CN114369177A - 一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法 - Google Patents
一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114369177A CN114369177A CN202111677188.XA CN202111677188A CN114369177A CN 114369177 A CN114369177 A CN 114369177A CN 202111677188 A CN202111677188 A CN 202111677188A CN 114369177 A CN114369177 A CN 114369177A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- beta
- cyclodextrin
- solution
- sodium hydroxide
- sulfobutyl ether
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 180
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 64
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 44
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims abstract description 38
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims abstract description 38
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims abstract description 38
- MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N oxathiane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCO1 MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003292 glue Substances 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 4-butyl Chemical group 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 5
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 claims description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 16
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FTZIAYNPUAFERJ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCCl FTZIAYNPUAFERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 3
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 2
- SMXSJALRXPANJM-UHFFFAOYSA-N 5-oxooxolane-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCC(=O)O1 SMXSJALRXPANJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005820 transferase reaction Methods 0.000 description 1
- CRUISIDZTHMGJT-UHFFFAOYSA-L zinc;dichloride;hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].[Cl-].[Zn+2] CRUISIDZTHMGJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
本发明属于药物辅料技术领域，公开了一种采用管道反应器制备磺丁基醚‑β‑环糊精的方法。所述制备方法为：将β‑环糊精加入到氢氧化钠水溶液中，搅拌至β‑环糊精全部溶解后过滤，除去不溶物，得到β‑环糊精溶液；将所得β‑环糊精溶液通过输送泵送至管道反应器，设定管道反应器的温度为70～80℃，然后逐步开启1,4‑丁磺酸内酯输送泵和碱性催化溶液输送泵进行反应；反应完成后开启酸液输送泵中和，然后过滤，干燥，得到磺丁基醚‑β‑环糊精。本发明的制备方法具有反应易于控制、操作简单和可实现连续化生产的优势。
Description
技术领域
本发明属于药物辅料技术领域，具体涉及一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法。
背景技术
环糊精(cyclodextrin,简称CD)是D-葡萄糖的环状寡糖，从淀粉环糊精羰基转换酶反应中分离得到，有椅型构象的β-吡喃葡萄糖通过α-(1、4)糖苷键连接而成，拥有一个特殊的非极性轮胎状环状结构，其化学结构如下：
天然环糊精包括n＝4，又称α-CD；n＝5，β-CD；n＝6，γ-CD三种构象。在药物制剂领域，环糊精及其衍生物可以包封各种有机、无机客体分子。为改变他的应用功效，目前已经发展了烷基化、羟烷基化、磺烷基化、磺酸基化-β-环糊精衍生物。羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)及甲基-β-环糊精(M-β-CD)具有较好稳定性、水溶性、低毒、低融血力，并能增强水溶性差的药物的溶解度、环和药物溶血。
传统生产磺丁基醚-β-环糊精的制备工艺是采用反应釜，反应过程中碱浓度较高容易发生副反应；同时因为反应剧烈，造成反应过程中温度难以控制。且产量受反应设备容量限制，连续化生产困难。
专利CN 103694376 A公开了一种制备磺丁基醚-β-环糊精的方法。以β-环糊精和1,4-磺丁内酯为原料，通过向碱性水溶液中引入适量有机溶剂，增加了1,4-磺丁内酯的溶解度，提高了磺丁基醚-β-环糊精的合成收率；所得产品溶液经过超声透析，活性炭脱色，冷冻干燥等操作得到磺丁基醚-β-环糊精粉末产品。专利CN106749770A公开了一种微波辐射/碱耦合制备不同取代度磺丁基醚-β-环糊精的方法。该方法以β-环糊精和1,4-丁磺内酯为原料，通过控制NaOH溶液初始浓度和加入量以及采用微波辐射反应器技术，使β-环糊精葡萄糖环上羟基发生烷氧化，变成烷氧基负离子，而烷氧基负离子的碱性要强于羟基,更易于和1,4-丁磺内酯发生亲核开环反应生成磺丁基醚-β-环糊精；通过控制1,4-丁磺内酯加入量，保持反应体系pH＝8.80-9.70，获得了取代度范围集中的磺丁基醚-β-环糊精，分别有单取代，3.4-4.2,6.2-6.9取代度范围的磺丁基醚-β-环糊精。专利CN 105924545 A公开了一种新型、高安全性磺丁基醚-β-环糊精钠盐的生产工艺，包括步骤如下：(1)将四氢呋喃与乙酰基氯在三氯化锌的催化作用下反应制得中间产物，中间产物在亚硫酸钠水溶液中充分反应，反应产物再与盐酸反应，制得4-氯-丁烷磺酸；(2)将β-环糊精在碱性条件下与4-氯-丁烷磺酸反应，脱色后，得粗磺丁基醚-β-环糊精钠盐，粗磺丁基醚-β-环糊精钠盐精制后，得磺丁基醚-β-环糊精钠盐成品。
上述制备方法均是采用常规反应釜作为反应容器，存在上述提到的缺陷。管道反应器是一种呈管状、长径比很大的连续操作反应器。与普通反应釜相比，换热效率大幅度提高，出现超温超压等情况可以迅速得到控制。但目前未有采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的报道。主要原因在于管道反应器对于反应速率和效率要求较高，当反应速率很低时所需管道过长，工业上不易实现。为此，如何进一步提高管道反应器中磺丁基醚-β-环糊精合成的速率和转化率具有显著的意义。
发明内容
针对以上现有技术存在的缺点和不足之处，本发明的目的在于提供一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法。本发明的制备方法具有反应易于控制、操作简单和可实现连续化生产的优势。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，包括如下制备步骤：
(1)将β-环糊精加入到氢氧化钠水溶液中，搅拌至β-环糊精全部溶解后过滤，除去不溶物，得到β-环糊精溶液；
(2)将步骤(1)所得β-环糊精溶液通过输送泵送至管道反应器，设定管道反应器的温度为70～80℃，然后逐步开启1,4-丁磺酸内酯输送泵和碱性催化溶液输送泵进行反应；
(3)开启酸液输送泵将步骤(2)的反应液中和，然后过滤，干燥，得到磺丁基醚-β-环糊精。
通过反应管路长度和物料加入速度控制反应时长：
d：反应管路内径；
l：反应管路长度；
v：物料流动速度。
进一步地，步骤(1)中所述氢氧化钠水溶液的质量浓度为4％～40％。
进一步地，步骤(1)中β-环糊精与氢氧化钠的加入质量比例为10:0.4～4。
进一步地，步骤(2)中控制β-环糊精溶液输送泵和1,4-丁磺酸内酯输送泵的速率使β-环糊精与1,4-丁磺酸内酯混合反应的物质的量之比为1:1.2～8。
通过多通道蠕动泵控制1，4-丁磺酸内酯的每个通道加料速度，然后通过不同加料管道的长度，控制不同加料点的加料时间：
l管路长度＝v×t；
l：反应管路长度；
v：物料流动速度；
t：预计反应时间。
进一步地，步骤(2)中所述碱性催化溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液。
进一步优选地，步骤(2)中所述碱性催化溶液为氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液，其通过如下方法制备得到：
将氢氧化钠固体粉末加入到1,4-丁磺酸内酯中，氮气保护下升温至80～100℃，搅拌反应至反应液为透明粘稠液体，得到氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液。本发明所得活性胶液可在常温密闭条件下储存14天左右。
进一步优选地，所述氢氧化钠固体粉末与1,4-丁磺酸内酯加入的质量比为6～30:100。
进一步地，步骤(3)中所述酸液为盐酸溶液；所述中和是指中和至pH值为7～8。
进一步地，步骤(3)中所述过滤前先通过输送泵补充纯水至反应液固含量为10％～20％。
进一步地，步骤(3)中所述过滤是指采用截留分子量为500～1000的纳滤膜过滤。
进一步地，步骤(3)中所述干燥是指先真空浓缩至固含量为40％～60％，然后喷雾干燥。
进一步地，步骤(3)中所述干燥的温度为100～130℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明采用管道反应器开展合成反应，通过控制管道内物料的流速和管道的长度，控制反应时间；通过控制管道内物料接口位置，控制物料滴加顺序和时间；通过控制1,4-丁磺酸内酯的加入速度，可以改变取代度。该方法具有反应灵活，产量不受反应设备容量限制，可以实现连续化生产的优势。
(2)本发明通过预先制备氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液用于管道反应器内合成磺丁基醚-β-环糊精的催化溶液。氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液具有相比氢氧化钠水溶液显著提高的催化活性，可以进一步提高管道反应器中磺丁基醚-β-环糊精合成的速率和同样时间内的转化率。能够满足管道反应器的合成条件。
(3)本发明采用氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液催化合成磺丁基醚-β-环糊精，可进一步减少氢氧化钠的加入量和后继中和剂的用量，可降低生产成本。
附图说明
图1为本发明实施例1中所得产物的红外光谱图；
图2为本发明实施例4中所得产物的红外光谱图。
图3为本发明实施例2所得产物的取代度检测凝胶电泳结果图。
图4为本发明实施例3所得产物的取代度检测凝胶电泳结果图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
本实施例的一种制备取代度为1的磺丁基醚-β-环糊精(SBE1-β-CD)的方法，具体制备工艺如下：
(1)在室温下向反应瓶中加入纯化水20ml，搅拌过程中加入0.84克氢氧化钠，然后加入20克β-环糊精，当β-环糊精全部溶解后过滤，除去不溶物，得到β-环糊精溶液。
(2)设定管道反应器温度为70-80℃，开启β-环糊精溶液输送泵，设定转速140rpm；5分钟后开启1,4-丁磺酸内酯加液泵，设定转速20rpm；同时开启氢氧化钠溶液输送泵，设定转速10rpm。控制β-环糊精与1,4-丁磺酸内酯混合反应的物质的量之比为1:1.2。
(3)在管道反应器内经过15分钟反应后，开启蠕动泵加入盐酸中和，pH控制在7-8之间；再次开启蠕动泵，补充纯化水，使固体含量在10％左右；分别采用截留分子量为500和1000型纳滤膜过滤，当检测电导率低于0.1us/cm后，再继续补充纯化水过滤，开启浓缩模式，将药液浓缩至40％；然后用喷雾干燥制备，设定干燥温度在130℃，蠕动泵转速设定为50rpm，得到1取代磺丁基醚-β-环糊精。本实施例经管道反应器内反应15分钟后所得产物收率为75.8％。
本实施例所得产物的红外光谱图如图1所示。
实施例2
本实施例的一种制备取代度为4的磺丁基醚-β-环糊精(SBE4-β-CD)的方法，具体制备工艺如下：
(1)在室温下向反应瓶中加入纯化水20ml，搅拌过程中加入3.5克氢氧化钠，然后加入20克β-环糊精，当β-环糊精全部溶解后过滤，除去不溶物，得到β-环糊精溶液。
(2)设定管道反应器温度为70-80℃，开启β-环糊精溶液输送泵，设定转速72rpm；5分钟后开启1,4-丁磺酸内酯加液泵，共有4个通道滴加1,4-丁磺酸内酯，每个通道管路依次延长1.5米，设定转速72rpm；同时开启氢氧化钠溶液输送泵，设定转速40rpm。控制β-环糊精与1,4-丁磺酸内酯混合反应的物质的量之比为1:4.4。
(3)在管道反应器内经过15分钟反应后，开启蠕动泵加入盐酸中和，pH控制在7-8之间；再次开启蠕动泵，补充纯化水，使固体含量在15％左右；分别采用截留分子量为500和1000型纳滤膜过滤，当检测电导率低于0.1us/cm后，再继续补充纯化水过滤，开启浓缩模式，将药液浓缩至50％；然后用喷雾干燥制备，设定干燥温度在120℃，蠕动泵转速设定为50rpm，得到4取代磺丁基醚-β-环糊精。本实施例经管道反应器内反应15分钟后所得产物收率为76.5％。
本实施例所得产物的取代度检测凝胶电泳结果图如图3所示。结果显示产物取代度为4。
实施例3
本实施例的一种制备取代度为7的磺丁基醚-β-环糊精(SBE1-β-CD)的方法，具体制备工艺如下：
(1)在室温下向反应瓶中加入纯化水20ml，搅拌过程中加入7.4克氢氧化钠，然后加入20克β-环糊精，当β-环糊精全部溶解后过滤，除去不溶物，得到β-环糊精溶液。
(2)设定管道反应器温度为70-80℃，开启β-环糊精溶液输送泵，设定转速72rpm；5分钟后开启1,4-丁磺酸内酯加液泵，共有7个通道滴加1,4-丁磺酸内酯，每个通道管路依次延长1.5米，设定转速72rpm；同时开启氢氧化钠溶液输送泵，设定转速70rpm。控制β-环糊精与1,4-丁磺酸内酯混合反应的物质的量之比为1:7.7。
(3)在管道反应器内经过15分钟反应后，开启蠕动泵加入盐酸中和，pH控制在7-8之间；再次开启蠕动泵，补充纯化水，使固体含量在20％左右；分别采用截留分子量为500和1000型纳滤膜过滤，当检测电导率低于0.1us/cm后，再继续补充纯化水过滤，开启浓缩模式，将药液浓缩至60％；然后用喷雾干燥制备，设定干燥温度在110℃，蠕动泵转速设定为50rpm，得到7取代磺丁基醚-β-环糊精，本实施例经管道反应器内反应15分钟后所得产物收率为77.9％。
本实施例所得产物的取代度检测凝胶电泳结果图如图4所示。结果显示产物取代度为7。
实施例4
本实施例与实施例1相比，采用氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液替代氢氧化钠溶液。其中以氢氧化钠的加入量计，氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液的加入量为原氢氧化钠溶液质量的20％。氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液中1,4-丁磺酸内酯的量计入反应总量。
所述氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液通过如下方法制备得到：
将15质量份氢氧化钠固体粉末加入到100质量份1,4-丁磺酸内酯中，氮气保护下升温至85～90℃，搅拌反应至反应液为透明粘稠液体，得到氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液。
本实施例经管道反应器内反应15分钟后所得产物收率为84.8％。经11分钟反应可达到76％左右收率，相比氢氧化钠溶液催化条件可减少管道反应器长度26.7％，氢氧化钠用量减少80％，并减少了相应盐酸中和用量。显著节约了场地、设备、时间及原料成本。
本实施例所得产物的红外光谱图如图2所示。
实施例5
本实施例与实施例2相比，采用氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液替代氢氧化钠溶液。其中以氢氧化钠的加入量计，氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液的加入量为原氢氧化钠溶液质量的20％。氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液中1,4-丁磺酸内酯的量计入反应总量。所述氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液的制备与实施例4相同。
本实施例经管道反应器内反应15分钟后所得产物收率为86.9％。经10分钟反应可达到76.5％左右收率，相比氢氧化钠溶液催化条件可减少管道反应器长度33.3％，氢氧化钠用量减少80％，并减少了相应盐酸中和用量。显著节约了场地、设备、时间及原料成本。
实施例6
本实施例与实施例3相比，采用氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液替代氢氧化钠溶液。其中以氢氧化钠的加入量计，氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液的加入量为原氢氧化钠溶液质量的20％。氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液中1,4-丁磺酸内酯的量计入反应总量。所述氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液的制备与实施例4相同。
本实施例经管道反应器内反应15分钟后所得产物收率为88.7％。经10分钟反应可达到77％左右收率，相比氢氧化钠溶液催化条件可减少管道反应器长度33.3％，氢氧化钠用量减少80％，并减少了相应盐酸中和用量。显著节约了场地、设备、时间及原料成本。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于，包括如下制备步骤：
(1)将β-环糊精加入到氢氧化钠水溶液中，搅拌至β-环糊精全部溶解后过滤，除去不溶物，得到β-环糊精溶液；
(2)将步骤(1)所得β-环糊精溶液通过输送泵送至管道反应器，设定管道反应器的温度为70～80℃，然后逐步开启1,4-丁磺酸内酯输送泵和碱性催化溶液输送泵进行反应；
(3)开启酸液输送泵将步骤(2)的反应液中和，然后过滤，干燥，得到磺丁基醚-β-环糊精。
2.根据权利要求1所述的一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于，步骤(1)中所述氢氧化钠水溶液的质量浓度为4％～40％。
3.根据权利要求1所述的一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于，步骤(1)中β-环糊精与氢氧化钠的加入质量比例为10:0.4～4。
4.根据权利要求1所述的一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于，步骤(2)中控制β-环糊精溶液输送泵和1,4-丁磺酸内酯输送泵的速率使β-环糊精与1,4-丁磺酸内酯混合反应的物质的量之比为1:1.2～8。
5.根据权利要求1所述的一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于，步骤(2)中所述碱性催化溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液。
6.根据权利要求1所述的一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于，步骤(2)中所述碱性催化溶液为氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液，其通过如下方法制备得到：
将氢氧化钠固体粉末加入到1,4-丁磺酸内酯中，氮气保护下升温至70～100℃，搅拌反应至反应液为透明粘稠液体，得到氢氧化钠的1,4-丁磺酸内酯活性胶液。
7.根据权利要求6所述的一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于，所述氢氧化钠固体粉末与1,4-丁磺酸内酯加入的质量比为6～30:100。
8.根据权利要求1所述的一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于，步骤(3)中所述酸液为盐酸溶液；所述中和是指中和至pH值为7～8。
9.根据权利要求1所述的一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于，步骤(3)中所述过滤前先通过输送泵补充纯水至反应液固含量为10％～20％；所述过滤是指采用截留分子量为500～1000的纳滤膜过滤。
10.根据权利要求1所述的一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法，其特征在于，步骤(3)中所述干燥是指先真空浓缩至固含量为40％～60％，然后喷雾干燥；所述干燥的温度为100～130℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111677188.XA CN114369177A (zh) | 2021-12-31 | 2021-12-31 | 一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111677188.XA CN114369177A (zh) | 2021-12-31 | 2021-12-31 | 一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114369177A true CN114369177A (zh) | 2022-04-19 |
Family
ID=81142765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111677188.XA Pending CN114369177A (zh) | 2021-12-31 | 2021-12-31 | 一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114369177A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104271605A (zh) * | 2012-02-15 | 2015-01-07 | 锡德克斯药物公司 | 环糊精衍生物的制造方法 |
| CN105431458A (zh) * | 2013-07-17 | 2016-03-23 | 库拉戴夫制药有限公司 | 环糊精 |
| CN107129546A (zh) * | 2017-06-27 | 2017-09-05 | 淄博千汇生物科技有限公司 | 磺烷基倍他环糊精的绿色合成方法 |
-
2021
- 2021-12-31 CN CN202111677188.XA patent/CN114369177A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104271605A (zh) * | 2012-02-15 | 2015-01-07 | 锡德克斯药物公司 | 环糊精衍生物的制造方法 |
| CN105431458A (zh) * | 2013-07-17 | 2016-03-23 | 库拉戴夫制药有限公司 | 环糊精 |
| CN107129546A (zh) * | 2017-06-27 | 2017-09-05 | 淄博千汇生物科技有限公司 | 磺烷基倍他环糊精的绿色合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103951764B (zh) | 一种均相制备低脱乙酰度羟丙基改性甲壳素的方法 | |
| JP6508944B2 (ja) | シクロデキストリン誘導体のための製造方法 | |
| CN101240040B (zh) | 臭氧降解壳聚糖制备活性壳寡糖的方法 | |
| CN102174119B (zh) | 一种硒化卡拉胶及其制备方法 | |
| CN100374468C (zh) | 水溶性磺烷基醚-β-环糊精的合成工艺 | |
| CN105924545B (zh) | 一种高安全性磺丁基醚-β-环糊精钠盐的生产工艺 | |
| CN105267976B (zh) | 氧化石墨烯与环糊精的复合物及其制备方法 | |
| JP7220670B2 (ja) | オゾンを用いた多糖類の分解方法 | |
| JPS62243602A (ja) | シクロデキストリンの改質方法 | |
| CA2434077A1 (en) | Cyclodextrin preparations | |
| WO2013053071A1 (zh) | 酶解半纤维素制备高纯度甘露低聚糖的生产方法 | |
| CN102936299A (zh) | 一种γ-环糊精的制备方法 | |
| CN105754011A (zh) | 一种水溶性海藻酸的制备工艺 | |
| CN114369177A (zh) | 一种采用管道反应器制备磺丁基醚-β-环糊精的方法 | |
| CN107698696B (zh) | 木薯多糖铁的制备方法 | |
| CN107602726B (zh) | 低分子量c6-羧基甲壳素及其制备方法 | |
| CN106434796B (zh) | 一种制备糖基化橙皮苷的方法 | |
| CN111394406B (zh) | 一种γ-环糊精的制备方法 | |
| CN102302786A (zh) | β-环糊精聚合物-紫杉醇包合物的制备方法 | |
| CN108034010A (zh) | 一种羟丙基环糊精的绿色制备方法 | |
| CN102861342B (zh) | 一种以环糊精为载体的灯盏花乙素前药及其制备方法 | |
| CN104151451A (zh) | 一种羟丙基-β-环糊精的制备方法 | |
| KR100370929B1 (ko) | 수용성 키토산의 제조 방법 | |
| CN114605563B (zh) | 腹膜透析液用艾考糊精原料药单酶体系制备方法 | |
| CN108096584B (zh) | 利用超临界co2技术制备的甲苯磺酸妥舒沙星/环糊精包合物及其制备方法和口服制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220419 |