CN108096584B - 利用超临界co2技术制备的甲苯磺酸妥舒沙星/环糊精包合物及其制备方法和口服制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利用超临界CO2技术制备的甲苯磺酸妥舒沙星/环糊精包合物及其制备方法和口服制剂。该制备方法包括：将甲苯磺酸妥舒沙星与环糊精在有机溶剂中充分溶解，利用超临界CO2技术制备得到甲苯磺酸妥舒沙星/环糊精包合物。本发明包合物的制备方法简单易行，绿色环保，易于大规模的推广应用；制备的包合物粒径大小可控、无有机溶剂残留、工艺条件不影响药物生物活性，易于与辅料加工制成各种制剂。

Description

利用超临界CO2技术制备的甲苯磺酸妥舒沙星/环糊精包合物 及其制备方法和口服制剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体地，涉及一种利用超临界CO2技术制备的甲苯磺酸妥舒沙星/环糊精包合物及其制备方法和口服制剂。
背景技术
甲苯磺酸妥舒沙星(Tosulfloxacin Tosylate，简称TFLX)是一种广谱、高效、低毒性的氟喹诺酮类药物，特别是对革兰氏阳性菌、衣原体、支原体及厌氧菌的抗菌能力远远超过氧氟沙星、环丙沙星等同类药物。近二十年的临床治疗表明甲苯磺酸妥舒沙星在呼吸道感染、胆道感染、眼耳鼻喉感染、生殖系统感染及胃肠道感染等方面表现出良好的治疗效果。此外，在治疗败血症、心内膜炎、脑膜炎上的疗效也较为显著。但在临床使用过程中，作为口服药的甲苯磺酸妥舒沙星水溶性差、生物利用度低是一个不得不面对的问题，而且随着pH的升高其溶出能力和溶解性都呈现下降趋势。口服给药主要吸收部位是胃和小肠，其pH值变化范围为1.0-7.0。对于大多数患有胃酸缺乏患症、萎缩性胃炎、胃癌及小肠肿瘤等疾病的人群使用甲苯磺酸妥舒沙星达不到理想的药效，极大地限制其在临床上的应用。
环糊精(cyclodextrin，简称CD)是淀粉经环状糊精糖基转移酶水解作用后环和而成的一系列环状低聚糖。分子结构呈锥筒状的空腔，具有“空腔内疏水，空腔外亲水”的特殊性质，其内腔可借助疏水性作用力、氢键和范德华力全部或部分地包裹一些大小及形状合适的药物分子，可改变其物理和化学性质。在医药领域，将药物制成环糊精包合物后，溶解度增大，稳定性提高，掩盖药物的不良气味，调节释药速率，提高药物的生物利用度，降低药物的给药剂量与毒副作用。因此，环糊精在药物制剂方面具有重要的应用价值。
近年来研究者们积极的探索了很多环糊精包合药物的新工艺，包括旋转蒸发法、超声法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、饱和水溶液法等，但这些制备技术普遍存在一些缺陷，如微粒粒径和分布难以控制、产率低、有机溶剂残留量大、工艺条件影响药物生物活性等。20世纪80年代发展起来的超临界流体沉淀(Supercritical Fluid Precipitation，简称SFP)技术以其对环境友好、工艺流程简单、操作参数容易控制等优点迅速成为引人注目的制备方法，同时由于SFP技术可以有效地除去药物中残留的痕量级有机溶剂，且产品尺寸小、粒度分布窄、能够保持药物原有活性并可使药物与聚合物载体协同作用以实现靶向、控制释放等独特的优点，正作为一种具有广阔应用前景的绿色工艺，受到越来越多医药技术领域研究人员的重视。
发明内容
本发明的目的在于利用超临界二氧化碳(SC-CO2)技术将环糊精与甲苯磺酸妥舒沙星形成包合物以提高甲苯磺酸妥舒沙星的溶出度、稳定性，从而进一步制成甲苯磺酸妥舒沙星/环糊精包合物的制剂。
为了实现上述目的，本发明的第一方面提供一种利用超临界CO2技术制备甲苯磺酸妥舒沙星/环糊精包合物的制备方法，该制备方法包括：
将甲苯磺酸妥舒沙星与环糊精在有机溶剂中充分溶解，利用超临界CO2技术制备得到甲苯磺酸妥舒沙星/环糊精包合物。
根据本发明，优选地，所述甲苯磺酸妥舒沙星与环糊精的摩尔比为1-3： 1-5。
根据本发明，优选地，所述环糊精选自β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、 2-羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺酸基-β-环糊精和葡萄糖基-β-环糊精中的至少一种。
根据本发明，优选地，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、无水乙醇、甲醇和乙酸乙酯中的至少一种。
根据本发明，优选地，所述超临界CO2技术中超临界CO2流体的温度为35-50℃。
根据本发明，优选地，所述超临界CO2技术中超临界CO2流体的压力为8-20MPa。
根据本发明，优选地，所述超临界CO2技术中超临界CO2吹扫时间为 40-60min。
本发明的第二方面提供由所述的方法制得的甲苯磺酸妥舒沙星/环糊精包合物。
本发明的第三方面提供所述的甲苯磺酸妥舒沙星/环糊精包合物制得的口服制剂。
根据本发明，优选地，所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂。
本发明具有以下优点：
1)本发明主要利用超临界CO2技术制备甲苯磺酸妥舒沙星/环糊精(β- 环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β- 环糊精、磺酸基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精)包合物，不仅解决了甲苯磺酸妥舒沙星的水溶性问题，而且可以显著提高甲苯磺酸妥舒沙星的稳定性和溶出度，所使用的CO2廉价易得，绿色环保，同时制备的包合物可制成片剂、胶囊剂、颗粒剂，具有水溶性好、稳定性强、疗效好、副作用小等优点；
2)本发明包合物的制备方法简单易行，绿色环保，易于大规模的推广应用；
3)本发明所制备的包合物粒径大小可控、无有机溶剂残留、工艺条件不影响药物生物活性，易于与辅料加工制成各种制剂。
本发明的其它特征和优点将在随后具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
图1为超临界CO2强制分散溶液法(SEDS)制备包合物的工艺流程图；
图2a-2d为原料药(甲苯磺酸妥舒沙星)，物理混合物，35℃、8MPa 下制备的包合物在不同pH条件下的溶出曲线；
图3a-3d为原料药，物理混合物，40℃、10MPa制备的包合物在不同 pH条件下的溶出曲线；
图4a-4d为原料药，物理混合物，45℃、12MPa下制备的包合物在不同pH条件下的溶出曲线；
图5a-5d为原料药，物理混合物，50℃、16MPa制备的包合物在不同 pH条件下的溶出曲线。
具体实施方式
下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然以下描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。相反，提供这些实施方式是为了使本发明更加透彻和完整，并且能够将本发明的范围完整地传达给本领域的技术人员。
本发明采用超临界CO2强制分散溶液法(SEDS)来制备包合物。SEDS 过程工艺流程如图1所示，来自钢瓶的CO2经过隔膜压缩机及热交换器加压升温后进入超临界沉淀釜中，待温度、压力达到要求后，将溶有甲苯磺酸妥舒沙星与环糊精的溶液利用平流泵通过同轴二流式喷嘴的环隙进入沉淀釜，高速喷出的超临界CO2向流出喷嘴的溶液提供动能，使其裂解成非常细小的雾滴，同时超临界CO2作为抗溶剂向雾滴内部扩散造成溶液过饱和而沉淀析出细小的微粒，持续通入的超临界CO2一定时间吹扫微粒使得到的药物无溶剂残留，且超临界CO2将剩余溶液带入卸压舱，在卸压舱CO2变为气体循环使用。
对比例中，甲苯磺酸妥舒沙星与环糊精物理混合物的制备方法为：按配方的摩尔比称取甲苯磺酸妥舒沙星与环糊精于烧杯中，用玻璃棒不停搅拌，直到混匀即可。
实施例1：超临界CO2技术制备甲苯磺酸妥舒沙星/羟丙基-β-环糊精包合物
准确称量甲苯磺酸妥舒沙星0.5946g，羟丙基-β-环糊精1.4240g(摩尔比为1:1)用20mL的N,N-二甲基甲酰胺溶解，放到磁力搅拌器上以80r/min 的转速搅拌5分钟进行混合使其不能出现沉淀。将配好的溶液利用平流泵打入到温度设定为35℃、CO2压力调至8MPa的超临界CO2沉淀釜中，待溶液完全进入沉淀釜后，超临界CO2会向溶液内部迅速扩散造成溶液过饱和而沉淀析出细小的微粒，继续通入超临界CO2吹扫微粒40-60min以去除溶剂，即得甲苯磺酸妥舒沙星/羟丙基-β-环糊精的包合物为1.2784g，包合率为43.7％，载药量为20.3％，回收率为63.3％。
实施例2：超临界CO2技术制备甲苯磺酸妥舒沙星/羟丙基-β-环糊精包合物
准确称量甲苯磺酸妥舒沙星0.5946g，羟丙基-β-环糊精1.4240g(摩尔比为1:1)用20mL的N,N-二甲基甲酰胺溶解，放到磁力搅拌器上以100r/min 的转速搅拌5分钟进行混合使其不能出现沉淀。将配好的溶液利用平流泵打入到温度设定为40℃、CO2压力调至为10MPa的超临界CO2沉淀釜中，待溶液完全进入沉淀釜后，继续通入超临界CO2吹扫微粒40-60min以去除溶剂，即得甲苯磺酸妥舒沙星/羟丙基-β-环糊精的包合物为0.1095g，包合率为5.4％，载药量为21.2％，回收率为3.9％。
实施例3：超临界CO2技术制备甲苯磺酸妥舒沙星/羟丙基-β-环糊精包合物
准确称量甲苯磺酸妥舒沙星0.5946g，羟丙基-β-环糊精2.8480g(摩尔比为1:2)用20mL的N,N-二甲基甲酰胺溶解，放到磁力搅拌器上以120r/min 的转速搅拌5分钟进行混合使其不能出现沉淀。将配好的溶液利用平流泵打入到温度设定为45℃、CO2压力调至为12MPa的超临界CO2沉淀釜中，待溶液完全进入沉淀釜后，继续通入超临界CO2吹扫微粒40-60min以去除溶剂，即得甲苯磺酸妥舒沙星/羟丙基-β-环糊精的包合物为0.6831g，包合率为26.1％，载药量为21.6％，回收率为12.4％。
实施例4：超临界CO2技术制备甲苯磺酸妥舒沙星/羟丙基-β-环糊精包合物
准确称量甲苯磺酸妥舒沙星1.1892g，羟丙基-β-环糊精1.4240g(摩尔比为2:1)用20mL的N,N-二甲基甲酰胺溶解，放到磁力搅拌器上以140r/min 的转速搅拌5分钟进行混合使其不能出现沉淀。将配好的溶液利用平流泵打入到温度设定为50℃、CO2压力调至为16MPa的超临界CO2沉淀釜中，待溶液完全进入沉淀釜后，继续通入超临界CO2吹扫微粒40-60min以去除溶剂，即得甲苯磺酸妥舒沙星/羟丙基-β-环糊精的包合物为0.8945g，包合率为13.4％，载药量为17.8％，回收率为34.2％。
实施例5：超临界CO2技术制备甲苯磺酸妥舒沙星/2-羟丙基-β-环糊精包合物
准确称量甲苯磺酸妥舒沙星0.8756g，2-羟丙基-β-环糊精2.0970g(摩尔比为1:1)。甲苯磺酸妥舒沙星用10mL的N,N-二甲基甲酰胺溶解，2-羟丙基-β-环糊精用10mL的无水乙醇溶解，边搅拌边将2-羟丙基-β-环糊精溶液加入到甲苯磺酸妥舒沙星溶液中，放到磁力搅拌器上以100r/min的转速搅拌8分钟进行混合使其不能出现沉淀。将配好的混合溶液利用平流泵打入到温度设定为40℃、CO2压力调至为12MPa的超临界CO2沉淀釜中，待混合溶液完全进入沉淀釜后，继续通入超临界CO2吹扫微粒40-60min以去除溶剂，即得甲苯磺酸妥舒沙星/2-羟丙基-β-环糊精的包合物。
实施例6：超临界CO2技术制备甲苯磺酸妥舒沙星/磺酸基-β-环糊精包合物
准确称量甲苯磺酸妥舒沙星1.7512g，磺酸基-β-环糊精12.5818g(摩尔比为1:3)。甲苯磺酸妥舒沙星用10mL的N,N-二甲基甲酰胺溶解，磺酸基 -β-环糊精用10mL的无水乙醇溶解，边搅拌边将磺酸基-β-环糊精溶液加入到甲苯磺酸妥舒沙星溶液中，放到磁力搅拌器上以100r/min的转速搅拌8 分钟进行混合使其不能出现沉淀。将配好的混合溶液利用平流泵打入到温度设定为45℃、CO2压力调至为16MPa的超临界CO2沉淀釜中，待混合溶液完全进入沉淀釜后，继续通入超临界CO2吹扫微粒40-60min以去除溶剂，即得甲苯磺酸妥舒沙星/磺酸基-β-环糊精的包合物。
实施例7：取甲苯磺酸妥舒沙星/羟丙基-β-环糊精包合物与可压性淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联PVP粉末，同时混入微粉硅胶、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁等混匀，按直压法进行压片，得到分散片。
实施例8：取甲苯磺酸妥舒沙星/羟丙基-β-环糊精包合物与甘露醇粉，加入羟丙基甲基纤维素制软材，过筛制粒，干燥后加入滑石粉，混匀，压片，得到咀嚼片。
实施例9：取甲苯磺酸妥舒沙星/羟丙基-β-环糊精包合物与乳糖按一定比例，加入PEG6000、十二烷基硫酸钠，混匀，按直压法进行压片，得到速溶片。
实施例10：取甲苯磺酸妥舒沙星/羟丙基-β-环糊精包合物与适量辅料混匀，装胶囊，得到胶囊剂。
实施例11：取甲苯磺酸妥舒沙星/羟丙基-β-环糊精包合物与糖粉、糊精按一定比例混合均匀，加入适当的润湿剂或粘合剂调整湿度和粘度，过筛干燥包装得到颗粒剂。
对比例1：
准确称量甲苯磺酸妥舒沙星0.5946g，羟丙基-β-环糊精1.4240g(摩尔比为1:1)制备甲苯磺酸妥舒沙星与环糊精的物理混合物。
对比例2：
准确称量甲苯磺酸妥舒沙星0.5946g，羟丙基-β-环糊精2.8480g(摩尔比为1:2)制备甲苯磺酸妥舒沙星与环糊精的物理混合物。
对比例3：
准确称量甲苯磺酸妥舒沙星1.1892g，羟丙基-β-环糊精1.4240g(摩尔比为2:1)制备甲苯磺酸妥舒沙星与环糊精的物理混合物。
测试例1：
实施例1在35℃、8MPa下制得的包合物、对比例1得到的物理混合物以及原料药在不同pH条件下的溶出曲线见附图2。
测试例2：
实施例2在40℃、10MPa下制得的包合物、对比例1得到的物理混合物以及原料药在不同pH条件下的溶出曲线见附图3。
测试例3：
实施例3在45℃、12MPa下制得的包合物、对比例2得到的物理混合物以及原料药在不同pH条件下的溶出曲线见附图4。
测试例4：
实施例4在50℃、16MPa下制得的包合物、对比例3得到的物理混合物以及原料药在不同pH条件下的溶出曲线见附图5。
由测试结果可知，利用超临界CO2技术制备甲苯磺酸妥舒沙星/环糊精包合物的溶出度与普通方法得到的物理混合物相比显著提高，尤其当甲苯磺酸妥舒沙星/环糊精的摩尔比满足1-3：1-5时，溶出度更高。
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。

Claims (6)

1.一种利用超临界CO2技术制备甲苯磺酸妥舒沙星/环糊精包合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括：
将甲苯磺酸妥舒沙星与环糊精在有机溶剂中充分溶解，利用超临界CO2技术制备得到甲苯磺酸妥舒沙星/环糊精包合物；
所述环糊精选自羟丙基-β-环糊精和磺酸基-β-环糊精中的至少一种；
利用超临界CO2技术制备得到甲苯磺酸妥舒沙星/环糊精包合物的步骤包括：将充分溶解的溶液利用平流泵打入到温度设定为35-50℃、CO2压力调至8-16MPa的超临界CO2沉淀釜中，待溶液完全进入沉淀釜后，继续通入超临界CO2吹扫微粒40-60min以去除溶剂，即得甲苯磺酸妥舒沙星/羟丙基-β-环糊精的包合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述甲苯磺酸妥舒沙星与环糊精的摩尔比为1-3：1-5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、无水乙醇、甲醇和乙酸乙酯中的至少一种。
4.由权利要求1-3中任意一项所述的方法制得的甲苯磺酸妥舒沙星/环糊精包合物。
5.由权利要求4所述的甲苯磺酸妥舒沙星/环糊精包合物制得的口服制剂。
6.根据权利要求5所述的口服制剂，其中，所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂。
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