CN102743398B - 地塞米松磷酸钠组合物 - Google Patents
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Abstract
地塞米松磷酸钠组合物，所述的组合物以喷雾干燥方法制备，以含有1g地塞米松磷酸钠的组合物计，还含有如下辅料：赋形剂0-100g；磷酸氢二钠0.01-59g、磷酸二氢钠0-0.5g。
Description
技术领域：
本发明涉及一种皮质激素制剂，特别是一种喷雾干燥地塞米松磷酸钠组合物。
背景技术：
地塞米松磷酸钠(DEXAMETHASONE SODIUM PHOSPHATE，简称“地钠”)是一种肾上腺皮质激素类药。具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。常见的剂型为有注射液、滴眼剂、滴鼻剂等多种。然而采用注射液剂型由于需要在灌装后进行高温灭菌，高温容易引起产品成品率降低。另一方面，地塞米松磷酸钠在水溶液中易发生降解反应，首先是水解，析出地塞米松，而后地塞米松C21位-CH2OH氧化，溶液变黄。放置一段时间后，出现的杂质较多，会超出2010版药典对杂质的要求。同时注射液中采用的丙二醇、苯甲醇等辅料，在注射时刺激性较强，有可能引起某些人的过敏反应。
中国专利申请200810053768.x公开了一种地塞米松磷酸钠原料药及其生产工艺，在该申请中采用了喷雾干燥工艺生产地塞米松无菌原料药，然而采用该申请工艺制备的无菌原料药，在制备注射剂时，与普通原料药相比所需要的配制步骤基本相同，并无明显的优势。
中国专利申请200410016686.x公开了一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂，采用了亚硫酸氢钠亚硫酸钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸等做为稳定剂，甘露醇、乳糖、山梨醇做为冻干支持剂。然而，该申请制备的冻干粉针剂，在60℃10天的高温加速实验中产生出较高的有关物质。
中国专利申请200910250340.9也公开了一种地塞米松磷酸钠冻干粉针剂，然而我们发现，按照该申请说明书中公开的工艺，在制备粉针剂时一次冷冻干燥(加热升华)时的温度4-6℃高于该药液的共熔点，根据《药剂学》(奚念朱，人民卫生出版社，1995年4月第三版，208-211)指出，在加热升华阶段温度不能超过共熔点，否则容易出现喷瓶等问题，说明在高于于共熔点的情况下因此无法进行冻干粉针的制备。即使将该部温度降低，在其他工艺条件不变的情况下，制得的粉针剂外观也较差，并且在高温加速实验时产生的有关物质也较高。
况且，以上两者粉针剂由于采用冻干方法制备，需要消耗大量的能源，生产效率也较低。
发明内容
为克服现有地塞米松磷酸钠制剂的缺陷，我们提供了一种地塞米松磷酸钠组合物，我们惊奇的发现，当在制备地塞米松磷酸钠组合物时，加入磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠(磷酸氢二钠与磷酸二氢钠在本发明中可以统称为磷酸盐)，共同溶于溶剂后进行喷雾干燥，可以显著的提高组合物中地塞米松磷酸钠的含量稳定性。可选的，在加入磷酸盐的基础上再加入环糊精或其衍生物，可以更加显著的提高组合物中地塞米松磷酸钠的含量稳定性。
本发明提供的地塞米松磷酸钠组合物，将辅料与地塞米松磷酸钠共同溶于溶剂，进行喷雾干燥，得到的组合物可以直接分装成为粉针剂，或者用于制备其他制剂。
本发明提供了一种地塞米松磷酸钠组合物，其特征是所述的地塞米松磷酸钠组合物，以含有1g地塞米松磷酸钠的组合物计，还含有如下辅料：
赋形剂0-100g；
磷酸氢二钠0.01-59g、磷酸二氢钠0-0.5g。
所述赋形剂含量，以每含有1g地塞米松磷酸钠的组合物计，优选为3-56.9g，更优选为10-35.4g。
所述磷酸盐含量，以每含有1g地塞米松磷酸钠的组合物计，优选，
磷酸氢二钠0.1-16g、磷酸二氢钠0-0.3g；
更优选
磷酸氢二钠0.75-8g、磷酸二氢钠0-0.1g。
所述赋形剂，选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷中的一种或几种，优选甘露醇、乳糖、山梨醇中的一种或几种。
所述地塞米松磷酸钠组合物，以含有1g地塞米松磷酸钠的组合物计，除前述辅料外，优选还含有如下辅料：环糊精或其衍生物0.01-60g；优选0.01-20g。更优选0.01-6g，更进一步优选0.01-3g。
所述的环糊精或其衍生物包括：β-环糊精或其衍生物，为于β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精中的一种或几种；α-环糊精或其衍生物；γ-环糊精或其衍生物，为γ-环糊精、磺丁基醚-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精中的一种或几种。所述羟丙基-β-环糊精为2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、2，3-二羟丙基-β-环糊精、2，6-二羟丙基-β-环糊精、2，3，6-三羟丙基-β-环糊精中的一种或几种，所述的甲基-β-环糊精选自部分甲基化环糊精(partly methylated β-cyclodextrin)、随意甲基化-β-环糊精(RandomLy methlated-β-Cyclodextrin，RM-β-CD)2，6-O-二甲基-β-环糊精、2-O-甲基-β-环糊精中的一种或几种；
优选羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、γ-环糊精、磺丁基醚-γ-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、α-环糊精中的一种或几种，更优选2-羟丙基-β-环糊精。
所述的地塞米松磷酸钠组合物，采用喷雾干燥方法制备。进行喷雾干燥时需要将地塞米松磷酸钠和辅料溶于溶剂中，所述溶剂的配方，以含有1g地塞米松磷酸钠的产品计，为：
注射用水10-600mL，乙醇0-90mL，溶剂中乙醇含量≤40％。
优选溶剂的配方，以含有1g地塞米松磷酸钠的产品计，为：注射用水50-200mL，乙醇0-20mL，溶剂中乙醇含量≤40％。
所述地塞米松磷酸钠组合物的制备方法为：将地塞米松磷酸钠和辅料溶于处方量注射用水，再加入处方量乙醇，加入活性炭，40-60℃保温20-30分钟，过0.22μm滤膜除去活性炭，得到药液
将药液进行喷雾干燥，喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.75～1.20m3/min
热空气入口温度：90～140℃
热空气出口温度：65～95℃
热空气压力：90～150kpa(表压)
药液流速：1～20mL/min。
本发明所述的工艺制得的地塞米松磷酸钠组合物，可以直接分装成为注射剂，或者用于制备其他制剂，简化了注射剂的生产工艺步骤，并且克服了采用地塞米松磷酸钠原料药制备的冻干粉针剂时需将原料药溶解、冻干，需要消耗大量能量，生产效率低，设备投资大的缺点。而本发明提供的地塞米松磷酸钠组合物，与常规的喷雾干燥制备注射用无菌粉的工艺相比，我们令人惊奇的发现，当加入了磷酸盐后，与不加磷酸盐的实验组相比，本发明制备的地塞米松磷酸钠组合物，在60℃10天的加速实验中，含量稳定性明显高于未加入这磷酸盐的喷雾干燥组合物，即使是加入少量磷酸盐，也不影响此技术效果的产生。更进一步的，我们还发现，当制备喷雾干燥组合物时，除了加入磷酸盐外，还加入环糊精或其衍生物，可以更进一步的显著提高制得组合物的含量稳定性，与现有技术中在制备注射剂时加入环糊精或其衍生物主要是利用环糊精的包合作用增加主药的溶解度不同，本发明提供的组合物中，地塞米松磷酸钠易溶于水，不需要采用环糊精包合的方法增溶，特别是环糊精或其衍生物加入配比，优选了环糊精或其衍生物与地塞米松磷酸钠重量比0.01-3，即环糊精或其衍生物与地塞米松磷酸钠摩尔比小于1，说明即使只加入微量环糊精或其衍生物，也能够在加入磷酸盐的基础上进一步提高含量稳定性，而现有技术中，制备包合物时，环糊精或其衍生物与活性成分的摩尔比一般都要大于1。而对照实施例2的高温加速实验结果表明，当只加入环糊精或其衍生物时，则无此技术效果，说明仅加入环糊精或其衍生物对提高喷雾干燥组合物的含量稳定性这一发明目的没有作用，产生技术效果的原因是由于环糊精或其衍生物与磷酸盐共同作用的结果。并且本发明提供的组合物引湿性低于现有的粉针剂产品和地塞米松原料药，更有利于生产。
具体实施方式：
具体实施方式中的实施例仅为更进一步说明发明的技术方案，不能解释为对本发明实施方式的限制。实施例中所用地塞米松磷酸钠均为天津天药药业股份有限公司生产，符合中国药典2010版标准。喷雾干燥所用的设备为日本EYELA生产的SD1000型喷雾干燥器。
实施例2-1
(1)将环糊精溶于20％处方量注射用水中后加入地塞米松磷酸钠溶解
(2)将磷酸盐溶于80％处方量注射用水中加入甘露醇并使之溶解
(3)将上述2溶液合并后混匀
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后0.22μm滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。
喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.80m3/min
入口温度：100℃
出口温度：65℃
喷雾压力：120kpa
药液流速：5mL/min
(5)将步骤(4)得到的地塞米松磷酸钠组合物分装成粉针剂，规格5mg/120.0mg(地塞米松磷酸钠/总重量)
实施例2-2
(1)将磷酸盐溶解于20％处方量注射用水中后加入地塞米松磷酸钠溶解
(2)将甘露醇溶剩余80％注射用水中
(3)将上述2溶液合并后混匀
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。喷雾条件同实施例2-1
(5)将步骤(4)得到的地塞米松磷酸钠组合物分装成粉针剂，规格5mg/70.0mg(地塞米松磷酸钠/总重量)
实施例3-1
(1)将环糊精溶于一半处方量注射用水中后加入地塞米松磷酸钠溶解
(2)将磷酸盐溶于一半处方量注射用水中加入甘露醇并使之溶解
(3)将上述2溶液合并后混匀
(4)将处方量乙醇加入上述溶液过0.22μm滤芯过滤除菌，混匀后进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。
喷雾干燥条件如下：
热空气流量：1.05m3/min
入口温度：100℃
出口温度：85℃
喷雾压力：120kpa
药液流速：8mL/min
(5)将步骤(4)得到的地塞米松磷酸钠组合物分装成粉针剂，规格5mg/110.0mg(地塞米松磷酸钠/总重量)。
实施例3-2
(1)将磷酸盐溶解于一半处方量注射用水中后加入地塞米松磷酸钠溶解
(2)将甘露醇溶剩余注射用水中
(3)将上述2溶液合并后混匀
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件同实施例3-1
(5)将步骤(4)得到的地塞米松磷酸钠组合物分装成粉针剂，规格5mg/95mg(地塞米松磷酸钠/总重量)。
实施例4-1
(1)将环糊精溶于一半处方量注射用水中后加入地塞米松磷酸钠溶解
(2)将磷酸盐溶于一半处方量注射用水中
(3)将上述2溶液合并后加入甘露醇并使之溶解
(4)将上述溶液混匀后过0.22μm滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。
喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.75m3/min
入口温度：140℃
出口温度：95℃
喷雾压力：150kpa
药液流速：10mL/min
(5)将步骤(4)得到的地塞米松磷酸钠组合物分装成粉针剂，规格5mg/100.0mg(地塞米松磷酸钠/总重量)。
实施例4-2
(1)将地塞米松磷酸钠环糊精溶于一半处方量注射用水中
(2)将磷酸盐溶于一半处方量注射用水中
(3)将上述2溶液合并后加入乳糖并使之溶解
(4)上述溶液混匀后过0.22μm滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。
喷雾干燥条件同实施例4-1
(5)将步骤(4)得到的地塞米松磷酸钠组合物分装成粉针剂，规格5mg/100.0mg(地塞米松磷酸钠/总重量)。
实施例5-1
(1)将环糊精溶于一半处方量注射用水中后加入地塞米松磷酸钠溶解
(2)将磷酸盐溶于一半处方量注射用水中
(3)将上述2溶液合并后加入甘露醇并使之溶解
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过0.22μm滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。
喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.75m3/min
入口温度：90℃
出口温度：65℃
喷雾压力：90kpa
药液流速：3mL/min
(5)将步骤(4)得到的地塞米松磷酸钠组合物分装成粉针剂，规格5mg/100.0mg(地塞米松磷酸钠/总重量)。
实施例5-2
(1)将环糊精溶于一半处方量注射用水中后加入地塞米松磷酸钠溶解
(2)将磷酸盐溶于一半处方量注射用水中
(3)将上述2溶液合并后加入乳糖并使之溶解
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过0.22μm滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。
喷雾干燥条件同实施例5-1
(5)将步骤(4)得到的地塞米松磷酸钠组合物分装成粉针剂，规格5mg/100.0mg(地塞米松磷酸钠/总重量)。
实施例5-3
(1)将磷酸盐溶解于一半处方量注射用水中后加入地塞米松磷酸钠溶解
(2)将乳糖溶剩余注射用水中
(3)将上述2溶液合并后混匀
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件同实施例5-1。
(5)将步骤(4)得到的地塞米松磷酸钠组合物分装成粉针剂，规格5mg/50.0mg(地塞米松磷酸钠/总重量)。
实施例6-1
(1)将环糊精溶于一半处方量注射用水中后加入地塞米松磷酸钠溶解
(2)将磷酸盐溶于一半处方量注射用水中
(3)将上述2溶液合并后加入甘露醇并使之溶解
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过0.22μm滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。
喷雾干燥条件如下：
热空气流量：1.20m3/min
入口温度：115℃
出口温度：85℃
喷雾压力：120kpa
药液流速：20mL/min
(5)将步骤(4)得到的地塞米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格2mg/120.0mg(地塞米松磷酸钠/总重量)。
实施例6-2
(1)将磷酸盐溶解于一半处方量注射用水中后加入地塞米松磷酸钠溶解
(2)将甘露醇溶剩余注射用水中
(3)将上述2溶液合并后混匀
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件同实施例6-1。
(5)将步骤(4)得到的地塞米松磷酸钠组合物分装成粉针剂，规格2mg/120.0mg(地塞米松磷酸钠/总重量)。
实施例7-1
(1)将环糊精溶于一半处方量注射用水中后加入地塞米松磷酸钠溶解
(2)将磷酸盐溶于一半处方量注射用水中
(3)将上述2溶液合并后加入甘露醇并使之溶解(PH值：4.00)
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过0.22μm滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。
喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.95m3/min
入口温度：115℃
出口温度：85℃
喷雾压力：120kpa
药液流速：10mL/min
(5)将步骤(4)得到的地塞米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格5mg/200.0mg(地塞米松磷酸钠/总重量)。
实施例7-2
(1)将磷酸盐溶解于一半处方量注射用水中后加入地塞米松磷酸钠溶解
(2)将甘露醇溶剩余注射用水中
(3)将上述2溶液合并后混匀
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件同实施例7-1。
(5)将步骤(4)得到的地塞米松磷酸钠组合物分装成粉针剂，规格5mg/185.0mg(地塞米松磷酸钠/总重量)。
实施例8-1
(1)将环糊精溶于一半处方量注射用水中后加入地塞米松磷酸钠溶解
(2)将磷酸盐溶于一半处方量注射用水中加入甘露醇并使之溶解
(3)将上述2溶液合并后混匀
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过0.22μm滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。
喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.90m3/min
入口温度：108℃
出口温度：85℃
喷雾压力：120kpa
药液流速：1mL/min
(5)将步骤(4)得到的地塞米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格10.0mg/65.0mg(地塞米松磷酸钠/总重量)。
实施例8-2
(1)将环糊精溶于一半处方量注射用水中后加入地塞米松磷酸钠溶解
(2)将磷酸盐溶于一半处方量注射用水中
(3)将上述2溶液合并后加入山梨醇并使之溶解
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过0.22μm滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。
喷雾干燥条件如下同实施例8
(5)将步骤(4)得到的地塞米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格10.0mg/65.0mg(地塞米松磷酸钠/总重量)。
实施例8-3
(1)将磷酸盐溶于处方量注射用水中，加入地塞米松磷酸钠使之溶解；
(2)加入乳糖并使之溶解
(3)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过0.22μm滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件同实施例8-1
(4)将步骤(3)得到的地塞米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格10.0mg/45.0mg(地塞米松磷酸钠/总重量)。
实施例9-1
(1)将环糊精溶于一半处方量注射用水中后加入地塞米松磷酸钠溶解
(2)将磷酸盐溶于一半处方量注射用水中
(3)将上述2溶液合并后加入甘露醇并使之溶解
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过0.22μm滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.90m3/min
入口温度：115℃
出口温度：85℃
喷雾压力：100kpa
药液流速：5mL/min
(5)将步骤(4)得到的地塞米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格10.0mg/130.0mg(地塞米松磷酸钠/总重量)。
实施例9-2
(1)将磷酸盐溶于处方量注射用水中，加入地塞米松磷酸钠使之溶解；
(2)加入甘露醇并使之溶解
(3)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过0.22μm滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件同实施例9-1
(5)将步骤(4)得到的地塞米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格20.0mg/140.0mg(地塞米松磷酸钠/总重量)。
实施例9-3
(1)将磷酸盐溶于处方量注射用水中，加入地塞米松磷酸钠使之溶解；
(2)加入乳糖并使之溶解
(3)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过0.22μm滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件同实施例9-1
(4)将步骤(3)得到的地塞米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格20.0mg/140.0mg(地塞米松磷酸钠/总重量)。
实施例10-1
(1)将环糊精溶于10％处方量注射用水中后加入地塞米松磷酸钠溶解
(2)将磷酸盐溶于剩余处方量注射用水中
(3)将上述2溶液合并后混匀
(4)将上述溶液混匀后过0.22μm滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。
喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.90m3/min
入口温度：115℃
出口温度：85℃
喷雾压力：100kpa
药液流速：5mL/min
(5)将步骤(4)得到的地塞米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格2.0mg/120.0mg(地塞米松磷酸钠/总重量)。
实施例10-2
(1)将磷酸盐溶于处方量注射用水中后加入地塞米松磷酸钠溶解
(2)将上述溶液混匀后过0.22μm滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件同实施例10-1
(3)将步骤(2)得到的地塞米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格2.0mg/120.0mg(地塞米松磷酸钠/总重量)。
实施例11-1
(1)将环糊精溶于90％处方量注射用水中后加入地塞米松磷酸钠溶解
(2)将磷酸盐溶于剩余注射用水中后加入地塞米松磷酸钠溶解
将上述溶液混匀后过0.22μm滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。
喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.90m3/min
入口温度：115℃
出口温度：85℃
喷雾压力：100kpa
药液流速：5mL/min
(3)将步骤(2)得到的地塞米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格1.0mg/60.0mg(地塞米松磷酸钠/总重量)。
实施例11-2
(1)将甘露醇溶于50％处方量注射用水中
(2)将磷酸盐、溶于剩余注射用水中后加入地塞米松磷酸钠溶解
将上述溶液混匀后过0.22μm滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。
喷雾干燥条件同实施例11-1
(3)将步骤(2)得到的地塞米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格20mg/40.0mg(地塞米松磷酸钠/总重量)。
实施例12-2
(1)将乳糖溶于90％处方量注射用水中，注射用水升温至40-60℃
(2)将磷酸盐、环糊精溶于剩余注射用水中后加入地塞米松磷酸钠溶解
将上述溶液混匀后过0.22μm滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.90m3/min
入口温度：115℃
出口温度：85℃
喷雾压力：100kpa
药液流速：5mL/min
(3)将步骤(2)得到的地塞米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格1.0mg/100.0mg(地塞米松磷酸钠/总重量)。
实施例12-2
(1)将乳糖溶于90％处方量注射用水中，注射用水升温至40-60℃
(2)将磷酸盐溶于剩余注射用水中后加入地塞米松磷酸钠溶解
将上述溶液混匀后过0.22μm滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。喷雾干燥条件同实施例12-1
(3)将步骤(2)得到的地塞米松磷酸钠组合物，分装成粉针剂，规格1.0mg/100.0mg(地塞米松磷酸钠/总重量)。
对照实施例1
(1)将环糊精溶于处方量80％注射用水中后加入地塞米松磷酸钠溶解，并用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至8.2
(2)补足处方量注射用水后加入甘露醇并使之溶解
(3)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过0.22μm滤芯过滤除菌，进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。
喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.75m3/min
入口温度：90℃
出口温度：65℃
喷雾压力：90kpa
药液流速：3mL/min
(4)将步骤(3)得到的地塞米松磷酸钠组合物分装成粉针剂，规格10.0mg/200.0mg(地塞米松磷酸钠/总重量)。
对照实施例2
(1)将地塞米松磷酸钠加入80％处方量注射用水中后溶解
(2)用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至8.3，补足余量的注射用水
(3)将上述2溶液合并后加入甘露醇并使之溶解
(4)将处方量乙醇加入上述溶液混匀后过将药液经过0.22μm滤芯过滤除菌。进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠组合物。
喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.90m3/min
入口温度：108℃
出口温度：75℃
喷雾压力：100kpa
药液流速：6mL/min
(5)将步骤(4)得到的地塞米松磷酸钠组合物分包装成粉针剂，(5.0mg/125.0mg地塞米松磷酸钠/总重量)，。
对照实施例3
地塞米松磷酸钠 10g
注射用水 150g
(1)将处方量的地塞米松磷酸钠溶于处方量的注射用水中，搅拌至全溶得到药液(1)。
(2)将药液(1)进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠原料药。喷雾干燥条件如下：
热空气流量：0.75m3/min
热空气入口温度：115℃
出口温度：90℃
药液流速：5ml/min
热空气压力(表压)：130kpa
(3)将步骤(2)得到地塞米松磷酸钠原料药直接分包装成粉针剂。规格10mg/支
含量稳定性对比实验：
取实施例2至实施例10以及对比实施例1-3制得的地塞米松磷酸钠组合物分装得到的粉针剂，采用各20支，取市售地塞米松磷酸钠冻干粉针剂(5.26mg/支，成都天台山制药有限公司)20支，所有样品避光包装，在置(60±2)℃，恒温容器中避光保存10天取样测定，于检测前和10天后分别随机取10只样品检测地塞米松磷酸钠含量，以检测前平均含量为100％，确定10天后实验结果，并对结果进行t检验。结果见下表( n＝10)
高温含量稳定性对比实验表明，仅加入了磷酸盐而未加入环糊精或其衍生物的实施例，在喷雾干燥并分装后，含量稳定性明显要高于只加入了赋形剂的对照实施例2和加入了羟丙基-β-环糊精与甘露醇的对照实施例1，以及不加辅料直接分装的喷雾干燥地塞米松磷酸钠原料药(对照实施例3)，也显著高于市售冻干产品。特别是仅加入微量磷酸盐的9-2，其含量稳定性也要显著高于对比实施例1和对比实施例2，以及市售冻干产品。说明微量磷酸盐的加入就能起到显著的提高喷雾干燥产品稳定性的作用。而除赋形剂外仅加入较大量磷酸盐的实施例10-2，其含量稳定性提高的程度与实施例9-2相比差距并不大。并且，同时加入了环糊精或其衍生物和磷酸盐的各个实施例，在喷雾干燥并分装后，含量稳定性明显要高于仅加入了磷酸盐而未加入环糊精或其衍生物的实施例，特别是仅加入微量环糊精或其衍生物的实施例6-1和实施例4-1，含量稳定性与仅加入磷酸盐的实施例相比，也有了显著提高。说明当同时加入磷酸盐和环糊精或其衍生物时，能够产生提高产品含量稳定性的协同效果，并且较低量的环糊精或其衍生物的加入即可与磷酸盐产生协同效果，提高制剂产品的含量稳定性。
Claims (18)
1.一种地塞米松磷酸钠组合物，其特征是所述的组合物，以每含有1g地塞米松磷酸钠的组合物计，还含有如下辅料： 赋形剂0-100g；磷酸氢二钠0.01-59g、 磷酸二氢钠0-0.5g、环糊精或其衍生物0.01-60g；所述的环糊精或其衍生物选自β-环糊精或其衍生物，α-环糊精或其衍生物，γ-环糊精或其衍生物中的一种或几种；所述的地塞米松磷酸钠组合物，采用喷雾干燥方法制备。
2.如权利要求1所述的地塞米松磷酸钠组合物，其特征是每含有1g地塞米松磷酸钠的组合物，含有环糊精或其衍生物0.01-20g。
3.如权利要求1所述的地塞米松磷酸钠组合物，其特征是每含有1g地塞米松磷酸钠的组合物，含有环糊精或其衍生物0.01-6g。
4.如权利要求1所述的地塞米松磷酸钠组合物，其特征是每含有1g地塞米松磷酸钠的组合物，含有环糊精或其衍生物0.01-3g。
5.如权利要求1-4任一所述的地塞米松磷酸钠组合物，其特征是所述的赋形剂选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷中的一种或几种。
6.如权利要求5所述的地塞米松磷酸钠组合物，其特征是所述的赋形剂选自甘露醇、乳糖、山梨醇中的一种或几种。
7.如权利要求1-4、6任一所述的地塞米松磷酸钠组合物，其特征是所述赋形剂含量，以每含有1g地塞米松磷酸钠的组合物计，为3-56.9g。
8.如权利要求7所述的地塞米松磷酸钠组合物，其特征是所述赋形剂含量，以每含有1g地塞米松磷酸钠的组合物计，为10-35.4g。
9.如权利要求1-4、6、8任一所述的地塞米松磷酸钠组合物，其特征是所述磷酸盐含量，以每含有1g地塞米松磷酸钠的组合物计，为磷酸氢二钠0.1-16g、 磷酸二氢钠0-0.3g。
10.如权利要求9所述的地塞米松磷酸钠组合物，其特征是所述磷酸盐含量，以每含有1g地塞米松磷酸钠的组合物计，为磷酸氢二钠0.75-8g、 磷酸二氢钠0-0.1g。
11.如权利要求1-4、6、8、10任一所述的地塞米松磷酸钠组合物，其特征是所述的β-环糊精或其衍生物选自β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精中的一种或几种。
12.如权利要求11所述的地塞米松磷酸钠组合物，其特征是所述的羟丙基-β-环糊精选自2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、2，3-二羟丙基-β-环糊精、2，6-二羟丙基-β-环糊精、2，3，6-三羟丙基-β-环糊精中的一种或几种。
13.如权利要求11所述的地塞米松磷酸钠组合物，其特征是所述的甲基-β-环糊精选自部分甲基化环糊精、随意甲基化-β-环糊精2，6-O-二甲基-β-环糊精、2-O-甲基-β-环糊精中的一种或几种。
14.如权利要求1-4、6、8、10任一所述的地塞米松磷酸钠组合物，其特征是所述的环糊精或其衍生物选自羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、γ-环糊精、磺丁基醚-γ-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、α-环糊精中的一种或几种。
15.如权利要求14所述的地塞米松磷酸钠组合物，其特征是所述的环糊精或其衍生物为2-羟丙基-β-环糊精。
16.如权利要求1-4、6、8、10、12、13、15任一所述的地塞米松磷酸钠组合物，采用喷雾干燥方法制备，进行喷雾干燥时需要将地塞米松磷酸钠和辅料溶于溶剂中，所述溶剂的配方以含有1g地塞米松磷酸钠的产品计，为：注射用水10-600ml，乙醇0-90 mL，溶剂中乙醇含量≤40％。
17.如权利要求16所述的地塞米松磷酸钠组合物，其特征是所述溶剂的配方以含有1g地塞米松磷酸钠的产品计，为：注射用水50-200mL，乙醇0-20mL，溶剂中乙醇含量≤40％。
18.如权利要求1-4、6、8、10、12、13、15、17任一所述的地塞米松磷酸钠组合物，其特征是采用的喷雾干燥制备方法为将地塞米松磷酸钠和辅料溶于处方量注射用水，再加入处方量乙醇，加入活性炭，40-60℃，保温20-30分钟，过0.22μm滤膜除去活性炭，得到药液，进行喷雾干燥，喷雾干燥条件如下： 热空气流量：0.75～1.20m3/min 热空气入口温度：90～140℃ 热空气出口温度：65～95℃ 热空气压力：表压90～150kpa 药液流速：1～20ml/min。
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