)
tales como
2-O-metil-\beta-ciclodextrina;
dimetilciclodextrina (DIMEB) (preferiblemente sustituida en 2 y en
6); trimetilciclodextrina (preferiblemente sustituida en 2, 3 y 6);
ciclodextrinas "metiladas aleatoriamente" (RAMEB o RM)
(preferiblemente sustituidas aleatoriamente en 2, 3 y 6, pero con un
número de 1,7 a 1,9 metilos por unidad de glucopiranosa),
hidroxipropilciclodextrinas (HPCD), ciclodextrinas hidroxipropiladas
preferiblemente sustituidas aleatoriamente principalmente en la
posición 2 y 3 (HP-\beta-CD,
HP-\gamma-CD)),
sulfobutileterciclodextrinas (SBECD), hidroxietilciclodextrinas,
carboximetiletilciclodextrinas, etilciclodextrinas, ciclodextrinas
anfifílicas obtenidas injertando cadenas hidrocarbonadas en los
grupos hidroxilo y que son capaces de formar nanopartículas,
colesterol-ciclodextrinas y
triglicéridos-ciclodextrinas obtenidas injertando
ciclodextrinas monoaminadas (con un brazo espaciador) según se
describe en Critical Review in Therapeutic drug Carrier Systems,
Stephen D. Bruck Ed, Cyclodextrin-Enabling
Excipient; their present and future use in Pharmaceuticals, D.
Thomson, Volumen 14, Edición 1 p1-114 (1997).
Compuestos de ciclodextrina de acuerdo con la
invención son
- -
- \beta-ciclodextrina opcionalmente con una función química injertada en las unidades de glucopiranosa, tal como hidroxipropil-\betaciclodextrina (HP\betaCD), sulfonilbutiléter-\betaciclodextrina (SBE\betaCD), \betaciclodextrina metilada aleatoriamente (RM\betaCD), dimetil-\betaciclodextrina (DIME\betaCD), trimetil-\betaciclodextrina-(TRIME\betaCD), hidroxibutil-\betaciclodextrina (HB\betaCD), glucosil-\betaciclodextrina, maltosil-\betaciclodextrina y 2-O-metil-\betaciclodextrina (Crysmeb), o una combinación de las mismas, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de ciclodextrina de acuerdo con
la invención se producen mediante la bien conocida degradación
enzimática de almidón tal como el método descrito en "Cyclodextrin
Technology, J Szejtli, Kluwer Academic Publishers 1998, pp
1-78", seguido por el injerto de un grupo químico
apropiado.
La invención proporciona además el uso de tal
compuesto de ciclodextrina para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias
bronquiales para un paciente que necesite tal tratamiento.
De acuerdo con la invención, el compuesto de
ciclodextrina tiene que administrarse a un paciente durante varios
meses o años (especialmente en el caso de la prevención). El
compuesto de ciclodextrina se administra preferiblemente como un
aerosol, variando las dosis atóxicas entre concentraciones
nanomolares y molares.
La invención se refiere al uso del compuesto de
ciclodextrina para la fabricación de un medicamento para tratar
enfermedades inflamatorias bronquiales, preferiblemente asma y
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) en un mamífero
huésped que necesite tal tratamiento, p. ej., un paciente que sufra
tal enfermedad, mediante la aplicación de un compuesto de
ciclodextrina de acuerdo con la invención en una cantidad
farmacéuticamente eficaz. El asma es una enfermedad inflamatoria
del árbol bronquial relacionada o no con una exposición a alérgenos.
Esta inflamación provoca síntomas en pacientes estimulando la
contracción de los músculos lisos bronquiales, potenciando la
secreción de moco e induciendo cambios morfológicos bronquiales que
se cree que son un factor agravante con respecto al curso de la
enfermedad. La hipersensibilidad de las vías respiratorias es un
rasgo distintivo de la enfermedad y el responsable de la mayoría de
los síntomas. El árbol bronquial es un tejido muy complejo con
muchos tipos de células (como, por ejemplo, células epiteliales,
células del músculo liso, células inflamatorias, nervios, células
que producen moco, fibroblastos) y los episodios de remodelación
bronquial que comprenden muchos aspectos consisten principalmente
en una deposición de componentes de la matriz extracelular en las
paredes bronquiales, una hiperplasia del músculo liso y una
hiperplasia de las células que producen moco. El uso de compuestos
de ciclodextrina de acuerdo con la invención inhibe el aflujo de
células inflamatorias a los compartimentos de lavado broncoalveolar
y al tejido peribronquial e inhibe la hipersensibilidad definida
como respuesta anormal a agentes estimulantes tales como metacolina.
La enfermedad y los tratamientos actuales se revisan, p. ej., en
GINA Workshop Report, Global Strategy for Asthma Management and
Prevention (Publicación NIH Nº 02-3659) y Fabbri,
L.M., y Hurd, S.S., Eur. Respir. J. 22 (2003)
1-2.
1-2.
Por lo tanto, la invención se refiere además al
uso del compuesto de ciclodextrina para la fabricación de un
medicamento para tratar enfermedades inflamatorias bronquiales en un
paciente que sufre tal enfermedad, usando un compuesto de
ciclodextrina de acuerdo con la invención en una cantidad
terapéuticamente eficaz. Preferiblemente, la invención se refiere
además al uso del compuesto de ciclodextrina para la fabricación de
un medicamento para tratar el enfisema en un paciente que sufre tal
enfermedad, usando compuestos de ciclodextrina de acuerdo con la
invención. En tal enfermedad, las paredes alveolares son destruidas
por procesos proteolíticos y esta destrucción dificulta la
transferencia de oxígeno de la sangre. En esta enfermedad, también
se producen problemas fisiológicos debido a la hiperinflación
derivada que provoca anormalidades en la ventilación provocando una
disfunción de los músculos respiratorios y debido a una hipertensión
en las arterias pulmonares que conduce a fallo cardíaco en fases
avanzadas.
Preferiblemente, la invención se refiere además
al uso del compuesto de ciclodextrina para la fabricación de un
medicamento para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(COPD) en un paciente que sufre tal enfermedad, usando compuestos
de ciclodextrina de acuerdo con la invención. En tal enfermedad, las
paredes bronquiales de las vías respiratorias pequeñas son
remodeladas por procesos proteolíticos y esta remodelación y la
fibrosis inducen una obstrucción de las vías respiratorias que puede
medirse mediante espirometría. En tal enfermedad, también se
producen problemas fisiológicos debido a la hiperinflación derivada
que provoca anormalidades en la relación ventilación/perfusión y
provoca hipoventilación y finalmente acumulación de CO_{2}.
De acuerdo con la invención, el compuesto de
ciclodextrina tiene que administrarse durante varios meses o años
al paciente que necesite tal terapia. Los compuestos de
ciclodextrina se administran preferiblemente mediante la
aerosolización de una composición líquida o en polvo, con dosis
atóxicas que varían entre concentraciones micromolares y molares
por kg y día.
Un objetivo preferido adicional de la invención
es una composición farmacéutica de compuesto de ciclodextrina de
acuerdo con la invención para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias bronquiales, y su uso, que contiene una ciclodextrina
o una sal de la misma y preferiblemente un derivado de ciclodextrina
soluble en agua (definiéndose soluble en agua como una solubilidad
de al menos 0,5 g/100 ml de agua a 25ºC).
Las composiciones farmacéuticas son
composiciones acuosas que tienen compatibilidad fisiológica. Las
composiciones incluyen, además de ciclodextrina o una sal de la
misma, sustancias auxiliares, tampones, conservantes, disolventes
y/o agentes moduladores de la viscosidad. Los sistemas tamponadores
apropiados se basan en fosfato sódico, acetato sódico o borato
sódico. Se requieren conservantes para evitar la contaminación
microbiana de la composición farmacéutica durante el uso.
Conservantes adecuados son, por ejemplo, cloruro de benzalconio,
clorobutanol, metilparabén, propilparabén, alcohol feniletílico,
ácido sórbico. Tales conservantes se usan típicamente en una
cantidad de 0,01 a 1% en peso/volumen.
El compuesto de ciclodextrina de la presente
invención exhibe sus efectos a través bien de administración oral,
bien de administración parenteral o bien de administración tópica, y
se forma preferiblemente como una composición para la
administración parenteral, particularmente una composición para
inyección, o la administración tópica, particularmente una
composición en aerosol. Tal composición en aerosol es, por ejemplo,
una solución, una suspensión, una mezcla en polvo micronizado y
similares. La composición se administra usando un nebulizador, un
inhalador de dosis medidas o un inhalador de polvo seco o cualquier
dispositivo diseñado para tal administración. Ejemplos de
composiciones galénicas incluyen comprimidos, cápsulas, polvos,
gránulos y similares. Estas pueden producirse a través de una
técnica bien conocida y con el uso de aditivos típicos tales como
excipientes, lubricantes y aglutinantes. Sustancias auxiliares y
composiciones farmacéuticas adecuadas se describen en Remington's
Pharmaceutical Sciences, 16ª ed., 1980, Mack Publishing Co., editado
por Oslo et al. Típicamente, se usa una cantidad apropiada
de una sal farmacéuticamente aceptable en la composición para hacer
la composición isotónica. Ejemplos de sustancias farmacéuticamente
aceptables incluyen solución salina, solución de Ringer y solución
de dextrosa. El pH de la solución es preferiblemente de
aproximadamente 5 a aproximadamente 8, y más preferiblemente de
aproximadamente 7 a aproximadamente 7,5.
Una composición farmacéutica preferida para la
nebulización comprende ciclodextrina (CD), NaCl y agua. Esta
solución se prepara disolviendo CD en 100 ml de agua purificada,
añadiendo NaCl mediante agitación a fin de disolverlos y
completando con agua a fin de obtener 200 ml de solución.
Preferiblemente, la solución se esteriliza mediante filtración a
través de una membrana de polipropileno de 0,22 \mum o mediante un
procedimiento de esterilización con vapor de agua.
Una composición especialmente preferida es una
combinación de (para 200 ml de solución): 10-50 g de
CD, preferiblemente 20 g de CD, preferiblemente HP\betaCD;
1,2-1,5 g de cloruro sódico, preferiblemente 1,42 g
(isotonicidad) y agua, preferiblemente agua purificada estéril
libre de pirógenos añadida hasta 200 ml. Tal composición es útil
para el tratamiento de enfermedades inflamatorias bronquiales.
La composición más preferida es una combinación
de 2-O-metil\betaCD con
1,2-1,5 g de cloruro sódico, preferiblemente 1,42 g
(isotonicidad) y agua, preferiblemente agua purificada estéril libre
de pirógenos añadida hasta
200 ml.
200 ml.
Los siguientes ejemplos, referencias y figuras
se proporcionan para ayudar en la comprensión de la presente
invención. Se entiende que pueden realizarse modificaciones en los
procedimientos indicados sin apartarse de la invención.
Figura 1-2 Efectos de la
inhalación de un compuesto de ciclodextrina sobre el porcentaje de
eosinófilos de BAL (Fig 1) y valoración de la inflamación
peribronquial (fig 2). Los controles son ratones expuestos a ova
mediante inhalación y placebo mediante inhalación (OVA)
Figura 3 Efectos de la inhalación de un
compuesto de ciclodextrina sobre eosinófilos peribronquiales
presentados aquí como un número/mm de membrana de basamento
epitelial.
Figura 4 Medidas de la sensibilidad de las vías
respiratorias: Se midió la Pausa Mejorada (Penh) en ratones
expuestos a OVA durante 5 minutos después de una inhalación de 2
minutos de ciclodextrina o placebo (OVA) y dosis crecientes de
metacolina (Mch).
Figura 5 Medida de citoquinas mediante Elisa.
Se midió la eotaxina mediante incubación en una rueda revestida con
un anticuerpo primario específicamente dedicado al reconocimiento de
la proteína y, después de enjuagar, un segundo anticuerpo contra
eotaxina, acoplado con peroxidasa de rábano picante, se usó para
cuantificar las cantidades de eotaxina en la solución.
Figura 6 Medida de niveles de IgE específica
para alérgeno en suero.
Figura 7 Medida de eotaxina e
IL-13 en Bal y extractos de proteína de pulmón. La
IL-13 se midió mediante incubación en una rueda
revestida con un anticuerpo primario específicamente dedicado al
reconocimiento de la proteína y, después de enjuagar, un segundo
anticuerpo contra IL-13, acoplado con peroxidasa de
rábano picante, se usó para cuantificar las cantidades de eotaxina
en la solución.
Figura 8 Medidas de la sensibilidad de la vías
respiratorias: La Pausa Mejorada (Penh) se midió en ratones después
de recibir tratamiento con Crysmeb o placebo
Figura 9 Valoración de la inflamación
peribronquial medida en histología cuando se trata con diversas
concentraciones de Crysmeb en comparación con placebo (fig 9A) y
con otra ciclodextrina y fluticasona (fig 9B)
Figura 10 Medidas de la sensibilidad de la vías
respiratorias: comparación de compuestos de ciclodextrina con
placebo y fluticasona. Medidas de la respuesta de las vías
respiratorias inducida por metacolina en ratones expuestos 7 días a
alérgeno y que reciben una terapia inhalada 30 min antes de la
exposición al alérgeno.
Figura 11 Niveles de IL-13
medidos mediante Elisa en extractos de proteína de pulmón.
\vskip1.000000\baselineskip
Uso de composiciones que contienen
HP-\beta-ciclodextrina para la
terapia de la inflamación de las vías respiratorias y la
hipersensibilidad bronquial inducidas por alérgeno en un modelo de
asma en ratones.
La HP-\beta-CD
(grado de sustitución = 0,64) se obtuvo de Roquette (Francia). La
\alpha- y la HP-\gamma-CD de
obtuvieron de Wacker Chemie Gmbh (Alemania). Una solución salina
tamponada con fosfato (PBS) pirógena se adquirió de
Bio-Wittaker (Verviers, Bélgica). La metacolina era
de Sigma-Aldrich (Alemania).
Todos los otros materiales eran de calidad
analítica. A lo largo de este estudio se usó agua estéril para
inyección. Se prepararon soluciones de CD estériles, apirógenas e
isotónicas a 1, 7,5 y 50 mM para
HP-\beta-CD y
\alpha-CD y a 50 mM para
HP-\gamma-CD. Las ciclodextrinas
se probaron siguiendo la prueba de endotoxinas bacterianas descrita
en USP XXVI usando lisado de amebocitos de Limulus (LAL). Las
osmolalidades de todas las soluciones se midieron mediante un
semimicroosmómetro automático Knauer y se ajustaron hasta el valor
de 300 mOsm/kg mediante la adición de una cantidad adecuada de NaCl.
Se realizó una esterilización terminal de las soluciones mediante
un procedimiento de esterilización con vapor de agua.
Se produjo un aerosol usando un nebulizador
ultrasónico SYSTAM, cuya frecuencia de vibración es 2,4 MHz con
intensidad de vibración y niveles de ventilación variables. La
intensidad de vibración se fijó en la posición 6 y el nivel de
ventilación era 25 (t½) 1/min.
La distribución de los tamaños del aerosol
emitida a partir de soluciones de CD se determinó con un analizador
de tamaños por láser Mastersizer (Malvern, Orsay, Francia). Diez
mililitros de cada solución se nebulizaron directamente en el haz
lasérico. La boquilla se mantuvo a 1 cm del centro del haz lasérico.
El aerosol resultante se aspiró por el lado opuesto del haz. La
temperatura y la humedad relativa ambientales se mantuvieron
constantes, es decir a 20ºC y 40-45%. Se realizaron
triplicados de cada medida y se compararon con controles de PBS. Los
resultados se expresan como el porcentaje de gotículas comprendido
en el intervalo de 0,5 a 5,79 \mum y el diámetro mediano. La
concentración de gotículas en el aire evaluada mediante el
porcentaje de oscurecimiento del haz lasérico estaba en el mismo
intervalo para cada experimento (15-25%). Una
comparación del MMAD, la GSD y el porcentaje de gotículas
comprendido en el intervalo de 0,5 a 5,79 \mum de todas las
soluciones de CD con los correspondientes valores para PBS
demostraba que la presencia de CD en la solución no influía en la
distribución de tamaños de gotícula en los aerosoles. Una fracción
de gotículas comprendida en el intervalo de 0,5 a 5,79 \mum
cercana al 65% se obtenía en cada experimento.
Para estudiar la modulación de la inflamación de
las vías respiratorias, ratones BALB/c macho de 6 a 8 semanas de
edad se sensibilizaron mediante inyección intraperitoneal de 10
\mug de ovoalbúmina (OVA) (Sigma Aldrich, Schnelldorf, Alemania)
emulsionada en hidróxido de aluminio (Alumlnject; Perbio,
Erembodegem, Bélgica) los días 1 y 8. Subsiguientemente, los
ratones se expusieron a alérgenos mediante la inhalación diaria de
un aerosol de OVA al 1%, durante 30 minutos, generado mediante un
nebulizador ultrasónico (Devilbiss 2000), desde el día 21 al 27.
Los ratones se sometieron a inhalación de
\alpha-CD,
HP-\beta-CD 1, 7,5, 50 mM y
HP-\gamma-CD 50 mM 30 minutos
antes de la inhalación de OVA. Los ratones fueron sacrificados el
día 28 según era presentado previamente por Cataldo y otros en Am.
J. Pathol 2002; 161 (2):491-498.
Inmediatamente después de la determinación de la
sensibilidad de las vías respiratorias, y 24 horas después de la
última exposición a alérgeno, los ratones fueron sacrificados y se
realizó un lavado broncoalveolar usando 4 x 1 ml de
PBS-EDTA 0,05 mM (Calbiochem, Darmstadt, Alemania)
según se describió previamente por Cataldo DD, Tournoy KG,
Vermaelen K et al. en Am J Pathol 2002;
161-(2):491-498. Las células se recuperaron mediante
aspiración manual suave. Después de la centrifugación del fluido
broncoalveolar (BALF) (1200 rpm durante 10 minutos, a 4ºC), el
sobrenadante se congeló a -80ºC para la determinación de proteínas y
la pella celular se resuspendió en 1 ml de PBS-EDTA
0,05 mM. Los conteos celulares diferenciales se realizaron sobre
preparaciones citocentrifugadas (Cytospin) después de una tinción
con Diff-Quick (Dade, Bélgica).
Después del BAL, el tórax se abrió y el bronquio
principal izquierdo se pinzó. El pulmón izquierdo se extirpó y se
congeló inmediatamente a -80ºC para la extracción de proteínas y
mRNA. El pulmón derecho se infundió con 4 ml de paraformaldehído al
4%, se embebió en parafina y se usó para histología. Secciones de 5
\mum de grosor se cortaron de la parafina y se tiñeron con
hematoxilina-eosina. La extensión de la inflamación
peribronquial se estimó mediante una valoración calculada mediante
la cuantificación de células inflamatorias peribronquiales, según
se describió previamente por Cataldo DD, Tournoy KG, Vermaelen K
et al. en Am J Pathol 2002; 161-(2):
491-498. Se adjudicaba un valor de 0 cuando la
inflamación no era detectable, un valor de 1 cuando había
ocasionalmente células inflamatorias, un valor de 2 cuando la
mayoría de los bronquios estaban rodeados por una capa delgada (de
1 a 5 células) de células inflamatorias y un valor de 3 cuando la
mayoría de los bronquios estaban rodeados por una capa gruesa
(>5 células) de células inflamatorias. Puesto que se valoraban
5-7 secciones de tejido seleccionadas aleatoriamente
por ratón, las valoraciones de inflamación se expresan como un
valor medio y pueden compararse entre grupos. Después de una tinción
con rojo Congo, la infiltración eosinofílica en las paredes de las
vías respiratorias se cuantificó mediante conteo manual y se
presentó al perímetro de la membrana de basamento epitelial que
define una valoración inflamatoria eosinofílica.
El pulmón izquierdo se trituró usando un
Mikro-Dismembrator (Braun Biotech International,
Gmbh Melsungen, Alemania). Para la extracción de proteínas, el
tejido pulmonar triturado se incubó durante la noche a 4ºC en una
solución que contenía urea 2 M, NaCl 1 M y Tris 50 mM (pH 7,5) y
subsiguientemente se centrifugó 15 minutos a 16.000 x g. El
sobrenadante se almacenó a -80ºC.
Veinticuatro horas después de la última
exposición a alérgeno, la hipersensibilidad bronquial se determinó
midiendo la Penh (Pausa mejorada) usando un pletismógrafo
barométrico (Emka technologies, París) según se propuso por
Hamelmann, E., et al., Am. J Respir. Crit Care Med. 156
(1997) 766-775). La Penh se midió en la línea de
base y 5 min después de la inhalación de dosis crecientes (25, 50,
75 y 100 mM) de metacolina (Mch).
Los niveles de eotaxina e IL-13
se determinaron usando ELISA comerciales (R&D systems, Abingdon,
Reino Unido).
La eotaxina se midió mediante incubación en una
rueda revestida con un anticuerpo primario específicamente dedicado
al reconocimiento de la proteína y, después de enjuagar, un segundo
anticuerpo contra eotaxina, acoplado con peroxidasa de rábano
picante, se usó para cuantificar las cantidades de eotaxina en la
solución.
Al final del experimento, se extrajo sangre del
corazón para la medida de IgE sérica específica para OVA. Las
placas de microvaloración se revistieron con OVA. Se añadió suero
seguido por una IgE antirratón de conejo policlonal biotinilada (S.
Florquin, ULB, Bruselas, Bélgica). Una fracción sérica procedente de
animales sensibilizados con OVA se
usó como patrón interno de laboratorio; 1 unidad se definió arbitrariamente como una dilución 1/100 de esta fracción.
usó como patrón interno de laboratorio; 1 unidad se definió arbitrariamente como una dilución 1/100 de esta fracción.
La IL-13 se midió mediante
incubación en una rueda revestida con un anticuerpo primario
específicamente dedicado al reconocimiento de la proteína y,
después del enjuague, un segundo anticuerpo contra
IL-13, acoplado con peroxidasa de rábano picante,
se usó para cuantificar las cantidades de eotaxina en la
solución.
Los resultados del conteo de células de BAL, la
histología pulmonar, las citoquinas y los niveles de mRNA se
expresaron como media +/- SEM y la comparación entre los grupos se
realizó usando la prueba de Mann-Whitney. La prueba
de Mann-Whitney se realizó usando GRAPHPAD INSTAT
versión 3.00 para WINDOWS 95 (GRAPHPAD SOFTWARE, San Diego, CA, EE.
UU. de A., WWW.GRAPHPAD.Com.). Valores de p < 0,05 se
consideraban significativos.
\vskip1.000000\baselineskip
Después de la exposición a alérgeno, los conteos
de eosinófilos se disminuían significativamente después de la
inhalación de HP-\beta-CD y
HP-\gamma-CD a la dosis de 50 mM.
Había una disminución dependiente de la dosis en eosinófilos de BAL
con la inhalación de HP-\beta-CD
1, 7,5 y 50 mM. Otras células inflamatorias no estaban presentes en
diferentes cantidades en el BAL después de la inhalación de
HP-\beta-CD cuando se comparaban
con el placebo. Por el contrario, una inhalación de
\alpha-CD conducía a una tendencia a incrementar
el número de eosinófilos en BAL después de la exposición a alérgeno
(figura 1).
Después de la exposición a alérgeno, los ratones
tratados con placebo presentaban un incremento significativo en la
inflamación peribronquial según se cuantificaba por la valoración de
la inflamación peribronquial. Se observó que los ratones tratados
con HP-\beta-CD 1, 7,5 y 50 mM y
HP-\gamma-CD 50 mM tenían una
valoración de inflamación disminuida cuando se comparaban con
ratones tratados con placebo. La inhalación de
\alpha-CD no reducía la valoración de la
inflamación peribronquial (figura 2).
Como se demostró previamente, la exposición a
alérgeno inducía un incremento significativo en el número de
eosinófilos detectable en el área peribronquial. Todas las CD
probadas inducían una disminución de esta infiltración y esta
disminución alcanzaba una significación estadística para
\alpha-CD,
HP-\beta-CD 1, 7,5, y
HP-\gamma-CD 50 mM (figura
3).
La inhalación de
HP-\beta-CD 50 mM reducía el
incremento de Penh inducido por metacolina (figura 4). Cuando se
medía el área bajo la curva de respuesta a la dosis de metacolina
(A.U.C) para diferentes CD, la
HP-\beta-CD 50 mM era la única
que mostraba una disminución significativa (figura 5).
Cuando se comparaban con ratones expuestos a
placebo, todas las dosis de
HP-\beta-CD probadas inducían una
disminución en los niveles de eotaxina medidos mediante ELISA en
extractos de proteína de pulmón (figura 7a). Los niveles de
IL-13 se disminuían en BAL después de la exposición
a HP-\beta-CD y, por el contrario,
se incrementaban después de una exposición a
\alpha-CD (figura 7b).
No había diferencias significativas entre los
grupos para la sensibilización a alérgeno según se determinaba por
los niveles similares de IgE específica para OVA medidos mediante
ELISA en suero (figura 6).
\vskip1.000000\baselineskip
Uso de composiciones que comprenden
2-O-metil-ciclodextrina
para la terapia de la inflamación de las vías respiratorias y la
hipersensibilidad bronquial inducidas por alérgeno en un modelo de
asma en ratones.
Los materiales son idénticos al ejemplo 1, con
la excepción del compuesto de ciclodextrina que es aquí
2-O-metilciclodextrina, KLEPTOSE
CRYSMEB®, un producto comercializado por Roquette. Tiene, de media,
4 grupos metilo por molécula de ciclodextrina natural y se
caracteriza por un peso molecular promedio de 1135 y un grado de
sustitución molar promedio de 0,57.
Se prepararon soluciones de CD estériles,
apirógenas e isotónicas con 10, 20, 50 y 75 mM para
2-O-metil-ciclodextrina.
Las ciclodextrinas se probaron siguiendo la prueba de endotoxinas
bacterianas descrita en USP XXVI usando lisado de amebocitos de
Limulus (LAL). Las osmolalidades de todas las soluciones se midieron
mediante un semimicroosmómetro automático de Knauer y se ajustaron
hasta el valor de 280-300 mOsm/kg mediante la
adición de una cantidad adecuada de NaCl. Una esterilización
terminal de las soluciones se realizó mediante un procedimiento de
esterilización con vapor de agua.
Se usan los mismos métodos que en el ejemplo 1,
pero en el presente ejemplo los ratones se expusieron a CRYSMEB
aerosolizado (10, 20, 50, 100 ó 200 mM) en una caja de exposición
estándar (20 X 30 X 15 cm) durante 30 min/día durante 7 días.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición celular del lavado broncoalveolar
no se alteraba significativamente por la exposición a CRYSMEB. En
particular, no había diferencias referentes a los conteos de
eosinófilos y neutrófilos (véase la tabla 1).
La eosinofilia del lavado broncoalveolar se
disminuía significativamente en los grupos tratados mediante
CRYSMEB. La disminución en la eosinofilia del lavado era comparable
a la obtenida con diferentes concentraciones de
HP-beta-ciclodextrinas o
fluticasona, un esteroide de inhalación comúnmente usado como una
terapia de referencia
(tabla 2).
(tabla 2).
Después de la exposición a alérgeno, los ratones
tratados con placebo presentaban un incremento significativo en la
inflamación peribronquial según se cuantificaba mediante la
valoración de la inflamación peribronquial. Se observó que los
ratones tratados con CRYSMEB 20 mM tenían una valoración de
inflamación disminuida cuando se comparaban con ratones tratados
con placebo (figura 9A). La valoración de la inflamación
peribronquial se midió y se disminuía significativamente en
cualquier grupo de tratamiento en comparación con el placebo
(figura 9B).
La inhalación de CRYSMEB 10 mM reducía el
incremento de Penh inducido por metacolina (figura 10).
La sensibilidad a metacolina se incrementaba
después de la exposición a alérgeno y el placebo y se reducía
significativamente mediante el tratamiento con CRYSMEB en una
extensión comparable con la obtenida con terapia con fluticasona
(figura 10).
Para desvelar los mecanismos implicados en el
efecto farmacológico de CRYSMEB, se midió IL-13, una
citoquina Th2 principal implicada en la hipersensibilidad y la
inflamación de las vías respiratorias. Se encontró que los niveles
de IL-13 medidos mediante ELISA en extractos de
proteína de pulmón enteros se disminuían significativamente
mediante la exposición a CRYSMEB así como a fluticasona y
HP-beta-CD 50 mM. (véase la fig
11).
\vskip1.000000\baselineskip
Composición farmacéutica que ha de administrarse
en un aerosol a un paciente que necesite tratamiento para una
enfermedad inflamatoria bronquial:
HP betaCD 75 mM
La osmolalidad de la solución es 308 mOs/kg. El
pH es 7,2.
La concentración de compuesto de CD puede
modificarse en función de los requisitos. Se prefiere ajustar la
tonicidad mediante la adición de NaCl.
Una composición preferida para la nebulización
es:
Para 200 ml de solución:
- - HP\betaCD exenta de pirógenos
- 20,15 g (75 mM)
- - Cloruro sódico
- 1,42 g (isotonicidad)
- - Agua purificada estéril libre de pirógenos
- c.s. hasta 200 ml
\vskip1.000000\baselineskip
a) Pésense 20,15 g de HP\betaCD exenta de
pirógenos (3,2% de H_{2}O, de ROQUETTE) y disuélvanse en 100 ml
de agua purificada.
b) Pésense 1,42 g de cloruro sódico y añádanse a
una solución (a) agitando enérgicamente a fin de disolverlos.
c) Complétese con agua a fin de obtener 200 ml
de solución.
\vskip1.000000\baselineskip
Esterilícese mediante filtración a través de una
membrana de polipropileno de 0,22 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (4)
1. Uso de un compuesto de ciclodextrina para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
inflamatoria bronquial en un mamífero huésped que necesite tal
tratamiento, caracterizado porque
el compuesto de ciclodextrina se selecciona del
grupo que consiste en:
- \beta-ciclodextrina, hidroxipropil-\betaciclodextrina, sulfolbutiléter-\betaciclodextrina, \betaciclodextrina metilada aleatoriamente, dimetil-\betaciclodextrina, trimetil-\betaciclodextrina, hidroxibutil-ciclodextrina, glucosil-\betaciclodextrina, maltosil-\betaciclodextrina, 2-O-metil-\betaciclodextrina o una combinación de las mismas, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Uso de un compuesto de ciclodextrina para la
fabricación de un medicamento para la prevención de una enfermedad
inflamatoria bronquial en un mamífero huésped que necesite tal
tratamiento, caracterizado porque
el compuesto de ciclodextrina se selecciona del
grupo que consiste en:
- \beta-ciclodextrina, hidroxipropil-\betaciclodextrina, sulfolbutiléter-\betaciclodextrina, \betaciclodextrina metilada aleatoriamente, dimetil-\betaciclodextrina, trimetil-\betaciclodextrina, hidroxibutil-\betaciclodextrina, glucosil-\betaciclodextrina, maltosil-\betaciclodextrina, 2-O-metil-\betaciclodextrina o una combinación de las mismas, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Uso de un compuesto de ciclodextrina de
acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto de
ciclodextrina es
hidroxipropil-\betaciclodextrina.
4. Uso de un compuesto de ciclodextrina de
acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto de
ciclodextrina es una
2-O-metil-\betaciclodextrina.
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