BE1027425B1 - Composition inhalable comprenant de la cyclodextrine a utiliser dans le traitement d’inflammations nasales - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne une composition inhalable contenant des cyclodextrines ou des dérivés de celle-ci à utiliser dans le traitement d’inflammations nasales. Dans un mode préféré de réalisation, le traitement est topique.

Description

| BE2019/5421

COMPOSITION INHALABLE COMPRENANT DE LA CYCLODEXTRINE A UTILISER DANS LE TRAITEMENT D’INFLAMMATIONS NASALES Domaine technique La présente invention concerne une composition inhalable contenant des cyclodextrines ou des dérivés de celles-ci à utiliser dans le traiïtement d’inflammations nasales.

Arrière-plan technologique de l'invention L’utilisation de cyclodextrines en tant qu’excipient ou système de délivrance de médicament est connue. Typiquement, des cyclodextrines sont utilisées pour améliorer la délivrance d’autres composés, et en particulier d’ingrédients pharmaceutiques actifs.

De même, des compositions aqueuses contenant de la cyclodextrine en tant qu’excipient de solubilisation pour des ingrédients pharmaceutiques actifs faiblement solubles sont connues. Des cyclodextrines sont ainsi dites produire très peu ou pas d’effet secondaire, tout en augmentant sensiblement la solubilité d’ingrédients pharmaceutiques actifs dans de l’eau. En particulier, des cyclodextrines sont utilisées pour solubiliser des ingrédients pharmaceutiques actifs insolubles dans l'eau ou moins solubles, et plus particulièrement des ingrédients pharmaceutiques actifs anti-inflammatoires.

US7029657B2 décrit l’administration dun composé cestrogène par voie intranasale, et d’Un composé androgène complexé avec une cyclodextrine en tant que système de délivrance de médicament intranasal à utiliser en contraception ou dans le traitement de troubles gynécologiques bénins.

EP3151836, aux noms de l’Université de Liège et de Paul Maes, décrit l’utilisation de cyclodextrine en association avec le corticostéroïde budénoside, pour le traitement et la prévention de troubles inflammatoires bronchiques.

EP1799231 au nom de l’Université de Liège propose Padministration directe de cyclodextrines pour le traiîtement d’un trouble inflammatoire bronchique.

Récemment, WO2019067269 au nom de Asdera LLC décrit l’utilisation de cyclodextrines seules ou en combinaison avec un composé thérapeutique en cas de maladies et troubles impliquant Un dérèglement phospholipidique.

Cependant, l’utilisation de cyclodextrines pour le traïtement d’inflammations nasales, comme la sinusite ou la rhinite, n’est décrite dans aucune des publications mentionnées ci-dessus.

Ces dernières années, le nombre d’inflammations nasales a sensiblement augmenté du fait de multiples facteurs, comme une diminution de la qualité de l’air. Des exemples d’inflammations nasales sont des maladies comme la rhinite ou la sinusite. Cependant,un certain nombre des traitements existants provoquent des effets secondaires OU encore manquent d'efficacité.

Il existe par conséquent un besoin général de fournir des traitements alternatifs d’inflammations nasales plus performants et efficaces en termes de coût, avec un minimum d'effets secondaires.

Bref résumé de l'invention Les présents inventeurs ont trouvé de manière surprenante que l’administration intranasale de cyclodextrines peut réduire directement et sensiblement les sécrétions des muqueuses nasales. En particulier, les cyclodextrines peuvent être utilisées pour le traitement intranasal ou la prévention d’inflammations nasales sans avoir besoin d'ingrédients pharmaceutiques actifs supplémentaires.

En particulier,les présents inventeurs ont découvert de manière surprenante que le nombre de cellules caliciformes dans le tissu des muqueuses nasales peut être réduit par l’administration directe d’une composition inhalable comprenant des cyclodextrines.

Les présents inventeurs ont trouvé que des cyclodextrines peuvent être utilisées directement pour le traitement d’inflammations nasales sans avoir besoin d’un ingrédient pharmaceutique actif pour lequel des cyclodextrines sont utilisées en tant qu’excipient afin d’augmenter la solubilité dans l’eau en tant que système de délivrance de médicament, et en particulier sans avoir besoin d’un autre ingrédient pharmaceutique actif anti-inflammatoire.

En conséquence, la présente invention concerne une composition inhalable comprenant une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés pharmaceutiquement acceptables de celle(s)-ci à utiliser pour la prévention topique ou le traitement topique d’inflammations nasales.

La présente invention concerne une composition inhalable comprenant une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés pharmaceutiguement acceptables de celle(s)-ci à utiliser pour la prévention ou le traitement d’inflammations nasales par un traitement topique du nez, et en particulier des muqueuses nasales, par exemple sous la forme d’un spray nasal topique.

De préférence, la composition ou le spray nasal(e) topique de la présente invention ne cible pas principalement un(e) quelconque autre tissu ou partie du corps que le nez ou les muqueuses nasales.

En conséquence, la présente invention concerne une composition inhalable comprenant une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés pharmaceutiquement acceptables de celle(s)-ci à utiliser pour la prévention ou le traitement d’inflammations nasales.

Dans un autre mode de réalisation, la composition innalable de la présente invention, de préférence un spray nasal topique, est caractérisée par le fait qu'aucun ingrédient pharmaceutique actif supplémentaire n’est présent en des quantités thérapeutiguement efficaces, pour lequel de la cyclodextrine est utilisée en tant que système de délivrance de médicament pour d’autres parties du corps ou tissus que le nez ou les muqueuses nasales.

Dans un autre mode de réalisation, la composition innalable de la présente invention, de préférence un spray nasal topique, est caractérisée par le fat qu'aucun ingrédient pharmaceutique actif supplémentaire n’est présent en des quantités thérapeutiguement efficaces, pour lequel de la cyclodextrine est utilisée pour augmenter sa solubilité dans l’eau.

Dans un autre mode de réalisation, la composition innalable de la présente invention, de préférence un spray nasal topique, est caractérisée par le fat qu'aucun ingrédient pharmaceutique actif anti-inflammatoire supplémentaire n’est présent en des quantités thérapeutiquement efficaces.

Dans un autre mode de réalisation, la présente invention concerne une composition inhalable comprenant une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés pharmaceutiquement acceptables de celle(s)-ci à utiliser pour la prévention ou le traitement d’inflammations nasales, dans laquelle aucun ingrédient pharmaceutiquement actif supplémentaire n’est présent en des quantités thérapeutiquement efficaces pour lequel de la cyclodextrine est utilisée pour augmenter sa solubilité dans l’eau.

Dans un autre mode de réalisation, la composition inhalable selon la revendication 1, dans laquelle aucun ingrédient pharmaceutique actif anti-inflammatoire supplémentaire n’est présent en des quantités thérapeutiquement efficaces.

5 En conséquence, la présente invention concerne une composition aqueuse inhalable comprenant une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés pharmaceutiquement acceptables de celle(s)-ci à utiliser pour la prévention ou le traitement d’inflammations nasales, dans laquelle aucun ingrédient pharmaceutiquement actif supplémentaire n’est présent en des quantités thérapeutiquement efficaces.

Un autre aspect de la présente invention est une composition inhalable, dans laquelle la composition est une composition aqueuse aérosolisable, de préférence un spray nasal topique, ou une composition en poudre sèche inhalable.

Un autre aspect de l’invention est une composition inhalable, dans laquelle le pH est compris entre 3,5 et 7,5.

Un autre aspect de l’invention est une composition inhalable, dans laquelle le pH est compris entre 6,5 et 7.

Un autre aspect de la présente invention est une composition innalable, dans laquelle la cyclodextrine est sélectionnée à partir du groupe constitué par de l’aloha-cyclodextrine, des bêta- cyclodextrines, de la gamma-cyclodexirine, de la 2-hydroxypropyl bêta-cyclodextrine, de la 2-hydroxypropyl-gamma-cyclodextrine, de la sulfobutyléther-bêta-cyclodextrine, et de la méthyl-bêta-cyclodextrine.

Un autre aspect de la présente invention est une composition inhalable, dans laquelle la cyclodextrine est de Phydroxypropylbêtacyclodextrine.

Un autre aspect de la présente invention est une composition inhalable, dans laquelle aucun corticostéroïde ni aucune huile n’est présent(e) en des quantités efficaces.

Un autre aspect de la présente invention est une composition inhalable, dans laquelle la composition inhalable est isotonique.

Un autre aspect de la présente invention est une composition inhalable, dans laquelle la composition inhalable est hypertonique.

Un autre aspect de la présente invention est une composition inhalable, dans laquelle la concentration de cyclodextrines est comprise entre 1 mg/ml et 100 mg/ml.

Un autre aspect de la présente invention est une composition inhalable, dans laquelle la concentration de cyclodextrines est comprise entre 5 mg/ml et 50 mg/ml.

Un autre aspect de la présente invention est une composition inhalable, dans laquelle la concentration de cyclodextrines est comprise entre 10 mg/ml et 30 mg/ml.

Un autre aspect de la présente invention est une composition inhalable, en particulier une composition aqueuse inhalable, dans laquelle Ia concentration de cyclodextrine est comprise entre 0,5mM et 100mM, de préférence entrel MM et 75mM, de manière encore plus préférée entre 2,5mM et 60 mM, de manière encore plus préférée entre 5mM et 50 mM, de manière encore plus préférée entrel0 MM et 40 mM, de manière encore plus préférée entre 20 MM et 30 MM et de manière encore plus préférée de 25 MM.

Un autre aspect de la présente invention est une composition inhalable, dans laquelle Ia composition consiste en :

/ BE2019/5421 a) 0,5 à 100 mM d'une ou plusieurs cyclodextrines ou de dérivés pharmaceutiquement acceptables de celle(s)-ci b) 01 à 5mg/M dun sel pharmaceutiquement acceptable sélectionné à partir du groupe constitué par des tampons de pH, du sel marin et du sel, et c) de eau.

Un autre aspect de la présente invention est une composition inhalable, dans laquelle Ia composition consiste en : a) 10 à 40 mM d'une ou plusieurs cyclodextrines ou de dérivés pharmaceutiquement acceptables de celle(s)-ci b) 05 à 3mMmg/M dun sel pharmaceutiquement acceptable sélectionné à partir du groupe constitué par des tampons de pH, du sel marin, et du sel, et c) de eau.

Un autre aspect de la présente invention est une composition inhalable, dans laquelle Ia composition consiste en : a) 20 à 30 mM d'une ou plusieurs cyclodextrines ou de dérivés pharmaceutiquement acceptables de celle(s)-ci b) 1 à 3mMmg/M dun sel pharmaceutiquement acceptable sélectionné à partir du groupe constitué par des tampons de pH, du sel marin, et du sel, et c) de eau.

Un autre aspect de la présente invention est une composition inhalable, dans laquelle la composition consiste en : a) 1 à 100mg/ml en volume d'une ou plusieurs cyclodextrines ou de dérivés pharmaceutiquement acceptables de celle(s)-ci b) 0, 5 à 5% mg/ml d'un sel pharmaceutiquement acceptable sélectionné à partir du groupe constitué par des tampons de pH, du sel marin, et du sel, et c) de eau. Un autre aspect de la présente invention est une composition inhalable, dans laquelle Ia composition consiste en : a) 5 à 50 mg/ml d'une ou plusieurs cyclodextrines ou de dérivés pharmaceutiquement acceptables de celle(s)-ci b) 1 à 3mMmg/M dun sel pharmaceutiquement acceptable sélectionné à partir du groupe constitué par des tampons de pH, du sel marin, et du sel, et c) de eau. Un autre aspect de la présente invention est une composition inhalable, dans laquelle Ia composition consiste en : a) 10 à 30 mg/ml d'une ou plusieurs cyclodextrines ou de dérivés pharmaceutiquement acceptables de celle(s)-ci b) 1 à 3mMmg/M dun sel pharmaceutiquement acceptable sélectionné à partir du groupe constitué par des tampons de pH, du sel marin, et du sel, et c) de eau.

Un autre aspect de la présente invention est un dispositif de génération d'aérosol ou un inhalateur à poudre sèche comprenant la composition de la présente invention.

D’autres modes de réalisation selon la présente invention sont mentionnés dans les revendications annexes. Description détaillée de l'invention D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention seront déduits de la description non limitative qui suit, et en se référant aux dessins et aux exemples.

? BE2019/5421 L’expression «composition aqueuse », telle qu'utilisée ici, désigne une composition comprenant au moins une cyclodextrine, de l'eau et facultativement un ou plusieurs autres composants appropriés pour une ufilisation dans une délivrance pharmaceutique, tels que des supports, des stabilisants, des diluants, des agents de dispersion, des agents de suspension, des agents épaississants, des excipients, et analogues. La divulgation concerne une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'une quelconque molécule de cyclodextrine ou d’un dérivé ou d’un sel décrit ici et un support pharmaceutiquement acceptable.

Dans certains modes de réalisation, la composition pharmaceutique est exempte d'alpha- ou de gamma-cyclodextrine.

Le terme «topique» signifie que la composition de l'invention est appliquée sur le nez, en particulier sur la muqueuse nasale, par exemple par application intranasale ou par inhalation d'un aérosol.

AU sens de la présente invention, l’expression «nasale topique » signifie une limitation de finalité au sens qu'aucun autre tissu ni aucune autre partie du corps que le nez, et en particulier Ia muqueuse nasale, n'est ciblé(e) par l'administration de la composition de la présente invention.

Le terme « directement », en association avec le traitement décrit dans la présente invention, signifie que le but principal ou primaire des cyclodextrines de la composition de l'invention est l'utilisation pour le traitement ou la prévention d’inflammations nasales. En conséquence, dans un mode de réalisation, le but principal ou primaire des cyclodextrines n'est pas de faciliter ou d'améliorer la délivrance ou la solubilité d'un autre ingrédient pharmaceutique actif.

L’expression « ingrédient pharmaceutique actif» ou «IPA» désigne toute substance ou combinaison de substances utilisée dans un produit pharmaceutique fini, destinée à fournir une activité pharmacologique ou à avoir sinon un effet direct sur le diagnostic, le remède, l'atténuation, le traitement ou la prévention d’une maladie, ou à avoir un effet direct sur la restauration, la correction ou la modification de fonctions physiologiques chez les êtres humains. De préférence, l’expression « ingrédient pharmaceutique actif » désigne une molécule destinée à être biologiquement active, par exemple dans le but de traiter une maladie, un trouble ou un état inflammatoire, auto-immun(e) ou pulmonaire. De manière encore plus préférée, l’expression «ingrédient pharmaceutique actif» désigne des substances pour lesquelles Ia mise sur le marché nécessite une autorisation de mise sur le marché, comme le prévoit par exemple la directive 2001/83/CE du 6novembre 2001 du Code communautaire relatif aux médicaments à Usage humain.

Des ingrédients pharmaceutiques actifs typiques incluent des composés anti-inflammatoires et en particulier des corticostéroïdes qui sont également couramment appelés stéroïdes, corticoïdes, glucocorticoides ou analogues du cortisol. Des exemples de tels corticostéroïdes incluent de la béclométhasone, du budésonide, du flunisolide, de la fluticasone, du ciclésonide, de la mométasone ou tout composé comprenant le fragment actif de lun quelconque de ces corticostéroïdes, tels que des sels, des dérivés et des promédicaments de ceux-ci.

Le terme « traitement » ou « traiter » désigne tout traitement d'infammation nasale, par exemple par inhalation d'un aérosol ou d'une poudre micronisée.

Les expressions «quantité efficace» ou «quantité thérapeutiguement efficace», telles qu'utilsées ici, désignent une quantité d'un agent actif tel que décrit ici qui est suffisante pour atteindre ou contribuer à atteindre un ou plusieurs résultats cliniques souhaitables, tel que ceux décrits dans la description de « traitement » ci-dessus. Une quantité « efficace » appropriée dans tout cas individuel peut être déterminée en utilisant des techniques standard connues dans la technique, telles qu'une étude à doses croissantes. Dans certains modes de réalisation, telle qu'utilisée ici, l’expression « quantité thérapeutiquement efficace » est destinée à désigner une quantité d'un agent actif ou d'une combinaison d'agents efficace pour améliorer, retarder ou prévenir les symptômes. Une détermination d'une quantité thérapeutiguement efficace est tout à fait à la portée de l'homme du métier, notamment à la lumière de la divulgation détaillée fournie ici.

La composition inhalable de l'invention comprend principalement une cyclodextrine. Les cyclodextrines sont des oligosaccharides composés d'unités de glucopyranose. Les principales cyclodextrines non substituées sont généralement préparées par dégradation enzymatique d'amidon.

La cyclodextrine de l'invention peut être toute cyclodextrine et en particulier des alpha-, bêta et y-cyclodextrines, comprenant respectivement 6, 7 et 8 unités de glucopyranose.

Dans un autre mode de réalisation de l'invention, des dérivés de cyclodextrines sont utilisés, par exemple des cyclodextrines chimiquement modifiées, qui peuvent avoir une solubilité accrue dans l'eau par rapport à des cyclodextrines non modifiées. Des exemples de tels dérivés incluent en particulier — 2-hydroxypropyl-bêta- cyclodextrine (HPBCD), 2-hydroxypropyl-y-cyclodextrine (HPGCD),

sulfobutyléther-bêta-cyclodextrine (SBEBCD) et méthyl-bêta- cyclodextrine (MBCD).

Dans un autre mode de réalisation, la quantité ou la teneur en cyclodextrine dans la composition est sélectionnée pour assurer une viscosité suffisamment basse à température ambiante en vue d'une inhalation. La viscosité dynamique, qui peut également être influencée par le choix et la quantité des excipients supplémentaires, a également une influence nette sur la distribution granulométrique de l'aérosol formé par nébulisation, et sur l'efficacité de la nébulisation. Dans un mode de réalisation, la viscosité peut être ajustée dans une plage d'environ 0,8 à environ 3mPas. Dans un autre mode de réalisation, la viscosité dynamique de la composition est dans la plage d'environ 0,8 à environ 25mPas, voire d'environ 09 à environ 13mPas à température ambiante.

Typiquement, la concentration de cyclodextrine dans la composition selon la présente invention est dans la plage d'environ 1 à environ 100 mg/ml, de préférence de 5 à environ 50 mg/ml, et de manière plus préférée d'environ 10 à environ 30 mg/ml. D’autres concentrations préférées sont dans la plage d’environ 15 à environ mg/ml.

Les présents inventeurs ont découvert que administration de cyclodextrines peut traiter directement ou empêcher des inflammations nasales. En particulier, les présents inventeurs ont découvert que l’application topique de cyclodextrines aux muqueuses 25 —nasales traite ou empêche des inflammations nasales. En particulier, les présents inventeurs ont découvert que ceci est l’effet direct de administration topique de cyclodextrines sur le nez. Bien que d’autres composés puissent être présents, il ny a pas besoin d’administrer un ingrédient pharmaceutique actif supplémentaire, et en particulier un ingrédient pharmaceutique actif anti-inflammatoire supplémentaire, pour obtenir un effet positif par rapport à des inflammations nasales.

En conséquence, selon un mode de réalisation, aucun ingrédient pharmaceutique actif supplémentaire ne peut être présent dans la composition de la présente invention, dans laquelle des cyclodextrines sont principalement utilisées en tant qu’excipient de solubilisation ou en tant que système de délivrance de médicament. Selon un autre mode de réalisation, aucun ou une combinaison de composés pharmaceutiquement actifs suivant est présente: des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des antagonistes de leucotriène tels que le roflumilast; ou des bêta- sympathomimétiques, des anticholinergiques, des anesthésiques locaux, des immunomodulateurs, des anti-infectieux, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE), des cytostatiques, du formotérol, du salmétérol, du levalbuterol; du tiotropium, de Poxitropium, de l’ipratropium ; de la lidocaïne, de la prolocaïne, de la mépivacaïne, de la bupivacaïne, de l’articaïne, de la ciclosporine, du tacrolimus, du sirolimus, de l’évérolimus, de la rapamycine, de Pazathioprine ; de la ciprofloxacine, de la moxifloxacine, de l’azithromycine, de la clarithromycine, de l’érythromycine, de la doxycycline, de la tobramycine, de la paromomycine, de la gentamycine, du métronidazole, du kétoconazole, de l'itraconazole, du voriconazole, du clotrimazole, du bifonazole, du fluconazole, de l’amphotéricine B, de la natamycine, de la nystatine, de l’amikacine, de l'aciclovir du famciclovir du valaciclovir de la didanosine, du saquinavir, du ritonavir, de la lamivudine, de la stavudine, de la zidovudine, de la ribivarine, du captopril, du lisinopril, du périndopril, du tfrandolapril, du cilazapril, de la carmustine, de la lomustine, du taxol, de l’étoposide, de la cisplatine ; du glutathion réduit, des anticorps anti-

TNF-alpha incluant les dérivés pharmaceutiquement acceptables de ces substances tels que, par exemple, les sels, conjugués, énantiomères, composés racémiques, épimères, diastéréomères ou complexes de l'un quelconque de ces ingrédients pharmaceutiques actifs.

Dans un mode de réalisation, Ia composition de l’invention est aqueuse, ce qui signifie qu’elle est de préférence une composition liquide comprenant de l’eau comme constituant liquide prédominant. Comme la composition est prévue pour une administration sous une forme d’aérosol, il est en outre préféré, pour des raisons de sécurité et de tolérabilité, que de l’eau soit le seul liquide présent dans la composition. Cependant, dans certains cas, il est peut-être acceptable, même pour des liquides d’inhalation, de comprendre une certaine quantité d’autres liquides, en particulier un ou plusieurs solvants organiques ayant une toxicité d’inhalation relativement basse, comme de l’éthanol, du propylène glycol ou du glycérol. Dans un mode de réalisation, ces liquides sont présents en de très faibles quantités, typiquement dans la plage de 0,1 à 5 mg/ml.

Dans un mode de réalisation supplémentaire de l’invention, la composition inhalable comprend en outre un composant sélectionné à parti du groupe constitué par des supports, des stabilisants, des dilvants, des agents de dispersion, des agents de suspension, des agents épaississants, des excipients, et des agents conservateurs antimicrobiens. Typiquement, ces composants sont présents en de très faibles quantités, typiquement dans la plage de 0,1 à 5 mg/ml.

La composition aqueuse est adaptée pour une administration sous la forme d’un aérosol. En particulier,elle est conçue pour une inhalation nasale pour la prévention ou le traitement d’un symptôme ou d’une maladie affectant la région des voies respiratoires supérieures, comme les muqueuses nasales ou les sinus paranasaux.

Les cyclodextrines peuvent être administrées dans une solution isotonique ou une solution hypertonique.

Une solution est isotonique lorsque sa concentration en osmoles effective est la même que celle du cytosol à l’intérieur de la cellule, et en particulier les cellules des muqueuses nasales.

Une solution hypertonique est appelée hypertonique si elle a une concentration en solutés supérieure au cytosol à l’intérieur de la cellule, et en particulier les cellules des Muqueuses nasales.

Il est en outre préféré que le pH de la composition soit ajusté entre 3,5 et 7,5, de préférence entre 6,5 et 7. Pour ajuster le pH, la tension de surface, la viscosité, l’osmolalité, la stabilité, le goût et d’autres propriétés de la composition, UN OU plusieurs excipients supplémentaires peuvent être utilisés.

Par exemple, la composition peut comprendre un ou plusieurs excipients sélectionnés à partir des acides organiques pharmaceutiquement acceptables, des sels d’acides organiques, des acides inorganiques, des sels inorganiques, des bases, des sucres, des alcools de sucre, des stabilisants, des antioxydants, des tensioactifs, des agents de conservation, et des agents de masquage de goût.

Un but supplémentaire de l’invention est une composition constituée par a) 1 à 100mg/ml de préférence 5 à 50mg/ml de manière encore plus préférée 10 à 30mg/ml d'une ou plusieurs cyclodextrines ou de dérivés pharmaceutiquement acceptables de celle(s)-ci, dans une variante de mode de réalisation, Ia concentration en cyclodextrines est de 50 millimolaires à 100 milimolaires, de préférence de 10 millimolaires à 80 millimolaires, de manière encore plus préférée de 20 millimolaires à 70 milimolaires, de manière encore plus préférée de 40 millimolaires à 60 millimolaires, de manière encore plus préférée de 45 millimolaires à 55 millimolaires, b) 01 à 5mg/Ml, de préférence 0,5 à 3mg/ml de manière plus préférée 1 à 3mg/ml d'un sel pharmaceutiquement acceptable sélectionné à partir du groupe constitué par des tampons de pH, du sel marin, et du sel, et c) de eau.

La composition de la présente invention permet des formulations aqueuses et en poudre sèche dont des propriétés permettent une délivrance en aérosol ou en poudre sèche très efficace et pratique en Utilisant des dispositifs de génération d’aérosol actuellement disponibles, et en particulier des dispositifs d’aérosolisation nasale ou des inhalateurs à poudre sèche.

En conséquence, un but supplémentaire de l’invention est l’utilisation de la composition de l’invention dans la prévention ou le traitement d’inflammations nasales.

L’aérosolisation, au sens de la présente invention, signifie tout processus de pulvérisation qui produit des gouttelettes. La taille des gouttelettes peut varier. Typiquement, la Taille des goutielettes est comprise entre 1 et 100 microns, de préférence entre 1,5 et 10 microns, et de manière encore plus préférée entre 2 et 7 microns.

Une micronisation, au sens de la présente invention, signifie tout processus pour diminuer la taille de particule de poudres sèches jusqu’à une taille inhalable, de préférence comprise entre 1 et 100 microns, de préférence entre 1,5 et 10 microns, et de manière encore plus préférée entre 2 et 7 microns.

Un inhalateur à poudre sèche, au sens de la présente invention, signifie tout dispositif adapté pour une micronisation de compositions de poudre sèche inhalables, et en particulier pour une inhalation nasale.

Enfin, la composition de la présente invention peut avoir très peu d’effets secondaires même lorsqu’elle est administrée à des dosages très élevés, comme des doses journalières allant jusqu’à 180 mg/kg, comme indiqué dans exemple 1.

Dans un mode de réalisation de l’invention, la composition réduit le nombre de cellules caliciformes dans du tissu de la muqueuse nasale, par exemple après exposition à de l’Ovalbumine, de plus de 20% chez des animaux sensibilisés, comme indiqué dans l’exemple 2 et la figure 1. Les cellules caliciformes sont de simples cellules épithéliales cylindriques sécrétant des mucines formant un gel. Les cellules caliciformes se trouvent généralement dans les voies respiratoires supérieures et inférieures. La différenciation de cellules épithéliales en cellules caliciformes joue Un rôle clé dans la production excessive de sécrétions de mucus. Ainsi, le nombre de cellules caliciformes dans le tissu de la muqueuse nasale est révélateur de l'état de l'inflammation.

Dessins.- La figure 1 montre l'histopathologie à 4 niveaux de la cavité nasale des rats Wistar de la figure 1 exposés à des doses faible, moyenne et élevée de HPBCD.

La figure2 montre l'effet de l'administration de cyclodextrines sur des cellules caliciformes nasales de rat Wistar après exposition à de l’Ovalbumine.

Exemples.- Exemple 1 - sécurité De Ihydroxypropylbêtacyclodextrine (HPBCD) a été administrée pendant deux semaines dans une étude d'inhalation de détermination de plage de dose (DRF) à des rats Wistar à trois doses délivrées différentes : - faible de20mg/kg/jour et une concentration d’atmosphère cible de 0,3 mg/l, - moyenne de 60mg/kg/jour et une concentration d’atmosphère cible de 0,9 mg/l et - élevée de 180mg/kg/jour et une concentration d’atmosphère cible de 2,7 mg/l pour trois rats mâles et trois rats femelles non enceintes.

Un groupe témoin qui a reçut un véhicule témoin sous la forme d’un tampon de citrate a été doté de trois rats mâles et trois rats femelles non gestantes. Après une euthanasie finale, la cavité nasale a été retirée. Des cavités nasales ont été enrobées dans de la cire de paraffine, des sections ont été découpées à 4 à 6 um par microtome et transférées sur des lames. Les sections de tissu ont été colorées à l'hématoxyline-éosine/phloxine et examinées au = microscope photonique. Une histopathologie complète des cavités nasales, ainsi que des autres organes des voies respiratoires, a été réalisée dans chaque groupe et est représentée sur la figure 1. Quatre niveaux des cavités nasales ont été examinés, parmi lesquels UN niveau comprenait le canal nasopharyngé et le tissu Iymphoïde associé au nez (NALT).

La figure 1 montre le groupe témoin (ligne 10) et les groupes faible (ligne 20), moyen (ligne 30) et élevé (ligne 40) à quatre niveaux de section différents représentés dans les colonnes 50, 60, 70 et

80. Les cavités nasales analysées par histopathologie étaient normales à tous les niveaux d'exposition à l'HPBCD.

Le tableau 1 présente la conception de l'étude de sécurité de l'exemple 1 et le tableau 2 présente les résultats.

ESET Bee EE EP ES ; ; HPBCD cible ; d’atmosphère ; HPBCD atteinte i du nez ; d’animaux/ i ; | délivrée ide HPBCD : sur la base de i : groupe ; ; ; cible (mg/l) ; la gravimétrie i ; i : Dosage (mg/kg/jour) (mg/l) : [mg/kg/jour) Durée \ Durée : Mâle Femelle | ; ; ; in=14 | d'exposition totale ; | i ; ; : ; | journalière | d’expositi | ; : ; ; ; ; a) | on (jours) | i

TUT Faible 20 03221790 ‚Moyen 60 099204 90 ;Éevé 180 027 1908090 ME EE ES Tableau 1 : Conception d’étude de sécurité Tableau 2 : Résultats de l’étude de sécurité ; : Mâle : Femelle ; ; Dosage : Témoin : Faible ; Moyen | Élevé Témoin Faible Moyen Élevé ; ‚Animaux 3 : 3 3 : 3 3 3 3 3 ì : Soumis 3 3 3 3 3 3 3 3 9 : Examinés 3 3 3 : 3 : 3 3 3 : 3 ; ; Normaux 3 3 : 3 3 3 3 3 3 Exemple 2 - efficacité

Huit souris mâles et femelles BALB/c (âgées de 6 à 8semaines au début du protocole) ont été sensibilisées avec de POvalbulmine (OVA) à J1 et 111 par injection intrapéritonéale (ip) (10 ug d’OVA de classe V dilués dans 200 ul de PBS), avant des aérosols d’OVA (OVA de classe Ill à 10 % dissous dans un tampon de PBS - 50 ml ont été aérosolisés avec un nébuliseur à ultrasons pendant 30 minutes dans une boîte d’exposition en plexiglas de 30 x 20 x 15 cm où les animaux étaient autorisés à respirer et à se déplacer normalement). L’administration d’aérosol a été effectuée 360 minutes après des traitements intranasaux avec du placebo ou de l’hydroxypropyl-gamma-cyclodexirine (HP- gamma-CD) pendant les semaines paires du 22ème au 98ème jour (5 jours/semaine paire).

Les souris ont été traitées du jour 22 au jour 98 (5 jours par semaine, semaine paire) avec du PBS (8 souris dans le groupe témoin) ou avec de l'hydroxypropyl-gamma-cyclodextrine à 50 MM diluée dans du PBS (8 souris dans le groupe traité) par aérosolisation (50 ml ont été aérosolisés pendant 30 minutes dans une boîte d'exposition en plexiglas OÙ les animaux étaient autorisés à respirer et à se déplacer normalement) 360 minutes avant chaque inhalation d'OVA.

Le 99ème jour, les animaux ont été euthanasiés. La cavité nasale a été retirée, fixée avec du paraformaldéhyde à 4 %, et traitée avec un décalcifiant DC2 pendant 24 heures. Les cavités nasales ont ensuite été enrobées dans de la cire de paraffine, et des sections ont ensuite été découpées à 5 micromètres par microtome et transférées sur des lames. Les sections de tissu ont été colorées à l'hématoxyline- éosine et au Periodic Acid Schiff (PAS) et scannées avec un Hamamatsu Nanozoomer HT 2.0 à un grossissement de 40.

Le nombre de cellules caliciformes a été compté en utilisant des images numérisées de lames histologiques. Trois cents cellules épithéliales ont été comptées de manière aléatoire et le pourcentage de cellules positives pour une coloration au PAS (cellules caliciformes) a été établi par rapport aux cellules négatives pour une coloration au PAS. Les résultats sont indiqués sur la figure 2.

La figure 2 montre la réduction des cellules caliciformes par l'administration d'hydroxypropyl-gamma-cyclodextrine après exposition à de l’Ovalbumine dans le tissu des muqueuses nasales de souris. Le pourcentage de cellules caliciformes dans le tissu des muqueuses nasales de souris est indiqué sur l'axe vertical. L'hydroxypropyl-gamma- cyclodextrine, comme indiqué dans la deuxième colonne noire, conduit à une réduction de 50 % (groupe témoin, colonne blanche) à 20 % des cellules caliciformes.

Tandis que la concentration en cyclodextrine pour des souris a été choisie à 50 MM, des concentrations pour une Utilisation humaine peuvent être choisies, par exemple, de 0,5 MM à 100 MM, de préférence de 1 mM à 75mMM, de manière encore plus préférée de 5 MM à 50 MM, de manière encore plus préférée de 10 MM à 40 mM, de manière encore plus préférée de 20 MM à 30 MM, et de manière encore plus préférée de 25 MM.

La présente invention n’est pas limitée aux modes de réalisation décrits, et des variantes peuvent s’appliquer sans sortir de la portée des revendications annexes.

Claims (14)

REVENDICATIONS

1. Composition inhalable comprenant une ou plusieurs cyclodextrines ou des dérivés pharmaceutiquement acceptables de celle(s)-ci, destinée à être utilsée dans la prévention topique ou le traitement topique d’inflammations nasales.

2. Composition inhalable selon la revendication 1, dans laquelle a. aucun ingrédient pharmaceutique actif supplémentaire n'est présent en des quantités thérapeutiguement efficaces pour lequel une cyclodextrine est utilisée pour administrer un ingrédient pharmaceutique actif à d'autres parties du corps que le nez ou la muqueuse nasale b. aucun ingrédient pharmaceutique actif supplémentaire n'est présent en des quantités thérapeutiguement efficaces pour lequel une cyclodextrine est utilisée pour augmenter sa solubilité dans l'eau OU c. aucun ingrédient pharmaceutique actif anti- inflammatoire supplémentaire n'estoerésent en des quantités thérapeutiquement efficaces.

3. Composition inhalable selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la composition innalable est

4. Composition inhalable selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le pH de la composition aqueuse est compris entre 6,5 et /.

5. Composition inhalable selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la cyclodextrine est sélectionnée à partir du groupe constitué par de l’aloha-cyclodextrine, des bêta-cyclodextrines, de la gamma-cyclodextrine, de la 2- hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine, de la 2-hydroxypropyl-gamma- cyclodextrine, de la sulfobutyléther-bêta-cyclodextrine, et de la méthyl- bêta-cyclodextrine.

6. Composition inhalable selon [lune quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la cyclodextrine est une hydroxypropylbêtacyclo-dextrine.

7. Composition inhalable selon lune quelconque des revendications précédentes, dans laquelle aucun corticoïde ou aucune huile n'est présent(e) en des quantités efficaces.

8. Composition inhalable selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la composition inhalable est isotonique ou hypertonique.

9. Composition inhalable selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la concentration de cyclodextrines est comprise entre 0,5 MM et 100 MM.

10. Composition inhalable selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la concentration de cyclodextrines est comprise entre 20 MM et 30 MM.

11. Composition selon la revendication 1, dans laquelle la composition consiste en : a)0,5 à 100MM d'une ou plusieurs cyclodextrines ou de dérivés pharmaceutiquement acceptables de celle(s)-ci b)0,1 à 5 mg/ml d'un sel pharmaceutiquement acceptable sélectionné à partir du groupe constitué par des tampons de pH, du sel marin et du sel, et c) de l’eau.

12. Composition inhalable selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle Ia composition consiste en : a) 10 à 40 MM d'une ou plusieurs cyclodextrines ou de dérivés pharmaceutiquement acceptables de celle(s)-ci b)0,5 à 3 mg/ml d'un sel pharmaceutiquement acceptable sélectionné à partir du groupe constitué par des tampons de pH, du sel marin et du sel, et c) de l’eau.

13. Composition inhalable selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle Ia composition consiste en : a) 20 à 30 MM d'une ou plusieurs cyclodextrines ou de dérivés pharmaceutiquement acceptables de celle(s)-ci b)0,5 à 3 mg/ml d'un sel pharmaceutiquement acceptable choisi dans le groupe constitué par des tampons de pH, du sel marin et du sel, et c) de l’eau

14. Dispositif de génération d'aérosol ou inhalateur à poudre sèche comprenant une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes à Ultiliser dans la prévention ou le traitement d’inflammations nasales.