JP2021529243A - 新規なヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びそれを生成するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
− 試薬、例えば残留(未置換)β−シクロデキストリン;
− 塩、プロピレングリコール(プロパン−1,2−ジオール)、ジプロピレングリコールなどの反応副生成物;
− β−シクロデキストリンの分解生成物又はその直線構造;
− エンドトキシンなどの微生物学的生成物
を低減するため、精製される。
、透析などの1以上の処理を用いて実施される。
− 0.71以下の平均モル置換度(MS)を有し;且つ
− 乾燥重量で0.3%以下、好ましくは0.2%以下の含量のβ−シクロデキストリン(β−CD)を有することを特徴とする、
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPβCD)である。
β−シクロデキストリン(β−CD)及び水酸化ナトリウムを含む水溶液を調製するステップ(a)において、使用される水酸化ナトリウムの量がβ−CDの乾燥重量に対する水酸化ナトリウムの乾燥重量で3.7%未満であるステップ(a)と;
ステップ(a)で得られた前記溶液にプロピレンオキシドを添加するステップ(b)において、
− プロピレンオキシドの導入前のステップ(a)で得られた溶液の温度が、80℃〜120℃の範囲内で選択される;
− 使用されるプロピレンオキシド/無水グルコースのモル比が、0.70/1.00〜0.86/1.00の範囲内で選択される;
− プロピレンオキシドの添加速度が、β−CDの0.15〜0.30kg/h/kgの範囲内で選択される;
ことを特徴とするステップ(b)と:
有機溶媒を使用しないことを特徴とする精製ステップ(c)と;
このようにして得られたHPβCDを回収するステップ(d)と、
を含むことを特徴とする、本発明のHPβCDの調製に特に有用な、HPβCDを調製するための方法である。
未置換(no−OHP)部分の割合は:
− 少なくとも、25.0%、好ましくは30.0%、好ましくは35.0%、好ましくは40.0%に等しい;及び/又は、
− 最大で、55.0%、好ましくは52.0%、好ましくは50.0%、好ましくは49.0%、好ましくは48.0%に等しい;及び/又は、
C2置換(2OHP)部分の割合は:
少なくとも15.0%、好ましくは20.0%、好ましくは24.0%、好ましくは25.0%、好ましくは26.0%、好ましくは27.0%、好ましくは28.0%、好ましくは28.5%に等しい;及び/又は、
− 最大で、35.0%、好ましくは31.0%、好ましくは30.5%に等しい;及び/又は、
C3置換(3OHP)部分の割合は:
− 少なくとも、5.0%、好ましくは6.0%、より好ましくは7.0%に等しい;及び/又は
− 最大で、10.0%、好ましくは9.0%、好ましくは8.0%に等しい;及び/又は、
C6置換(OHP)部分の割合は:
− 少なくとも、1.0%、さらには2.0%に等しい;及び/又は
− 最大で、10.0%、好ましくは7.0%、好ましくは6.0%、好ましくは5.0%、好ましくは4.0%に等しい;及び/又は、
C2及びC3置換(2,3−ジ−OHP)部分の割合は:
− 少なくとも、5.0%、好ましくは8.0%、好ましくは9.0%に等しい;及び/又は、
− 最大で、25.0%、好ましくは20.0%、好ましくは15.0%、好ましくは12.0%、好ましくは11.0%、好ましくは10.0%に等しい;及び/又は、
C2及びC6置換(2,6−ジ−OHP)部分の割合は:
− 少なくとも、1.0%、好ましくは2.0%に等しい;及び/又は、
−最大で、10.0%、好ましくは6.0%、好ましくは5.0%、好ましくは4.0%に等しい;及び/又は、
2回のC3置換(3,3’−ジ−OHP)部分の割合は:
− 少なくとも、0.2%、好ましくは0.3%、より好ましくは0.5%に等しい;及び/又は
− 最大で、2.0%、好ましくは1.5%、好ましくは1.0%、好ましくは0.8%に等しい;及び/又は
C2、C3及びC6置換(2,3,6−トリ−OHP)部分の割合は:
− 少なくとも、0.5%、好ましくは0.6%、好ましくは0.7%、好ましくは0.8%に等しい;及び/又は、
− 最大で、4.0%、好ましくは3.0%、より好ましくは2.0%、好ましくは1.5%、好ましくは0.8%に等しい。
・一置換に相当する置換の割合は:
〇少なくとも、60%、好ましくは70%、好ましくは73%に等しい、及び/又は
〇最大で、80%、さらには78%、さらには77%、さらには78%に等しい;及び/又は、
・二置換に相当する置換の割合は:
〇少なくとも、15%、さらには20%、さらには22%、さらには23%に等しい;及び/又は、
〇最大で、40%、好ましくは35%、好ましくは30%、好ましくは28%、好ましくは26%、好ましくは25%に等しい;及び/又は
・三置換に相当する置換の割合は:
〇少なくとも、1%、さらには2%に等しい;及び/又は、
〇最大で、5%、好ましくは4%、好ましくは3%、さらには2%に等しい;及び/又は、
・C2/C6置換比は:
〇少なくとも、2.0、好ましくは3.0、好ましくは4.0、好ましくは5.0に等しい;及び/又は、
〇最大で、10.0、さらには8.0、さらに7.5に等しい;及び/又は、
・C2/C3置換比は:
〇少なくとも、1.5、好ましくは2.0、好ましくは2.1、好ましくは2.2に等しい;及び/又は、
〇最大で、3.0、さらには2.5に等しい。
水素化ナトリウム(0.07モル)がアルゴン下で無水ジメチルスルホキシド(20ml)に添加され、混合物は約60℃で1時間加熱される。次に、(110℃で3時間)乾燥され、ジメチルスルホキシド(15ml)中に溶解されているHPβCD(4g)が添加され、室温で3時間撹拌しながらアルゴン下に放置される。反応媒体が氷槽内で冷却され、ヨウ化メチル(10ml、0.161モル)が滴下される。氷槽内でさらに1時間後、混合物は撹拌しながら一晩放置される。次に、水(24ml)が冷却しながら添加される一方で、生成物がクロロホルム(全部で90ml)で2回抽出される。抽出物が水(20ml)で洗浄され、蒸発される。残渣が水(25ml)で処理され、エーテル(全部で75ml)で3回抽出される。抽出物が水で洗浄され、次に蒸発される。残渣がエーテル(100ml)に溶解され、次に中性アルミナの存在下で30分間撹拌され、濾過され、次に典型的には3.7gの過メチル化生成物が得られるまで蒸発される。3mgの過メチル化生成物が水性トリフルオロ酢酸(0.5ml)中に溶解され、次いでスクリューキャップチューブ内、100℃で一晩貯蔵され、空気でリンスすることで濃縮される。残渣及び水素化ホウ素ナトリウム(100mg)が水性アンモニア(0.5ml)中に溶解され、溶液が室温で1時間放置される。溶液は、50%酢酸(2滴)で酸性化され、次に濃縮される。最初に酢酸/メタノール混合物(1:9、5ml)、次にメタノール(25ml)との共蒸留により、ホウ酸が蒸発される。残渣が、酢酸無水物及びピリジン(2:1、0.5ml)で、100℃で30分間処理され、濃縮され、クロロホルムと水(2:1、6ml)の間で分離される。クロロホルム相が濃縮され、残渣がガスクロマトグラフィー及び質量分析と結合されたガス−液体クロマトグラフィー(GLC−MS)により分析される。ガス−液体クロマトグラフィーは、例えば、キャリアガスとして水素を用いる、水素炎イオン化検出器を装備したHewlett Packard 5830A機器上で実施される。質量分析と結合されたガス−液体クロマトグラフィーは、例えば、キャリアガスとしてヘリウムを用いる、Hewlett Packard 5790−5970システム上で実施される。例えばHewlett Packard Ultra 2タイプの、(架橋された5%メチルフェニルシリコーン)融合ガラス製のキャピラリーカラム(長さが25m、内径が0.20mm)が使用される。温度は、次のようにプログラムされる:185℃で8分、5℃/分で250℃へ、250℃で10分間。
− d−リモネンを2000ppm未満、好ましくは1000ppm未満、好ましくは500ppm未満、好ましくは200ppm未満、好ましくは100ppm未満、好ましくは50ppm未満、好ましくは10ppm未満;
− エタノールを2000ppm未満、好ましくは1000ppm未満、好ましくは500ppm未満、好ましくは200ppm未満、好ましくは100ppm未満、好ましくは50ppm未満、好ましくは10ppm未満;
− メタノールを2000ppm未満、好ましくは1000ppm未満、好ましくは500ppm未満、好ましくは200ppm未満、好ましくは100ppm未満、好ましくは50ppm未満、好ましくは10ppm未満;
− アセトニトリルを2000ppm未満、好ましくは1000ppm未満、好ましくは500ppm未満、好ましくは200ppm未満、好ましくは100ppm未満、好ましくは50ppm未満、好ましくは10ppm未満;
− アセトンを2000ppm未満、好ましくは1000ppm未満、好ましくは500ppm未満、好ましくは200ppm未満、好ましくは100ppm未満、好ましくは50ppm未満、好ましくは10ppm未満;
− クロロホルムを2000ppm未満、好ましくは1000ppm未満、好ましくは500ppm未満、好ましくは200ppm未満、好ましくは100ppm未満、好ましくは50ppm未満、好ましくは10ppm未満;
を有し、これらの含量は、HPβCDの総乾燥重量に対する前記有機溶媒の乾燥重量で表される。
− p−キシレンを2000ppm未満、好ましくは1000ppm未満、好ましくは500ppm未満、好ましくは200ppm未満、好ましくは100ppm未満、好ましくは50ppm未満、好ましくは10ppm未満;及び/又は
− トルエンを2000ppm未満、好ましくは1000ppm未満、好ましくは500ppm未満、好ましくは200ppm未満、好ましくは100ppm未満、好ましくは50ppm未満、好ましくは10ppm未満;及び/又は
− l−メントールを2000ppm未満、好ましくは1000ppm未満、好ましくは500ppm未満、好ましくは200ppm未満、好ましくは100ppm未満、好ましくは50ppm未満、好ましくは10ppm未満;及び/又は
− トリクロロエチレンを2000ppm未満、好ましくは1000ppm未満、好ましくは500ppm未満、好ましくは200ppm未満、好ましくは100ppm未満、好ましくは50ppm未満、好ましくは10ppm未満、好ましくは5ppm未満、好ましくは1ppm未満;
を有する。
pm未満、好ましくは500ppm未満、好ましくは200ppm未満、好ましくは100ppm未満、好ましくは50ppm未満、好ましくは10ppm未満の、USP41 NF36のジェネラルチャプターの「<467>残留溶媒」セクションに従うクラス1有機溶媒の全含量を有する。
− 未置換β−CDに対応するシグナル(HP0):0.0%に等しい;及び/又は
− 1に等しい置換度を有するHPβCD分子に対応するシグナル(HP1):3%以下、好ましくは1%以下、好ましくは0%に等しい;及び/又は
− 2に等しい置換度を有するHPβCD分子に対応するシグナル(HP2):5%以下、好ましくは0〜4%、好ましくは1〜3%の範囲内、及び/又は
− 3に等しい置換度を有するHPβCD分子に対応するシグナル(HP3):1〜10%、好ましくは2〜8%、好ましくは3〜7%の範囲内;及び/又は
− 4に等しい置換度を有するHPβCD分子に対応するシグナル(HP4):5〜20%、好ましくは7〜17%、好ましくは9〜15%の範囲内;及び/又は
− 5に等しい置換度を有するHPβCD分子に対応するシグナル(HP5):10〜30%、好ましくは15〜25%、好ましくは17〜25%の範囲内;及び/又は
− 6に等しい置換度を有するHPβCD分子に対応するシグナル(HP6):15〜35%、好ましくは20〜30%、好ましくは24.0〜28.0%の範囲内;及び/又は− 7に等しい置換度を有するHPβCD分子に対応するシグナル(HP7):10〜30%、好ましくは15〜25%、好ましくは17〜25%の範囲内;及び/又は
− 8に等しい置換度を有するHPβCD分子に対応するシグナル(HP8):5〜20%、好ましくは5〜15%、好ましくは6〜13%の範囲内;及び/又は
− 9に等しい置換度を有するHPβCD分子に対応するシグナル(HP9):1から10%、好ましくは2〜8%、好ましくは2〜6%の範囲内;及び/又は
− 10に等しい置換度を有するHPβCD分子に対応するシグナル(HP10):5%未満、好ましくは2%未満、好ましくは1%以下、好ましくは1%に等しい;及び/又は− 11以上の置換度を有するHPβCD分子に対応するシグナル(HP≧11):2%以下、好ましくは1%以下、好ましくは0%に等しい;
を有し、これらのパーセンテージは、各置換度において得られたシグナルの和に対して表され、ここでシグナルはバックグラウンドノイズの場合よりも大きかった。
ることは受け入れられている。
燥時の質量の欠損を測定することにより、当業者によって決定され得る。
β−シクロデキストリン(β−CD)及び水酸化ナトリウムを含む水溶液を調製するステップ(a)において、使用される水酸化ナトリウムの量がβ−CDの乾燥重量に対する水酸化ナトリウムの乾燥重量で3.7%未満であるステップ(a)と;
ステップ(a)で得られた溶液にプロピレンオキシドを添加するステップ(b)において、
− プロピレンオキシドの導入前のステップ(a)で得られた溶液の温度が、80℃〜120℃の範囲内で選択される;
− 使用されるプロピレンオキシド/無水グルコースのモル比が、0.70/1.00〜0.86/1.00の範囲内で選択される;
− プロピレンオキシドの添加速度が、β−CDの0.15〜0.30kg/h/kgの範囲内で選択される;
ことを特徴とするステップ(b)と:
有機溶媒を使用しないことを特徴とする精製ステップ(c)と;
このようにして得られたHPβCDを回収するステップ(d)と、
を含むことを特徴とする、上記のようなHPβCDの調製に特に有用な、HPβCDを調製するための方法である。
(b.1)脱色;
(b.2)濾過;
(b.3)膜精製
で実施される処理を含む。
施される。
1.水分含量(乾燥時の質量の欠損)は、付録中に再現されたUSP41 NF36の方法(「ヒドロキシプロピルベータデクスのモノグラフ;乾燥時の欠損」)に従って決定した。
2.還元糖含量は、還元性媒体への酸化第一銅の沈降、焼結ガラス上での濾過及び残渣の秤量により、ベルトラン法によって決定した。
3.溶液のpHは、20〜25℃で2つの浸漬した電極間の電位差を測定することにより決定した。HPβCD溶液は、2g(乾燥)のHPβCD、500,000Ω・cmを超える抵抗率を有する98gの蒸留水、及び225g/Lの塩化カリウム溶液0.3mlからなった。
4.塩化物(Cl−)含量は、既知濃度の硝酸銀溶液を用いてのHPβCD溶液の電位差滴定により決定した。
5.230〜400nmでの最大吸光度は、10mmの光経路長さを有するセルを用いて、溶液100mlあたり2.50g(乾燥)のHPβCDを含有する蒸留水溶液に基づいて決定した。
6.HPβCDにおける関連物質の含量(β−CD、プロピレングリコール、他の関連不純物(ジプロピレングリコールを含む))は、USP41 NF36に準じる方法(「ヒドロキシプロピルベータデクスのモノグラフ;ベータデクス、プロピレングリコール、及び他の関連物質の限度」)に従って決定した。
7.伝導率は、付録中に再現されたUSP41 NF36に記載の方法(「ヒドロキシプロピルベータデクスのモノグラフ;伝導率」)による手順に従い、500,000Ω・cmを超える抵抗率を有する蒸留水で調製した10%HPβCDを含有する100mlの溶液に基づき、25℃で測定した。そのようにして得た溶液の抵抗率Rを電子導電率計により決定し、伝導率を後者から計算した(1/R)。
8.平均モル置換度(MS)は、付録中に再現されたUSP41 NF36の方法「ヒドロキシプロピルベータデクスのモノグラフ;モル置換」に従い、NMRにより決定した。9.置換プロフィールは、エレクトロスプレーイオン化−質量分析(ESI−MS)により決定した。1g(乾燥)/LのHPβCD溶液を、1mMの酢酸ナトリウムを有するメタノール/水混合物(50/50,v/v)中で調製した。各サンプルの注入を10μl/分で1分間実施し、MSデータを下記のように記録した。2回の連続注入の間、500μlのメタノール/水混合物(50/50,v/v)を注入し、イオン源を洗浄した。エレクトロスプレーイオン化(ESI)パラメータは次の通りであった:スプレー電圧:5kV;ネブライザーガス:9、補助ガス:2;スイープガス:0;キャピラリー電圧:23V;キャピラリー温度:275℃;チューブレンズ:80V。質量分析パラメータは次の通りであった:全走査;走査範囲:50〜200m/z;質量範囲:正常、走査速度:改善;捕捉時間:1分。置換された各HPβCD分子(HPXと称される、Xはβ−CD1分子あたりの置換の数である)において、各イオンについて抽出されたイオン電流(XIC)を積分し、すべてのHPXイオン電流の和と比較し、そこでは対応するピークの強度はバックグラウンドノイズの強度よりも大きかった。ナトリウム付加物が最も強力なHPβCDイオンであったことから、各HPXに対応するピークの曲線下面積を積分し、特性決定(バックグラウンドノイズの強度よりも大きい強度)用に考慮されるHPXイオンの面積の和に関連づけ、それをパーセンテージとして表した。
10.有機溶媒の含量は、質量分析による検出を伴うガスクロマトグラフィー(GC/MS)により決定した。より正確には、該分析は、ヘッドスペースGC/MSにより実施した。動作条件は次の通りであった:30m*0.25mm、df0.25μmのVf−ワックスカラムを備えたBruker GC/MS;温度プログラム:40℃で5分、230℃まで5℃/分;インジェクター250℃スプリット比1:10;EI+でのMS検出器。サンプルを次のように調製した:0.2gの乾燥HPβCDを1mlの超純水に溶解した。
11.置換パターンは、上で考察した「箱守」法に従って決定した。
このセクションでは、MS及びβ−CD含量の値は、様々な市販HPβCDについて測定した(Meas.)。供給業者の詳細についても、利用可能であったとき、情報として提供した(Spec.)。
1.方法1−脱色、濾過及び膜精製による精製を伴う
このセクションの目的は、得られるHPβCDの特性に対するヒドロキシプロピル化パラメータの影響を提示することである。
− 脱色;
− 濾過;
− 膜精製;
− 蒸発乾燥
各試験においては、無水β−CDの使用は約250gであり、導入した水の量及びプロピレンオキシドの量は、HPβCD IN−1の調製に使用した量に比例的に対応する。特に、これは、[PO/G]モル比が0.85/1.00に等しかったことを意味する。プロピレンオキシドの導入前の反応媒体の温度[T]は110℃であった。試験した様々な量の水酸化ナトリウム[NaOH]を、β−CDの乾燥重量に対する水酸化ナトリウムの乾燥パーセンテージとして下表中に示す。プロピレンオキシドを速度[D]で添加した。反応後、反応媒体を塩酸で中和した。試験した各水酸化ナトリウム[NaOH]含量については、2つの粗反応生成物を生成し、次に精製のナノ濾過ステップ用に十分な材料を有するようにそれらを組み合わせた。このようにして得られたHPβCD粗反応生成物を、
HPβCD IN−1と同様の方法で精製し、乾燥させた。
このセクションの目的は、本発明のHPβCDの調製における最適化プロセスを提示することである。
溶液の総重量に対する乾燥重量で52%のβ−CD、及びβ−CDの乾燥重量に対する2.9%の水酸化ナトリウムを含む溶液を得た。反応媒体を95℃の温度[T]で30分間維持し、次に367gのプロピレンオキシドを、乾燥β−CDの0.22kg/h/kgの速度[D]、即ち0.85/1.00のプロピレンオキシド/無水グルコース[PO/G]モル比で添加した。プロピレンオキシドの導入の終了後、反応媒体を4時間撹拌し続け、次に塩酸で中和した。
− 脱色;
− 濾過;
− 膜精製;
− 脱ミネラル化;
− 脱色;
− 濾過;
− 噴霧乾燥
このセクションでは、発明者は、本発明のHPβCDの置換パターン、比較対象のHPβCDの置換パターン、さらに市販HPβCDの置換パターンを決定している。HPβCD IN−2の場合、いくつかのバッチを試験した。
「モノ」:一置換(2OHP、3OHP、6OHP)に相当する置換の割合;「ジ」:二置換(2,3−ジ−OHP、2,6−ジ−OHP、3,3’−ジ−OHP)に相当する置換の割合;
「トリ」:三置換(2,3,6−トリ−OHP)に相当する置換の割合;
「C2/C6」:C2/C6置換((2OHP+2,3−ジ−OHP+2,6−ジ−OH
P+2,3,6−トリ−OHP)/(6OHP+2,6−ジ−OHP+2,3,6−トリ−OHP))の割合;
「C2/C3」:C2/C3置換((2OHP+2,3−ジ−OHP+2,6−ジ−OHP+2,3,6−トリ−OHP)/(3OHP+2,3−ジ−OHP+3,3’−ジ−OHP+2,3,6−トリ−OHP)の割合
Claims (11)
- − 0.71以下の平均モル置換度(MS)を有し、かつ、
− 乾燥重量で0.3%以下の含量のβ−シクロデキストリン(β−CD)を有することを特徴とする、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPβCD)。 - 以下の有機溶媒含量:
− 2000ppm未満のd−リモネン;
− 2000ppm未満のエタノール;
− 2000ppm未満のメタノール;
− 2000ppm未満のアセトニトリル;
− 2000ppm未満のアセトン;
− 2000ppm未満のクロロホルム;
を含むことを特徴とし、これらの含量がヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの総乾燥重量に対する前記有機溶媒の乾燥重量で表される、請求項1に記載のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン。 - 前記MSが0.50〜0.71の範囲内で選択されることを特徴とする、請求項1又は2のいずれか一項に記載のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン。
- 前記MSが0.58〜0.71の範囲内で選択されることを特徴とする、請求項3に記載のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン。
- β−CD含量が乾燥重量で0.2%以下であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン。
- β−シクロデキストリン(β−CD)及び水酸化ナトリウムを含む水溶液を調製するステップ(a)において、使用される水酸化ナトリウムの量がβ−CDの乾燥重量に対する水酸化ナトリウムの乾燥重量で3.7%未満であるステップ(a)と;
ステップ(a)で得られた前記溶液にプロピレンオキシドを添加するステップ(b)において、
− 前記プロピレンオキシドの導入前のステップ(a)で得られた前記溶液の温度が、80℃〜120℃の範囲内で選択される;
− 使用される前記プロピレンオキシド/無水グルコースのモル比が、0.70/1.00〜0.86/1.00の範囲内で選択される;
− プロピレンオキシドの添加速度が、β−CDの0.15〜0.30kg/h/kgの範囲内で選択される;
ことを特徴とするステップ(b)と:
有機溶媒を使用しないことを特徴とする精製ステップ(c)と;
このようにして得られたヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを回収するステップ(d)と、
を含むことを特徴とする、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを調製するための方法。 - 薬剤としての使用するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載されるか、又は請求項5に記載の方法により得られた、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン。
- 賦形剤として、及び/又は物質をカプセル封入するため、及び/又は物質を水性媒体中に可溶化するため、及び/又は物質の化学的安定性を改善するため、及び/又は物質の生物学的膜への送達と生物学的膜を介した送達を改善するため、及び/又は物質の物理的安
定性を増強するため、及び/又は液体形態から粉末形態にかけて物質を配合するため、及び/又は一方の物質ともう一方の物質との相互作用を阻止するため、及び/又は物質の局所若しくは経口投与後の局所刺激作用を低減するため、及び/又は皮膚などの特定組織内での物質の吸収を阻止するため、及び/又は物質の徐放性を得るため、及び/又は物質の味、特にその苦味をマスクするため、及び/又は物質の匂いをマスクするため、及び/又は物質のバイオアベイラビリティを修飾するための、請求項1〜4のいずれか一項に記載される、又は請求項5に記載の方法により得られた、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの使用。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載されるか、又は請求項5に記載の方法により得られたヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、及び少なくとも1つの他の物質を含む、組成物。
- 前記他の物質が活性薬剤であることを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
- 前記活性薬剤が活性医薬成分であることを特徴とする、請求項10に記載の組成物。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024090558A1 (ja) * | 2022-10-28 | 2024-05-02 | 国立大学法人熊本大学 | 細胞内コレステロール輸送障害に起因する疾患又は障害の治療、予防又は改善用組成物 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022518147A (ja) | 2019-01-03 | 2022-03-14 | アンダードッグ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | シクロデキストリン二量体、それらの組成物、及びそれらの使用 |
US11958917B2 (en) | 2022-02-18 | 2024-04-16 | Beren Therapeutics P.B.C. | Compositions of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin and methods of purifying the same |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61500788A (ja) * | 1983-12-21 | 1986-04-24 | ヤンセン・フア−マセウテイカ・エヌ・ヴエ− | 水に不安定なまたは僅かに溶解性の薬物を含有する医薬調製物およびその製造方法 |
JPH10504351A (ja) * | 1995-06-08 | 1998-04-28 | ロケット フレール | 粉末のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン組成物,及びその製造方法 |
CN102040675A (zh) * | 2010-12-22 | 2011-05-04 | 石药集团石家庄高科医药科技开发有限公司 | 一种羟丙基-β-环糊精的制备方法 |
CN102558394A (zh) * | 2010-12-07 | 2012-07-11 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 羟丙基-β-环糊精的制备方法 |
JP2016153401A (ja) * | 2010-09-13 | 2016-08-25 | ベヴ−アールエックス、インク. | 不快味マスキング剤を有する水性薬物送達システム |
JP2017500310A (ja) * | 2013-12-13 | 2017-01-05 | ロケット フレールRoquette Freres | Hdlコレステロール値を上昇させることによって疾病を治療かつ/または予防する、メチルシクロデキストリンをベースとする組成物 |
CN108034010A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-05-15 | 山东滨州智源生物科技有限公司 | 一种羟丙基环糊精的绿色制备方法 |
JP2018517046A (ja) * | 2015-06-10 | 2018-06-28 | ビテス, インコーポレイテッド | ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン組成物および方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5096893A (en) | 1989-04-03 | 1992-03-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Regioselective substitutions in cyclodextrins |
DE19505263A1 (de) * | 1995-02-16 | 1996-08-22 | Consortium Elektrochem Ind | Verfahren zur Reinigung von wasserlöslichen Cyclodextrinderivaten |
CN1155888A (zh) * | 1995-06-08 | 1997-07-30 | 火箭兄弟公司 | 粉状羟丙基-β-环糊精组合物和其制备方法 |
FR2738149B1 (fr) * | 1995-09-06 | 1997-11-14 | Chauvin Lab Sa | Collyre a base d'indometacine pret a l'emploi |
EP1655034A1 (en) * | 2004-10-10 | 2006-05-10 | Université de Liège | Use of cyclodextrin for treatment and prevention of bronchial inflammatory diseases. |
WO2013004462A1 (en) * | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Fondazione Istituto Insubrico Di Ricerca Per La Vita | A complex of amorphous tomoxiprole and cyclodextrin with fast dissolution rate and process for the preparation thereof |
-
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Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61500788A (ja) * | 1983-12-21 | 1986-04-24 | ヤンセン・フア−マセウテイカ・エヌ・ヴエ− | 水に不安定なまたは僅かに溶解性の薬物を含有する医薬調製物およびその製造方法 |
JPH10504351A (ja) * | 1995-06-08 | 1998-04-28 | ロケット フレール | 粉末のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン組成物,及びその製造方法 |
JP2016153401A (ja) * | 2010-09-13 | 2016-08-25 | ベヴ−アールエックス、インク. | 不快味マスキング剤を有する水性薬物送達システム |
CN102558394A (zh) * | 2010-12-07 | 2012-07-11 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 羟丙基-β-环糊精的制备方法 |
CN102040675A (zh) * | 2010-12-22 | 2011-05-04 | 石药集团石家庄高科医药科技开发有限公司 | 一种羟丙基-β-环糊精的制备方法 |
JP2017500310A (ja) * | 2013-12-13 | 2017-01-05 | ロケット フレールRoquette Freres | Hdlコレステロール値を上昇させることによって疾病を治療かつ/または予防する、メチルシクロデキストリンをベースとする組成物 |
JP2018517046A (ja) * | 2015-06-10 | 2018-06-28 | ビテス, インコーポレイテッド | ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン組成物および方法 |
CN108034010A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-05-15 | 山东滨州智源生物科技有限公司 | 一种羟丙基环糊精的绿色制备方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024090558A1 (ja) * | 2022-10-28 | 2024-05-02 | 国立大学法人熊本大学 | 細胞内コレステロール輸送障害に起因する疾患又は障害の治療、予防又は改善用組成物 |
Also Published As
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