JP6956767B2 - シクロデキストリン誘導体のための製造方法 - Google Patents

シクロデキストリン誘導体のための製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP6956767B2
JP6956767B2 JP2019145868A JP2019145868A JP6956767B2 JP 6956767 B2 JP6956767 B2 JP 6956767B2 JP 2019145868 A JP2019145868 A JP 2019145868A JP 2019145868 A JP2019145868 A JP 2019145868A JP 6956767 B2 JP6956767 B2 JP 6956767B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cyclodextrin
starting material
present
substituent
reactor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2019145868A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2019189881A (ja
Inventor
ビンセント ディー． アントル
ジョセ アール． マトス
Original Assignee
サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド filed Critical サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
Publication of JP2019189881A publication Critical patent/JP2019189881A/ja
Priority to JP2021163799A priority Critical patent/JP2022000528A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6956767B2 publication Critical patent/JP6956767B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B41/00—Formation or introduction of functional groups containing oxygen
    • C07B41/04—Formation or introduction of functional groups containing oxygen of ether, acetal or ketal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B45/00—Formation or introduction of functional groups containing sulfur
    • C07B45/02—Formation or introduction of functional groups containing sulfur of sulfo or sulfonyldioxy groups
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
    • B01J2219/00164—Controlling or regulating processes controlling the flow
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
    • B01J2219/00164—Controlling or regulating processes controlling the flow
    • B01J2219/00166—Controlling or regulating processes controlling the flow controlling the residence time inside the reactor vessel
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
    • B01J2219/00182—Controlling or regulating processes controlling the level of reactants in the reactor vessel
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
    • B01J2219/00245—Avoiding undesirable reactions or side-effects

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

関連出願
本出願は、あらゆる図面を含めてその全体が参照により本明細書に組み入れられる2012年2月15日に出願の米国特許仮出願第61/599,156号の恩典を主張する。
本発明の分野
本発明は、副生成物の量が限定された、誘導体化シクロデキストリンを迅速に調製するための方法に関する。いくつかの態様では、本方法は流通式(flow-through)機器を使用して連続的または半連続的に行われる。
背景技術
シクロデキストリンの疎水性誘導体、親水性誘導体、重合誘導体、イオン化誘導体、非イオン化誘導体、および多くの他の誘導体が開発され、様々な産業におけるそれらの使用が確立された。一般に、シクロデキストリンの誘導体化は、シクロデキストリンのアミロース環の2位、3位、および/または6位の-OH基を置換基で置き換える反応を経由して進行する。置換基としては中性官能基、アニオン性官能基、および/またはカチオン性官能基が挙げられる。
公知のシクロデキストリン誘導体としてはスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体、アルキルエーテルシクロデキストリン誘導体(例えばメチル、エチル、およびプロピルエーテルシクロデキストリン)、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン誘導体、チオアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体、カルボキシル化シクロデキストリン誘導体(例えばスクシニル-β-シクロデキストリンなど)、硫酸化シクロデキストリン誘導体などが挙げられるがそれに限定されない。スルホアルキルエーテル-アルキルエーテル-シクロデキストリン誘導体などの2種以上の官能基を有するシクロデキストリン誘導体も公知である(例えば、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる国際公開公報第2005/042584号（特許文献1）および米国特許第2009/0012042号（特許文献2）を参照)。特に、2-ヒドロキシプロピル基および/またはスルホアルキルエーテル基を有するシクロデキストリン誘導体は薬学的製剤に使用されている。
β-シクロデキストリンのスルホブチルエーテル誘導体(「SBE-β-CD」)はCyDex Pharmaceuticals, Inc.によってCAPTISOL(登録商標)およびADVASEP(登録商標)として商品化されている。アニオン性スルホブチルエーテル置換基は、活性薬剤との複合体を可逆的に形成可能な親β-シクロデキストリンの水溶性および安全性を改善し、これによって活性薬剤の溶解性、およびいくつかの場合では水溶液中での活性薬剤の安定性を増大させる。CAPTISOL(登録商標)は、式Xの化学構造を有し、
Figure 0006956767
式中、Rは(-H)21-nまたは((-CH2)4-SO3 -Na+)nであり、nは6〜7.1である。
通常、スルホアルキルエーテル誘導体化シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標)などの)は、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第5,134,127号（特許文献3）、同第5,376,645号（特許文献4）、および同第6,153,746号（特許文献5）に例えば記載のバッチ法を使用して調製される。
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよび他の誘導体化シクロデキストリンはまた、その開示全体が参照により本明細書に組み入れられる以下の特許および公開された特許出願: 米国特許第3,426,011号（特許文献6）、米国特許第3,453,257号（特許文献7）、米国特許第3,453,259号（特許文献8）、米国特許第3,459,731号（特許文献9）、米国特許第4,638,058号（特許文献10）、米国特許第4,727,06号（特許文献11）、米国特許第5,019,562号（特許文献12）、米国特許第5,173,481号（特許文献13）、米国特許第5,183,809号（特許文献14）、米国特許第5,241,059号（特許文献15）、米国特許第5,536,826号（特許文献16）、米国特許第5,594,125号（特許文献17）、米国特許第5,658,894号（特許文献18）、米国特許第5,710,268号（特許文献19）、米国特許第5,756,484号（特許文献20）、米国特許第5,760,015号（特許文献21）、米国特許第5,846,954号（特許文献22）、米国特許第6,407,079号（特許文献23）、米国特許第7,625,878号（特許文献24）、米国特許第7,629,331号（特許文献25）、米国特許第7,635,773号（特許文献26）、米国特許出願公開第2009/0012042号（特許文献27）、JP 05001102（特許文献28）、および国際公開公報第01/40316号（特許文献29）に記載の方法、ならびに、以下の非特許刊行物: Lammers et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 91:733 (1972)（非特許文献1）; Staerke 23:167 (1971)（非特許文献2）、Adam et al., J. Med. Chem. 45:1806 (2002)（非特許文献3）、Qu et al., J. Inclusion Phenom. Macrocyclic Chem. 43:213 (2002)（非特許文献4）、Tarver et al., Bioorg. Med. Chem. 10:1819 (2002)（非特許文献5）、Fromming et al., Cyclodextrins in Pharmacy (Kluwer Academic Publishing, Dordrecht, 1994)（非特許文献6）、Modified Cyclodextrins: Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (C.J. Easton et al. eds., Imperial College Press, London, UK, 1999)（非特許文献7）、New Trends in Cyclodextrins and Derivatives (Dominique Duchene ed., Editions de Sante, Paris, FR, 1991)（非特許文献8）、Comprehensive Supramolecular Chemistry 3 (Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY)（非特許文献9）に記載の方法に従って調製することができる。
一般に、シクロデキストリン誘導体を調製する方法はバッチ法であり、この方法では、反応容器に特定の時間および温度で試薬を添加し、反応および精製を段階的に行う。工程条件は、それから調製されるシクロデキストリン誘導体の構造および関連する特性に著しく影響する。例えば、工程条件は平均置換度、置換の分布、置換の位置化学的分布(すなわち置換パターン)、およびこれらの組み合わせを改変しうる。制御および変動可能な工程条件としては反応時間、温度、ストイキオメトリー、pH、攪拌速度、濃度などが挙げられる。バッチ法によって調製されるシクロデキストリン誘導体は、高価で時間がかかるだけでなく、例えば試薬の分解および副生成物の形成を理由とする相当な精製も必要である。
例えば、米国特許第5,134,127号（特許文献3）に例えば開示されるスルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、非置換のα-、β-、またはγ-シクロデキストリンを塩基の存在下でアルキルスルトンによって処理することで作製される。非誘導体化シクロデキストリンが腎毒素であり、アルキルスルトンも毒性であることから、生成物中のアルキルスルトンおよび非誘導体化シクロデキストリンの残留レベルができるだけ低いことが望ましい。米国特許第6,153,746号（特許文献5）では、残留するシクロデキストリンおよびアルキルスルトンの両材料の少量を含有するスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを生成するためのバッチ法が示されている。しかし、当該明細書に開示される方法は、アルキルスルトンの緩徐で段階的な添加と、残留アルキルスルトンを塩基性条件下で緩徐に分解する長時間の分解段階との両方に依存している。
国際公開公報第2005/042584号 米国特許第2009/0012042号 米国特許第5,134,127号 米国特許第5,376,645号 米国特許第6,153,746号 米国特許第3,426,011号 米国特許第3,453,257号 米国特許第3,453,259号 米国特許第3,459,731号 米国特許第4,638,058号 米国特許第4,727,06号 米国特許第5,019,562号 米国特許第5,173,481号 米国特許第5,183,809号 米国特許第5,241,059号 米国特許第5,536,826号 米国特許第5,594,125号 米国特許第5,658,894号 米国特許第5,710,268号 米国特許第5,756,484号 米国特許第5,760,015号 米国特許第5,846,954号 米国特許第6,407,079号 米国特許第7,625,878号 米国特許第7,629,331号 米国特許第7,635,773号 米国特許出願公開第2009/0012042号 JP 05001102 国際公開公報第01/40316号
Lammers et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 91:733 (1972) Staerke 23:167 (1971) Adam et al., J. Med. Chem. 45:1806 (2002) Qu et al., J. Inclusion Phenom. Macrocyclic Chem. 43:213 (2002) Tarver et al., Bioorg. Med. Chem. 10:1819 (2002) Fromming et al., Cyclodextrins in Pharmacy (Kluwer Academic Publishing, Dordrecht, 1994) Modified Cyclodextrins: Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (C.J. Easton et al. eds., Imperial College Press, London, UK, 1999) New Trends in Cyclodextrins and Derivatives (Dominique Duchene ed., Editions de Sante, Paris, FR, 1991) Comprehensive Supramolecular Chemistry 3 (Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY)
本発明の簡単な概要
副生成物の形成が最小化された、シクロデキストリン誘導体を調製するための方法が必要である。また、大がかりな加熱および/または混合を必要としない、シクロデキストリン誘導体を迅速に調製可能な方法が必要である。また、置換基前駆体を単一の段階でシクロデキストリン出発物質と混ぜ合わせて、最小限の精製しか必要とない粗生成物を供給するように迅速に反応させることができる、シクロデキストリン誘導体を調製するためのより効率的な方法が必要である。また、連続式または半連続式で運用可能な方法が必要である。
本発明は、誘導体化シクロデキストリンを含む粗生成物を供給するために、シクロデキストリン出発物質、置換基前駆体、および任意の触媒を反応させる工程を含む、誘導体化シクロデキストリンを調製するための方法であって、該粗生成物が、当初量の1%またはそれ未満の該置換基前駆体を含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、シクロデキストリン誘導体を調製する方法を、実質的に同様の出発物質を使用する同様のバッチ法よりも著しい短い時間で連続的に実行する(本明細書では「インライン」法と呼ぶ)。本発明の方法によって調製されるシクロデキストリン誘導体は水溶性または水不溶性でありうる。シクロデキストリン誘導体は、本発明の方法によって、低い置換度、中程度の置換度、高い置換度などの所定の置換度、置換基の所定の位置化学的分布、狭い置換スパン、中程度の置換スパン、および/または広い置換スパンを有するように調製することができる。
本発明の方法は、誘導体化シクロデキストリンを含む粗生成物のバッチを形成するためにシクロデキストリン出発物質および1つもしくは複数の置換基前駆体をバッチ式反応器中で混ぜ合わせる、バッチ式の混ぜ合わせ段階を除外する。
いくつかの態様では、反応させる工程は、連続式または半連続式で行われ、
液体媒体または気体媒体と、シクロデキストリン出発物質と、置換基前駆体と、任意の触媒とを含む供給原料を供給する工程; ならびに
連続的または半連続的に、該供給原料を反応器に流入させ、かつ誘導体化シクロデキストリンを含む粗生成物を該反応器から流出させる工程
を含む。
いくつかの態様では、本方法は、反応させる工程の後に、置換基前駆体を分解するために試薬を粗生成物に添加する工程を含まない。
いくつかの態様では、供給原料は、水、アルコール、エーテル、ケトン、スルホキシド、ニトリル、アミド、エステル、油、塩素化溶媒、水溶性ポリマー、およびこれらの組み合わせより選択される媒体を含む。
いくつかの態様では、シクロデキストリン出発物質は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせより選択される非置換シクロデキストリンを含む。
いくつかの態様では、置換基前駆体およびシクロデキストリン出発物質はモル比1:1〜50:1で存在する。
いくつかの態様では、置換基前駆体は、スルホアルキル化剤、アルキル化剤、およびこれらの組み合わせより選択される。いくつかの態様では、置換基前駆体は2つまたはそれ以上の置換基前駆体の混合物を含む。
いくつかの態様では、任意の触媒は置換基前駆体に対してモル過剰量で存在する。いくつかの態様では、任意の触媒は、アルカリ化剤、酸性化剤、相間移動剤、酵素、遷移金属化合物、およびこれらの組み合わせより選択される。いくつかの態様では、任意の触媒はアルカリ化剤を含み、かつ置換基前駆体は、スルホアルキル化剤、アルキル化剤、ヒドロキシアルキル化剤、およびこれらの組み合わせより選択される。
いくつかの態様では、供給原料はpH 9〜14を有する。
いくつかの態様では、供給する工程は、
(i) 混合物を形成するためにシクロデキストリン出発物質と任意の触媒とを混合し、かつ、供給原料を形成するために該混合物の一部と置換基前駆体の一部とを混合する工程;
(ii) 混合物を形成するために該シクロデキストリン出発物質と該置換基前駆体とを混合し、かつ、該供給原料を形成するために該混合物の一部と該任意の触媒の一部とを混合する工程;
(iii) 混合物を形成するために該任意の触媒と該置換基前駆体とを混合し、かつ、該供給原料を形成するために該混合物と該シクロデキストリン出発物質の一部とを混合する工程; ならびに
(iv) 該供給原料を形成するために該シクロデキストリン出発物質の一部、該置換基前駆体の一部、および該任意の触媒の一部を実質的に同時に混合する工程
より選択される工程を含む。
いくつかの態様では、混合する工程は、前記混合物のいずれかを流通式混合機に流通させる工程を含む。
いくつかの態様では、方法は、反応させる工程の前にシクロデキストリン出発物質および/または置換基前駆体のうちの少なくとも1つを予熱する工程をさらに含む。
いくつかの態様では、供給原料の反応器中の滞留時間は0.5秒〜4時間である。いくつかの態様では、供給原料の反応器中の滞留時間は0.5秒〜30分であり、反応器温度は70℃〜200℃である。いくつかの態様では、供給原料はpH 9〜14を有し、供給原料の反応器中の滞留時間は0.5秒〜20分であり、反応器の温度は90℃〜160℃である。
いくつかの態様では、本発明の方法は、粗生成物中に存在するあらゆる未反応の置換基前駆体をクエンチする工程をさらに含む。いくつかの態様では、本発明の方法は、粗生成物を中和する工程をさらに含む。
いくつかの態様では、本発明の方法は、粗生成物から誘導体化シクロデキストリンを分離する工程をさらに含み、該分離する工程は、濾過、遠心分離、デカント、およびこれらの組み合わせのうちの少なくとも1つを含む。
いくつかの態様では、本発明の方法は、誘導体化シクロデキストリンを単離する工程をさらに含み、該単離する工程は、乾燥、滅菌濾過、濃縮、およびこれらの組み合わせのうちの少なくとも1つを含む。
いくつかの態様では、本発明の方法は、誘導体化シクロデキストリンを精製する工程をさらに含み、該精製する工程は、抽出、ダイアフィルトレーションによる濾過（diafiltrating）、透析、炭素媒体による処理、吸着媒体による処理、脱色媒体による処理、およびこれらの組み合わせのうちの少なくとも1つを含む。
いくつかの態様では、誘導体化シクロデキストリンは粗生成物中にシクロデキストリン出発物質の量に基づく70%または70%超の収率で存在する。
いくつかの態様では、置換基前駆体対シクロデキストリン出発物質のモル比3:1〜18:1によって、平均置換度2〜12を有する誘導体化シクロデキストリンが供給される。
いくつかの態様では、置換基前駆体対シクロデキストリン出発物質のモル比1:1〜5:1によって、平均置換度4またはそれ未満を有する誘導体化シクロデキストリンが供給される。
いくつかの態様では、置換基前駆体対シクロデキストリン出発物質のモル比5:1〜14:1によって、平均置換度3〜7を有する誘導体化シクロデキストリンが供給される。
いくつかの態様では、誘導体化シクロデキストリンは水溶解度100mg/mLまたは100mg/mL超を有する。いくつかの態様では、誘導体化シクロデキストリンは水溶解度100mg/mL未満を有する。
いくつかの態様では、誘導体化シクロデキストリンはカチオン性置換基、アニオン性置換基、またはこれらの組み合わせを含む。
いくつかの態様では、誘導体化シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテル基、エーテル基、アルキルエーテル基、アルケニルエーテル基、ヒドロキシアルキルエーテル基、ヒドロキシアルケニルエーテル基、チオアルキルエーテル基、アミノアルキルエーテル基、メルカプト基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、エステル基、ニトロ基、ハロ基、アルデヒド基、2,3-エポキシプロピル基、およびこれらの組み合わせより選択される置換基を含む。
本発明はまた、
供給原料を形成するために、シクロデキストリン出発物質、該シクロデキストリン出発物質に対してモル過剰量で存在するスルホアルキル化剤、および、1つもしくは複数の該スルホアルキル化剤に対してモル過剰量で存在するアルカリ化剤を、液体媒体中または気体媒体中で混ぜ合わせる工程; ならびに
誘導体化シクロデキストリンを含む粗生成物を形成するために、該供給原料を連続的または半連続的に滞留時間0.5秒間〜4時間、温度30℃〜200℃、および圧力1バールまたは1バール超で反応器に流入させかつ該反応器から流出させることによって該供給原料を反応させる工程
を含む、該誘導体化シクロデキストリンを調製するための方法に関する。
本発明はまた、上記方法によって調製される生成物に関する。いくつかの態様では、本生成物は、置換度6〜7.1を有するシクロデキストリン誘導体を含む。いくつかの態様では、生成物は、平均置換度6.5を有するシクロデキストリンを含む。
[本発明1001]
誘導体化シクロデキストリンを含む粗生成物を供給するためにシクロデキストリン出発物質、置換基前駆体、および任意の触媒を反応させる工程を含む、誘導体化シクロデキストリンを調製するための方法であって、該粗生成物が、当初量の1%またはそれ未満の該置換基前駆体を含む、方法。
[本発明1002]
前記反応させる工程の後に、前記置換基前駆体を分解するために試薬を前記粗生成物に添加する工程を含まない、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記シクロデキストリン出発物質が、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される非置換シクロデキストリンを含む、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
前記置換基前駆体および前記シクロデキストリン出発物質がモル比1:1〜50:1で存在する、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記置換基前駆体が、スルホアルキル化剤、アルキル化剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記置換基前駆体が、ブタンスルトン、硫酸ジエチル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1005の方法。
[本発明1007]
前記置換基前駆体が、2つまたはそれ以上の置換基前駆体の混合物を含む、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記任意の触媒が、置換基前駆体に対してモル過剰量で存在する、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記任意の触媒が、アルカリ化剤、酸性化剤、相間移動剤、酵素、遷移金属化合物、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記任意の触媒がアルカリ化剤を含み、かつ、前記置換基前駆体が、スルホアルキル化剤、アルキル化剤、ヒドロキシアルキル化剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記シクロデキストリン出発物質、前記置換基前駆体、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも1つを予熱する工程をさらに含む、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
誘導体化シクロデキストリンを含む粗生成物のバッチを形成するためにバッチ式反応器中で前記置換基前駆体を前記シクロデキストリン出発物質に段階的に添加する工程を除外する、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記反応させる工程が、連続式または半連続式で行われ、
液体媒体または気体媒体と、前記シクロデキストリン出発物質と、前記置換基前駆体と、前記任意の触媒とを含む供給原料を供給する工程; ならびに
連続的または半連続的に、該供給原料を反応器に流入させ、かつ、誘導体化シクロデキストリンを含む前記粗生成物を該反応器から流出させる工程
を含む、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記供給原料が、水、アルコール、エーテル、ケトン、スルホキシド、ニトリル、アミド、エステル、油、塩素化溶媒、水溶性ポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される媒体を含む、本発明1013の方法。
[本発明1015]
前記供給する工程が、
(i) 混合物を形成するために前記シクロデキストリン出発物質と前記任意の触媒とを混合し、かつ、前記供給原料を形成するために該混合物の一部と置換基前駆体の一部とを混合する工程;
(ii) 混合物を形成するために該シクロデキストリン出発物質と該置換基前駆体とを混合し、かつ、該供給原料を形成するために該混合物の一部と該任意の触媒の一部とを混合する工程;
(iii) 混合物を形成するために該任意の触媒と該置換基前駆体とを混合し、かつ、該供給原料を形成するために該混合物と該シクロデキストリン出発物質の一部とを混合する工程; ならびに
(iv) 該供給原料を形成するために、該シクロデキストリン出発物質の一部、該置換基前駆体の一部、および該任意の触媒の一部を実質的に同時に混合する工程
からなる群より選択される工程を含む、本発明1013または1014の方法。
[本発明1016]
前記混合する工程が、前記混合物のいずれかを流通式(flow-through)混合機に流通させる工程を含む、本発明1012の方法。
[本発明1017]
前記供給原料の前記反応器中の滞留時間が0.5秒〜4時間である、本発明1013〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記供給原料の前記反応器中の滞留時間が0.5秒〜30分であり、かつ、反応器温度が70℃〜200℃である、本発明1013〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記供給原料がpH 9〜14を有し、該供給原料の前記反応器中の滞留時間が0.5秒〜20分であり、かつ、該反応器の温度が90℃〜160℃である、本発明1013〜1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記粗生成物中に存在するあらゆる未反応の置換基前駆体をクエンチする工程をさらに含む、本発明1001または1003〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記粗生成物を中和する工程をさらに含む、本発明1001〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記粗生成物から前記誘導体化シクロデキストリンを分離する工程をさらに含み、該分離する工程が、濾過、遠心分離、デカント、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも1つを含む、本発明1001〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記誘導体化シクロデキストリンを単離する工程をさらに含み、該単離する工程が、乾燥、滅菌濾過、濃縮、およびこれらの組み合わせのうちの少なくとも1つを含む、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記誘導体化シクロデキストリンを精製する工程をさらに含み、該精製する工程が、抽出、ダイアフィルトレーションによる濾過（diafiltrating）、透析、炭素媒体による処理、吸着媒体による処理、脱色媒体による処理、およびこれらの組み合わせのうちの少なくとも1つを含む、本発明1001〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記誘導体化シクロデキストリンが、前記粗生成物中に前記シクロデキストリン出発物質の量に基づく70%または70%超の収率で存在する、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記置換基前駆体対前記シクロデキストリン出発物質のモル比3:1〜18:1によって、平均置換度2〜12を有する誘導体化シクロデキストリンが供給される、本発明1001〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記置換基前駆体対前記シクロデキストリン出発物質のモル比1:1〜5:1によって、平均置換度4またはそれ未満を有する誘導体化シクロデキストリンが供給される、本発明1001〜1025のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記置換基前駆体対前記シクロデキストリン出発物質のモル比5:1〜14:1によって、平均置換度3〜7を有する誘導体化シクロデキストリンが供給される、本発明1001〜1025のいずれかの方法。
[本発明1029]
前記誘導体化シクロデキストリンが水溶解度100mg/mLまたは100mg/mL超を有する、本発明1001〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記誘導体化シクロデキストリンが水溶解度100mg/mL未満を有する、本発明1001〜1028のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記誘導体化シクロデキストリンが、カチオン性置換基、アニオン性置換基、またはこれらの組み合わせを含む、本発明1001〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記誘導体化シクロデキストリンが、スルホアルキルエーテル基、エーテル基、アルキルエーテル基、アルケニルエーテル基、ヒドロキシアルキルエーテル基、ヒドロキシアルケニルエーテル基、チオアルキルエーテル基、アミノアルキルエーテル基、メルカプト基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、エステル基、ニトロ基、ハロ基、アルデヒド基、2,3-エポキシプロピル基、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される置換基を含む、本発明1001〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
供給原料を形成するために、シクロデキストリン出発物質、該シクロデキストリン出発物質に対してモル過剰量で存在するスルホアルキル化剤、および1つもしくは複数の該スルホアルキル化剤に対してモル過剰量で存在するアルカリ化剤を液体媒体中または気体媒体中で混ぜ合わせる工程; ならびに
誘導体化シクロデキストリンを含む粗生成物を形成するために、該供給原料を連続的または半連続的に滞留時間0.5秒〜4時間、温度30℃〜200℃、および圧力1バールまたは1バール超で反応器に流入させかつ該反応器から流出させることによって該供給原料を反応させる工程
を含む、該誘導体化シクロデキストリンを調製するための方法。
[本発明1034]
本発明1001〜1033のいずれかの方法によって調製される、生成物。
[本発明1035]
置換度6〜7.1を有するシクロデキストリン誘導体を含む、本発明1034の生成物。
[本発明1036]
平均置換度6.5を有するシクロデキストリン誘導体を含む、本発明1035の生成物。
本発明のさらなる態様、特徴、および利点、ならびに本発明の様々な態様の組成、構造、および運用を、添付の図面を参照して以下で詳しく説明する。
本明細書に組み入れられかつ本明細書の一部を形成する添付の図面は、本発明の1つもしくは複数の態様を図示するものであり、明細書と共に、本発明の原理を説明するために、かつ当業者が本発明を実施および使用できるようにするためにさらに役立つ。以下の図面は図示のみを目的として示されるものであり、したがって本発明の範囲を限定するようには意図されていない。
図1Aおよび1Bは、本発明の方法の流れ図を示す。 平均置換度7を有する本発明のシクロデキストリン誘導体の電気泳動図を示す。 本発明の方法に従って調製されたシクロデキストリン誘導体の分布プロファイルのグラフ表示を示す。 本発明の方法に従って調製されたシクロデキストリン誘導体の分布プロファイルのグラフ表示を示す。 3つの出発物質供給源、ならびに直列式の加熱装置および冷却装置を含む、本発明の方法での使用に好適な機器流れ図を示す。 3つの出発物質供給源、ならびに流通式反応器によって隔てられた直列式の熱交換器、液-液抽出システム、および組み合わせダイアフィルトレーション/限外濾過システムを含む、本発明の方法での使用に好適な機器流れ図を示す。 いずれも熱交換器を有する3つの出発物質供給源、組み合わせ混合機-熱交換器-流通式反応器システム、カラム精製/分離システム、限外濾過システム、液-液抽出システム、および噴霧乾燥機を含む、本発明の方法での使用に好適な機器流れ図を示す。 3つの出発物質供給源、混合機、組み合わせ熱交換器-流通式反応器システム、ダイアフィルトレーションシステム、限外濾過システム、液-液抽出システム、固定床精製システム、および噴霧乾燥機を含む、本発明の方法での使用に好適な機器流れ図を示す。 図9Aは、出発物質システムと混合機-熱交換器-流通式反応器との組み合わせを含む、本発明の方法での使用に好適な機器流れ図を示す。図9Bは、2つの出発物質システムと2つの混合機-熱交換器-流通式反応器システムとの組み合わせを含む、本発明の方法での使用に好適な機器流れ図を示す。 ダイアフィルトレーションシステムおよび限外濾過システムを備える反応後精製システムを含む、本発明の方法での使用に好適な機器流れ図を示す。 図11Aおよび11Bは、濾過システムを図11Aではダイアフィルトレーションシステムとして、図11Bでは限外濾過システムとして操作する2つの異なるモードを含む、本発明の方法での使用に好適な機器流れ図を示す。 濾過システムおよびタンデム固定床精製システムを通じて反応混合物を再循環させることを含む、本発明の方法での使用に好適な機器流れ図を示す。 3つの出発物質供給源、組み合わせ混合機-熱交換器-流通式反応器システム、濾過システム、固定床精製システム、および噴霧乾燥機を含む、本発明の方法での使用に好適な機器流れ図を示す。 3つの出発物質供給源、組み合わせ混合機-熱交換器-流通式反応器システム、液-液抽出システム、限外濾過システム、固定床精製システム、および流体濃縮機を含む、本発明の方法での使用に好適な機器流れ図を示す。 単回通過でまたは再循環で操作可能な組み合わせダイアフィルトレーション-限外濾過集合体を含む、本発明の方法での使用に好適な機器流れ図を示す。
ここで添付の図面を参照して本発明の1つもしくは複数の態様を説明する。図面では、同様の参照番号は同一のまたは機能的に同様の要素を示しうる。さらに、参照番号の最も左側の数字によって、参照番号が最初に出てくる図面を同定することができる。
本発明の詳細な説明
本明細書では、本発明の特徴を包含する1つもしくは複数の態様を開示する。開示された態様は本発明を単に例示するものである。本発明の範囲は開示された態様に限定されない。本発明は本明細書に添付される特許請求の範囲によって定義される。
本発明は、本明細書に開示されている様々な局面および態様の組み合わせおよびサブコンビネーションを含む。さらに、ある態様との関連で特定の特徴、構造、または特性が記載されている場合、明示的に記載されている場合であれ、そうでない場合であれ、他の態様との関連でそのような特徴、構造、または特性を実行することが当業者の知識の範囲内であると理解すべきである。本発明のこれらのおよび他の局面は、以下の詳細な説明、実施例、特許請求の範囲、および添付の図面を参照する際に明らかになると考えられる。
本明細書によって使用される百分率とは、別途指示がない限り、「重量%」および/または「w/w」(重量濃度)を意味する。
本明細書において行われる空間的記述(例えば「上側」「下側」「上」「下」「上部」「下部」など)に対するすべての言及は、説明および例示のみを目的とするものであり、組成物、製剤、ならびにその作製方法および使用方法を限定しないものとして解釈すべきであり、これらは任意の配向または様式で空間的に配列可能である。
方法
本発明は、誘導体化シクロデキストリンを含む粗生成物を供給するためにシクロデキストリン出発物質、置換基前駆体、および任意の触媒を反応させる工程を含む、誘導体化シクロデキストリンを調製するための方法であって、該粗生成物が、1%またはそれ未満の該置換基前駆体を含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、シクロデキストリン誘導体を調製する方法を、実質的に同様の出発物質を使用する同様のバッチ法よりも著しい短い時間で連続的に実行する(本明細書では「インライン」法と呼ぶ)。本発明の方法によって調製されるシクロデキストリン誘導体は水溶性または水不溶性でありうる。シクロデキストリン誘導体は、本発明の方法によって、低い置換度、中程度の置換度、高い置換度などの所定の置換度、置換基の所定の位置化学的分布、狭い置換スパン、中程度の置換スパン、および/または広い置換スパンを有するように調製することができる。
本明細書において使用される「シクロデキストリン出発物質」とは、非誘導体化親シクロデキストリン、または本発明の方法に従って誘導体化された誘導体化シクロデキストリンを意味する。非誘導体化親シクロデキストリンは任意の種類のシクロデキストリン(例えばα-CD、β-CD、γ-CD、およびこれらの組み合わせ)でありうる。いくつかの態様では、シクロデキストリン出発物質は単一のシクロデキストリン材料を含む。シクロデキストリン出発物質は様々な商業的供給源から得ることができ、かつ/または参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第4,904,306号、同第4,477,568号、同第4,317,881号、同第6,235,505号、同第5,550,222号、同第5,658,390号、同第5,620,872号、および同第5,376,537号に従って調製することができる。
いくつかの態様では、シクロデキストリン出発物質はプロトン化されているか(すなわちヒドロキシル基がプロトン化されたままである)、部分塩であるか(すなわち少なくとも一部のヒドロキシル基が脱プロトン化されている)、または塩である(すなわちすべてのヒドロキシル基が脱プロトン化されている)。シクロデキストリンの部分塩または塩は、1個もしくは複数の-OH基を含むシクロデキストリンをアルカリ化剤(例えば金属酸化物、金属水酸化物、金属水素化物など)で処理してシクロデキストリンの金属塩を形成することで調製することができる。塩形成度は、使用されるアルカリ化剤の化学量論的量に大きく依存する。金属塩としてはアルカリ金属カチオン(例えばK+、Na+、Li+など)、アルカリ土類金属カチオン(例えばMg+2、Ca+2、Sr+2など)、遷移金属カチオン(例えばCr+2、Cr+3、Mo+2、Mo+3、Mo+4、Mn+2、Mn+3、Co+2、Co+3、Ni+、Ni+2、Cu+、Cu+2、Zn+2、Cd+、Cd+2、Ag+など)、およびこれらの組み合わせが挙げられるがそれに限定されない。
いくつかの態様では、シクロデキストリンの部分塩は、金属を含むアルカリ化剤と非誘導体化シクロデキストリンとを、以下に示す比で混合することで調製される。
（表１）
Figure 0006956767
いくつかの態様では、一価のアルカリ化剤対シクロデキストリンのモル比は1:1〜100:1、1:1〜75:1、1:1〜50:1、1:1〜30:1、1:1〜28:1、1:1〜25:1、1:1〜22:1、1:1〜19:1、1:1〜16:1、1:1〜14:1、1:1〜11:1、1:1〜8:1、1:1〜5:1、1:1〜4:1、4:1〜7:1、7:1〜10:1、10:1〜12:1、12:1〜15:1、または15超:1である。
いくつかの態様で、二価のアルカリ化剤対シクロデキストリン出発物質のモル比は0.5:1〜50:1、0.5:1〜38:1、0.5:1〜25:1、0.5:1〜15:1、0.5:1〜14:1、0.5:1〜13:1、0.5:1〜11:1、0.5:1〜10:1、0.5:1〜8:1、0.5:1〜7:1、0.5:1〜6:1、0.5:1〜4:1、0.5:1〜2.5:1、0.5:1〜2:1、2:1〜3.5:1、3.5:1〜5:1、5:1〜6:1、7:1〜7.5:1、または7.5超:1である。
シクロデキストリン出発物質としては非誘導体化シクロデキストリン(例えばα-、β-、γ-シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせ)、または既に調製されたシクロデキストリン誘導体を挙げることができる。本発明の方法は、単峰性の平均置換度または単峰性の置換プロファイルを有する水溶性シクロデキストリン誘導体を調製するための公知の一連の化学合成工程の改変を含む。
「置換基前駆体」とは、シクロデキストリン出発物質のヒドロキシル基と反応可能な作用物質を意味する。置換基前駆体と親シクロデキストリンのヒドロキシル部分の酸素原子とが反応することで、ヒドロキシル部分がシクロデキストリン上の標的分子(置換基)に変換される。置換基前駆体は本明細書においてアルキル化剤と呼ばれることもある。シクロデキストリンを誘導体化(エーテル化)するために使用可能な例示的アルキル化剤としては様々なアルキル硫酸エステルが例えば挙げられるがそれに限定されない。具体的なAE(アルキルエーテル)前駆体としては硫酸ジエチル、硫酸ジメチル、および硫酸ジプロピルなどの硫酸エステル、またはトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(TMOTFB)、トリメチルオキソニウムp-トルエンスルホネート、トリメチルオキソニウムヘキサフルオロホスフェート、トリメチルオキソニウムヘキサフルオロアンチモネート、トリメチルオキソニウムアルカン/アリールスルホネート、ジメトキシカルベニウムテトラフルオロボレート、およびO-メチルジベンゾフラニウムテトラフルオロボレートなどのメチル化剤、またはトリメチルスルホニウムヨージドなどのトリアルキルスルホニウムハライド作用物質が挙げられる。シクロデキストリンを誘導体化(エーテル化)するために使用可能な例示的スルホアルキル化剤としてはアルキルスルトンが例えば挙げられるがそれに限定されない。具体的なSAE(スルホアルキルエーテル)前駆体としては1,4-ブタンスルトン、1,5-ペンタンスルトン、1,3-プロパンスルトン、および他のスルホアルキル化剤が挙げられる。シクロデキストリンを誘導体化するために使用可能な例示的HAE(ヒドロキシアルキルエーテル)前駆体としては2,3-エポキシアルコールまたはハロヒドリン、および本明細書に引用される参考文献に記載の他の前駆体が挙げられる。シクロデキストリンを誘導体化するために使用可能な例示的HANE(ヒドロキシアルケニルエーテル)前駆体としては3,4-エポキシ-1-ブテン、4,5-エポキシ-1-ペンテン、5,6-エポキシ-1-ヘキセン、および他のエポキシアルケニル作用物質が挙げられる。例示的EPPE(エポキシアルキルエーテル; エポキシアルキル化剤)前駆体としてはエピクロロヒドリンが挙げられる。
本明細書において使用される「アルカノール」という用語は、ヒドロキシル基がアルキル部分上のどの使用可能な位置に位置してもよい、アルカノール基の直鎖状、環状、分岐状、飽和、および不飽和のアルキル成分を含む。「シクロアルカノール」という用語は非置換のまたは置換されている(例えばメチルもしくはエチルで)環状アルコールを含む。
いくつかの態様では、シクロデキストリン出発物質は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせより選択される非置換シクロデキストリンを含む。
本明細書において使用される「置換基前駆体」とは、シクロデキストリン上に存在する-OH基と反応可能な化合物、試薬、部分、または物質を意味する。
いくつかの態様では、置換基前駆体はスルホアルキル化剤、アルキル化剤、およびこれらの組み合わせより選択される。いくつかの態様では、置換基前駆体は2つまたはそれ以上の置換基前駆体の混合物を含む。
本明細書において使用される「シクロデキストリン誘導体」は、「誘導体化シクロデキストリン」と互換的に使用され、1個もしくは複数の-OH基が-O-R基で置き換えられたシクロデキストリンを意味し、ここでRは水素以外の置換基である。
標的の/所望の一組の性質を有するシクロデキストリン誘導体を供給するために、反応成分(シクロデキストリン出発物質、置換基前駆体、および任意の触媒)の濃度を必要に応じて独立してまたは相互依存的に変動させることができる。いくつかの態様では、シクロデキストリン出発物質(非塩または塩の形態としての)の濃度は供給原料の1重量%〜95重量%、10重量%〜95重量%、10重量%〜90重量%、15重量%〜85重量%、20重量%〜85重量%、25重量%〜85重量%、30重量%〜85重量%、40重量%〜85重量%、50重量%〜85重量%、60重量%〜85重量%、60重量%〜90重量%、65重量%〜95重量%、70重量%〜95重量%、または75重量%〜95重量%の範囲内である。
誘導体化シクロデキストリンを供給するために必要に応じて成分のモル比を変動させることができる。一般に、置換基前駆体はシクロデキストリン出発物質に対してモル過剰量で(すなわちモル比1:1またはそれを上回るモル比で)存在し、これにより少なくとも1またはそれ以上の平均置換度が確実になる。いくつかの態様では、置換基前駆体対シクロデキストリン出発物質のモル比は1:1〜500:1、1:1〜400:1、1:1〜300:1、1:1〜200:1、1:1〜150:1、1:1〜100:1、1:1〜75:1、1:1〜50:1、1:1〜40:1、1:1〜30:1、1:1〜25:1、1:1〜20:1、1:1〜15:1、9:1〜15:1、5:1〜9:1、5:1〜10:1、6:1〜12:1、6:1〜11:1、6.5:1〜10:1、6.5:1〜9.5:1、6.5:1〜9:1、6.5:1〜8.5:1、6.5:1〜8:1、6.5:1〜7:1、または7:1〜8:1、または1:1〜5:1である。
置換基前駆体対シクロデキストリンのモル比または触媒対シクロデキストリンのモル比を決定する際に、シクロデキストリン、置換基前駆体、および触媒の1分子当たりの反応性官能基の当量数を説明することが必要でありうる。1モルのシクロデキストリンは、該シクロデキストリンの環の大きさに応じて変動する当量の反応性ヒドロキシル基を含む。β-シクロデキストリンは1モル当たり21当量を含み、γ-シクロデキストリンは1モル当たり24当量を含み、かつα-シクロデキストリンは1モル当たり18当量を含む。1モルの置換基前駆体は一般に、該置換基前駆体の特性に応じて1モル当たり1または2当量を含む。任意の触媒は一般に、その特性に応じて1モル当たり1、2、または3当量を含む。
所定の平均置換度を有する誘導体化シクロデキストリンを供給するために、必要に応じて置換基前駆体対シクロデキストリン出発物質のモル比を変動させることができる。以下の表2は、標的ADSを得るための置換基前駆体(ブタンスルトンなどの)対シクロデキストリン出発物質のモル比の範囲のいくつかの近似値を示す。
（表２）
Figure 0006956767
一般に、標的ADS(「T-ADS」)を得るために必要な置換基前駆体(1モル当たりの単一の反応当量を有する)対シクロデキストリン出発物質のおおよそのモル比(「MR」)は式(1)に従って計算することができ、
MR = X (T-ADS) (1)
式中、X≧1である。一般に、Xは1〜20、1.05〜17、1.1〜15、1.25〜12.5、1.5〜10、1.75〜10、2〜10、2.25〜10、2.5〜10、2.75〜10、3〜10、1〜10、1.1〜8、1.1〜7、1.1〜6、1.1〜5、1.1〜4、1.1〜3、1.1〜2.75、1.1〜2.5、1.1〜2.25、1.1〜2、1.1〜1.9、1.1〜1.8、1.1〜1.7、1.1〜1.6、1.1〜1.5、1.1〜1.4、1.1〜1.3、1.1〜1.25、または1.1〜1.2である。
いくつかの態様では、置換基前駆体は、反応させる工程前または反応させる工程中に存在する条件下で不安定であり、例えば熱分解的、加水分解的、光分解的、および/または電気分解的に不安定である。置換基前駆体の分解を補償するために、置換基前駆体対シクロデキストリン出発物質のモル比を増大させることができる。例えば、ブタンスルトンは水溶液中にて40℃を超える温度で熱分解的および/または加水分解的に不安定であり、したがって、標的ADSを有するシクロデキストリン誘導体を供給するためにブタンスルトンを過剰量で使用することができる。いくつかの態様では、置換基前駆体対シクロデキストリン出発物質の比を、非分解的な反応条件下で所望のADSを得るために有用な比に対して10%〜1000%、10%〜500%、10%〜400%、10%〜300%、10%〜200%、10%〜150%、10%〜125%、10%〜100%、10%〜75%、10%〜50%、または50%〜100%、10%、20%、30%、50%、75%、100%、125%、150%、200%、300%、400%、500%、または1000%増大させる。
以下の通りに特定成分の組み合わせを使用してシクロデキストリン誘導体を調製することができる。
- 1つもしくは複数の非誘導体化シクロデキストリン出発物質; 1つもしくは複数のスルホアルキル化剤; または1つもしくは複数のアルカリ化剤を使用する方法によってスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体を調製することができ;
- 非誘導体化シクロデキストリン出発物質; 1つもしくは複数のヒドロキシアルキル化剤; または1つもしくは複数のアルカリ化剤を使用する方法によってヒドロキシアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体を調製することができ;
- 1つもしくは複数の非誘導体化シクロデキストリン出発物質; 1つもしくは複数のアルキル化剤; または1つもしくは複数のアルカリ化剤を使用する方法によってアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体を調製することができ;
- 1つもしくは複数の非誘導体化シクロデキストリン出発物質; 1つもしくは複数のスルホアルキル化剤; 1つもしくは複数のアルキル化剤; または1つもしくは複数のアルカリ化剤を使用する方法によってスルホアルキルエーテル-アルキルエーテルシクロデキストリン誘導体を調製することができ;
- 1つもしくは複数のシクロデキストリン出発物質としてのSAE-CD誘導体; 1つもしくは複数のアルキル化剤; または1つもしくは複数のアルカリ化剤を使用する方法によってスルホアルキルエーテル-アルキルエーテルシクロデキストリン誘導体を調製することができ;
- 1つもしくは複数のシクロデキストリン出発物質としてのAE-CD誘導体; 1つもしくは複数のスルホアルキル化剤; または1つもしくは複数のアルカリ化剤を使用する方法によってスルホアルキルエーテル-アルキルエーテルシクロデキストリン誘導体を調製することができ;
- 1つもしくは複数のシクロデキストリン出発物質としてのAE-CD誘導体; 1つもしくは複数のヒドロキシアルキル化剤; または1つもしくは複数のアルカリ化剤を使用する方法によってヒドロキシアルキルエーテル-アルキルエーテルシクロデキストリン誘導体を調製することができ; かつ
- 1つもしくは複数の非誘導体化シクロデキストリン出発物質; 1つもしくは複数のヒドロキシアルキル化剤; 1つもしくは複数のスルホアルキル化剤; または1つもしくは複数のアルカリ化剤を使用する方法によってヒドロキシアルキルエーテル-スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体を調製することができる。
「触媒」とは、シクロデキストリン出発物質と置換基前駆体との間の反応を促進および/または加速することが可能な化合物を意味する。いくつかの態様では、置換基前駆体の反応性を、任意の触媒と反応させて反応性中間体を形成することで向上させることができ、次に反応性中間体はシクロデキストリン出発物質と反応する。触媒は、反応を促進および/または加速するために十分な量で任意で存在する。いくつかの態様では、触媒は準化学量論的量、化学量論的量、または化学量論的過剰量(すなわちモル過剰量)で存在する。いくつかの態様では、任意の触媒対シクロデキストリン出発物質のモル比は置換基前駆体対シクロデキストリン出発物質のモル比を超える。
本発明での任意の使用に好適な触媒としてはアルカリ化剤(例えばアルカリ金属水酸化物、遷移金属水酸化物、遷移金属酸化物、アルカリ金属炭酸水素塩、遷移金属炭酸水素塩、アルカリ金属ボラート、遷移金属ボラート、アルカリ金属水素化物、遷移金属水素化物など)、酸性化剤、相間移動触媒、酵素、およびこれらの組み合わせが挙げられるがそれに限定されない。触媒としての使用に好適な代表的アルカリ化剤としては酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、酸化マンガン、水酸化マンガン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
「アルカリ化剤」とは、アルカリ性媒体を供給するために使用される化合物を意味する。本発明においてはアルカリ化剤、または2つまたはそれ以上のアルカリ化剤の組み合わせを触媒として使用することができる。アルカリ化剤が(周囲温度または最大200℃またはそれ以上の温度にて)液体形態で使用可能な場合、非水性形態または水性形態での反応媒体として使用することもできる。アルカリ化剤としては例えば金属水酸化物、金属酸化物、金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、遷移金属水酸化物、遷移金属酸化物、アルカリ金属炭酸水素塩、遷移金属炭酸水素塩、アルカリ金属ホウ酸塩、遷移金属ホウ酸塩、アルカリ金属水素化物、遷移金属水素化物、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、酸化マンガン、水酸化マンガン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、三塩基性リン酸塩、二塩基性炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、当業者に公知の他のアルカリ化剤、およびこれらの組み合わせが挙げられるがそれに限定されない。
「酸性化剤」とは、酸性媒体を供給するために使用される化合物を意味する。酸性化剤としては例えば鉱酸、酢酸、酸性アミノ酸、クエン酸、フマル酸および他のα-ヒドロキシ酸、塩酸、アスコルビン酸、リン酸、硫酸、酒石酸、硝酸、ならびに当業者に公知の他の酸性化剤が挙げられるがそれに限定されない。
「緩衝剤」とは、希釈または酸もしくはアルカリの添加時にpHの変化に抵抗するために使用される化合物を意味する。緩衝剤としては例えば酢酸、酢酸ナトリウム、アジピン酸、硫酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸、グリシン、マレイン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、HEPES、乳酸、酒石酸、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基性酢酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、トリス-(ヒドロキシメチル)メチルアミン、酒石酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物、ならびに当業者に公知の他の緩衝剤が挙げられるがそれに限定されない。
いくつかの態様では、任意の触媒はアルカリ化剤を含み、かつ置換基前駆体はスルホアルキル化剤、アルキル化剤、ヒドロキシアルキル化剤、およびこれらの組み合わせより選択される。
いくつかの態様では、任意の触媒は供給原料の0.1重量%〜50重量%の濃度で存在する。
任意の触媒対シクロデキストリン出発物質のモル比は、置換基前駆体対シクロデキストリン出発物質のモル比について示したように変動しうるが、但し、必要であれば前者のモル比がより高くてもよい。いくつかの態様では、任意の触媒対シクロデキストリン出発物質のモル比は0.1:1〜30:1、0.1:1〜26:1、0.5:1〜23:1、1:1〜21:1、1.25:1〜19:1、1.5:1〜18:1、1.5:1〜16:1、1.5:1〜14:1、1.5:1〜12:1、2:1〜22:1、2:1〜19:1、2:1〜16:1、2:1〜14:1、1.1:1〜6:1、1.5:1〜6:1、6:1〜11:1、6:1〜10:1、11:1〜18:1、10:1〜20:1、10:1〜18:1、15:1〜26:1、17:1〜25:1、1:1〜26:1、1:1〜30:1、1:1〜50:1、0.5:1〜50:1、1.1:1〜55:1、または0.1:1〜50:1である。
任意の触媒が存在する場合は、置換基前駆体に対して通常はモル過剰量である。したがって、任意の触媒および置換基前駆体は通常、1:1の比またはそれを上回る比で存在する。いくつかの態様では、任意の触媒対置換基前駆体のモル比は1:1〜20:1、0.5〜40:1、0.1:1〜50:1、1.1:1〜50:1、1.1:1〜55:1、1.1:1〜40:1、1.1:1〜30:1、1.1:1〜20:1、1.1:1〜10:1、1.1:1〜5:1、1.1:1〜2.5:1、1.1:1〜2:1、または1.1:1〜1.5:1である。
「供給原料」または「流動供給原料」は「媒体」および/または「反応媒体」という用語と互換的に使用され、いずれも、1つ、2つ、3つ、もしくはそれ以上の出発物質を液体、固体、懸濁液、分散液、または半固体として含む流動塊を意味する。流動供給原料は押出式媒体および/または液体媒体を含みうるものであり、いずれの媒体も水性または非水性でありうる。反応物(例えばシクロデキストリン出発物質、置換基前駆体、および任意の触媒)は、流動供給原料中に固体、半固体、気体、懸濁液、分散液、または液体の形態で存在する。水性液体媒体は水、緩衝水、または有機液体と水および/もしくは緩衝水との組み合わせを含みうる。非水性液体媒体は水を実質的に含まない。したがって、本発明の供給原料は、有機液体(置換基前駆体もしくは他の特定の作用物質以外の)を実質的に含まない水性媒体、有機液体(置換基前駆体もしくは他の特定の作用物質以外の)を含む水性媒体、または非水性媒体を含みうる。
いくつかの態様では、本発明の方法で使用される溶媒は水と混和性がある。本発明での使用に好適な溶媒としては水不混和性有機溶媒も挙げることができる。本発明での使用に好適な溶媒としては水、アルコール(例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコールなど)、エーテル(例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)、ケトン(例えばホルムアルデヒド、アセトンなど)、ニトリル(例えばアセトニトリルなど)、スルホキシド(例えばジメチルスルホキシドなど)、アミド(例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドンなど)、エステル(例えば酢酸エチルなど)、塩素化溶媒(例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼンなど)、油(例えばパラフィン、鉱油、有機油、食油など)、水溶性ポリマーポリマー(例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなど)、およびこれらの組み合わせが挙げられるがそれに限定されない。
いくつかの態様では、本発明で使用される溶媒は、親シクロデキストリン(すなわちシクロデキストリン出発物質)が溶解度1mg/mLもしくは1mg/mL超、10mg/mLもしくは10mg/mL超、50mg/mLもしくは50mg/mL超、100mg/mLもしくは100mg/mL超、250mg/mLもしくは250mg/mL超、500mg/mLもしくは500mg/mL超、または1g/mLもしくは1g/mL超を示す溶媒である。
シクロデキストリン出発物質、触媒、および置換基前駆体の反応成分は独立して液体媒体中に溶解形態、固体懸濁液形態、分散液形態、またはこれらの組み合わせで存在する。シクロデキストリン出発物質は液体媒体中に溶解形態および/または懸濁形態で存在しうる。触媒は液体媒体中に溶解形態、分散液体形態、および/または懸濁固体形態で存在しうる。置換基前駆体は液体媒体中に溶解形態、分散液体形態、および/または懸濁固体形態で存在しうるか、あるいは、置換基前駆体は気体形態で存在しうる。
反応媒体は水性もしくは非水性媒体を含みうるし、かつ/またはプロトン性および/もしくは非プロトン性液体を含みうる。有機液体は単独でまたは水性媒体と共に、好適な反応媒体として使用することができる。好適なプロトン性および非プロトン性有機液体としては例えばエタノール、プロパノール、ブタノール、グリセリン、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリム、ジグリム、ポリ(プロピレングリコール)、ポロキサマー、ポリ(ビニルピロリドン)、ピリジン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、メチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、油、アルコール、イソプロパノール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールケタール(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノールなどの)、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジメチルケトン、エチルメチルエーテル、石油炭化水素、鉱油、ワセリン、またはこれらの組み合わせが挙げられる。例示的な油としては例えばピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、およびオリーブ油などの不揮発性油; オレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸などの脂肪酸; ならびにオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、およびアセチル化脂肪酸グリセリドなどの脂肪酸エステルが挙げられる。いくつかの態様では、液体媒体は水、水性緩衝液、アルコール、グリコール、エーテル、油、ケトン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
いくつかの態様では、供給原料中の水の量を、反応させる工程前に最小化する。供給原料からの水を最小化または除去することで、置換基前駆体の加水分解的分解を防ぐことができる。いくつかの態様では、非水性有機反応媒体によって、官能基(誘導体基)の制御された位置科学的分布を有するシクロデキストリン誘導体を供給することができる。
いくつかの態様では、流動供給原料は水性液体および有機液体を含み、水性液体対有機液体の体積比は0.05:99.95〜99.95:0.05、0.1:99.9〜99.9:0.1、0.5:99.5〜99.5:0.5、1:99〜99:1、2.5:97.5〜97.5:2.5、5:95〜95:5、7.5:92.5〜92.5:7.5、10:90〜90:10、15:85〜85:15、20:80〜80:20、25:75〜75:25、60:40〜40:60、50:50、0.1:99.9〜40:60、1:99〜25:75、1:99〜20:80、1:99〜15:85、1:99〜10:90、1:99〜7.5:92.5、1:99〜5:95、0.1:99.9〜10:90、0.1:99.9〜7.5:92.5、または0.1:99.9〜5:95の範囲である。
いくつかの態様では、本発明の方法は、液体媒体または気体媒体と、シクロデキストリン出発物質と、置換基前駆体と、任意の触媒とを含む供給原料を供給すること; ならびに連続的または半連続的に、該供給原料を反応器に流入させ、かつ誘導体化シクロデキストリンを含む粗生成物を該反応器から流出させることによって連続式または半連続式で反応させる工程を含む。反応器は、シクロデキストリン誘導体を形成するために十分な温度に維持され、流量および反応器容積は、シクロデキストリン誘導体を形成するために十分な滞留時間を与える。本発明の方法は順次モードまたは並行モードで運用することができる。
いくつかの態様では、供給する工程は、
(i) 混合物を形成するためにシクロデキストリン出発物質と任意の触媒とを混合し、かつ、供給原料を形成するために該混合物の一部と置換基前駆体の一部とを混合する工程;
(ii) 混合物を形成するために該シクロデキストリン出発物質と該置換基前駆体とを混合し、かつ、該供給原料を形成するために該混合物の一部と該任意の触媒の一部とを混合する工程;
(iii) 混合物を形成するために該任意の触媒と該置換基前駆体とを混合し、かつ、該供給原料を形成するために該混合物と該シクロデキストリン出発物質の一部とを混合する工程; ならびに
(iv) 該供給原料を形成するために、該シクロデキストリン出発物質の一部、該置換基前駆体の一部、および該任意の触媒の一部を実質的に同時に混合する工程
より選択される工程を含む。
図1Aは、出発物質システム、分割流通式反応器システム、および反応後処理システムを含む、本発明の連続流通式または半連続流通式の方法および機器集合体の一般的な工程流れ図を示す。出発物質システムは、シクロデキストリン出発物質、置換基前駆体、任意の触媒、液体媒体、ならびに任意の必要な機器および制御部を備える。出発物質システムは、出発物質を混ぜ合わせて流動供給原料を供給し、流動供給原料は反応器システムに導通される。出発物質システムの個々の操作/段階は独立してバッチ式または分割式(半連続式もしくは連続式)で行うことができる。流通式反応器システムは、諸成分の反応およびシクロデキストリン誘導体を含む流通粗生成物の形成を可能にするために十分な滞留時間ならびに十分な温度および圧力で流通供給原料の一部を連続的または半連続的に収容し、導通する。粗生成物をシクロデキストリン誘導体生成物の精製、滅菌、単離、包装、および/または保存のために反応後処理システムに導通する。反応後処理システムの個々の操作/段階は独立してバッチ式または分割式で行うことができる。本発明の方法および機器集合体の操作モードの例示的組み合わせを以下の表3に要約する。
（表３）
Figure 0006956767
* 連続的ではなくその代わりに半連続的に独立して行ってもよい操作を示す。
本明細書において使用される「連続的」とは、長時間にわたって実質的に一定のまたは実質的に中断されない操作を意味する。工程の連続的段階とは、該段階が処理中の材料のバッチの少なくとも大部分の処理を完了するために十分な時間にわたって実質的に中断されずに行われる、段階のことである。例えば、連続的誘導体化段階(例えば流通式反応器システムにおいて生じうるなど)とは、実質的に中断なしで粗生成物を形成するために、供給原料の一部を実質的に中断なしで流通式反応器中に順次供給する段階のことである。連続的工程とは、該工程の複数の段階が処理中の材料のバッチの少なくとも大部分の処理を完了するために十分な時間にわたって実質的に中断されずに行われる、工程のことである。連続的工程は、該工程の2つもしくはそれ以上の連続的段階、および/または2つもしくはそれ以上の連続的に操作されるシステムを含む。
本明細書において使用される「半連続的」とは、バッチ式の工程または段階と連続的な工程または段階との間の橋渡しをする工程または段階をそれぞれ意味する。半連続的段階とは、該段階が処理中の材料のバッチの少数部分の処理を可能にするために十分な短縮された時間にわたって実質的に中断されずに行われ、次に該段階が計画通りに中断され、次に該段階が処理中の材料のバッチの別の少数部分の処理を可能にするように続けられ、処理および中断を必要に応じて繰り返すことで処理中の材料のバッチの少なくとも大部分の処理を完了する、段階のことである。
いくつかの態様では、流通式反応器を連続的または半連続的に操作し、出発物質システムをバッチ式で、連続的に、または半連続的に操作し、反応後処理システムをバッチ式で、連続的に、または半連続的に操作する。したがって、本発明はまた、シクロデキストリン出発物質供給源、触媒供給源、および置換基前駆体供給源のバッチ式調製; 流通式反応器中でのシクロデキストリン誘導体粗生成物の連続的または半連続的形成; ならびにシクロデキストリン誘導体最終生成物のバッチ式の、連続的な、または半連続的な分離、精製、滅菌、単離、収集、および/または保存を含む、組み合わせ方法を提供する。
本発明はまた、シクロデキストリン誘導体の調製のための連続的または半連続的工程を提供するために、本明細書に記載の手法を適用することによって本発明に従ってバッチ式方法が修正された、態様を含む。いくつかの態様では、本発明は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第6,153,746号のバッチ型方法の修正版を提供するものであり、該方法は、流通式反応器の生成物としてSAE-CDを供給するために本明細書に記載の本方法に従って修正されている。したがって、本発明は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体の調製のための方法であって、シクロデキストリン出発物質供給源、アルカリ化剤供給源、およびスルホアルキル化剤供給源のバッチ式調製; シクロデキストリン出発物質供給源の一部、アルカリ化剤供給源の一部、およびスルホアルキル化剤供給源の一部の連続的または半連続的接触; 流通式反応器中でのスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体含有粗生成物の一部の連続的または半連続的形成; ならびにスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体最終生成物のバッチ式の、連続的な、または半連続的な分離、精製、滅菌、単離、収集、および/または保存を含む、方法を提供する。いくつかの態様では、スルホアルキル化剤は1,4-ブタンスルトンであり、アルカリ化剤は金属水酸化物、金属酸化物、または金属水素化物であり、シクロデキストリン出発物質は非誘導体化α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、またはこれらの組み合わせである。
図1Bは、本発明の方法および集合体の別の工程流れ図を示す。図1Aの出発物質システムは図1Bにおいて2つの構成要素、すなわち出発物質供給源、および1つもしくは複数の導管中で流動供給原料を形成する分割式出発物質供給システムに分離される。流動供給原料を連続的または半連続的に分割流動式反応器システムに分割式で導通することで流動粗生成物媒質（milieu）を形成し、これを生成物分離および/または精製システムに導通する。また場合によっては粗生成物を生成物単離システム、生成物滅菌、生成物包装、生成物収集システム、および/または生成物保存システム中でさらに処理する。
標的の置換度および一次位置異性体置換パターンなどの所望の性質を有するシクロデキストリン誘導体を供給するために、工程パラメータを必要に応じて相互依存的または独立してに改変することができる。例示的な工程パラメータとしては、供給原料中の反応物のモル比、供給原料のpH、供給原料の温度、反応器の温度、供給原料の温度、流動式反応器中の供給原料または反応液中の滞留時間、流動式反応器中の供給原料または反応液の流量、供給原料または反応媒質中のシクロデキストリン出発物質の濃度、供給原料または反応環境中の置換基前駆体の濃度、供給原料または反応環境中の触媒の濃度、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
「滞留時間」とは、反応物および/またはその生成物が流動式反応器内に存在する時間の量を意味する。一般に、滞留時間は、シクロデキストリン出発物質と置換基前駆体とを反応させてシクロデキストリン誘導体を供給するために十分な時間である。流動式反応器が固定の容量を通常有することから、滞留時間は体積および流量によって決定することができる。固定の容量を有する反応器では、滞留時間は反応器の容量(mL)を流量(mL/分)で割ることで決定される。したがって、滞留時間は流量を減少させることで増大させることができ、あるいは流量を増大させることで減少させることができる。同様に、一定の流量において、滞留時間は反応器容量を増大させることで増大させることができ、あるいは反応器容量を減少させることで減少させることができる。
所望の誘導体化度(置換度)および/もしくはシクロデキストリン誘導体の収率をもたらすために、かつ/または反応させる工程中のシクロデキストリン出発物質および/もしくは置換基前駆体の分解を最小化するために、反応器中の反応物の滞留時間を必要に応じて変動させることができる。いくつかの態様では、滞留時間は0.5秒(「秒(sec)」)〜5時間(「時間(hr)」)、0.5秒〜4時間、0.5秒〜3時間、0.5秒〜2.5時間、0.5秒〜2時間、1秒〜1.5時間、1秒〜1.25時間、1秒〜1時間、1秒〜45分(「分(min)」)、1秒〜30分、1秒〜25分、1秒〜20分、1秒〜15分、1秒〜10分、1秒〜9分、1秒〜8分、1秒〜7分、1秒〜6分、1秒〜5分、1秒〜4分、1秒〜3分、1秒〜2分、1秒〜1.75分、1秒〜1.5分、1秒〜1.25分、1秒〜1.1分、1秒〜1分、1秒〜50秒、1秒〜45秒、1秒〜40秒、1秒〜30秒、1秒〜30秒、1秒〜25秒、1秒〜20秒、1秒〜15秒、1秒〜10秒、1秒〜5秒、1分〜10分、10分〜20分、20分〜30分、30分〜45分、45分〜75分、75分〜105分、または105分〜120分である。
シクロデキストリン出発物質と置換基前駆体との間の反応を促進および/または最適化するために、供給原料の温度を最適化することができる。一般に、温度はシクロデキストリン出発物質、置換基前駆体、任意の触媒、および/またはシクロデキストリン誘導体の分解温度もしくは分解温度未満である。いくつかの態様では、方法は、シクロデキストリン出発物質を予熱する工程および置換基前駆体を予熱する工程をさらに含む。いくつかの態様では、液体媒体の温度を、反応させる工程の前、最中、および/または後に5℃〜200℃、10℃〜200℃、20℃〜200℃、30℃〜200℃、40℃〜200℃、10℃〜180℃、20℃〜180℃、30℃〜180℃、40℃〜180℃、50℃〜180℃、60℃〜180℃、40℃〜175℃、50℃〜175℃、60℃〜175℃、70℃〜175℃、80℃〜175℃、90℃〜175℃、100℃〜175℃、110℃〜175℃、120℃〜175℃、130℃〜175℃、140℃〜175℃、150℃〜175℃、160℃〜175℃、70℃〜180℃、20℃〜170℃、30℃〜170℃、40℃〜170℃、50℃〜170℃、60℃〜170℃、70℃〜170℃、30℃〜165℃、40℃〜160℃、50℃〜160℃、60℃〜160℃、70℃〜160℃、80℃〜160℃、 90℃〜160℃、100℃〜160℃、50℃〜155℃、60℃〜150℃、または70℃〜145℃に制御する。
いくつかの態様では、供給原料の反応器中の滞留時間は0.5秒〜5時間である。いくつかの態様では、供給原料の反応器中の滞留時間は0.5秒〜30分であり、反応器温度は70℃〜200℃である。
いくつかの態様では、本発明の方法を制御された圧力(例えば減圧、大気圧、または高圧)で行う。いくつかの態様では、方法の個々の工程を同一のまたは異なる圧力で行う。例えば、反応させる工程を第1の圧力範囲で行うことができ、精製および/または単離する工程を同一のまたは異なる圧力で行うことができる。一般に、反応させる工程は、置換基前駆体とシクロデキストリン出発物質とを反応させてシクロデキストリン誘導体を供給するために十分な圧力で行う。いくつかの態様では、反応させる工程中の液体媒体、触媒、または置換基前駆体の沸騰、揮発、または蒸発を最小化もしくは回避するように圧力を選択する。いくつかの態様では、本発明の方法またはその一部を圧力1ポンド毎平方インチ(「psi」)〜400psi、1psi〜300psi、1psi〜250psi、5psi〜200psi、5psi〜175psi、5psi〜150psi、5psi〜125psi、5psi〜100psi、10psi〜250psi、10psi〜100psi、10psi〜75psi、25psi〜250psi、50psi〜250psi、もしくは75psi〜250psi、またはこれらの組み合わせで行う。
いくつかの態様では、反応させる工程中に、液体媒体または置換基前駆体の沸点を超える工程温度が使用されるように、温度および圧力を調整する。いくつかの態様では、気体状または揮発性の置換基前駆体を使用するものであり、反応器中に存在する置換基前駆体の少なくとも5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、または95重量%が液体媒体中に溶解または分散するように圧力を選択する。
いくつかの態様では、反応させる工程の前、後、および/または最中に液体媒体(供給原料)のpHを制御する。いくつかの態様では、少なくとも反応させる工程中に液体媒体のpHを7超とする。いくつかの態様では、反応させる工程中の液体媒体のpHを7〜18、7〜14、8〜14、8.5〜13、8.5〜12、8.5〜11.5、8.5〜11.5、9〜11.5、9〜14、9〜13、9〜12、10〜14、10〜13、10〜12、10〜11、または9〜11とする。いくつかの態様では、反応させる工程中の液体媒体のpHを0〜7未満、0.5〜6.5、1〜6、1〜5、1〜4.5、1〜4、1〜3.5、1〜3、または1〜2.5とする。
いくつかの態様では、供給原料はpH 9〜14を有し、供給原料の反応器中の滞留時間は0.5秒〜20分であり、反応器の温度は90℃〜160℃である。
いくつかの態様では、反応器温度は30℃〜200℃であり、反応器中の供給原料の滞留時間は0.5秒〜4時間であり、供給原料中のシクロデキストリン出発物質の濃度は1重量%〜95重量%であり、供給原料中の置換基前駆体の濃度は1重量%〜50重量%であり、供給原料中の触媒の濃度は0.1重量%〜50重量%であり、シクロデキストリン誘導体は粗生成物中に濃度50重量%〜100重量%で存在する。
平均置換度1〜4を有するシクロデキストリン誘導体は、β-シクロデキストリン出発物質、置換基前駆体、および触媒、滞留時間1秒〜20分、反応温度90℃〜160℃、および供給原料pH 9〜13またはそれより高い供給原料pHを使用する方法によって調製することができ、ここで置換基前駆体対シクロデキストリン出発物質のモル比は1:1〜5:1またはそれより高く、触媒対シクロデキストリン出発物質のモル比は1.1:1〜5.1:1またはそれより高い。
ADS 4〜7を有するシクロデキストリン誘導体は、β-シクロデキストリン出発物質、置換基前駆体、および任意の触媒、滞留時間1秒〜20分、反応温度90℃〜160℃、および供給原料pH 9〜13またはそれより高い供給原料pHを使用する方法によって調製することができ、ここで置換基前駆体対シクロデキストリン出発物質のモル比は5:1〜10:1またはそれより高く、任意の触媒対シクロデキストリン出発物質のモル比は5.5:1〜11:1またはそれより高い。
ADS 7〜12を有するシクロデキストリン誘導体は、β-シクロデキストリン出発物質、置換基前駆体、および任意の触媒、滞留時間1秒〜20分、反応温度90℃〜160℃、および供給原料pH 9〜13またはそれより高い供給原料pHを使用する方法によって調製することができ、ここで置換基前駆体対シクロデキストリン出発物質のモル比は10:1〜15:1またはそれより高く、任意の触媒対シクロデキストリン出発物質のモル比は11:1もしくは16:1またはそれより高い。
いくつかの態様では、シクロデキストリン誘導体は形成後に反応媒体から析出する。結果として、本発明の方法によって、狭い置換スパンおよび中程度の置換度〜低い置換度を有するシクロデキストリン誘導体を調製することができる。いくつかの態様では、本発明の方法に従って調製されるシクロデキストリン誘導体はスパン1〜8、1〜7、1〜6、1〜5、1〜4、1〜3、または1〜2、およびADS 1〜7、1〜6、1〜5、1〜4、1〜3、または1〜2を有する。
いくつかの態様では、置換基の一次分布はC3>C2>C6、C2>C3>C6、C6>C2>C3、C6>C3>C2、C3>C6>C2、またはC2>C6>C3である。
特定の性質を有するシクロデキストリン誘導体を供給するために、工程パラメータの組み合わせを以下の通りに変動させることができる。
本明細書において使用される「粗生成物」とは、反応させる工程が行われた直後のシクロデキストリン誘導体を含む反応媒体を意味する。粗生成物とは、シクロデキストリン出発物質と置換基前駆体との間の反応が完了した後に精錬または精製されていない材料のことである。粗生成物は、シクロデキストリン誘導体以外に、例えばシクロデキストリン出発物質、1%またはそれ未満の量の置換基前駆体(反応させる工程中に存在する置換基前駆体の量に対して)、任意の触媒、副生成物などを含みうる。
任意の特定の理論には拘束されないが、本発明の方法によって調製される粗生成物が長時間の加熱工程を介する未反応置換基前駆体の除去を必要としないことから、本発明はシクロデキストリン誘導体を調製するための既知の方法に対する著しい改善を示す。いくつかの態様では、粗生成物はまた、置換基前駆体以外に副生成物、分解物、および/または未反応出発物質の濃度の著しい減少を示す。
いくつかの態様では、本発明の方法は、誘導体化シクロデキストリンを含む粗生成物のバッチを形成するためにバッチ式反応器中で置換基前駆体をシクロデキストリン出発物質に段階的に添加する工程を除外する。したがって、いくつかの態様では、本発明の方法は、単一の段階で置換基前駆体をシクロデキストリン出発物質と共に添加する工程、1%またはそれ未満の未反応置換基前駆体(反応液に当初添加された置換基前駆体の量に基づく)を含有する、シクロデキストリン誘導体を含む粗生成物を供給するために十分な時間にわたって、十分な温度で、かつ十分な任意の触媒と共に、置換基前駆体とシクロデキストリン出発物質とを反応させる工程を含む。
本明細書において使用される、粗生成物中のシクロデキストリン誘導体の収率とは、反応器に入る対応する供給原料中のシクロデキストリン出発物質の量に対する、反応器を出る反応媒体の一部中のシクロデキストリン誘導体の化学収率を意味する。例えば、反応器に入る供給原料の一部がシクロデキストリン出発物質1mmolを含み、かつ粗生成物がシクロデキストリン誘導体0.9mmolを含む場合、収率は90%である(すなわち0.9/1)。いくつかの態様では、シクロデキストリン誘導体の収率は10%〜100%、15%〜100%、20%〜100%、25%〜100%、30%〜10%、35%〜100%、40%〜100%、45%〜100%、50%〜100%、55%〜100%、60%〜100%、65%〜100%、70%〜100%、75%〜100%、80%〜100%、85%〜100%、90%〜100%、95%〜100%、または97.5%〜100%である。いくつかの態様では、誘導体化シクロデキストリンは粗生成物中にシクロデキストリン出発物質の量に基づく70%の収率もしくはそれを上回る収率、75%の収率もしくはそれを上回る収率、80%の収率もしくはそれを上回る収率、85%の収率もしくはそれを上回る収率、90%の収率もしくはそれを上回る収率、95%の収率もしくはそれを上回る収率、98%の収率もしくはそれを上回る収率、99%の収率もしくはそれを上回る収率、99.5%の収率もしくはそれを上回る収率、または100%の収率で存在する。
いくつかの態様では、本発明の方法の粗生成物は、反応させる工程前の反応媒体中に存在する置換基前駆体の量に基づく1%もしくはそれ未満、0.5%もしくはそれ未満、0.1%もしくはそれ未満、0.05%もしくはそれ未満、0.01%もしくはそれ未満、0.005%もしくはそれ未満、0.001%もしくはそれ未満、0.0005%もしくはそれ未満、または0.0001%もしくはそれ未満の未反応置換基前駆体を含む。したがって、置換基前駆体1モルを用いる本発明の反応は、粗生成物中に未反応置換基前駆体0.01モルもしくはそれ未満、0.005モルもしくはそれ未満、0.001モルもしくはそれ未満、0.0005モルもしくはそれ未満、0.0001モルもしくはそれ未満、0.00005モルもしくはそれ未満、0.00001モルもしくはそれ未満、0.000005モルもしくはそれ未満、または0.000001モルもしくはそれ未満を含む粗生成物を与える。
いくつかの態様では、粗生成物は透明、不透明、または白色の溶液である。いくつかの態様では、粗生成物は波長450nmまたは450nm超での可視スペクトルにおける吸光を実質的に示さない。
いくつかの態様では、方法は、適量の酸または塩基を粗生成物に添加することによって、粗生成物を中和する工程をさらに含む。例えば、pH 6.5〜7.5、またはpH 7を有する溶液を供給するために、酸を塩基性粗生成物溶液に添加することができる。
いくつかの態様では、未反応置換基前駆体は、限外濾過、ダイアフィルトレーション、蒸留など、およびこれらの組み合わせなどであるがそれに限定されない精製工程を経由して該置換基前駆体が十分に除去される量で粗生成物中に存在する。
いくつかの態様では、粗生成物中に存在する置換基前駆体を高温、例えば50℃もしくは50℃超、60℃もしくは60℃超、70℃もしくは70℃超、80℃もしくは80℃超、90℃もしくは90℃超、または100℃もしくは100℃超に対する曝露によって分解する。例えば、1,4-ブタンスルトン(「BS」)は水性媒体中にて温度60℃超で熱分解的および/または加水分解的に不安定である。
いくつかの態様では、方法は、粗生成物から誘導体化シクロデキストリンを分離する工程をさらに含み、該分離する工程は、濾過、遠心分離、デカント、およびこれらの組み合わせのうちの少なくとも1つを含む。
水溶性シクロデキストリン誘導体組成物を、非誘導体化親シクロデキストリンの大部分または他の混入物を除去するために処理してもよい。いくつかの態様では、方法は、誘導体化シクロデキストリンを単離する工程をさらに含み、該単離する工程は、乾燥、滅菌濾過、濃縮、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも1つを含む。いくつかの態様では、方法は、誘導体化シクロデキストリンを精製する工程をさらに含み、該精製する工程は、抽出、ダイアフィルトレーションによる濾過、透析、炭素媒体による処理、吸着媒体による処理、脱色媒体による処理、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも1つを含む。
本方法の完了時に得られるシクロデキストリン誘導体(単離形態および/または精製形態もしくは部分精製形態の)の最終収率は変動しうる。シクロデキストリン誘導体の最終収率は10%〜95%、15%〜90%、20%〜85%、30%〜85%、35%〜85%、40%〜85%、45%〜80%、50%〜80%、55%〜80%、60%〜80%、50%〜90%、55%〜90%、60%〜90%、70%〜90%、80%〜90%、60%〜98%、70%〜98%、80%〜98%、90%〜98%の範囲でありうる。
本発明はまた、
供給原料を形成するために、シクロデキストリン出発物質、該シクロデキストリン出発物質に対してモル過剰量で存在するスルホアルキル化剤、および、1つもしくは複数の該スルホアルキル化剤に対してモル過剰量で存在するアルカリ化剤を、液体媒体中または気体媒体中で混ぜ合わせる工程; ならびに
誘導体化シクロデキストリンを含む粗生成物を形成するために、滞留時間0.5秒間〜4時間、0.5秒間〜2時間、0.5秒間〜1時間、0.5秒間〜30分間、0.5秒間〜20分間、0.5秒間〜10分間、または0.5秒間〜5分間、温度30℃〜200℃、40℃〜190℃、50℃〜180℃、60℃〜170℃、または70℃〜160℃、および1バールもしくは1超、1.5バールもしくは1.5超、2バールもしくは2超、2.5バールもしくは2.5超、または3バールもしくは3超で該供給原料を連続的または半連続的に反応器に流入および該反応器から流出させて該供給原料を反応させる工程
を含む、該誘導体化シクロデキストリンを調製するための方法に関する。
シクロデキストリン誘導体
「シクロデキストリン誘導体組成物」(シクロデキストリン誘導体組成物)とは、特定の置換基について置換度または平均置換度(ADS)を有する組成物のことである。シクロデキストリン誘導体組成物は、同一である各化学種の特定の置換基について個々の置換度が異なるシクロデキストリン誘導体種の分布を含む。
シクロデキストリン誘導体は水溶性シクロデキストリン誘導体でありうる。この誘導体は、その対応する非誘導体化親シクロデキストリンに対して向上した水溶性を示し、α-、β-、またはγ-シクロデキストリンに基づく分子構造を有する、任意のシクロデキストリン誘導体である。いくつかの態様では、本発明の方法によって調製される誘導体化シクロデキストリンは水溶解度100mg/mLもしくは100mg/mL超または水溶解度100mg/mL未満を有する。
シクロデキストリンは、シクロデキストリン環を形成する個々の糖のC2位、C3位、またはC6位において中性置換基、アニオン性置換基、またはカチオン性置換基で誘導体化可能である。好適な水溶性シクロデキストリン誘導体は本明細書に記載されている。シクロデキストリン誘導体は水不溶性シクロデキストリン誘導体、またはその対応する非誘導体化親シクロデキストリンよりも低い水溶解度を有するシクロデキストリン誘導体であってもよい。
いくつかの態様では、誘導体化シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテル基、エーテル基、アルキルエーテル基、アルケニルエーテル基、ヒドロキシアルキルエーテル基、ヒドロキシアルケニルエーテル基、チオアルキルエーテル基、アミノアルキルエーテル基、メルカプト基、アミノ基、アルキルアミノ基、カルボキシル基、エステル基、ニトロ基、ハロ基、アルデヒド基、2,3-エポキシプロピル基、およびこれらの組み合わせより選択される置換基を含む。
いくつかの態様では、混合エーテルシクロデキストリン誘導体としては例えば、以下の表4に列挙した誘導体が挙げられる。
（表４）
Figure 0006956767
Figure 0006956767
Figure 0006956767
反応後、精製後、および/または単離後、本発明のシクロデキストリン誘導体組成物は少量(例えば1重量%もしくはそれ未満、0.5重量%もしくはそれ未満、0.1重量%もしくはそれ未満、0.05重量%もしくはそれ未満、0.001重量%もしくはそれ未満、0.0005重量%もしくはそれ未満、または0.0001重量%もしくはそれ未満)のシクロデキストリン出発物質(例えば非誘導体化親シクロデキストリン)を含みうる。
シクロデキストリン誘導体は高純度形態で存在しうる。米国特許第7,635,773号を参照。いくつかの態様では、シクロデキストリン誘導体は、公知の商業的ロットのCAPTISOL(登録商標)に比べて減少した量の薬物分解性作用物質を有する高純度SAE-CD組成物である。該組成物は、公知の商業的ロットのCAPTISOL(登録商標)に比べて減少した量のホスフェートを有するかまたはホスフェートを完全に除外してもよい。該組成物は、より古い商業的ロットのCAPTISOL(登録商標)に比べて減少したヘイズおよび公知の商業的ロットのCAPTISOL(登録商標)に比べて少ない量の薬物分解性作用物質を有してもよい。SAE-CD組成物は、公知の商業的ロットのCAPTISOL(登録商標)に比べて減少した量の1,4-ブタンスルトンおよび4-ヒドロキシ-ブタン-1-スルホン酸を有してもよい。
いくつかの態様では、
(a) スルホアルキルエーテルシクロデキストリン;
(b) 200ppm未満、150ppm未満、100ppm未満、50ppm未満、20ppm未満、10ppm未満、5ppm未満、または2ppm未満のホスフェート; および
(c) 1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たりSAE-CD組成物300mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される薬物分解性作用物質による0.5未満、0.25未満、0.2未満、0.15未満、0.1未満、または0.05未満の吸光度単位(「A.U.」)
を含む高純度SAE-CD組成物を調製するために、本発明の方法を使用する。
いくつかの態様では、高純度シクロデキストリン組成物は、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たりSAE-CD組成物500mgを含有する水溶液について紫外/可視分光光度法によって波長320nm〜350nmで決定される発色剤による0.5未満、0.25未満、0.2未満、0.15未満、0.1未満、または0.05未満のA.U.を含む。
いくつかの態様では、高純度シクロデキストリン組成物は、1cmの光路長を有するセル中で溶液1mL当たりSAE-CD組成物500mgを含有する水溶液について紫外-可視分光光度法によって波長245nm〜270nmで決定される薬物分解性作用物質による0.5未満、0.25未満、0.2未満、0.15未満、0.1未満、または0.05未満のA.U.を含む。
いくつかの態様では、高純度シクロデキストリン組成物は1重量%未満、0.5重量%未満、0.2重量%未満、0.1重量%未満、0.08重量%未満、または0.05重量%未満のアルカリ金属ハロゲン化物塩を含む。
いくつかの態様では、高純度シクロデキストリン組成物は1重量%未満、0.5重量%未満、0.25重量%未満、0.1重量%未満、0.08重量%未満、または0.05重量%未満の加水分解スルホアルキル化剤を含む。
いくつかの態様では、高純度シクロデキストリン組成物は500ppm未満、100ppm未満、50ppm未満、20ppm未満、10ppm未満、5ppm未満、2ppm未満、1ppm未満、500ppb未満、または250ppb未満のスルホアルキル化剤を含む。
いくつかの態様では、高純度シクロデキストリン組成物は0.5重量%未満、0.2重量%未満、0.1重量%未満、または0.08重量%未満の非誘導体化シクロデキストリンを含む。
本発明のシクロデキストリン誘導体組成物は、構造的に関連する他のシクロデキストリン誘導体組成物に対する予期しない利点を示す。「構造的に関連する」とは、組成物中のシクロデキストリン誘導体の置換基がそれと比較される他のシクロデキストリン誘導体の置換基と本質的に同一であることを例えば意味する。例示的な利点としては純度の向上、発熱物質の含有量の減少、薬物分解性成分の含有量の減少、発色剤の含有量の減少、未反応置換基前駆体の含有量の減少、および/または未反応シクロデキストリン出発物質の含有量の減少を挙げることができる。
水溶性シクロデキストリン誘導体組成物は、式1のSAE-CD化合物または化合物の混合物を含むことができ、
Figure 0006956767
式中、nは4、5、または6であり; R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立して-H、直鎖もしくは分岐C1〜C8-(アルキレン)-SO3 -基、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜C6基であり; R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9のうちの少なくとも1つは直鎖もしくは分岐C1〜C8-(アルキレン)-SO3 -基である。
SAE-CDは、ポリアニオン性シクロデキストリンであることから、異なる塩形態で提供されることができる。好適な対イオンとしてはカチオン性有機原子または分子、およびカチオン性無機原子または分子が挙げられる。SAE-CDは単一種類の対イオンまたは異なる対イオンの混合物を含みうる。SAE-CDの性質は、存在する対イオンの独自性を変更することで修正可能である。例えば、SAE-CD組成物の第1の塩形態は、同一のSAE-CDの異なる第2の塩形態よりも大きい浸透ポテンシャルまたは大きい水分活性減少力を有しうる。
いくつかの態様では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、H+、アルカリ金属(例えばLi+、Na+、K+)、アルカリ土類金属(例えばCa+2、Mg+2)、アンモニウムイオン、ならびに(C1〜C6)-アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、(C1〜C6)-アルカノールアミン、エチレンジアミン、および(C4〜C8)-シクロアルカノールアミンのカチオンなどのアミンカチオンなど、ならびにこれらの組み合わせより例えば選択される1つもしくは複数の薬学的に許容されるカチオンと複合体形成する。
さらなる例示的なSAE-CD誘導体としては以下が挙げられる。
（表５）
Figure 0006956767
xは平均置換度を示す。いくつかの態様では、シクロデキストリン誘導体は塩として形成される。
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンの様々な態様としては、エイコサ-O-(メチル)-6G-O-(4-スルホブチル)-β-シクロデキストリン、ヘプタキス-O-(スルホメチル)-テトラデカキス-O-(3-スルホプロピル)-β-シクロデキストリン、ヘプタキス-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]-テトラデカキス-O-(3-スルホプロピル)-β-シクロデキストリン、ヘプタキス-O-(スルホメチル)-テトラデカキス-O-(3-スルホプロピル)-β-シクロデキストリン、および、ヘプタキス-O-[(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル]-テトラデカキス-O-(スルホメチル)-β-シクロデキストリンが挙げられる。スルホアルキル部分を含有する他の公知のエーテルシクロデキストリン誘導体としては、オクタキス-(S-スルホプロピル)-オクタチオ-γ-シクロデキストリン、オクタキス-O-[3-[(2-スルホエチル)チオ]プロピル]-β-シクロデキストリン]、およびオクタキス-S-(2-スルホエチル)-オクタチオ-γ-シクロデキストリンなどのスルホアルキルチオおよびスルホアルキルチオアルキルエーテル誘導体が挙げられる。
いくつかの態様では、本発明のシクロデキストリン誘導体は、シクロデキストリン誘導体当たりADS 4〜8、4〜7.5、4〜7、4〜6.5、4.5〜8、4.5〜7.5、4.5〜7、5〜8、5〜7.5、5〜7、5.5〜8、5.5〜7.5、5.5〜7、5.5〜6.5、6〜8、4.5〜7.5、6 7.5、6〜7.1、6.5〜7、または6.5を有するスルホアルキルエーテル-β-シクロデキストリンであり、残りの置換基は-Hである。
いくつかの態様では、シクロデキストリン誘導体は式IIの化合物であり、
Figure 0006956767
式中、nは4、5、または6であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は独立して-H、直鎖もしくは分岐C1〜C8-(アルキレン)-SO3 -基、および置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1〜C6基より選択される。
水溶性シクロデキストリン誘導体組成物は式IIIのAE-シクロデキストリン化合物または化合物の混合物を含むことができ、
Figure 0006956767
式中、mは4、5、または6であり; Rはそれぞれの場合に-OHおよびAEからなる群より独立して選択され; AEは-O-(C1〜C6アルキル)であるが、但し、少なくとも1つのRが-OHであり; 少なくとも1つのAEが存在する。
さらなる例示的なAE-CD誘導体としては以下が挙げられる。
Figure 0006956767
MEはメチルエーテルを示し、EEはエチルエーテルを示し、PEはプロピルエーテルを示し、BEはブチルエーテルを示し、PtEはペンチルエチルを示し、HEはヘキシルエーテルを示し、かつyは平均置換度を示す。
水溶性シクロデキストリン誘導体組成物は式IVのHAE-シクロデキストリン化合物または化合物の混合物を含むことができ、
Figure 0006956767
式中、「v」は4、5、または6であり; 「Q」はそれぞれの場合に-OHおよび-HAEからなる群より独立して選択され; HAEはHO(C1〜C6アルキル)-O-であるが、但し、少なくとも1つの-HAE部分が存在する。
さらなる例示的なヒドロキシアルキルエーテル-CD誘導体としては以下が挙げられる。
（表６）
Figure 0006956767
HMEはヒドロキシメチルエーテルを示し、HEEはヒドロキシエチルエーテルを示し、HPEはヒドロキシプロピルエーテルを示し、HBEはヒドロキシブチルエーテルを示し、HPtEはヒドロキシペンチルエーテルを示し、HHEはヒドロキシヘキシルエーテルを示し、かつzは平均置換度を示す。
水溶性シクロデキストリン誘導体組成物は式VのSAE-AE-CD化合物または化合物の混合物を含むことができ、
Figure 0006956767
式中、「v」は4、5、または6であり; 「A」はそれぞれの場合に-OH、-SAET、および-AEからなる群より独立して選択され; xは、SAET部分の置換度であり、かつ1〜3v+5であり; yは、AE部分の置換度であり、かつ1〜3v+5であり; -SAEは-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3 -であり; Tはそれぞれの場合に独立してカチオンであり; かつ、AEは-O(C1〜C3アルキル)であるが、但し、少なくとも1つの-SAET部分および少なくとも1つの-AE部分が存在し; かつ、x、yの合計、およびシクロデキストリン誘導体中の-OH基の総数が3v+6である。
本発明の誘導体の具体的な態様としては、(1) SAEのアルキレン部分がAEのアルキル部分と同数の炭素を有する誘導体; (2) SAEのアルキレン部分がAEのアルキル部分とは異なる数の炭素を有する誘導体; (3) アルキル部分およびアルキレン部分が直鎖部分もしくは分岐部分からなる群より独立して選択される誘導体; (4) アルキル部分およびアルキレン部分が飽和部分もしくは不飽和部分からなる群より独立して選択される誘導体; (5) SAE基のADSがAE基のADSを超えるかもしくはそれに近い誘導体; または(6) SAE基のADSがAE基のADS未満である誘導体が挙げられる。
水溶性シクロデキストリン誘導体組成物は式VIのSAE-HAE-CD化合物または化合物の混合物を含むことができ、
Figure 0006956767
式中、「v」は4、5、または6であり; 「X」はそれぞれの場合に-OH、SAET、およびHAEからなる群より独立して選択され; xはSAET部分の置換度であり、かつ1〜3w+5であり; yはHAE部分の置換度であり、かつ1〜3w+5であり; -SAEは-O-(C2〜C6アルキレン)-SO3 -であり; Tはそれぞれの場合に独立してカチオンであり; かつ、HAEはHO-(C1〜C6アルキル)-O-であるが、但し、少なくとも1つの-SAET部分および少なくとも1つの-HAE部分が存在し; かつ、x、yの合計、およびシクロデキストリン誘導体中の-OH基の総数が3w+6である。
シクロデキストリン誘導体はSAE-CD、HAE-CD、SAE-HAE-CD、HANE-CD、HAE-AE-CD、AE-CD、SAE-AE-CD、中性シクロデキストリン、アニオン性シクロデキストリン、カチオン性シクロデキストリン、ハロ誘導体化シクロデキストリン、アミノ誘導体化シクロデキストリン、ニトリル誘導体化シクロデキストリン、アルデヒド誘導体化シクロデキストリン、カルボキシレート誘導体化シクロデキストリン、スルフェート誘導体化シクロデキストリン、スルホネート誘導体化シクロデキストリン、メルカプト誘導体化シクロデキストリン、アルキルアミノ誘導体化シクロデキストリン、およびスクシニル誘導体化シクロデキストリンからなる群より選択することができる。
流通式反応器の通過前および通過中の成分の添加、混合、または接触の順序は、シクロデキストリン誘導体組成物の全体的分布プロファイルの様相に影響を与えうる。特定の分布プロファイルの様相を有するシクロデキストリン誘導体を、出発物質の異なる添加順序または混合順序を使用することで調製することができる。
アルカリ性混合物を形成するために、シクロデキストリン出発物質と任意の触媒(例えばアルカリ化剤)とを接触させる工程; 供給原料を形成するために、該アルカリ性混合物の一部と置換基前駆体の一部とを接触させる工程; および単峰性の分布プロファイルを有するシクロデキストリン誘導体を含む粗生成物を形成するために、連続的または半連続的に該供給原料の一部を反応器に流通させる工程を含む方法に従って、単峰性の全体的分布プロファイルを有するシクロデキストリン誘導体を調製する。あるいは、供給原料を形成するために、シクロデキストリン出発物質と置換基前駆体とを接触させる工程; 第2の供給原料を形成するために、該供給原料の一部と任意の触媒(例えばアルカリ化剤)とを接触させる工程; および二峰性の分布プロファイルを有するシクロデキストリン誘導体を含む粗生成物を形成するために、連続的または半連続的に該第2の供給原料の一部を反応器に流入させる工程を含む方法に従って、二峰性または多峰性の全体的分布プロファイルを有するシクロデキストリン誘導体を調製する。供給原料のpH、滞留時間、反応器温度、圧力、置換基前駆体対シクロデキストリン出発物質のモル比、任意の触媒対シクロデキストリン出発物質のモル比、および粗生成物中のシクロデキストリン誘導体の収率は本明細書に定義の通りである。
所与のシクロデキストリン誘導体組成物中で、そのシクロデキストリン誘導体の置換基は同一でも異なっていてもよい。例えば、SAE部分は、シクロデキストリン誘導体組成物中でのそれぞれの場合において同一種類または異なる種類のアルキレン(アルキル)基を有しうる。そのような態様では、SAE部分中のアルキレン基は、シクロデキストリン誘導体組成物中でのそれぞれの場合にエチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルでありうる。
シクロデキストリン誘導体は、官能基による置換度、官能基中の炭素数、分子量、誘導体化シクロデキストリンを形成するために使用される基剤シクロデキストリンに含まれるグルコピラノース単位の数、および/または置換パターンが異なりうる。さらに、官能基によるシクロデキストリンの誘導体化は、制御されてはいるが正確ではない様式で生じる。このため、置換度は実際にはシクロデキストリン当たりの官能基の平均数を表す数である(例えば、SBE7-β-CDはシクロデキストリン当たり平均7つの置換を有する)。したがって、それは平均置換度(「ADS」)7を有する。さらに、シクロデキストリンのヒドロキシル基の置換の位置化学的分布は、ヘキソース環の特定のヒドロキシル基の置換に関して変動しうる。このため、異なるヒドロキシル基の置換が誘導体化シクロデキストリンの製造中に生じやすく、特別な誘導体化シクロデキストリンが優先的だが独占的または特異的ではない置換パターンを有する。上記に鑑み、特定の誘導体化シクロデキストリン組成物の分子量はバッチ毎に変動しうる。
単一の親シクロデキストリン分子中では、3v+6個のヒドロキシル部分が誘導体化に使用可能である。v=4である場合(α-シクロデキストリン)、「y」すなわち該部分の置換度の値は1〜18の範囲でありうる。v=5である場合(β-シクロデキストリン)、「y」すなわち該部分の置換度の値は1〜21の範囲でありうる。v=6である場合(γ-シクロデキストリン)、「y」すなわち該部分の置換度の値は1〜24の範囲でありうる。また、一般に「y」の値は1〜3v+gの範囲であり、gの値は0〜5の範囲である。いくつかの態様では、「y」は1〜2v+g、または1〜1v+gの範囲である。
特定の部分(例えばSAE、HAE、またはAE)の置換度(「DS」)は、個々のシクロデキストリン分子に結合したSAE(HAEまたはAE)置換基の数、言い換えればシクロデキストリン1モル当たりの置換基のモル数の尺度である。したがって、各置換基は個々のシクロデキストリン誘導体種についてそれ自体のDSを有する。置換基の平均置換度(「ADS」)は、本発明のシクロデキストリン誘導体組成物中のシクロデキストリン誘導体の分布においてシクロデキストリン分子当たりに存在する置換基の総数の尺度である。したがって、SAE4-CDはADS(CD分子当たりの)4を有する。
本発明のいくつかの態様としては、(1) シクロデキストリン誘導体のヒドロキシル部分の半数超が誘導体化された態様; (2) シクロデキストリン誘導体のヒドロキシル部分の半数もしくは半数未満が誘導体化された態様; (3) シクロデキストリン誘導体の置換基がそれぞれの場合において同一である態様; (4) シクロデキストリン誘導体の置換基が少なくとも2つの異なる置換基を含む態様; または(5) シクロデキストリン誘導体の置換基が、非置換アルキル、置換アルキル、ハライド(ハロ)、ハロアルキル、アミン(アミノ)、アミノアルキル、アルデヒド、カルボニルアルキル、ニトリル、シアノアルキル、スルホアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、チオアルキル、非置換アルキレン、置換アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択される1つもしくは複数の置換基を含む態様が挙げられる。
シクロデキストリン誘導体組成物は、個々の置換度が異なる複数の個々のシクロデキストリン誘導体種を含むことができ、したがって平均置換度はこの化学種の個々の置換度から本明細書に記載のように算出される。より具体的には、SAE-CD誘導体組成物は複数のSAE-CD種を含むことができ、各化学種はSAE置換基に関して特定の個々の置換度を有する。結果として、SAE-CD誘導体組成物のSAEのADSは、該組成物中の個々の分子の集団のIDS値の平均を表す。例えば、SAE5.2-CD組成物は複数のSAEx-CD分子の分布を含み、x(SAE基のDS)は個々のシクロデキストリン分子について1から10〜11までの範囲でありうる。しかし、SAE-シクロデキストリン分子の集団は、xの平均値(SAE基のADS)が5.2になる集団である。
シクロデキストリン誘導体組成物は複数の個々のシクロデキストリン誘導体種の分布を含み、各化学種は個々の置換度(「IDS」)を有する。特定の組成物中の各シクロデキストリン種の含有量はキャピラリー電気泳動を使用して定量化することができる(実施例24参照)。分析方法(例えば荷電シクロデキストリン誘導体についてのキャピラリー電気泳動)は、わずか5%の1つのシクロデキストリン誘導体種および95%の別のシクロデキストリン誘導体を有する組成物と含有する出発シクロデキストリン誘導体組成物とを区別する上で十分に感受性がある。
シクロデキストリン誘導体の含水量はBrinkmanカールフィッシャー電量計(イリノイ州Brinkman Instruments Co.)を使用して決定することができる。公知重量の固体シクロデキストリンをカールフィッシャー電量計に添加し、試料中の水の全量を読み出す。試料中に存在する水の総量は、固体の百分率に変換され、そのため、試料の含水量パーセントを与える。
紫外吸光度検出器を組み合わせたBeckman P/ACE 2210キャピラリー電気泳動システム(カリフォルニア州フラートンBeckman Instruments, Inc.)を使用するキャピラリー電気泳動によって、SBE-β-CD誘導体およびSBE-γ-CD誘導体の混合物を分析した。石英ガラス毛細管(内径50μm、全長57cm、および有効長50cm)を使用して、pH調整ランニングバッファー(30mM安息香酸および100mM トリス-ヒドロキシメチル-アミノメタノール)によって、25℃でSBE-β-CD誘導体およびSBE-γ-CD誘導体の分離を行った。各分離前に毛細管を水、0.01N NaOH、およびランニングバッファーの注入によって処理した。検出波長を214nmとした。電圧を30kVとした。試料を20秒、0.5psiでの圧力注入によって導入した。誘導体化シクロデキストリン混合物を、溶解するまで攪拌した後、0.2μmフィルターを使用して濾過し、次に分離した。
本発明の方法によって調製されるシクロデキストリン誘導体の置換パターンは、特に1H-NMR、13C-NMR、COSY-NMR、および/またはHMQCを使用して決定することができる。また、シクロデキストリン誘導体の置換パターンを決定するための代表的方法は、その関連部分が参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第2005/042584号に示されている。
図2は、本発明の方法に従って調製されたスルホアルキルエーテルシクロデキストリンの試料の電気泳動図を示す。SAE-CDは個々のスルホブチルエーテルシクロデキストリン誘導体種の分布を含む。電気泳動図中のピーク数(Pk #)は、分布に含まれる各化学種のIDSに対応する。電気泳動図データはピーク数(個々の化学種の)対面積(個々の化学種の)としてプロットされ、面積は分布内の個々の化学種のおおよその相対含有量を表す。プロットされたデータは本質的に、正規化された面積パーセントまたは面積パーセントデータに基づきうる、シクロデキストリン誘導体組成物の全体的「分布プロファイル」である。全体的分布プロファイルの様相は、面積パーセントの最小がこれらの間に存在する面積パーセントの最高点の数を計数することによって決定する。次に線を単峰性、二峰性、または多峰性であると決定する。単峰性分布プロファイル(図3)は、グラフおよび/または数値によって決定される、分布プロファイル全体にわたる1つの最大を示す。二峰性分布プロファイル(図4)は、グラフおよび/または数値によって決定される、分布プロファイル全体にわたる2つの最大を示す。三峰性分布プロファイルは、グラフおよび/または数値によって決定される、分布プロファイル全体にわたる3つの最大を示す。
分布中の個々のシクロデキストリン誘導体種の間の上述の変動は、複合体形成平衡定数K1:1の変化を導くことがあり、この変化は必要な誘導体化シクロデキストリン対活性物質のモル比に影響を与える。平衡定数は温度によっていくらか変動することもあり、製造、保存、輸送、および使用中に生じうる温度変動の間に作用物質が可溶化され続けるようにするには、この比には許容範囲が必要である。平衡定数はpHによって変動することもあり、製造、保存、輸送、および使用中に生じうるpH変動の間に作用物質が可溶化され続けるようにするには、この比には許容範囲が必要でありうる。平衡定数は他の賦形剤(例えば緩衝剤、保存料、抗酸化剤)の存在によって変動することもある。したがって、上記の変数を代償するために、誘導体化シクロデキストリン対活性物質の比を、本明細書に開示される比から変動させることができる。
本発明の方法に従って作製されるシクロデキストリン誘導体は、参照によりその開示全体が本明細書に組み入れられる米国特許第5,134,127号、同第5,376,645号、同第5,914,122号、同第5,874,418号、同第6,046,177号、同第6,133,248号、同第6,153,746号、同第6,407,079号、同第6,869,939号、同第7,034,013号、同第7,625,878号、同第7,629,331号、同第7,635,773号; 米国特許出願公開第2005/0164986号、同第2005/0186267号、同第2005/0250738号、同第2006/0258537号、同第2007/0020196号、同第2007/0020298号、同第2007/0020299号、同第2007/0175472号、同第2007/0202054号、同第2008/0194519号、同第2009/0011037号、同第2009/0012042号、同第2009/0123540号; 米国特許出願第12/404,174号、同第12/407,734号、同第61/050,918号、同第61/177,718号、および同第61/182,560号; ならびにPCT国際出願番号PCT/US06/62346、同PCT/US07/71758、同PCT/US07/71748、同PCT/US07/72387、第PCT/US07/72442、同PCT/US07/78465、同PCT/US08/61697、同PCT/US08/61698、同PCT/US08/70969、および同PCT/US08/82730に例えば開示されている組成物、製剤、方法、およびシステムにおいて使用することができる。本発明の方法に従って調製されるシクロデキストリン誘導体は、同一の官能基を有する他の公知グレードのシクロデキストリン誘導体の好適な代替物として使用することもできる。
本発明に従って作製されるシクロデキストリン誘導体を流動床噴霧凝集によって処理することで凝集粒子を得ることができる。米国特許第7,629,331号を参照。そのような粒子は物性の改善、例えば水中溶解速度、圧縮破壊強度、製錠の容易性、および/または固形分の取り扱いの改善と関連しうる。
いくつかの態様では、
(a) スルホアルキルエーテルシクロデキストリン;
(b) 20重量%を超えない水分;
(c) バルク密度0.38g/cm3〜0.66g/cm3;
(d) 該スルホアルキルエーテルシクロデキストリン組成物のタップ密度が該バルク密度よりも高い、該タップ密度0.49g/cm3〜0.75g/cm3; および
(e) 重力流最小オリフィス径3mm〜12mm、
を含むSAE-CD組成物を調製するために、本発明の方法を使用し、該スルホアルキルエーテルシクロデキストリン組成物は凝集粒子を含む。
いくつかの態様では、
(a) 3室流動化床を取り付けられている流動床噴霧乾燥装置の乾燥室中でSAE-CD粒子の流動床を形成する工程;
(b) 液体供給噴霧器に隣接する位置で微粒子を該流動床から該乾燥室に再循環して戻す工程; および
(c) 該3室流動化床の第3室から凝集粒子を収集する工程
を含む方法によって、凝集粒子を含むSAE-CD組成物を生成する。
いくつかの態様では、凝集粒子を含むSAE-CD組成物はバルク密度0.55g/cm3〜0.66g/cm3およびタップ密度0.66g/cm3〜0.75g/cm3を含む。
いくつかの態様では、凝集粒子を含むSAE-CD組成物はバルク密度0.38g/cm3〜0.55g/cm3およびタップ密度0.49g/cm3〜0.66g/cm3を含む。
いくつかの態様では、凝集粒子を含むSAE-CD組成物は重力流最小オリフィス径10mmもしくはそれ未満; 真密度1.1g/cm3〜1.5g/cm3; Carr指数12%〜24%; 平均粒径75マイクロメートル〜200マイクロメートル; またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの態様では、粒子の分量の少なくとも90%が、粒径計算値25マイクロメートルまたは25マイクロメートル超を有する粒子を含む。いくつかの態様では、凝集粒子を含むスルホアルキルエーテルシクロデキストリン組成物5gは、水に入れられる際の平均溶解時間2分〜4.5分を示す。
いくつかの態様では、凝集粒子を含むSAE-CD組成物は含水量2重量%〜3重量%、およびPmax 30MPa〜275MPaを使用して錠剤に圧縮される際の圧縮破壊強度1.0kP〜20kPを含む。
いくつかの態様では、凝集粒子を含むSAE-CD組成物は含水量5重量%〜6重量%、およびPmax 15MPa〜70MPaを使用して錠剤に圧縮される際の圧縮破壊強度0.5〜11kPを含む。
2つの異なるシクロデキストリン誘導体組成物を含む組み合わせ組成物を調製するために、シクロデキストリン誘導体組成物を使用することができる。本発明のいくつかの態様は、少なくとも2つの異なるシクロデキストリン誘導体組成物の混合物を含む組み合わせ組成物を提供するものであり、少なくとも1つの該シクロデキストリン誘導体組成物が本発明の方法に従って作製されている。いくつかの態様では、組み合わせ組成物は(a) 特定の置換基について第1の平均置換度を有する第1のシクロデキストリン誘導体組成物; および(b) 該特定の置換基について第2の平均置換度を有する第2のシクロデキストリン誘導体組成物を含みうる。第1および第2の各シクロデキストリン誘導体組成物は、特定の置換基について個々の置換度(「IDS」)が異なる複数のシクロデキストリン誘導体種を含みうる。混合物は(a) 1〜10、または1〜6の範囲の第1の平均置換度を有する第1のシクロデキストリン誘導体組成物; および(b) 3〜12、または5〜12の範囲の第2の平均置換度を有する追加された第2のシクロデキストリン誘導体組成物を含み、第1および第2の該平均置換度は少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、または少なくとも7の差があり、該第2の平均置換度は該第1の平均置換度よりも高い。いくつかの態様では、混合物は、(a) 複数のシクロデキストリン誘導体種を含む第1のシクロデキストリン誘導体組成物であって、1〜12の範囲の第1の平均置換度を有する、組成物; および(b) IDS 1〜12を有するシクロデキストリン誘導体種から本質的になる追加された第2のシクロデキストリン誘導体組成物を含み、該第1の平均置換度は個々の置換度と少なくとも2の差がある。追加されたシクロデキストリン誘導体種のIDSは第1のシクロデキストリン誘導体組成物のADSよりも高くても低くてもよい。追加されたシクロデキストリン誘導体種対第1のシクロデキストリン誘導体組成物のモル比は95:5〜5:95の範囲でありうる。
いくつかの態様では、組み合わせ組成物は、少なくとも2つの異なるスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体組成物の混合物であって、各SAE-CD誘導体組成物がそれ自体の平均置換度を有する、混合物、または少なくとも2つの異なるヒドロキシアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体組成物の混合物であって、各HAE-CD誘導体組成物がそれ自体の平均置換度を有する、混合物を含む。いくつかの態様では、第1の組成物の平均置換度は第2の組成物の平均置換度と少なくとも2、3、4、5、6、7、8、またはそれ以上の差がある。いずれの場合でも、少なくとも1つのシクロデキストリン誘導体組成物は本発明の方法に従って作製されている。
組み合わせ組成物において、第1のシクロデキストリン誘導体組成物は、組み合わせ組成物中に存在する第2のシクロデキストリン誘導体組成物の量に対して化学量論的量未満、化学量論的量、または化学量論的量超で存在しうる。組み合わせ組成物は少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも75%、少なくとも90%、または少なくとも95%の第1のシクロデキストリン誘導体組成物を含みうる。あるいは、組み合わせ組成物は少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも75%、少なくとも90%、または少なくとも95%の第2のシクロデキストリン誘導体組成物を含みうる。各誘導体の百分率は重量基準またはモル基準でありうる。第1のシクロデキストリン誘導体組成物対第2のシクロデキストリン誘導体組成物のモル比または重量比は95:5〜5:95、90:10〜10:90、75:25〜25:75(3:1〜1:3)、67:33.3〜33.3:67(2:1〜1:2)の範囲であるか、または50:50(1:1)に近い。
組み合わせ組成物は、(a) 第1の平均置換度を有し、かつ個々の置換度が異なる複数のシクロデキストリン誘導体種を含む、第1のシクロデキストリン誘導体組成物を供給する工程; (b) 該第1の平均置換度よりも少なくとも1高い第2の平均置換度を有し、かつ個々の置換度が異なる複数のシクロデキストリン誘導体種を含む、第2のシクロデキストリン誘導体組成物を供給する工程; および(c) 該第1のシクロデキストリン誘導体組成物と該第2のシクロデキストリン誘導体組成物を組み合わせることで、該組み合わせ組成物を形成する工程によって調製することができる。
組み合わせ組成物は、水性アルカリ性媒体中にて二峰性、三峰性、または多峰性の置換プロファイルを有するシクロデキストリン誘導体組成物を含む粗生成物の形成を可能にするために十分な時間、十分な温度、および十分な溶液pHで、少なくとも1つの非誘導体化ヒドロキシル部分を含む当初のシクロデキストリンを置換基前駆体に曝露し、場合によっては望ましくない成分を除去するために処理することで該組み合わせ組成物を形成する工程によって調製することもできる。当初のシクロデキストリンは非誘導体化親シクロデキストリンでも、既に調製したシクロデキストリン誘導体でもよい。
第1および第2のシクロデキストリン誘導体組成物を混合する工程の結果として、組み合わせ組成物はその置換プロファイルにおいて1つ、2つ、またはそれ以上の最大を示す。したがって、本発明の別の局面は、組み合わせ組成物が個々の置換度対シクロデキストリン誘導体種の含有量のプロット(置換プロファイル)において個々の置換度の少なくとも2つの最大を示すような、個々の置換度が異なる複数のシクロデキストリン誘導体種を含む組み合わせ組成物を提供する。組み合わせ組成物は単峰性、二峰性、三峰性、または多峰性の置換プロファイルを有することができ、最大は少なくとも1単位、少なくとも2単位、少なくとも3単位、少なくとも4単位、少なくとも5単位、少なくとも6単位、少なくとも7単位、または少なくとも8単位の差がある。
シクロデキストリン誘導体組成物のADSはIDSに基づいて下記式に従って計算される。
CA = PAC×MT;
IDS = (CA / SCA)×100; および
ADS = 総和(IDS×ピークの数)/100。
式中、CAは「補正面積」を意味し、PACは「ピーク面積値」を意味し、MTは「泳動時間」を意味し、IDSは「個々の置換度」を意味し、SCAは「補正面積の総和」を意味し、かつADSは「平均置換度」を意味する。これらの値はCEを使用して得ることができる。
しかし、組み合わせ組成物は見かけのADS(「AP-ADS」)を有し、これは単峰性、二峰性、三峰性、または多峰性の分布プロファイルについて計算可能である。AP-ADSは以下の通りに計算される。
二峰性分布に関して:
AP-ADS = (ADS1 * MP1) + (ADS2 * MP2)
三峰性分布に関して:
AP-ADS = (ADS1 * MP1) + (ADS2 * MP2) + (ADS3 * MP3)
上記式中、MPは「モルパーセント」を意味し、1、2、および3は、MPが対応するDSピークの識別子を意味する。例えば、二峰性分布プロファイルを有し、かつモル比25:75のADS 3を有する第1のSAE-CD組成物とADS 8を有する第2のSAE-CD組成物とを含む、組み合わせ組成物は、以下の通りに計算されうる。
AP-ADS = (3 * 0.25) + (8 * 0.75) = 6.75
本発明の組み合わせ組成物は1〜12、2〜11、2〜10、3〜9、または2〜8の範囲の見かけの平均置換度(AP-ADS)を有しうる。
ADSが変動するシクロデキストリン誘導体組成物(分布)は本明細書に記載のように作製することができる。
シクロデキストリン誘導体組成物は、高いADS〜中程度ADS〜低いADSを有しうる。また、シクロデキストリン誘導体組成物は広いまたは狭い「スパン」を有しうるものであり、スパンとはシクロデキストリン誘導体組成物中の個々のDS種の数のことである。例えば、単一の特定の個々のDSを有する単一のシクロデキストリン誘導体種を含むシクロデキストリン誘導体組成物は1のスパンを有すると言われ、シクロデキストリン誘導体の個々のDSはそのシクロデキストリン誘導体組成物のADSに等しい。例えば1のスパンを有するシクロデキストリン誘導体の電気泳動図は、DSに関して1つのシクロデキストリン誘導体種しか有さないはずである。2のスパンを有するシクロデキストリン誘導体組成物は、個々のDSが異なる2つの個々のシクロデキストリン誘導体種を含み、かつ例えばその電気泳動図は、DSが異なる2つの異なるシクロデキストリン誘導体種を示すでと考えられる。同様に、3のスパンを有するシクロデキストリン誘導体組成物のスパンは、個々のDSが異なる3つの個々のシクロデキストリン誘導体種を含む。通常、シクロデキストリン誘導体組成物のスパンは5〜15、または7〜12、または8〜11の範囲である。
親シクロデキストリンは、シクロデキストリンを形成するグルコピラノース残基のC-2位およびC-3位における二級ヒドロキシル基、ならびにそのC-6位における一級ヒドロキシルを含む。これらのヒドロキシル部分はそれぞれ置換基前駆体による誘導体化に使用可能である。使用する合成の方法論に応じて、使用可能なヒドロキシルの位置の間で置換基部分をランダムにまたは多少秩序立った様式で分布させることができる。また、置換基による誘導体化の位置異性（regioisomerism）を所望に応じて変動させることができる。各組成物の位置異性は独立して選択される。例えば、存在する置換基の大多数は親シクロデキストリンの一級ヒドロキシル基、または二級ヒドロキシル基の一方もしくは両方に位置しうる。いくつかの態様では、置換基の一次分布はC-3>C-2>C-6であり、一方、他の態様では、置換基の一次分布はC-2>C-3>C-6である。本発明のいくつかの態様は、置換基部分の少数がC-6位に位置し、置換基部分の大多数がC-2位および/またはC-3位に位置する、シクロデキストリン誘導体分子を含む。本発明のさらに他の態様は、置換基部分がC-2位、C-3位、およびC-6位の間で実質的に均一に分布している、シクロデキストリン誘導体分子を含む。
いくつかある使用の中でも特に、本発明のシクロデキストリン誘導体は、広範な異なる原料を可溶化および/または安定化させかつ特定用途向けの製剤を調製するために使用可能である。本発明のシクロデキストリン誘導体は化学的分解、熱化学的分解、加水分解的分解、および/または光化学的分解に対して化合物を可溶化および/または安定化させることができる。
いくつかの態様では、1つもしくは複数の活性物質を含む薬学的組成物を調製するために、本発明に従って作製されるシクロデキストリン誘導体組成物を使用する。本明細書において使用される「活性物質」とは、動物(例えば哺乳動物)および/またはヒトに対して全身性もしくは限局性の効果を生成する生理活性物質または薬理活性物質を意味する。活性物質としては駆除剤、除草剤、殺虫剤、抗酸化剤、植物生長促進剤、滅菌剤、触媒、化学試薬、食品、栄養素、化粧品、ビタミン、ミネラル、栄養補助食品、不妊阻害剤、妊娠促進剤、微生物、調味料、甘味料、洗浄剤、ならびに薬学用途、獣医学用途、園芸用途、家庭用途、食物用途、調理用途、農業用途、化粧品用途、工業用途、洗浄用途、菓子用途、および調味用途向けの他のそのような化合物も挙げられる。活性物質はその中性形態、イオン形態、塩形態、塩基形態、酸形態、天然形態、合成形態、ジアステレオマー形態、異性体形態、鏡像異性的に純粋な形態、ラセミ形態、水和物形態、キレート形態、誘導体形態、類似体形態、または他の一般的な形態で存在しうる。
いくつかの態様では、活性物質またはその大部分はシクロデキストリン誘導体と複合体形成する。他の態様では、活性物質またはその大部分はシクロデキストリン誘導体と複合体形成しない。「複合体形成した」とは「包接複合体または包含複合体の一部であること」を意味し、すなわち、複合体形成した治療薬はシクロデキストリン誘導体との包接複合体または包含複合体の一部である。「大部分」とは50重量%超またはモル基準で50%超を意味する。したがって、本発明の製剤は、その約50重量%超がシクロデキストリンと複合体形成している活性物質を含有しうる。複合体形成している活性物質の実際のパーセントは、特定のシクロデキストリンと特定の活性物質との複合体形成を特徴づける複合体形成平衡結合定数に従って変動する。本発明はまた、活性物質がシクロデキストリンと複合体形成していない態様、または活性物質の少数部分が誘導体化シクロデキストリンと複合体形成している態様を含む。SAE-CDまたは任意の他のアニオン性誘導体化シクロデキストリンが正に帯電した化合物と1つまたは複数のイオン結合を形成可能であることに留意すべきである。このイオン会合は、正に帯電した化合物が包含複合体形成によってシクロデキストリンと複合体形成しているか否かにかかわらず生じうる。
存在する活性物質は有効量で存在しうる。「有効量」という用語は、所要または所望の臨床応答を引き出すために十分な活性物質の量(amount)または量(quantity)、言い換えれば対象に投与する際に相当の生物学的応答を引き出すために十分な量を意味する。
本発明に含まれる活性物質は広範な水溶性、バイオアベイラビリティー、および親水性の値を有しうる。本発明に特に好適である活性物質は、水不溶性、難水溶性、わずかに水溶性、中程度に水溶性、水溶性、非常に水溶性、疎水性、または親水性の治療薬を含む。当業者は、本発明の製剤中で使用される活性物質がそれぞれの場合に任意の公知の活性物質および本明細書に開示されている活性物質より独立して選択されることを理解すると考えられる。活性物質が誘導体化シクロデキストリンと複合体形成するかまたは誘導体化シクロデキストリンとイオン会合を形成する必要はない。
代表的な薬学的に有効な活性物質としては、栄養素および栄養剤、血液作用薬、内分泌性作用物質および代謝性作用物質、心血管作用物質、腎臓作用物質および尿生殖器作用物質、呼吸器作用物質、中枢神経系作用物質、消化器作用物質、抗真菌薬、抗感染症薬、生物学的剤および免疫学的剤、皮膚科用剤、眼科用剤、抗悪性腫瘍薬、診断薬、薬学分野において公知である他の剤、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。上記のリストは網羅的であると考えるべきではなく、本発明の範囲内にある考慮される多くの態様の単なる例示である。
いくつかの態様では、組成物は、2つまたはそれ以上の異なる活性物質と本発明のシクロデキストリン誘導体との組み合わせを含む。活性物質の代表的な組み合わせとしては、第1の治療クラスからの第1の薬物および同一のもしくは異なる治療クラスからの第2の薬物、または第1の種類の生物活性を有する第1の薬物およびほぼ同一のもしくは異なる生物活性を有する第2の薬物が挙げられる。
いくつかの態様では、組成物は薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。本明細書において使用される「薬学的に許容される」とは、正しい医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織との接触に好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答または他の可能な合併症を伴わず、妥当な損益比に相応している、賦形剤、化合物、材料および/または組成物を意味する。本明細書において使用される「賦形剤」という用語は、薬学的組成物を調製するためにシクロデキストリン誘導体と組み合わせ可能な任意の不活性物質を意味する。
本発明での使用に好適である薬学的に許容される賦形剤としては担体、保存料、抗酸化剤、酸性化剤、アルカリ化剤、緩衝剤、増量剤、複合体形成向上剤、凍結保護物質、密度調整剤、電解質、香料、芳香、凍結乾燥助剤(例えば増量剤および/または安定化剤)、可塑剤、溶解度向上剤、安定化剤、甘味料、表面張力調整剤、揮発度調整剤、粘度調整剤、消泡剤、着色料、複合体形成向上剤、グルコース、乳化物質、油、可塑剤、浸透圧調整剤、香料、吸着剤、抗接着剤、結合剤、希釈剤、直接圧縮用賦形剤、崩壊剤、滑剤、潤滑剤、不透明化剤（opaquant）、艶出剤（polishing agent）、複合体形成剤、ならびに製剤中での使用について当業者に公知の他の賦形剤、ならびにこれらの組み合わせが挙げられるがそれに限定されない。さらに、当業者は、その全体が参照により本明細書に組み入れられるThe Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Ed., The Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, London, UK and Washington, DC (2006)に列挙された賦形剤を含む薬学的に許容される賦形剤が本発明において使用可能であることを認識すると考えられる。
シクロデキストリン誘導体組成物は1つもしくは複数の親水性ポリマーをさらに含みうる。シクロデキストリンに基づく保存料を含有する製剤の性能を改善するために、親水性ポリマーを複合体形成向上剤、溶解度向上剤、および/または水分活性減少剤として使用することができる。Loftssonはシクロデキストリン(非誘導体化もしくは誘導体化)の性能および/または特性を向上させるための該シクロデキストリンとの組み合わせ使用に好適ないくつかのポリマーを開示した。例示的な好適なポリマーは例えばPharmazie 56:746 (2001); Int. J. Pharm. 212:29 (2001); Cyclodextrin: From Basic Research to Market; 米国特許第5,472,954号、米国特許第5,324,718号、EP 0579435、国際公開公報第99/42111号; Pharmazie 53:733 (1998); Pharm. Technol. Eur. 9:26 (1997); J. Pharm. Sci. 85:1017 (1996); Proc. of the 8th Int. Symp. on Cyclodextrins, Budapest, HU, Mar. 31-Apr. 2, (1996), 373-376 (J. Szejtli et al., eds, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Neth.); Proc. of the 9th Int. Symp. on Cyclodextrins, Santiago de Comostela, ES, May 31-June 3, 1998 (1999), 261-264 (J.J. Labandeira et al., eds., Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Neth); Proc. of the 10th Int. Cyclodextrin Symp, Ann Arbor, MI, May 21-24 (2000), 10-15 (Wacker Biochem Corp.: Adrian, MI); S.T.P. Pharma Sciences 9:237 (1999); ACS Symposium Series 737 (Polysaccharide Applications):24-45 (1999); Pharma. Res. 15:1696 (1998); Drug Dev. Ind. Pharm. 24:365 (1998); Int. J. Pharm. 163:115 (1998); Book of Abstracts, 216th ACS National Meeting, Boston, August 23-27 (1998), CELL-016, American Chemical Society; J. Controlled Release 44:95 (1997); Pharm. Res. 14:S203 (1996); Inv. Ophthalmology & Vis. Sci. 37:1199 (1996); Proc. of the Int. Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials (1996), 23rd, 453-454; Drug Dev. and Ind. Pharm. 22:401 (1996); Pharma. Sci. 2(6):277 (1996); Eur. J. Pharm. Sci. 4:S144 (1996); Third European Congress of Pharmaceutical Sciences Edinburgh, Scotland, UK September 15-17, (1996), Pharmazie 51:39 (1996); Eur. J. Pharm. Sci. 4:S143 (1996); Int. J. Pharm. 126:73 (1995); Abstracts of Papers of the American Chemical Society, (02 APR 1995) 209(1), 33-CELL; Eur. J. Pharm. Sci. 2:297 (1994); Pharma. Res. 11:S225 (1994); Int. J. Pharm. 104:181 (1994); およびInt. J. Pharm. 110:169 (1994)に開示されており、これらの開示全体が参照により本明細書に組み入れられる。
他の好適なポリマーは、薬学的製剤の分野で一般的に使用される周知の賦形剤であり、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., pp. 291-294 (1990), A.R. Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA,; A. Martin et al., Physical Pharmacy. Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences, pp. 592-638, 3rd ed., Lea & Febinger, Philadelphia, PA (1983)、A.T. Florence et al., Physicochemical Principles of Pharmacy, pp. 281-334, 2nd ed., MacMillan Press, London (1988)に例えば含まれている。本明細書に引用される参考文献の開示全体が参照により本明細書に組み入れられる。
さらに他の好適なポリマーとしては水溶性天然ポリマー、水溶性半合成ポリマー(セルロースの水溶性誘導体などの)、および水溶性合成ポリマーが挙げられる。天然ポリマーとしてはイヌリン、ペクチン、アルギン誘導体(例えばアルギン酸ナトリウム)、および寒天などの多糖、ならびにカゼインおよびゼラチンなどのポリペプチドが挙げられる。半合成ポリマーとしてはセルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、それらの混合エーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、および他の混合エーテル、例えばヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ならびにカルボキシメチルセルロースおよびその塩(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム)が挙げられる。合成ポリマーとしてはポリオキシエチレン誘導体(ポリエチレングリコール)、ならびにポリビニル誘導体(ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびポリスチレンスルホネート)、ならびにアクリル酸の各種共重合体(例えばカルボマー)が挙げられる。水溶性、薬学的許容性、および薬学的不活性の基準を満たす、本明細書で名前が挙げられていない他の天然、半合成、および合成ポリマーも同様に本発明の範囲内であると考えられる。
本明細書において使用される「乳化剤(emulsifier)」または「乳化物質(emulsifying agent)」という用語は、外相内の内相の液滴を安定化させるために乳濁液の1つまたは複数の相成分に添加される化合物を意味するように意図されている。そのような化合物としては例えばレシチン、ポリオキシルエチレン-ポリオキシプロピレンエーテル、ポリオキシルエチレン-ソルビタンモノラウレート、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ステアリルアルコール、チロキサポール、トラガント、キサンタンガム、アラビアゴム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コレステロール、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、オクトキシノール、オレイルアルコール、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコールモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、および当業者に公知の他の化合物が挙げられるがそれに限定されない。
溶解度向上剤を本発明の組成物に添加することができる。溶解度向上剤は、液体製剤中の化合物の溶解度を向上させる化合物である。そのような作用物質が存在する場合に、シクロデキストリン/活性物質の比は変化されることができる。好適な溶解度向上剤としては、特定の作用物質の溶解度を向上させるために非経口製剤中で典型的に使用される1つもしくは複数の有機液体、清浄剤、石鹸、界面活性剤、および他の有機化合物が挙げられる。
工程用機器
「流通式反応器」とは、反応物の1つもしくは複数の流れが連続式で流入し、その中で反応し、流出する反応器を意味する。流通式反応器は、反応物が流入して、場合によっては攪拌および/または循環を伴ってある時間保持され、流出するという点で、バッチ式反応器および/またはタンク型反応器と異なる。いくつかの態様では、反応物を連続的または半連続的に流通式反応器に添加し、反応器に(場合によっては加熱または冷却しながら)通過させて粗生成物を形成し、粗生成物を連続的または半連続的に反応器から収集または輸送する。本発明での使用に好適な流通式反応器としては熱交換器(並流、向流、または直交流)、直列式管型反応器(例えば米国特許第4,597,946号参照)、並列式管型反応器(例えばHughes et al., Comb. Chem. 6:308 (2004)参照)、プラグ流反応器、連続式管型反応器、回転円板型反応器(例えばColin Ramshaw製)、回転管型反応器、振動流反応器、マイクロリアクタ、hex反応器、超音波反応器(例えば国際公開公報第05/118277号参照)、多周波多モード変調音波振盪および超音波振盪流通式反応器(例えばスイス、ル・ロックルのMP Interconsulting製)、逆流反応器(例えばミズーリ州チェスターフィールドMatros Technologies, Inc.製)が挙げられるがそれに限定されず、これらはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
「流通式混合機」とは、ある液体をそこに流通させることである液体が混合される装置を意味する。流通式混合機は静的混合機、動的混合機、またはこれらの組み合わせでありうる。静的混合機は、液体の層流を乱すことで混合が誘発される固定した構成を含む。動的混合機は、液体をそこに流す際に混合を積極的に誘発する可動部(例えばブレード、スクリュー、スクリーンなど)を含む。
「流動式センサ」とは、そこを流通する液体の1つもしくは複数の性質を測定、検出、または感知する装置を意味する。流通式センサは、pH、粘度、モル浸透圧濃度、透明度、塩分、水分活性、温度、圧力、屈折率、色、紫外スペクトル、赤外スペクトル、近赤外スペクトル、分子量、イオン含有量、出発物質含有量、置換基前駆体含有量、またはこれらの組み合わせなどであるがそれに限定されない液体の性質を決定、測定、または検出することができる。本発明での使用に好適な流通式センサとしてはpH計、浸透圧計(例えばユタ州ローガンWescor, Inc.製)、熱量計(例えばSandarusi et al., Int. J. Thermophys. 9:993 (1988)を参照)、フォトダイオードアレイ検出器(マサチューセッツ州ウォーザンPerkin Elmer, Inc.)、赤外分光光度計(例えばマサチューセッツ州アクトンVital Sensors Technologies製)、近赤外分光光度計(例えばスウェーデン、タビィのKemtrak製、およびBaptista et al., Anal. Chem. 68:971 (1996)に記載の、DCP007NIR光度計)、紫外分光光度計(例えばデンマーク、オーフス VのMC Scientific製ActiPix D100)、比色計(例えばウィスコンシン州ジャーマンタウンOptek-Danulat, Inc.製)、屈折計(オハイオ州クリーブランドMISCO製VIP)、粘度計(例えば、マサチューセッツ州メドフォードCambridge Applied Systems製)、ならびにこれらの組み合わせが挙げられるがそれに限定されない。
流通式センサはそれぞれの場合に独立して流通式検出セルを備えうる。本発明の方法は1つもしくは複数の流通式センサ、すなわち同一種類の1つもしくは複数の検出器または異なる種類の1つもしくは複数の検出器を使用することができる。
「センサ応答式制御器」とは、センサからの信号を直接的または間接的に受け取り、それに応答して工程用機器の1つもしくは複数の操作パラメータを直接的または間接的に制御する装置を意味する。センサ応答式制御器によって制御可能なパラメータとしては供給速度、流量、温度、圧力、乾燥速度、濾過速度、ダイアフィルトレーション速度、限外濾過速度、滞留時間、pH、組成、およびこれらの組み合わせが挙げられるがそれに限定されない。いくつかの態様では、本発明の方法によって調製されるシクロデキストリン誘導体の性質を制御する1つもしくは複数のパラメータを制御するために、センサ応答式制御器を使用することができる。
「ポンプ」とは、反応物を反応器に流入させ、反応器を流通させ、かつ/または反応器から流出させるために使用される装置を意味する。1つもしくは複数のポンプを本発明の方法で使用することができる。いくつかの態様では、各反応物を別々のポンプを使用して与える。本発明での使用に好適なポンプとしてはダイアフラムポンプ、蠕動ポンプ、求心ポンプ、回転ポンプ、ねじポンプ、シリンジポンプ、回転ベーンポンプ、歯車ポンプ、ローブローターポンプ、ピストンポンプ、円周流ポンプ（circumferential pump）、軸流ポンプ、ブラダーポンプ、カンチレバーポンプ、遠心ポンプ、二重ダイアフラムポンプ、定量（dosing）または計量ポンプ、ドラムポンプ、手押ポンプ、ジェットポンプ、リニアポンプ、マニュアルポンプ、プランジャーポンプ、ラジアルピストンポンプ、揺動ピストンポンプ、スクロールポンプ、タービンポンプ、およびこれらの組み合わせが挙げられるがそれに限定されない。
「背圧調整器」とは、反応器を流通する流体の背圧を調整する装置(すなわち流体の背圧を増大または減少させるための装置)を意味する。いくつかの態様では、少なくとも1つの背圧調整器が流通式反応器、ダイアフィルター(diafilter)、および/または限外濾過器の下流に位置する。
「限外濾過システム」とは、低分子量カットオフ手段(例えばシートまたは膜)を備える濾過装置を意味し、本発明の生成物を含む流体流が加圧下でそこを流通することでシクロデキストリン誘導体の大部分を含有する濾液が得られる。
「ダイアフィルトレーションシステム」とは、低分子量カットオフ手段(例えばシートまたは膜)を含む濾過装置を意味し、本発明の生成物を含む流体流が加圧下でそこを流通することでシクロデキストリン誘導体の大部分を含有する保持液が得られる。
限外濾過に使用される膜は、ダイアフィルトレーションに使用される膜と同一でも異なっていてもよい。限外濾過および/またはダイアフィルトレーションシステムにおける使用に好適な膜材料としてはポリフッ化ビニリデン、ポリスルホン、酢酸セルロース、およびこれらの組み合わせが挙げられるがそれに限定されない。例示的な限外濾過およびダイアフィルトレーションの装置および膜としては、MILLIPORE(マサチューセッツ州ビレリカ)、PALL Corp.(ニューヨーク州イーストヒルズ)、KOCH Membrane Systems(マサチューセッツ州ウィルミントン)、およびNORIT Membrane Technology B.V.(オランダEntshede)が販売するものが挙げられる。いくつかの態様では、濾過装置は限外濾過システムとダイアフィルトレーションシステムとの両方として動作する。
濾過システムは同一のまたは異なるサイズ排除膜を含みうる。いくつかの態様では、本発明の濾過システムで使用される膜は、名目分子量カットオフ値500ダルトン(「Da」)〜5,000Da、500Da〜4,000Da、500Da〜3,000Da、500Da〜2,500Da、500Da〜2,000Da、750Da〜2,500Da、1,000Da〜2,500Da、1,000Da、1,500Da、2,000Da、2,500Da、または3,000Daを有する。
いくつかの態様では、好適な膜の名目(または平均)孔径は1nm〜200μm、1nm〜100μm、1nm〜50μm、0.01μm〜20μm、0.01μm〜10μm、0.01μm〜1μm、0.01μm〜0.5μm、0.01μm〜0.25μm、0.22μm、または0.45μmである。2つまたはそれ以上の濾過システムを用いる場合、2つまたはそれ以上の濾過システムの背圧は、同一でも異なっていてもよく、1つまたは2つの背圧調整器によって制御可能である。例えば、背圧調整器は2つまたはそれ以上の濾過システムの間および最後の濾過システムの下流に配設可能である。
ダイアフィルトレーションシステムの膜の圧力および孔径は、保持液中のシクロデキストリン誘導体の相当な部分を保持するように、かつ生成物から濾液への低分子量不純物の移動を促進するように選択される。他方、限外濾過システムの膜の圧力および孔径は、生成物から濾液へのシクロデキストリン誘導体の移動を促進するように、かつ保持液中の粒子材料または未溶解材料の相当な部分を保持することで生成物媒質を浄化するように選択される。
一般に、「液-液抽出システム」とは、本発明の生成物を含む流体流と抽出流体との間の境界を画定する高透過性の膜、シート、またはバリアを有する流通式システムを意味する。成分は、生成物を含む流体流から抽出流体に拡散する。抽出流体は任意の水性液体または非水性液体でありうる。いくつかの態様では、抽出流体は、生成物を含む流体流に対して不混和性、部分混和性、または混和性である。いくつかの態様では、生成物を含む流体流は水性であり、抽出流体は水不混和性または部分的に水混和性の有機液体を含む。
図5は、出発物質システム(2)および反応後処理システム(3)を含む機器集合体(1)の図を示す。出発物質システムは、対応するポンプ(それぞれ5a、5b、5c)および弁(それぞれ7a、7b、7c)を有する3つの出発物質供給源(6a、6b、6c)を含む。2つの出発物質の一部(6aおよび6bからの)を流通式混合機(8a)に導通することで混合物が形成され、混合物を別の流通式混合機(8b)に導通し、そこで混合物を第3の出発物質(6cからの)の一部と混合することで流動供給原料媒質が形成される。これを、センサ応答式制御器(10b)が操作可能に接続された流通式センサ(10b)に導通する。センサは媒質の性質を決定するように適応しており、センサ応答式制御器は必要に応じて出発物質システム(2)の何らかの局面を制御(変更または維持)するように適応している。例えば、センサ応答式制御器は1つもしくは複数の出発物質の供給速度を変更することができる。流動供給原料を、流通式反応器または熱交換器の一態様と等価であると考えることができる流通式加熱装置(9a)、および熱交換器の一態様と等価であると考えることができる任意の流通式冷却装置(9b)に導通する。任意の冷却後、粗生成物を収集容器に導通する。機器集合体は、流通式反応器を流通する反応液を標的の(または所定の)範囲内に維持することを支援する圧力調整器も含む。
機器集合体は、さらなるセンサおよびセンサ応答式制御器システム(10a、10c、10d)を含みうる。それらのシステムはいずれも、そこに導通される液体の1つもしくは複数の性質を独立して感知、検出、モニタリング、および/または決定することで、そこから上流または下流の工程用機器の性能を制御または維持するために使用することができる。例えば、液体のpHを決定するために、および供給物へのアルカリ化剤、酸性化剤、または緩衝剤の供給を制御するために、1つもしくは複数のシステムを使用することができる。1つもしくは複数の出発物質の供給速度を制御するために1つもしくは複数のシステムを使用することができる。反応段階中、滅菌段階中、分離段階中、単離段階中、および/または精製段階中に液体が曝露される圧力を制御するために1つもしくは複数のシステムを使用することができる。
図6は、対応するポンプ(それぞれ16a、16b、16c)を有する3つの出発物質供給源(17a、17b、17c)、および単一のマルチポート弁を含む、本発明の機器集合体(15)の図を示す。センサ応答式制御器(19)は、そこを通過する流動供給原料の1つもしくは複数の性質を決定するものであり、流動供給原料が所望のまたは標的の性質を有するように、操作可能に(30)に接続されてポンプ(16a、16b、16c)を制御する。供給原料は流通式混合機(20)、流通式熱交換器(21)、および流通式反応器(22)を通過し、これら3つの構成要素は代わりに組み合わせ混合機、熱交換器、および流通式反応器(23)の一部であってもよい。粗生成物は反応器を出て、任意の熱交換器(25)に導通され、熱交換器は液/液抽出器(26)に通す前に加熱または冷却することができる。抽出器からの部分精製(部分処理)生成物を、液体媒体供給源(24)を含みうる組み合わせダイアフィルトレーション/限外濾過システム(27)に導通する。圧力調整器(28)はシステム(27)または集合体全体(15)の背圧を制御する。精製後、精製物流は収集容器(29)に導通され、そこで収集される。図示しないが、システムはさらなるポンプまたは他の工程用機器を備えうる。
図7は、それぞれそれ自体の熱交換器を有する3つの出発物質供給源と、組み合わせ混合機-熱交換器-流通式反応器システム(23)と、精製/分離カラムシステム(36)、限外濾過システム(37)、液-液抽出システム(39)、および噴霧乾燥機(40)を備えるさらなる反応後機器とを備える、本発明の模式的機器集合体(35)を示す。カラムは、例えば発色剤、未反応置換基前駆体、分解もしくは加水分解置換基前駆体、1つもしくは複数の反応副生成物、塩、紫外線活性物質、またはこれらの組み合わせの除去のために、生成物媒質中のシクロデキストリン誘導体生成物から1つもしくは複数の不純物を分離するために使用する。カラムシステムは1つもしくは複数のカラムを備えうる。限外濾過システム(37)は、未反応シクロデキストリン出発物質、塩、発色剤、未反応置換基前駆体、分解もしくは加水分解置換基前駆体、1つもしくは複数の反応副生成物、紫外線活性物質、またはこれらの組み合わせを除去するために使用する。液/液抽出システム(39)は、抽出流体供給源(38)および相分離膜を含み、かつ相分離膜は、生成物および抽出流体を相反する側に維持するがこれらの界面接触を可能にし、これにより生成物中の望ましくない成分が抽出流体中に抽出される。固体シクロデキストリン誘導体を収集するための固形物収集容器(41)を有する噴霧乾燥機(40)によって精製物から液体を除去することで、シクロデキストリン誘導体を単離する。
図8は、3つの出発物質供給源(47a、47b、47c)、対応するポンプ(それぞれ46a、46b、46c)、混合機(48)、組み合わせ熱交換器-流通式反応器システム(49)、ダイアフィルトレーションシステム(51)、限外濾過システム(55)、液-液抽出システム(53)、固定床精製システム(54)、および噴霧乾燥機を備える、本発明の模式的機器集合体を示す。混合機(48)は供給原料を反応器(49)に入る前に混合する。センサ応答式制御器(50)は出発物質供給源のポンプに操作可能に接続されている。ダイアフィルトレーションシステム(51)は、生成物流中の未反応シクロデキストリン出発物質、不純物、反応副生成物、および他の望ましくない低分子量成分を除去するために使用する。限外濾過システム(55)は、部分的に精製された生成物媒質を浄化するために使用する。固定床精製システム(54)は、吸着媒体の固定床上に吸着可能な不純物(発熱物質、発色剤、アミノ酸、タンパク質、および他の望ましくない成分などの)を除去するために使用する。いくつかの態様では、固定床は粉末媒体、粒子媒体、または樹脂結合媒体を含む。例えば、固定床は活性炭でありうる。
図9Aは、図8に示す機器集合体の代替となる機器集合体(60)の模式図を示す。図9Aを参照すると、混合機(48)と組み合わせ熱交換器-流通式反応器(49)との組み合わせによって混合機-熱交換器-流通式反応器システムが設けられる。
図9Bは、機器集合体の別の代替態様(61)を示す。図9Bを参照すると、2つの出発物質システム(62a、62b)を混合機中で組み合わせ、第1の組み合わせ混合機-熱交換器-流通式反応器システム(23a)に通すことで、シクロデキストリン誘導体および未反応シクロデキストリン出発物質を含む第1の生成物が得られる。出発物質供給源(62a)はシクロデキストリン誘導体と触媒との混合物を含みえて、出発物質供給源(62b)は置換基前駆体を含みうる。あるいは、出発物質供給源(62a)はシクロデキストリン誘導体と置換基前駆体との混合物を含みえて、出発物質供給源(62b)は触媒を含みうる。第1の生成物は、さらなる置換基前駆体および/またはさらなる触媒(63a)と共に処理し、第2の組み合わせ混合機-熱交換器-流通式反応器システム(23b)に導通することができ、このシステムはセンサ応答式制御器/センサ組み合わせ(63c)によって制御することができる。この特定の集合体は、最初に形成されたシクロデキストリン誘導体の置換度を増大させるために、ならびに/または精製および/もしくは単離前に生成物流中のシクロデキストリン誘導体の全体的収率を増大させるために好適である。
図10は、図8に示すペア型システムなどのダイアフィルトレーションシステム(27a)および限外濾過システム(27b)を備える精製システムの模式図を示す。
図11Aおよび図11Bは、組み合わせダイアフィルトレーション/限外濾過システムを操作する2つの異なるモードを示す。この態様では、システムは、ダイアフィルターまたは限外濾過器として操作される1つもしくは複数の濾過装置を備える。図11Aを参照すると、濾過装置(65)はダイアフィルトレーションシステムとして役立ち、ここで生成物は矢印Aの方向で濾過装置に導通されて保持液中に維持され、保持液は矢印Bの方向で装置を出る。部分精製物はさらなる処理のために矢印B1の方向に向けられ、導通される。同時に、生成物中の液体媒体の成分の一部は濾過膜を通過し、矢印Cの方向で濾液として装置を出る。
濾過システム(65)中の弁の配設を制御することによって、濾過システムを限外濾過システムとして操作することもできる。図11Bを参照すると、生成物は濾過システム中に導通され(矢印A)、媒質の大部分は濾過膜を通過してシステムを濾液として出て(矢印)、濾液はさらなる処理のために下流に(矢印C2)導通される。膜を通過しない生成物の部分は濾過システムを保持液として出る(矢印B)。
限外濾過操作およびダイアフィルトレーション操作は、公知の方法または本明細書に開示される方法に従って行うことができる。限外濾過システムおよびダイアフィルトレーションシステムは独立して1回通過(単回通過)モードまたは再循環モードで操作される。1回通過モードでは、生成物の一部を濾過装置に1回通過させ、さらなる処理のために下流に導通する。再循環モードでは(図15)、生成物の一部を濾過装置に繰り返し通過させる。濾過システム(75)は、生成物を濾過装置に導通し(矢印A)、次に保持液を再循環して(矢印F)、濾過装置中への再流入(矢印A)のために生成物に戻すことによって、ダイアフィルターとして再循環モードで操作することができる。再循環容器(77)は、濾過装置を通じて再循環される保持液を一時的に保持するための保持タンクとして濾過システム内に含まれうる。保持液(部分精製物媒質)は、物性(媒質中のある成分の含有量などの)の標的終点を実現した時点で、矢印HおよびJに従って下流処理システム(P)に導通される。
濾過システム(75)は、生成物を濾過装置の濾過膜に通して(矢印A)、次に濾液を再循環して(矢印E)、濾過装置中への再流入(矢印A)のために生成物に戻すことによって、限外濾過器として再循環濾過で操作することもできる。再循環容器(76)は、濾過装置を通じて再循環される濾液を一時的に保持するための保持タンクとして濾過システム内に含まれうる。濾液(部分精製物媒質)は、物性(媒質中のシクロデキストリン誘導体の濃度などの)の標的終点を実現した時点で、矢印GおよびJに従って下流処理システム(P)に導通される。
濾過システムは、流通式反応器に導通的に接続されていてもよく、それとは別個でもよい。濾過システムは、流通式反応器システムの操作モードとは独立した連続モード、半連続モード、またはバッチモードで操作可能である。いくつかの態様では、流通式反応器システムを連続モードまたは半連続モードで操作し、濾過システムを連続モードまたは半連続モード、および1回通過モードまたは再循環モードで操作する。いくつかの態様では、流通式反応器システムを連続モードまたは半連続モードで操作し、濾過システムをバッチモード、および1回通過モードまたは再循環モードで操作する。
濾過システムは、並列配置および/または直列配置の2つまたはそれ以上の濾過装置を備えうる。2つまたはそれ以上の濾過装置は同時操作、順次操作、または重複操作が可能である。それらはダイアフィルトレーションシステムまたは限外濾過システムとして個々にかつ独立して操作してもよい。いくつかの態様では、機器集合体は(1) 1つもしくは複数のダイアフィルトレーションシステム; (2) 1つもしくは複数の限外濾過システム; (3) ダイアフィルトレーションシステムおよび限外濾過システムとしてそれぞれ独立して操作可能な1つもしくは複数の濾過システム; または(4) これらの組み合わせを備える。
ダイアフィルトレーションおよび限外濾過の順序は工程内で必要に応じて変動させることができる。いくつかの態様ではダイアフィルトレーションを限外濾過の前に行い、他の態様では限外濾過をダイアフィルトレーションの前に行う。
図12は、再循環濾過システム(65)および再循環並列式固定床精製システム(67a、67b)を備える反応後処理システムの流れ図を示す。再循環濾過システムは、再循環された部分精製物を一時的に保持するための、および場合によってはそれと反応器から導通された粗生成物とを混合するための、保持タンク(68)を備える。固定床精製システムは2つまたはそれ以上の並列式固定床精製装置を備える。部分精製物は一方または両方の精製装置に導通される。流出液は保持タンク(69)に収集され、再循環操作中はそこに一時的に保持される。精製システムを1回通過モードで操作する場合、保持タンク(69)は任意による。
図13は、3つの出発物質供給源(47a、47b、47c)、3つの対応するポンプ(46a、46b、46c)、弁(62a、62b、62c)、センサ応答式制御器/センサ組み合わせ(10b、66c)、組み合わせ混合機-熱交換器-流通式反応器システム(23)、ダイアフィルトレーションシステムおよび限外濾過システムとして操作可能な濾過システム(65)、固定床精製システム(67a、67b)、噴霧乾燥機(40)、ならびに収集容器(41)を含む、本発明の機器集合体(61)の流れ図を示す。この集合体は、混合エーテルシクロデキストリン誘導体を供給するため、生成物媒質中のシクロデキストリン誘導体の収率を増大させるため、および/または生成物媒質中の未反応シクロデキストリン出発物質の量を減少させるために使用することができる。
図14は、複数の出発物質供給源(47a、47b、47c)、複数の対応するポンプ(それぞれ46a、46b、46c)、複数の弁(62a、62b)、組み合わせ混合機-熱交換器-流通式反応器システム(23)、抽出流体供給源(38)およびポンプを有する任意の液-液抽出装置(39)、限外濾過システム(27b)、固定床精製システム(54)、圧力調整器(28)、流体濃縮機(71)、ならびに収集容器(41)を含む、本発明の機器集合体(70)の流れ図を示す。限外濾過システムは、ダイアフィルトレーションシステムおよび限外濾過システムとして操作可能な濾過システム(65)で置き換えることができる。流体濃縮機(71)は、精製物から液体媒体を除去することでそれを濃縮する。好適な流体濃縮機としてはロータリーエバポレーター、ドラム乾燥機、真空ドラム乾燥機、噴霧凝集機（spray agglomerator）、噴霧乾燥機、または棚型乾燥機が挙げられる。
上記の説明および以下の実施例を考慮して、当業者は特許請求される本発明を過度の実験なしに実施できると考えられる。本発明の組成物および製剤の調製用の特定の手順を詳述する以下の実施例を参照すれば、前述の事項がよりよく理解されると考えられる。これらの実施例に対して行われるすべての言及は例示を目的とする。以下の実施例は網羅的であると考えるべきではなく、本発明が想定する多くの態様のうちのいくつかのみを単に例示するものである。
実施例1
単峰性分布プロファイルを有するシクロデキストリン誘導体の調製
本発明の機器集合体を使用して以下の通りにシクロデキストリン誘導体組成物を調製した。シクロデキストリン出発物質供給源を、シクロデキストリン出発物質濃度が約10重量%〜約95重量%となるように水性液体媒体に添加した。アルカリ化剤供給源をシクロデキストリン出発物質および液体媒体に、pHを約9〜約13またはそれより高いpHに上昇させるために十分な量で、かつアルカリ化剤対シクロデキストリン出発物質のモル比約1:1〜約16:1またはそれを上回るモル比で添加して、アルカリ性シクロデキストリン含有水性媒質を形成した。置換基前駆体供給源(未希釈または希釈)を用意した。導管中でアルカリ性シクロデキストリン含有水性媒質の一部を置換基前駆体の一部とインラインで接触させて、置換基前駆体対シクロデキストリン出発物質のモル比が約1:1〜約15:1の範囲である流動供給原料を形成した。供給原料の一部を場合によっては導管中にある間に混合した。流動供給原料の一部を、約40℃〜約200℃の範囲の反応器内温を有する流通式反応器に、約0.5秒間〜約2時間の範囲の滞留時間および約10psi〜約200psiの圧力で導通して(送出して)、水性液体媒体中の誘導体化シクロデキストリン、ならびに場合によっては1つもしくは複数の反応副生成物、未反応シクロデキストリン出発物質、未反応置換基前駆体、分解もしくは加水分解置換基前駆体、および/または塩を含む粗生成物を形成した。場合によっては粗生成物を酸性化剤またはアルカリ化剤を添加することでクエンチした。次に粗生成物を、サイズ排除膜(名目上約約1000Da)を備えた濾過装置を使用するダイアフィルトレーション(分割式またはバッチ式)に供して、低分子量不純物を除去し、部分精製物を形成した後、これをサイズ排除膜を備えた濾過装置を使用する限外濾過(分割式またはバッチ式)に供して、微粒子を除去し(浄化)、場合によって部分精製物媒質を濃縮した。限外濾過部分精製物を吸着剤による処理によってさらに精製して(分割式またはバッチ式)、精製物を形成し、これを場合によって滅菌した。次に精製物をそのまま保存し(シクロデキストリン誘導体を含む水溶液として)、または、生成物中の液体媒体の量を減少させるかもしくは精製物から液体媒体を除去する液体除去(もしくは減量)段階に供した後、保存した。
シクロデキストリン誘導体は単峰性分布プロファイル、および約1〜約10の範囲の平均置換度を有していた。粗生成物中のシクロデキストリン誘導体の収率は約75%〜約100%の範囲であり、プロセスの完了後のシクロデキストリン誘導体の全体的収率は約60%〜約99%であった。
実施例2
二峰性分布プロファイルを有するシクロデキストリン誘導体の調製
本発明の機器集合体を使用して以下の通りにシクロデキストリン誘導体組成物を調製した。シクロデキストリン供給源および置換基前駆体供給源を水性液体媒体中で混合して出発物質混合物を得た。水性液体媒体中アルカリ化剤供給源も用意した。アルカリ化剤含有媒体の一部を、pHを9または9超に上昇させるために十分な量、およびアルカリ化剤対シクロデキストリンのモル比約8:1またはそれを上回るモル比で出発物質混合物の一部とインラインで接触させ、混合して、導管中に流動供給原料を形成した。供給原料の一部を場合によっては導管中にある間に混合した。流動供給原料の一部を実施例1で詳述したように流通式反応器に導通して(送出して)、シクロデキストリン誘導体、水性液体媒体、ならびに場合によっては1つもしくは複数の反応副生成物、未反応シクロデキストリン出発物質、未反応置換基前駆体、分解もしくは加水分解置換基前駆体、および/または塩を含む粗生成物を形成した。次に粗生成物を実施例1で詳述したように処理した。
本方法のシクロデキストリン誘導体は二峰性分布プロファイル、および約1〜約10の範囲の平均置換度を有していた。当初の粗生成物中のシクロデキストリン誘導体の収率は約65%〜約99%の範囲であり、プロセスの完了後のシクロデキストリン誘導体の全体的収率は約60%〜約98%であった。
実施例3
SBE-β-CD誘導体の調製
SBE-β-CD誘導体を実施例1に従って以下の通りに調製した。出発物質は非置換β-シクロデキストリン出発物質、ブタンスルトン(置換基前駆体)、水酸化ナトリウム(触媒およびアルカリ化剤)、ならびに水(液体媒体)を含んでいた。ブタンスルトンは未希釈にて液体形態で使用した。β-シクロデキストリン(例えば100g、水分補正済)、NaOH(例えば33g)、および水(例えば222g)を混合することで、シクロデキストリン出発物質(30% w/w)を含むアルカリ性溶液を調製した。ブタンスルトンの分子量は136.17g/モルであり、その密度は1.331g/mLであり、したがって未希釈ブタンスルトンの濃度は9.77Mであった。
使用したインラインFRX(商標)400システム機器集合体(マサチューセッツ州チャールズタウン、Syrris)は、2つもしくは3つの出発物質供給ポンプ(1つはブタンスルトン用、1つはアルカリ性β-シクロデキストリン溶液用); 内部容積1mLを有する流通式反応器セル; 背圧調整器; 導管としてのプラスチック管または金属管; および生成物媒質を収集するための収集容器を含んでいた。流通式反応器を通過する前の供給原料溶液のpHは約13とした。反応パラメータおよびストイキオメトリーを表7に示す。すべての反応に関する滞留時間を1分とし、NaOH:β-CDの比(触媒/アルカリ化剤対シクロデキストリン出発物質の比)を9.5:1とした。変動させたパラメータは、スルホアルキル化剤(ブタンスルトン、「BS」)の流量、β-シクロデキストリン試薬流の流量、スルホアルキル化剤対シクロデキストリン出発物質の比、および反応温度を含んでいた。
（表７）
Figure 0006956767
実施例4
SBE-β-CD誘導体の調製
10% w/wのβ-シクロデキストリンを含有するアルカリ性シクロデキストリン出発物質含有溶液を使用した以外は実施例3の手順に従った。アルカリ性溶液はβ-シクロデキストリン、NaOH、および水を混合することで調製した。この手順に従って調製したシクロデキストリン誘導体、およびこの手順のための工程パラメータを以下に詳述する。
反応パラメータおよびストイキオメトリーを表8に示す。すべての反応に関する滞留時間を1分とし、NaOH:β-シクロデキストリンの比(触媒/アルカリ化剤対シクロデキストリン出発物質の比)を11:1とした。変動させたパラメータは、スルホアルキル化剤(ブタンスルトン、「BS」)の流量、β-シクロデキストリン試薬流の流量、スルホアルキル化剤対シクロデキストリン出発物質の比、および反応温度を含んでいた。
（表８）
Figure 0006956767
実施例5
SBE-β-CD誘導体の調製
16mL流通式反応器(Syrris(商標)管型反応器、16mL)を使用した以外は実施例3の手順に従った。この手順に従って調製したシクロデキストリン誘導体、およびこの手順のための工程パラメータを以下に詳述する。ブタンスルトンおよびβ-CD/NaOH溶液の合計流量を0.5mL/分、1.0mL/分、または2.0mL/分とし、これにより滞留時間はそれぞれ32分、16分、または8分となった。NaOH対β-シクロデキストリン出発物質のモル比は9.5:1とした。他の反応パラメータおよびストイキオメトリーを表9に示す。
（表９）
Figure 0006956767
* インライン混合機、具体的には静的マルチチャンネルクロスフローチップ(内部容積1mL; Syrris(商標))で行った反応を示す。
実施例6
SBE-β-CD誘導体の調製
ブタンスルトン(BS)およびβ-CD/NaOH溶液の合計流量を0.5mL/分、1.0mL/分、および2.0mL/分の間で変動させ、16mL流通式反応器を使用した以外は実施例3の手順に従った。静的二方向混合ユニオンを使用して混合を行った。NaOH対β-シクロデキストリン出発物質のモル比はすべての反応で9.5:1とした。すべての反応は100℃で行った。他の反応パラメータおよびストイキオメトリーを表10に示す。
（表１０）
Figure 0006956767
実施例7
SBE-β-CD誘導体の調製
ブタンスルトン(BS)およびβ-CD/NaOH溶液の合計流量を以下に示す通りに変動させた以外は実施例3の手順に従った。すべての反応の温度は140℃とし、NaOH対β-シクロデキストリン出発物質のモル比はすべての反応で9.5:1とした。他の反応パラメータおよびストイキオメトリーを表11に示す。
（表１１）
Figure 0006956767
実施例8
SBE-γ-CD誘導体の調製
γ-シクロデキストリンをシクロデキストリン出発物質として使用した以外は実施例3の手順に従った。ブタンスルトンおよびγ-CD/NaOH溶液の合計流量を1mL/分とし、これにより滞留時間を1分とした。反応温度は120℃とし、NaOH対γ-シクロデキストリン出発物質のモル比はすべての反応で9.5:1とした。他の反応パラメータおよびストイキオメトリーを表12に示す。
（表１２）
Figure 0006956767
実施例9
混合SBE-γ-CDおよびSBE-β-CD誘導体の調製
γ-シクロデキストリンおよびβ-シクロデキストリンをいずれもシクロデキストリン出発物質として使用した以外は実施例3の手順に従った。供給源溶液中のシクロデキストリン出発物質の濃度はβ-シクロデキストリン30%(w/w)およびγ-シクロデキストリン30%(w/w)とした。ブタンスルトンおよびシクロデキストリン/NaOH溶液の合計流量を1mL/分とし、これにより滞留時間を1分とした。
β-シクロデキストリン溶液およびγ-シクロデキストリン溶液は別々に得た。
γ-シクロデキストリン(γ-CD)の30% w/w溶液は水147当量およびNaOH 9.5当量に溶解させることで調製し、β-シクロデキストリン(β-CD)の30% w/w溶液は水125当量およびNaOH 9.5当量に溶解させることで調製した。したがって、NaOH対γ-シクロデキストリン出発物質のモル比はすべての反応で9.5:1とした。他の反応パラメータおよびストイキオメトリーを表13に示す。
（表１３）
Figure 0006956767
実施例10
SBE-β-CD誘導体の調製
2つのインライン反応器を含むように実施例3の方法を修正した。ブタンスルトン反応混合物を2つのバッチに分割し、これらを第1の反応器と第2の反応器との間で分配した。したがって、ブタンスルトンの第1の部分をβ-CD/NaOH溶液と混ぜ合わせ、第1の1mLインライン反応器に通して第1の反応生成物を形成した。次に第2の1mLインライン反応器中でブタンスルトンの第2の部分を第1の反応生成物と混ぜ合わせて最終誘導体化SBE-β-CD反応生成物を形成した。各反応器中の滞留時間は1分とし、総滞留時間は2分とした。NaOH対β-シクロデキストリン出発物質のモル比はすべての反応で9.5:1とし、各反応器中の反応温度は140℃とした。他の反応パラメータおよびストイキオメトリーを表14に示す。
（表１４）
Figure 0006956767
第2の反応器中の工程溶液にNaOHの第2の部分を追加することで上記工程条件を修正した。各反応器中の滞留時間は1分とし、総滞留時間は2分とした。NaOH対β-シクロデキストリン出発物質の出発モル比はすべての反応で9.5:1とし、各反応器中の反応温度は140℃とした。他の反応パラメータおよびストイキオメトリーを表15に示す。
（表１５）
Figure 0006956767
実施例11
SBE-EE-β-CD誘導体の調製
2つの置換基前駆体、すなわちブタンスルトン(BS)および硫酸ジエチル(DES)を使用した以外は実施例3の方法に従った。形成されたシクロデキストリン誘導体は、スルホブチル置換基の平均置換度約4およびエチル置換基の平均置換度約2を有するスルホブチルエーテル-エチルエーテルシクロデキストリンであった。置換基前駆体を2つの別々の反応流として調合し、これをNaOH/β-CD溶液の一部に別々にかつ順次添加して流動供給原料を形成し、これを1mLインライン反応器中に導通した。滞留時間は0.88分(約52秒)とした。NaOH対β-シクロデキストリン出発物質の出発モル比はすべての反応で9.5:1とし、各反応器中の反応温度は140℃とした。他の反応パラメータおよびストイキオメトリーを表16に示す。
（表１６）
Figure 0006956767
実施例12
SBE-β-CD誘導体の調製
平均置換度が異なるスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン誘導体を実施例1に従って調製した。出発物質はシクロデキストリン出発物質としてのβ-シクロデキストリン、置換基前駆体としてのブタンスルトン(BS)、触媒(アルカリ化剤)としての水酸化ナトリウム、および液体媒体としての水を含んでいた。ブタンスルトンは未希釈にて液体形態で使用した。ブタンスルトン(36g)、β-シクロデキストリン(30g; 30% w/w)、および水(34mL)を高剪断混合機(例えばローターステータまたは超音波プローブ)を使用して混合して第1の液体供給原料を形成した。50% w/w水酸化ナトリウム水溶液(NaOH 11.6g)を第2の液体供給原料とした。
第1および第2の液体供給原料をインラインFRX(商標)400システム(マサチューセッツ州チャールズタウン、Syrris)中で混ぜ合わせて、反応させた。2つの出発物質供給ポンプ(1つはBS/β-CD供給原料用、1つはアルカリ性供給原料用)を用いて、内部容積1mLを有する流通式反応器セル(マイクロリアクタ)に供給原料を流入させた。システムは、背圧調整器、導管としてのプラスチック管、および反応生成物を収集するための収集容器も備えていた。流通式反応器を通過する前の供給原料溶液のpHは約9〜13とした。以下の条件下で第1の液体供給原料の一部を第2の液体供給原料の一部と連続的に混ぜ合わせ、インライン反応器に導通して特定のシクロデキストリン誘導体を形成した。出発物質中のβ-シクロデキストリンの濃度は60%〜80% w/wの範囲とした。
実施例13
流通式マイクロ波反応器を使用するSBE-β-CDの調製
マイクロ波加熱式垂直流通式反応器を備えたFlowSynth(コネチカット州シェルトン、Milestone Microwave Laboratory Systems)機器集合体を使用して連続流反応を行った。試薬を反応器の下部からマイクロ波室を通じて反応器の上部におよび水冷式熱交換器中に送出した。β-シクロデキストリン(1当量)を水、NaOH(11当量)、およびブタンスルトン(4.5当量)と混合して懸濁液を形成し、これを流量25mL/分でマイクロ波室に送出した。マイクロ波室は、反応液を165℃に加熱するように設定した。反応液の滞留時間は8分とした。粗生成物の画分を出口から5分おきに収集し、収集直後に2M HClで中和した。各画分のキャピラリー電気泳動図を得た。SBE-β-CDの平均置換度、および粗生成物中のSBE-β-CDの収率を決定した。表17に要約する。
（表１７）
Figure 0006956767
実施例14
濃縮供給原料媒質を使用するSBE-β-CDの調製
以下のパラメータを改変した以外は実施例3の方法に従っている。(a) β-シクロデキストリン出発物質の濃度を60%〜80% w/wの範囲とした。(b) NaOH対β-シクロデキストリンのモル比を9.5超:1に増大させることができる。(c) ブタンスルトン対β-シクロデキストリンのモル比を12:1超に増大させることができる。(d) NaOH対ブタンスルトンのモル比を1超:1に増大させることができる。(e) NaOH/β-シクロデキストリン反応物混合物をブタンスルトンとの混合前に予熱することができる。
実施例15
バッチ法とそれに続くインライン単回通過連続的限外濾過
水176当量およびNaOH 13.6当量の溶液にβ-シクロデキストリンを溶解させ、70℃に加熱しながら15分かけて1,4-ブタンスルトン(8.5当量)を添加することで、バッチ法を使用してスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンを調製した。反応を室温で終夜進行させた。次に溶液を室温に冷却し、希塩酸水溶液でpH 6.8に中和した。中和溶液を0.45μmフィルターを通じて濾過し、純度および不純物についてキャピラリー電気泳動によって分析した。
SBE-β-CDの反応生成物溶液を圧力70psigで500Da分子量カットオフ円形膜(表面積=0.8〜1.8cm2)を備えたFLEX(SYRRIS(登録商標)システム)限外濾過流通式装置に通した。膜を通じる流量を1mL/分〜0.5mL/分に維持した。反応生成物溶液を水で希釈して、反応生成物10%、25%、50%、または100%を含む水溶液を得た。透過水向流の流量を1mL/分〜0.5mL/分で変動させた。粗製溶液に残留する加水分解ブタンスルトン濃度を濾過ユニットの各単回通過後に決定した。データを表18に要約する。
（表１８）
Figure 0006956767
a: 100%はインライン限外濾過の前または最中に反応生成物の希釈がなかったことを示し、一方、10%はインライン限外濾過の前または最中に反応生成物が9:1希釈されたことを示す。
* いずれも濃縮物試料2滴。
溶液を1000Da分子量カットオフ膜を使用する限外濾過によって精製した。濾液が4-ヒドロキシブタン-1-スルホン酸および/またはジナトリウムビス(4-スルホブチル)エーテルが存在しないことまたは実質的に存在しないことを示す限外濾過終点をキャピラリー電気泳動によって決定し、透過試料にほとんどまたは全くイオンが存在しない限外濾過終点をモル浸透圧濃度によって決定した。溶液を活性炭(シクロデキストリン1グラム当たり炭素0.12グラム)でさらに処理し、0.22μmフィルターを使用して濾過し、中和して、pH約6.5〜約7を有する溶液を得た。得られた溶液を回転蒸発によって30mmHg未満真空下約50℃〜約60℃で約50%溶液に濃縮した。溶液を凍結乾燥させてSBE6.8-β-CDを白色固体として得た。
実施例16
保持液の再循環を伴うインライン限外濾過
β-シクロデキストリンの水125当量およびNaOH 9.5当量溶液を調製することで、粗製スルホブチルエーテルβ-シクロデキストリンのバッチを合成した。この溶液および1,4-ブタンスルトンを、140℃に予熱した1mLガラスマイクロリアクタ中に送出した。β-シクロデキストリン溶液は流量0.82mL/分で送出し、1,4-ブタンスルトンは流量0.18mL/分で送出した(10当量)。マイクロリアクタからの出力を4N HClでpH約6.5に中和した。粗製反応混合物を純度および不純物についてキャピラリー電気泳動によって分析したところ、加水分解スルトン53.8%、β-シクロデキストリン含有量3.2%、および1,4-ブタンスルトンレベル9,680ppmを含有していた。
粗製溶液SBE-β-CDを圧力35〜50psiおよび透過液側の差圧0.15mBarでTFF Omega 650 MWCO Capsuleに複数回通して、不純物の変化を毎回決定した。保持液に残留する未反応β-シクロデキストリン、ブタンスルトン、および加水分解ブタンスルトンの濃度を濾過装置の各回通過後に測定した。以下の表19は、単回通過限外濾過を繰り返した結果を示す。
（表１９）
Figure 0006956767
実施例17
有機液体中でのSAE-CD誘導体の調製
非誘導体化シクロデキストリン出発物質、スルホアルキル化剤、および触媒を有機液体中で混ぜ合わせることでスルホブチルエーテルシクロデキストリン誘導体を調製する。
本実施例では、ピリジンは反応用の触媒および有機液体媒体の両方である。ピリジンと非誘導体化シクロデキストリン出発物質とを混ぜ合わせて反応物混合物供給源を形成する。ピリジン対シクロデキストリンのモル比は1:1〜10,000:1、1:1〜1,000:1、1:1〜100:1、1:1〜10:1、または1:1とすることができる。ブタンスルトン供給源を用意する。反応物混合物の一部とブタンスルトンの一部とを混ぜ合わせ、インライン反応器(内部容積1mLを有する)に温度50℃〜180℃および滞留時間0.1分〜2時間で導通する。ブタンスルトン対シクロデキストリンのモル比は1:1〜12:1とする。インライン反応器を通過後、スルホブチルエーテルシクロデキストリン誘導体含有溶液を含有する粗生成物を水と混ぜ合わせ、pHを酸で5〜8に低下させる。スルホブチルエーテルシクロデキストリン誘導体を本明細書に記載の工程に従って単離する。
あるいは、ピリジンおよびジメチルアミノピリジン(DMAP)が反応触媒として役立つこともある。ピリジンおよびシクロデキストリンの反応物混合物にDMAPを添加した後で溶液とブタンスルトンとを接触させることで、上記方法を修正することができる。DMAP:CDのモル比は0.1:1〜25:1、または1:1〜10:1とする。
ピリジンをブタンスルトン供給物に添加した後でブタンスルトンとシクロデキストリン混合物とを反応させることができる。ピリジン対ブタンスルトンのモル比は0.1:1〜10:1、または1:1〜5:1の範囲とする。いくつかの態様では、塩混合物の形成による反応線における凝固を防止するために、ブタンスルトン供給物中のピリジンの濃度を最小化する。いくつかの態様では、反応供給原料の均一な流動を確実にするために反応線を加熱する。
いくつかの態様では、DMAPを用いる場合、DMAPをブタンスルトン供給原料に添加した後でブタンスルトンとシクロデキストリンとを反応させることができる。DMAP対ブタンスルトンのモル比は0.1:1〜10:1、0.5:1〜2:1、0.5:1〜1.5:1、または0.9:1〜1.1:1とすることができる。DMAP-ブタンスルトン混合物が固体塩を形成する場合、反応器の反応線を加熱することで塩を融解させることができ、かつ/または極性有機液体(例えばピリジン)をDMAP-ブタンスルトン混合物に添加することができる。
実施例18
混合エーテルシクロデキストリン誘導体の調製
図13の機器集合体を使用する。以下の置換基前駆体の組み合わせを使用して特定の混合エーテルシクロデキストリン誘導体を調製する。
（表２０）
Figure 0006956767
任意のシクロデキストリン出発物質を使用することができる。任意の好適な触媒を使用することができる。触媒対シクロデキストリン出発物質のモル比は一般に0.05:1〜30:1の範囲であるか、または本明細書に別途定義の通りである。いくつかの態様では、触媒対シクロデキストリン出発物質のモル比は総置換基前駆体(両置換基前駆体の合計)対シクロデキストリン出発物質のモル比に近いかまたはそれを超える。
混合エーテルの各置換基のADSは、本明細書に記載のキャピラリー電気泳動もしくはNMR、または他の公知の方法によって決定することができる。各置換基のADSが異なる混合エーテルシクロデキストリン誘導体は、第1の置換基前駆体対第2の置換基前駆体のモル比、第1の置換基前駆体対シクロデキストリン出発物質のモル比、および/または第2の置換基前駆体対シクロデキストリン出発物質のモル比を変動させることで調製することができる。第1の置換基前駆体対第2の置換基前駆体のモル比は一般に0.05:1〜1:0.05または0.1:1〜1:0.1の範囲である。一般に、各置換基前駆体対シクロデキストリン出発物質のモル比は独立して0.05:1〜100:1、0.05:1〜75:1、0.05:1〜50:1、または0.05:1〜30:1の範囲であるが、第1の置換基前駆体対シクロデキストリン出発物質のモル比および第2の置換基前駆体対シクロデキストリン出発物質のモル比の合計は一般に1:1〜100:1、例えば最低でも0.1:1(第1の置換基前駆体対シクロデキストリン出発物質のモル比) + 0.9:1(第2の置換基前駆体対シクロデキストリン出発物質のモル比) = 1:1の範囲である。
一般に、供給原料媒質中の置換基前駆体の濃度が高いほど、シクロデキストリン誘導体中のその対応するADSが高くなる。
実施例19
シクロデキストリン出発物質の金属塩の調製
非誘導体化シクロデキストリン出発物質の金属塩は、非誘導体化シクロデキストリンを水に溶解して、そこにアルカリ化剤を添加してシクロデキストリン出発物質の金属塩の水溶液を形成することで調製することができる。水性液体を水混和性有機溶媒(アルコール、テトラヒドロフランなどのエーテル、または別の好適な溶媒などの)に添加することによって塩を析出させ、塩は濾過、遠心分離、沈殿、およびデカント、または他の公知の手段によって上澄み液から分離することができる。アルカリ化剤対シクロデキストリン出発物質のモル比は一般に本明細書において規定される範囲内である。
脱塩水12L中β-シクロデキストリン3モルにNaOHまたはKOHペレット66モルを添加する。得られた溶液を攪拌無水エタノール20Lに室温で緩徐に添加して生成物を析出させることで、ナトリウム(またはカリウム)塩Na-β-CDを単離する。スラリーを場合によって冷却しながら終夜攪拌して生成物を結晶化することができる。生成物を場合によって濾過により単離し、フィルターケーキをエタノール(場合によっては無水)で洗浄する。Na-β-CDを場合によって乾燥させる。
非誘導体化シクロデキストリンを水性液体媒体よりもむしろ有機溶媒液体媒体に入れる以外は上記方法1に従って、水性液体媒体中の代わりに有機溶媒液体媒体中でシクロデキストリンの金属塩を調製することができる。この場合、シクロデキストリンの金属塩は有機溶媒液体媒体から直接析出する。
実施例20
シクロデキストリン出発物質のアルカリ金属塩からのシクロデキストリン誘導体の調製
実施例19に従って調製したシクロデキストリン出発物質のアルカリ金属塩を場合によっては液体担体の存在下、場合によっては触媒の存在下で1つもしくは複数の置換基前駆体と反応させてシクロデキストリン誘導体を形成し、これを本明細書に記載のようにさらに処理する。置換基前駆体を含む液相または気相を使用する。液相は未希釈置換基前駆体でも置換基前駆体と液体担体との組み合わせでもよい。液体担体は有機溶媒液体担体でも非有機溶媒液体担体でもよく、水性でも非水性でもよい。気相は一般に低沸点または気体の置換基前駆体を含む。本明細書に記載の機器集合体のいずれかをこの方法において使用することができる。
総置換基前駆体対シクロデキストリン出発物質のモル比は本明細書に記載のように変動させることができる。
実施例21
Na-γ-シクロデキストリン出発物質からのSPE-CD誘導体の調製
方法1
実施例20に従って調製したNa-γ-CD出発物質を有機溶媒に入れてシクロデキストリン供給源を形成する。1,3-プロパンスルトンの一部とシクロデキストリン供給源の一部とをインラインで混合して流動供給原料媒質を形成し、これを分割式でインライン反応器に通して、SPE-γ-CDナトリウム塩を含む粗生成物を形成する。生成物は本明細書に記載のようにさらに処理することができる。
方法2
Na-γ-CD(50ミリモル)を有機溶媒(例えばエタノール、テトラヒドロフラン、ブタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ポリ(エチレングリコール)、プロピレングリコール、他の水混和性もしくは不混和性有機溶媒、またはこれらの混合物)に入れてシクロデキストリン供給源を形成する。有機溶媒は水を含有していてもよい(一般に水20重量%もしくはそれ未満、15重量%もしくはそれ未満、10重量%もしくはそれ未満、7.5重量%もしくはそれ未満、5重量%もしくはそれ未満、2.5重量%もしくはそれ未満、または1重量%もしくはそれ未満)。1,3-プロパンスルトン(500ミリモル)を用意する。シクロデキストリン供給源の一部とプロパンスルトンの一部とをインラインで混合して流動供給原料を形成し、分割式でインライン反応器に通して、SPE-γ-CDナトリウム塩を含む粗生成物を形成する。生成物は、酸性化剤を含有していてもよい水不混和性有機溶媒(例えばジエチルエーテル、ヘキサン)の添加によって粗製形態で単離することができる。あるいは、生成物は、水溶液に入れて酸性化剤または緩衝剤の添加によりpHを8未満に調製することで単離することもできる。未反応プロパンスルトンおよび他の副生成物は本明細書に記載のように除去することができる。
実施例22
Na-β-シクロデキストリン出発物質からのSBE-β-CD誘導体の調製
方法1
実施例28に従って調製したNa-β-CD出発物質を有機溶媒に入れてシクロデキストリン供給源を形成する。1,4-ブタンスルトンの一部とシクロデキストリン供給源の一部とをインラインで混合して流動供給原料媒質を形成し、これを分割式でインライン反応器に通して、SBE-β-CDナトリウム塩を含む粗生成物を形成する。生成物は本明細書に記載のようにさらに処理することができる。
方法2
ナトリウム対シクロデキストリンのモル比6:1〜10:1(または6.5:1〜10:1、6:1〜7:1、6:1〜9.5:1、6:1〜9:1、6:1〜8.5:1、6.5:1〜8:1、7:1〜10:1、7:1〜9:1、7:1〜8.5:1、7:1〜8:1)を含有するNa-β-CD(100ミリモル)を十分な有機溶媒(例えばエタノール、テトラヒドロフラン、ブタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ポリ(エチレングリコール)、プロピレングリコール、他の水混和性もしくは不混和性有機溶媒、またはこれらの混合物)に入れて、Na-β-CD濃度10重量%〜95重量%(または10重量%〜90重量%、15重量%〜85重量%、20重量%〜85重量%、25重量%〜85重量%、30重量%〜85重量%、40重量%〜85重量%、50重量%〜85重量%、もしくは60重量%〜85重量%)を含有するシクロデキストリン供給源を形成した。有機溶媒は水を含有していてもよい(一般に20重量%もしくはそれ未満、15重量%もしくはそれ未満、10重量%もしくはそれ未満、7.5重量%もしくはそれ未満、5重量%もしくはそれ未満、2.5重量%もしくはそれ未満、または1重量%もしくはそれ未満)。次に1,4-ブタンスルトン(600〜1200ミリモル、600〜1100ミリモル、650〜1100ミリモル、650〜1000ミリモル、650〜950ミリモル、650〜900ミリモル、650〜850ミリモル、650〜800ミリモル、650〜750ミリモル、または700〜800ミリモル)を用意する。シクロデキストリン供給源の一部とブタンスルトンの一部とをインラインで混合して流動供給原料を形成し(ブタンスルトン対Na-β-CDのモル比6:1〜12:1、6:1〜11:1、6.5:1〜10:1、6.5:1〜9.5:1、6.5:1〜9:1、6.5:1〜8.5:1、6.5:1〜8:1、6.5:1〜7:1、または7:1〜8:1を有する)、分割式でインライン反応器に連続的または半連続的に通して、6〜11(または6〜7、6〜10.5、6〜10、6〜9.5、6〜9、6〜8.5、6〜8、6.5〜8、6.5〜7.5、6.5〜7、もしくは6〜7)の範囲の置換度を有するSBE-β-CDナトリウム塩を含む粗生成物を形成する。生成物は、酸性化剤を含有していてもよい水不混和性有機溶媒(例えばジエチルエーテル、ヘキサン)の添加によって粗製形態で単離することができる。あるいは、生成物は、水溶液に入れて酸性化剤または緩衝剤の添加によりpHを8未満に調製することで単離することもできる。未反応1,4-ブタンスルトンおよび他の副生成物は本明細書に記載のように除去することができる。
実施例23
SBE6.1-β-CD誘導体の調製
平均置換度6.1を有するスルホブチルエーテルβ-シクロデキストリン(SBE-β-CD)を以下の手順によって合成した。β-CD(100g)をNaOH(9.4当量)と共に水(140当量)に溶解させて30% w/w β-CD溶液を供給することによって、非誘導体化β-シクロデキストリン(β-CD)を含む水溶液を調製した。1,4-ブタンスルトン(未希釈)と等量の水とを迅速に混合して50% w/w均一混合物を供給することによって第2の溶液を調製した。油浴に浸漬することで温度100℃〜110℃に調整された管型反応器(内部容量16mLを有する)中に、β-CD溶液および1,4-ブタンスルトン溶液を流入させた。β-CD溶液の流量を0.64mL/分とし、1,4-ブタンスルトン溶液の流量を0.36mL/分とした(したがって総流量を1mL/分、滞留時間を16分とした)。2つの溶液の反応器中への流量により、反応ストイキオメトリーは1,4-ブタンスルトン8当量、β-CD 1当量となった。SBE-β-CDを含む粗生成物が管型反応器を出た際にそれを収集し、ADSをキャピラリー電気泳動(CE)によって分析した。CEデータは、SBE-β-CD生成物のADSが約6.1であることを示した。
本実施例および他の実施例は、最小量の溶媒を用いかつ置換基前駆体がシクロデキストリン誘導体と迅速に反応するかまたは迅速に分解するという条件下でシクロデキストリン出発物質と置換基前駆体とを迅速に反応させることによって誘導体化シクロデキストリンを合成可能であることを実証する。さらに、これらの実施例は、シクロデキストリン誘導体は連続的な限外濾過工程および噴霧乾燥工程によって精製可能であることを示す。
実施例24
バッチ反応法によるSBE6-β-CD誘導体の調製
以下の条件下でバッチ法を使用することでSBE-β-CDを合成した。NaOH(11当量)を含有する水(157当量)にβ-CD(100g、含水量13.3%について調整)を溶解させることで、非誘導体化β-CDを含む水溶液を調製した。得られた溶液を70℃に加熱し、1回分の1,4-ブタンスルトン(8当量)を加熱β-CD溶液に送達した。1,4-ブタンスルトンの添加の5、10、30、60、120、および360分後に、得られた反応溶液を試料採取した。試料をガスクロマトグラフィー(GC)で分析した。その結果を表21に示す。
（表２１）
Figure 0006956767
1、20、30、および60分時点での反応溶液からの試料をCEを使用して分析することで、シクロデキストリン誘導体のADS対時間を決定した。反応溶液は、1、20、30および60分後のADSをそれぞれ約2.9、約5、約5、および約5.1とするシクロデキストリン誘導体を示した。
試料採取後、反応溶液を終夜攪拌し、温度を70℃超に維持した。翌朝、反応溶液を室温(約25℃)に冷却し、溶液がpH約7を示すまでHClを添加した。次に中和溶液を限外濾過および炭素処理によって精製した後、濃縮して50% w/wとした。次に濃縮溶液を凍結乾燥させて、誘導体化シクロデキストリン(SBE-β-CD、127g)を含む乾燥生成物を得た。最終生成物は、CEによって決定されるADS約6を有していた。
実施例28に従って調製したNa-β-CD出発物質を有機溶媒に入れてシクロデキストリン供給源を形成する。1,4-ブタンスルトンの一部とシクロデキストリン供給源の一部とをインラインで混合して流動供給原料媒質を形成し、これを分割式でインライン反応器に通して、SBE-β-CDナトリウム塩を含む粗生成物を形成する。生成物は本明細書に記載のようにさらに処理することができる。
結言
これらの実施例は本発明の可能な態様を例示するものである。本発明の様々な態様を上記で説明してきたが、限定ではなく例としてのみそれらを提示したことを理解すべきである。関連分野の当業者には、本発明の真意および範囲を逸脱することなく形態および詳細に様々な変化を加えることができることは明らかであると考えられる。したがって、本発明の幅および範囲は、上記の例示的な態様のいずれによっても限定されるべきではなく、添付の特許請求の範囲およびその等価物にのみ従って定義されるべきである。
雑誌論文もしくは抄録、米国特許出願公開もしくは対応する外国特許出願、発行済み特許もしくは外国特許、または任意の他の文献を含む、本明細書で引用されているすべての文献は、引用文献中で提示されているすべてのデータ、表、図面および文章を含めて、それぞれ参照により本明細書に完全に組み入れられる。

Claims (20)

  1. 第一の容器中でβ−シクロデキストリン出発物質をアルカリ化剤とバッチ式に混合して、第一の出発物質供給源を形成する工程であって、第一の容器の温度が５０℃〜１６０℃である工程；
    第二の容器にアルキルスルトンを供給して、第二の出発物質供給源を形成する工程；および
    第一および第二の出発物質供給源を混ぜ合わせ、連続的または半連続的に流通式反応器に流通させて、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンを含む粗生成物を形成する工程
    を含む、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンを調製する方法であって、
    粗生成物が、当初量の１％またはそれ未満のアルキルスルトンを含み、
    アルキルスルトンおよびβ−シクロデキストリン出発物質がモル比６：１〜１２：１で存在し、
    第一の出発物質供給源および第二の出発物質供給源が、０．５秒〜３０分の流通式反応器中の滞留時間を有し、該反応器の温度が６０℃〜１５０℃である、
    前記方法。
  2. アルキルスルトンがブタンスルトンである、請求項１に記載の方法。
  3. アルカリ化剤およびβ−シクロデキストリン出発物質がモル比１：１〜２２：１で存在する、請求項１または２に記載の方法。
  4. アルカリ化剤およびβ−シクロデキストリン出発物質がモル比４：１〜７：１で存在する、請求項３に記載の方法。
  5. アルカリ化剤およびβ−シクロデキストリン出発物質がモル比７：１〜１０：１で存在する、請求項３に記載の方法。
  6. アルカリ化剤およびβ−シクロデキストリン出発物質がモル比１０：１〜１２：１で存在する、請求項３に記載の方法。
  7. アルカリ化剤およびβ−シクロデキストリン出発物質がモル比１２：１〜１５：１で存在する、請求項３に記載の方法。
  8. アルカリ化剤が金属水酸化物である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 金属水酸化物が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、請求項８に記載の方法。
  10. 第二の出発物質供給源を予熱する工程をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 第一の容器の温度が６０℃〜１６０℃である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 第一の出発物質供給源および第二の出発物質供給源が流通式混合機内で混ぜ合わせられる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 粗生成物中に存在するあらゆる未反応のアルキルスルトンをクエンチする工程をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 粗生成物を中和する工程をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 粗生成物からスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンを分離する工程をさらに含み、該分離する工程が、濾過、遠心分離、デカント、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンを単離する工程をさらに含み、該単離する工程が、乾燥、滅菌濾過、濃縮、およびこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む、請求項１〜１５のいずれかに一項記載の方法。
  17. スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンを精製する工程をさらに含み、該精製する工程が、抽出、ダイアフィルトレーションによる濾過（diafiltrating）、透析、炭素媒体による処理、吸着媒体による処理、脱色媒体による処理、およびこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンが、粗生成物中にβ−シクロデキストリン出発物質の量に基づく７０％または７０％超の収率で存在する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンの平均置換度が３〜７である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンの平均置換度が７〜１２である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
JP2019145868A 2012-02-15 2019-08-08 シクロデキストリン誘導体のための製造方法 Active JP6956767B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021163799A JP2022000528A (ja) 2012-02-15 2021-10-05 シクロデキストリン誘導体のための製造方法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261599156P 2012-02-15 2012-02-15
US61/599,156 2012-02-15
JP2017196703A JP2018031020A (ja) 2012-02-15 2017-10-10 シクロデキストリン誘導体のための製造方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017196703A Division JP2018031020A (ja) 2012-02-15 2017-10-10 シクロデキストリン誘導体のための製造方法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021163799A Division JP2022000528A (ja) 2012-02-15 2021-10-05 シクロデキストリン誘導体のための製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2019189881A JP2019189881A (ja) 2019-10-31
JP6956767B2 true JP6956767B2 (ja) 2021-11-02

Family

ID=48984719

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014557783A Active JP6508944B2 (ja) 2012-02-15 2013-02-14 シクロデキストリン誘導体のための製造方法
JP2017196703A Pending JP2018031020A (ja) 2012-02-15 2017-10-10 シクロデキストリン誘導体のための製造方法
JP2019145868A Active JP6956767B2 (ja) 2012-02-15 2019-08-08 シクロデキストリン誘導体のための製造方法
JP2021163799A Pending JP2022000528A (ja) 2012-02-15 2021-10-05 シクロデキストリン誘導体のための製造方法

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014557783A Active JP6508944B2 (ja) 2012-02-15 2013-02-14 シクロデキストリン誘導体のための製造方法
JP2017196703A Pending JP2018031020A (ja) 2012-02-15 2017-10-10 シクロデキストリン誘導体のための製造方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021163799A Pending JP2022000528A (ja) 2012-02-15 2021-10-05 シクロデキストリン誘導体のための製造方法

Country Status (11)

Country Link
US (4) US9751957B2 (ja)
EP (3) EP2814849B8 (ja)
JP (4) JP6508944B2 (ja)
CN (1) CN104271605B (ja)
DK (2) DK2814849T3 (ja)
ES (1) ES2774901T3 (ja)
HK (1) HK1205157A1 (ja)
HU (1) HUE058834T2 (ja)
PL (2) PL3702374T3 (ja)
PT (2) PT3702374T (ja)
WO (1) WO2013123254A1 (ja)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7635773B2 (en) 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
DK2814849T3 (da) * 2012-02-15 2020-03-09 Cydex Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåde til fremstilling af cyclodextrin-derivater
KR20160033795A (ko) 2012-02-28 2016-03-28 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법
SG11201405163RA (en) * 2012-04-16 2014-09-26 Regeneron Pharma Methods for treating or preventing influenza virus infection by administering a serine protease inhibitor
JP6557144B2 (ja) 2012-10-22 2019-08-07 サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法
GB201312737D0 (en) * 2013-07-17 2013-08-28 Univ Greenwich Cyclodextrin
CN103694376B (zh) * 2014-01-10 2016-04-13 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种制备磺丁基醚-β-环糊精的方法
EP3149052A4 (en) * 2014-05-29 2018-01-03 UTI Limited Partnership Cyclodextrin-based polyanionic and non-ionic dendrimers
MX2017002033A (es) 2014-08-15 2017-08-14 Massachusetts Inst Technology Sistemas y metodos para sintetizar productos quimicos, incluyendo ingredientes farmaceuticos activos.
HUE063851T2 (hu) * 2014-08-22 2024-02-28 Cydex Pharmaceuticals Inc Frakcionált alkilezett ciklodextrin készítmények és eljárás ezek elõállítására és alkalmazására
WO2017059547A1 (en) * 2015-10-07 2017-04-13 Uti Limited Partnership Multifunctional polyanionic cyclodextrin dendrimers
CN106749770A (zh) * 2015-11-20 2017-05-31 天津市通航科技有限公司 一种微波辐射/碱耦合制备不同取代度磺丁基醚-β-环糊精的方法
EP3452220A4 (en) 2016-05-02 2020-01-01 Massachusetts Institute of Technology RECONFIGURABLE MULTI-STAGE CHEMICAL SYNTHESIS SYSTEM AND RELATED COMPONENTS AND METHODS
JP6907305B2 (ja) 2016-09-20 2021-07-21 イングラム マイクロ インコーポレーテッド 地域化されていない行の自動検出、修正、及び翻訳方法
CN108034010A (zh) * 2017-12-29 2018-05-15 山东滨州智源生物科技有限公司 一种羟丙基环糊精的绿色制备方法
US20190233153A1 (en) * 2018-01-26 2019-08-01 AL Pharma, Inc. Manufacturing and packaging of a sterile drug product
EP4217404A1 (en) * 2020-09-24 2023-08-02 CyDex Pharmaceuticals, Inc. Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same
WO2023023648A1 (en) * 2021-08-19 2023-02-23 Haus Bioceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing bioavailability using cyclodextrin modification
CN114262393A (zh) * 2021-12-29 2022-04-01 山东滨州智源生物科技有限公司 一种分子印迹技术去除磺丁基倍他环糊精钠中的1,4-丁烷磺内酯的方法
CN114369177A (zh) * 2021-12-31 2022-04-19 贵州省欣紫鸿药用辅料有限公司 一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法

Family Cites Families (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US472706A (en) 1892-04-12 Elias m
US2744938A (en) 1952-07-24 1956-05-08 Universal Oil Prod Co Removal of color impurities from organic compounds
US3033900A (en) 1958-03-25 1962-05-08 Pfanstiehl Lab Inc Method of preparing calcium glucoheptonate
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3426011A (en) 1967-02-13 1969-02-04 Corn Products Co Cyclodextrins with anionic properties
US3453257A (en) 1967-02-13 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin with cationic properties
US3453259A (en) 1967-03-22 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin polyol ethers and their oxidation products
JPS5953038B2 (ja) 1979-04-07 1984-12-22 メルシャン株式会社 サイクロデキストリンの製造法
NL8104410A (nl) 1981-09-24 1983-04-18 Proefstation Voor Aardappelver Werkwijze ter bereiding van cyclodextrine.
JPS5862152A (ja) 1981-10-08 1983-04-13 Microbial Chem Res Found Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法
EP0147685B1 (de) 1983-12-17 1989-04-26 Hoechst Aktiengesellschaft Ether des beta-Cyclodextrins und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
HU194939B (en) 1983-12-22 1988-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing alpha- beta- and gamma cyclodextrine of high yield capacity
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
JPS61169149A (ja) 1985-01-22 1986-07-30 Nippon Mining Co Ltd 連続鋳造方法
US4597946A (en) 1985-04-30 1986-07-01 Uop Inc. Vertical tube reactor with serial downward flow through a plurality of sets of particulate containing tubes
US6407079B1 (en) 1985-07-03 2002-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
US4920214A (en) 1986-04-16 1990-04-24 American Maize-Products Company Process for producing modified cyclodextrins
US4738923A (en) 1986-05-20 1988-04-19 American Maize-Products Company Process for producing and separating cyclodextrins
DE3789101T2 (de) 1986-12-19 1994-07-21 Sankyo Co Renin inhibierende Oligopeptide, ihre Präparation und ihre Anwendung.
US5019562A (en) 1988-01-19 1991-05-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation Growth inhibiting agent and the use thereof
US5135919A (en) 1988-01-19 1992-08-04 Children's Medical Center Corporation Method and a pharmaceutical composition for the inhibition of angiogenesis
US5760015A (en) 1988-01-19 1998-06-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Cyclodextrin compounds and methods of making and use thereof
US5658894A (en) 1989-04-23 1997-08-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions for inhibiting restenosis
US5183809A (en) 1990-02-15 1993-02-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation Cyclodextrin polymers and cyclodextrins immobilized on a solid surface
US4904306A (en) 1988-07-22 1990-02-27 American Maize-Products Company Separation and purification of gamma cyclodextrin
US5007967A (en) 1988-08-15 1991-04-16 American Maize-Products Company Separation and purification of branched beta cyclodextrins
US5173481A (en) 1989-04-03 1992-12-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Preparation of specifically substituted cyclodextrins
EP0465535B1 (en) * 1989-04-03 1998-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Regioselective substitutions in cyclodextrins
US5257985A (en) 1989-12-04 1993-11-02 Richard Puhl Multi-chamber intravenous bag apparatus
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
EP0485614B1 (en) 1990-05-21 1997-08-13 Toppan Printing Co., Ltd. Cyclodextrin derivative
JP2905573B2 (ja) 1990-06-28 1999-06-14 日本食品化工株式会社 ヒドロキシアルキル化シクロデキストリン精製物及びその製造法
FR2668163B1 (fr) 1990-10-18 1993-01-15 Orsan Procede de fabrication de beta-cyclodextrine.
JPH051102A (ja) 1991-05-29 1993-01-08 Toppan Printing Co Ltd シクロデキストリン誘導体
CN1072185A (zh) 1991-11-13 1993-05-19 美国玉米产品公司 制备非混浊型环糊精的方法
US5472954A (en) 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5324718A (en) 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
DE69322721T2 (de) 1992-09-24 1999-06-10 Terumo Corp Sulfonierte Verbindungen aus Beta-Cyclodextrinpolymer und diese enthaltendes Medikament welches die Hyperplasie von Gefässwanden hemmt
FR2705963B1 (fr) 1993-06-03 1995-07-13 Commissariat Energie Atomique Dérivés sulfonés de cyclomalto-oligosaccharides, leur procédé de préparation et support de substances actives contenant ces dérivés.
US5393880A (en) 1993-06-17 1995-02-28 American Maize-Products Company Cyclodextrin refining process
DE4333598A1 (de) 1993-10-01 1995-04-06 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten, nach dem Verfahren herstellbare methylierte Cyclodextrin-Derivate und die Verwendung der Produkte
US5479254A (en) 1993-10-22 1995-12-26 Woskov; Paul P. Continuous, real time microwave plasma element sensor
US5661151A (en) 1993-12-21 1997-08-26 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
DE4401618A1 (de) 1994-01-20 1995-07-27 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Herstellung von aminofunktionellen Cyclodextrin Derivaten
US5658390A (en) 1994-06-29 1997-08-19 American Maize-Products Company Purification of beta cyclodextrin
DE4428654A1 (de) 1994-08-12 1996-02-15 Consortium Elektrochem Ind Wasserlösliche Cyclodextrinderivate mit lipophilen Substituenten und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5550222A (en) 1994-12-14 1996-08-27 American Maize-Products Company Process for producing gamma-cyclodextrin
DE4446891A1 (de) 1994-12-27 1996-07-04 Falk Pharma Gmbh Stabile wäßrige Budesonid-Lösung
DE19505263A1 (de) 1995-02-16 1996-08-22 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Reinigung von wasserlöslichen Cyclodextrinderivaten
US5569756A (en) 1995-03-21 1996-10-29 American Maize-Products Company Purification of chemically modified cyclodextrins
FR2735136B1 (fr) 1995-06-08 1997-08-14 Roquette Freres Composition pulverulente d'hydroxypropyl-betacyclodextrine et son procede de preparation.
US5935941A (en) 1997-10-24 1999-08-10 Pitha; Josef Alkylations of cyclodextrins leading to derivatives which have a ridgidly extended cavity
US6046177A (en) 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
US5874418A (en) 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
US6033573A (en) 1997-05-29 2000-03-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Activated nutshell carbons from agricultural waste
EP0986403B1 (en) 1997-06-13 2003-11-12 Cydex Inc. Composition with extended shelf-life storage comprising cyclodextrin and drugs or prodrugs that decompose to water-insoluble components
ATE323110T1 (de) 1997-07-01 2006-04-15 Pfizer Prod Inc Verfahren zur herstellung von einem cyclodextrin
US6316613B1 (en) 1997-07-25 2001-11-13 Beckman Coulter, Inc. Chiral separation of pharmaceutical compounds with charged cyclodextrins using capillary electrophoresis
US6165484A (en) 1997-08-26 2000-12-26 Wake Forest University EDTA and other chelators with or without antifungal antimicrobial agents for the prevention and treatment of fungal infections
DK1017427T3 (da) 1997-08-26 2006-08-28 Univ Texas Anvendelse af et præparat der omfatter et chelateringsmiddel og en antimikrobiel forbindelse til behandling af biofilm
US6391862B1 (en) 1997-10-14 2002-05-21 The Texas A&M University System Chiral resolving agents for enantioseparations
AU1598399A (en) 1997-12-01 1999-06-16 Schering Corporation Injectable antifungal formulations
NZ505951A (en) 1998-02-23 2003-02-28 Cyclops Ehf A method for enhancing the complexation efficiency of a heterocyclic drug with cyclodextrin, by subjecting the heterocycloc drug to chemically reversible ring-opening
TW394749B (en) 1998-03-05 2000-06-21 Deng Jian Lang Method of manufacturing active carbon by using carbon black
AT410321B (de) 1998-08-11 2003-03-25 Tulln Zuckerforschung Gmbh Verfahren zur herstellung von cyclodextrin
US6831099B1 (en) 1999-05-12 2004-12-14 Yale University Enzyme inhibition
DE19930553A1 (de) * 1999-07-02 2001-01-11 Wacker Chemie Gmbh Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten
AU5975700A (en) 1999-07-02 2001-01-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Nasal formulation of an antifungal
TWI242015B (en) 1999-11-29 2005-10-21 Akzo Nobel Nv 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block
US6479467B1 (en) 1999-12-16 2002-11-12 Eastman Chemical Company Cyclodextrin ethers
FR2808691B1 (fr) 2000-05-12 2005-06-24 Coletica Cyclodextrines substituees preferentiellement sur leur face primaire par des fonctions acide ou amine
EP1425311A4 (en) 2001-01-11 2004-12-01 Eastman Chem Co CYCLODEXTRINSULFONATES, GUEST INCLUDING COMPLEXES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND RELATED MATERIALS
US7034013B2 (en) 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
US20030055023A1 (en) 2001-03-20 2003-03-20 Rajewski Roger A. Formulations containing etomidate and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
US6869939B2 (en) 2002-05-04 2005-03-22 Cydex, Inc. Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin
US6709746B2 (en) 2002-06-05 2004-03-23 Arteva North America S.á.r.l. Reducing concentration of organic materials with substituted cyclodextrin compound in polyester packaging materials
CA2495864C (en) 2002-08-20 2011-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Aripiprazole complex formulation and method
EP1545477A4 (en) 2002-09-13 2006-11-22 Cydex Inc CAPSULES CONTAINING AQUEOUS FILLING COMPOSITIONS STABILIZED WITH DERIVED CYCLODEXTRIN
EP1594434B1 (en) 2003-01-14 2016-09-07 Yeda Research and Development Co. Parenteral formulations of peptides for the treatment of systemic lupus erythematosus
CA2513331A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Parenteral formulations of a peptide for the treatment of systemic lupus erythematosus
BRPI0415637A (pt) 2003-10-31 2006-12-12 Univ Kansas derivados de sulfoalquil éter-alquil éter ciclodextrina
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
US20070020298A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid
US20070020196A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid prepared from a unit dose suspension
US7232818B2 (en) 2004-04-15 2007-06-19 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
LT2708225T (lt) 2004-04-23 2019-04-10 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Dpi kompozicija, turinti sulfoalkilo eterio ciklodekstrino
WO2005117911A2 (en) 2004-05-06 2005-12-15 Cydex, Inc. Taste-masked formulations containing sertraline and sulfoalkyl ether cyclodextrin
SI2030981T1 (sl) 2004-05-10 2014-11-28 Onyx Therapeutics, Inc. Spojine za inhibiranje proteasomskega encima
US7559241B2 (en) 2004-05-27 2009-07-14 Sulphco, Inc. High-throughput continuous-flow ultrasound reactor
US20060009469A1 (en) 2004-05-28 2006-01-12 Leonore Witchey-Lakshmanan Particulate-stabilized injectable pharmacutical compositions of posaconazole
KR20070029196A (ko) 2004-06-08 2007-03-13 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 고리 에스테르의 루이스 산 매개 합성
US20060045850A1 (en) 2004-08-30 2006-03-02 Qpharma, Llc Nasal delivery of cyclodextrin complexes of anti-inflammatory steroids
ATE499109T1 (de) 2004-12-07 2011-03-15 Proteolix Inc Zusammensetzung zur proteasomhemmung
US20060128653A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Chunlin Tang Pharmaceutical formulation of decitabine
TW200710091A (en) 2005-04-11 2007-03-16 Tibotec Pharm Ltd (1,10B-dihydro-2-(aminoalkyl-phenyl)-5H-pyrazolo [1,5-c][1,3]benzoxazin-5-yl)phenyl methanone derivatives as HIV viral replication inhibitors
US7893040B2 (en) 2005-07-22 2011-02-22 Oculis Ehf Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery
WO2007047253A2 (en) 2005-10-11 2007-04-26 Eastman Chemical Company Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and antifungal azole compounds
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
ES2526903T3 (es) * 2005-10-26 2015-01-16 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Composiciones de sulfoalquiléter ciclodextrina y métodos de preparación de las mismas
CN100503647C (zh) 2005-11-02 2009-06-24 南京师范大学 羟丙基-磺丁基-β-环糊精及其制备方法、分析方法以及在药学上的应用
WO2008034040A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Regents Of The University Of Minnesota Topiramate compositions and methods for their use
US20090239942A1 (en) 2006-09-15 2009-09-24 Cloyd James C Topiramate Compositions and Methods of Making and Using the Same
ES2855700T3 (es) 2007-04-27 2021-09-24 Cydex Pharmaceuticals Inc Formulaciones que contienen clopidogrel y sulfoalquil éter-ciclodextrina y métodos de uso
EP1992334A1 (en) 2007-05-08 2008-11-19 Docpharma NV/SA Storage-stable formulation of oxidation-sensitive phenolic drug, especially paracetamol, comprises aqueous drug solution deoxygenated by a temperature-controlled manufacturing process of the formulation
WO2008140782A2 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
EP2018866A1 (en) 2007-07-27 2009-01-28 Sandoz AG Pharmaceutical compositions containing voriconazole
WO2009018069A2 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Cydex Pharmaceuticals, Inc Mixtures of cyclodextrin derivatives
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
MX2010003732A (es) 2007-10-04 2010-08-09 Onyx Therapeutics Inc Inhibidores de peptido cetona epoxi de proteasa cristalina y la sintesis de ceto-epoxidos de aminoacido.
EP2214680A4 (en) 2007-10-26 2010-12-29 Rexahn Pharmaceuticals Inc PHARMACEUTICAL FORMULATION OF CLAVLANIC ACID
CA2720851A1 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Schering Corporation Oral pharmaceutical compositions in a molecular solid dispersion
JP5274878B2 (ja) 2008-04-15 2013-08-28 パナソニック株式会社 半導体装置及びその製造方法
US7635773B2 (en) 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
WO2010053487A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost
HUE047755T2 (hu) 2009-05-13 2020-05-28 Cydex Pharmaceuticals Inc Prasugrelt és ciklodextrin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás ezek elõállítására és alkalmazásra
PL2434886T3 (pl) 2009-05-29 2020-05-18 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje do wstrzykiwania melfalanu zawierające pochodną cyklodekstryny i sposoby ich wytwarzania i stosowania
US8492538B1 (en) 2009-06-04 2013-07-23 Jose R. Matos Cyclodextrin derivative salts
HRP20211686T1 (hr) 2010-06-29 2022-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulacije intravenozne otopine sa posakonazolom, stabilizirane supstituiranim beta-ciklodekstrinom
CN102040675B (zh) 2010-12-22 2012-10-03 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种羟丙基-β-环糊精的制备方法
DK2814849T3 (da) * 2012-02-15 2020-03-09 Cydex Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåde til fremstilling af cyclodextrin-derivater
KR20160033795A (ko) 2012-02-28 2016-03-28 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법
US20130303482A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Onyx Therapeutics, Inc. Cylodextrin Complexation Methods for Formulating Peptide Proteasome Inhibitors
JP6557144B2 (ja) 2012-10-22 2019-08-07 サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法
HUE063851T2 (hu) 2014-08-22 2024-02-28 Cydex Pharmaceuticals Inc Frakcionált alkilezett ciklodextrin készítmények és eljárás ezek elõállítására és alkalmazására
CN104892797B (zh) 2015-05-28 2017-03-22 天津大学 特定平均取代度磺丁基醚‑β‑环糊精的合成方法
CN104974275A (zh) 2015-07-30 2015-10-14 淄博千汇生物科技有限公司 磺烷基醚环糊精衍生物的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104271605B (zh) 2017-07-25
PL3702374T3 (pl) 2022-11-21
EP2814849A1 (en) 2014-12-24
JP2019189881A (ja) 2019-10-31
DK2814849T3 (da) 2020-03-09
EP4083075A1 (en) 2022-11-02
US10633462B2 (en) 2020-04-28
US11208500B2 (en) 2021-12-28
CN104271605A (zh) 2015-01-07
EP3702374A1 (en) 2020-09-02
EP2814849A4 (en) 2015-10-21
JP2022000528A (ja) 2022-01-04
EP2814849B1 (en) 2019-12-25
PT3702374T (pt) 2022-06-23
US20200157252A1 (en) 2020-05-21
EP2814849B8 (en) 2020-03-04
JP6508944B2 (ja) 2019-05-08
JP2018031020A (ja) 2018-03-01
JP2015507076A (ja) 2015-03-05
HUE058834T2 (hu) 2022-09-28
US20160009826A1 (en) 2016-01-14
DK3702374T3 (da) 2022-06-27
PL2814849T3 (pl) 2020-07-27
US20180051098A1 (en) 2018-02-22
PT2814849T (pt) 2020-03-04
US9751957B2 (en) 2017-09-05
US20220332853A1 (en) 2022-10-20
HK1205157A1 (en) 2015-12-11
ES2774901T3 (es) 2020-07-23
EP3702374B1 (en) 2022-03-23
WO2013123254A1 (en) 2013-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6956767B2 (ja) シクロデキストリン誘導体のための製造方法
JP6517725B2 (ja) アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法
JP6914188B2 (ja) 分画アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法
KR101314803B1 (ko) 술포알킬에테르 시클로덱스트린 조성물
EP2194068B1 (en) Cyclodextrin compound modified with folic acid, process for production thereof, drug delivery agent for targeting drug delivery system, pharmaceutical composition, and imaging agent
KR102112119B1 (ko) 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법
JP2007523887A (ja) スルホアルキルエーテル−アルキルエーテルシクロデキストリン誘導体
WO2001044305A1 (en) Cyclodextrin ethers
EP1535916B1 (en) Inclusion complexes of butylphthalide with cyclodextrin derivatives and processes for their preparation
JP2021529243A (ja) 新規なヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びそれを生成するための方法
CN102302786A (zh) β-环糊精聚合物-紫杉醇包合物的制备方法
CN115038723A (zh) 烷基化环糊精组合物及其制备和使用方法
JP2905573B2 (ja) ヒドロキシアルキル化シクロデキストリン精製物及びその製造法
CA2692493A1 (en) Cyclodextrin-based nanosponges as a vehicle for antitumoral drugs
CN102258790B (zh) 环糊精/Fe3O4磁性纳米复合体与布洛芬的包合物
CN112661874B (zh) 6-位羟丙基取代β-环糊精功能药辅助剂及其制备方法
KR102352539B1 (ko) 온도감응성이 조절되는 히드록시프로필 셀룰로오스 및 그의 제조 방법, 및 온도에 의한 약물 방출 나노입자 제조
WO2015181224A1 (en) Novel water soluble 6-thioalkyl-cyclodextrins and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190906

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190906

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190904

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200423

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20200722

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20201016

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210203

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20210326

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20210430

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210730

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20210908

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20211005

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6956767

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150