CN103637984A

CN103637984A - 一种黄芩苷纳米结晶及其制备方法

Info

Publication number: CN103637984A
Application number: CN201310718114.5A
Authority: CN
Inventors: 王文苹; 张秋菊; 王虹; 胡进; 刘艳华; 随宏; 魏世杰
Original assignee: Ningxia Medical University
Current assignee: Ningxia Medical University
Priority date: 2013-12-24
Filing date: 2013-12-24
Publication date: 2014-03-19

Abstract

本发明公开了一种黄芩苷纳米结晶，包括原料和辅料，原料为黄芩苷。其制备方法为：（1）将稳定剂分散在水中得到体系A；（2）将黄芩苷分散在其良溶剂中得到体系B；（3）将体系B在高速剪切作用下分散于体系A中，得到纳米混悬液C；（4）纳米混悬液C经高速离心后，弃去上清液，加少量体系A重新高速剪切分散得到浓混悬液D；（5）取步骤（3）所得的纳米混悬液C或步骤（4）所得的浓混悬液D，加入保护剂后经干燥即得黄芩苷固态纳米结晶。本发明克服了黄芩苷难溶于水的缺陷，与原料药相比，所制得的黄芩苷纳米结晶的饱和溶解度得到了显著提高。

Description

一种黄芩苷纳米结晶及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体是医药制剂领域，特别是一种黄芩苷纳米结晶的制备方法

技术背景

黄芩苷是从中药黄芩中提取的主要活性成分,属黄酮类化合物,分子式C₂₁H₁₈O₁₁,分子量为446.35。其为黄色结晶，熔点223 ℃，几乎不溶于水，具一定的脂溶性。

研究表明黄芩苷具有抗肿瘤、抗病原体、保护肝损伤、改善糖尿病肾病、修复保护脑损伤、改善视网膜病变、抗过敏等药理作用。但由于黄芩苷溶解性不佳、水溶液不稳定、口服吸收差，制剂通常存在生物利用度低、半衰期短等缺点，不利于充分发挥其临床疗效。

围绕提高难溶性药物溶解度和生物利用度的重要课题，近年来相继发展了环糊精包合、微乳、固体分散、微粉、脂质体等新型技术。如CN1552449公开了黄芩苷的环糊精包合物、制剂及制备方法，使其溶解度大幅提高。但这些技术仍普遍存在工艺复杂、载药量低、辅料用量大等局限。

纳米混悬剂是20世纪末发展起来的一种新型纳米给药系统，纳米混悬剂是由纯药物粒子加入少量表面活性剂作为稳定剂，在分散介质中高度分散，形成亚微粒胶体分散系统。目前，纳米混悬剂主要是经口服、注射或吸入给药等，或经喷雾干燥、冷冻干燥和流化床干燥可进一步固化后，制备成胶囊、片剂等多种剂型。

纳米混悬剂的主要制备方法有递质研磨法、高压均质法、沉淀法等。CN102824356A公开了一种黄芩苷纳晶混悬剂、纳晶干粉及其制备方法，主要是采用高压均质或超声粉碎制得纳米混悬液，经干燥得纳米结晶干粉。而沉淀法制备纳米混悬液的突出优势在于操作简便、耗能小、可一步完成，适用于稳定性较差的药物。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术不足，提供一种简便的黄芩苷纳米结晶的制备方法，利用沉淀法将制备黄芩苷纳米混悬剂或固态纳米结晶粉，提高药物的饱和溶解度和溶出速度，改善其制剂的生物利用度。

本发明的目的是通过以下技术方案予以实现：

一种黄芩苷纳米结晶，包括原料和辅料，原料为黄芩苷，辅料为稳定剂和（或）保护剂。原料与辅料的重量比如下：黄芩苷与稳定剂的重量比为：1:0.01～2。黄芩苷与保护剂的重量比为1:0～10。

上述一种黄芩苷纳米结晶的制备方法，包括如下步骤：

a.将稳定剂分散在水中得到体系A；

b.将黄芩苷分散在其良溶剂中得到体系B；

c.将体系B在剪切作用下分散于体系A中，得到黄芩苷纳米混悬液C；

上述步骤c得到的黄芩苷纳米混悬液C经离心后，弃去上清液，加入体系A重新剪切分散得到黄芩苷浓混悬液D；

上述黄芩苷纳米混悬液C或所述黄芩苷浓混悬液D，加入保护剂后进行干燥，即得黄芩苷固态纳米结晶粉；

上述步骤a中，所述稳定剂为表面活性剂和（或）高分子材料；

上述表面活性剂是泊洛沙姆、吐温、聚乙烯醇（PVA）、卵磷脂、十二烷基硫酸钠（SDS）、d-α-生育酚琥珀酸酯（TPGS）、聚乙二醇1000、Cremophor中的一种或多种；

上述高分子材料是羟丙基甲基纤维素（HPMC）、聚维酮（PVP）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羧甲基淀粉钠（CMS）等中的一种或多种；

上述步骤a中，稳定剂分散在水中，二者的用量关系如下：每0.1～20g稳定剂分散在100mL水中；

上述步骤b中，黄芩苷分散在溶剂中时，二者的用量关系如下：每0.05～1g黄芩苷分散在1~10mL溶剂中；

上述步骤b中，所述溶剂是二甲基亚砜（DMSO）、丙三醇、聚乙二醇400（PEG 400）、1,2-丙二醇、乙醇中的一种或多种；

上述步骤c中，剪切是在室温或冰浴下进行的；

上述步骤c中，剪切的速度是8000～30000 rpm，剪切时间是5～15 min；

上述离心条件：温度为4 ℃，离心机转速为4000～12000 rpm，离心时间为5～15 min；

上述重新高速剪切的速度为8000～30000 rpm，在冰水浴中持续剪切2～5 min；

上述干燥方法为冷冻干燥或喷雾干燥；

上述冷冻干燥条件为：在-80℃～-20 ℃下，预冻4～24 h，然后置于冷冻干燥设备中冻干24～60 h；

上述喷雾干燥条件为进风温度为110～160℃、出风温度70～90℃进行喷雾干燥；

上述制备方法，保护剂是葡萄糖、蔗糖、果糖、甘露醇、海藻糖、乳糖、山梨醇、聚维酮、透明质酸中的一种或多种；

上述制备方法所得的黄芩苷纳米结晶混悬液，平均粒径范围为250～1000nm，组成及其含量如下：黄芩苷0.01～5%，稳定剂0.01～5%，水85～99.9%；

上述制备方法所得的黄芩苷固态纳米结晶粉，平均粒径范围为300～1200nm，组成及其含量如下：黄芩苷1～50%，稳定剂0.1～10%，保护剂1～90%；

上述黄芩苷纳米结晶，其在应用时制成的剂型可以是射用粉针、吸入粉雾剂、口服混悬液、片剂、胶囊剂、丸剂、散剂或颗粒剂。

附图说明

图1为本发明一种黄芩苷纳米结晶制剂及其制备方法的黄芩苷纳米混悬液粒径分布图

图2为本发明一种黄芩苷纳米结晶制剂及其制备方法的黄芩苷纳米结晶透射电镜图

具体实施方式

以下结合附图通过实施例对本发明的技术方案做进一步的说明：

实施例1：称取黄芩苷50 mg，溶于1mL的DMSO中，在30000rpm的高速剪切作用下注入到20mL 0.5%卵磷脂的水溶液中，冰水浴中持续高速剪切12min，得到黄芩苷纳米混悬液，平均粒径为286 nm。取新制的黄芩苷纳米混悬液加水适量稀释，激光粒度仪测定粒径分布（附图1）；取样品滴加于铜网上，样品干燥后，在透射电镜下观察并拍照（附图2）。

实施例2：称取黄芩苷70 mg，溶于1mL的丙三醇中，在30000rpm的高速剪切作用下注入到20mL 0.5%的泊洛沙姆188水溶液中，室温下持续高速剪切10min，得到黄芩苷纳米混悬液，平均粒径为400nm。

实施例3：称取黄芩苷100 mg，分散于1mL的乙醇中，在16000rpm的高速剪切作用下注入到20mL 0.5%的聚乙烯醇水溶液中，持续高速剪切8min，得到黄芩苷纳米混悬液，平均粒径为759nm。

实施例4：称取黄芩苷80 mg，分散于1mL的1，2-丙二醇中，在10000rpm的高速剪切作用下注入到20mL 0.5%的吐温80水溶液中，持续高速剪切5min，得到黄芩苷纳米混悬液，平均粒径为1174nm。

实施例5：称取黄芩苷50 mg，溶于1mL的DMSO中，在8000rpm的高速剪切作用下注入到20mL 0.2% 羧甲基纤维素钠的水溶液中，持续高速剪切15min，得到黄芩苷纳米混悬液，平均粒径为1262 nm。

实施例6：称取黄芩苷10mg，分散于1mL的乙醇中，在30000rpm的高速剪切作用下注入到20mL 0.1%的Tween80水溶液中，持续高速剪切5min，得到黄芩苷纳米混悬液，平均粒径为840nm。

实施例7：称取黄芩苷80 mg，溶于1mL的混合溶剂（丙三醇：PEG400=1:1）中，在20000rpm的高速剪切作用下注入到30mL 1.0% 卵磷脂水溶液中，持续高速剪切10min，得到黄芩苷纳米混悬液；4 ℃下经高速离心（12000 rpm）5min，收集沉淀物；加入少量0.5% 卵磷脂水溶液，冰水浴中30000rpm下持续剪切5min再分散，得到浓混悬液。平均粒径为528nm。

实施例8：称取黄芩苷50mg，溶于1mL的DMSO中，在30000rpm的高速剪切作用下注入到20mL 0.5% 卵磷脂水溶液中，持续高速剪切8min，得到黄芩苷纳米混悬液；4 ℃下经高速离心（4000 rpm）15min，弃去上清液；加入少量0.5的卵磷脂水溶液，10000rpm下持续剪切2min再分散，得到浓混悬液；再加入1%的葡萄糖，搅拌使溶解，置于-20 ℃的冰箱中预冻24h，然后置于冷冻干燥机中真空冷冻干燥48h，即得纳米结晶粉末，复溶后平均粒径为906nm。

实施例9：称取黄芩苷6mg，溶于1mL的PEG400中，在26000rpm的高速剪切作用下注入到20mL 0.5% TPGS水溶液中，持续高速剪切6min，得到黄芩苷纳米混悬液；4 ℃下经高速离心（8000 rpm）6min，弃去上清液；加入少量0.3% PVP水溶液，10000rpm下持续剪切3min再分散，得到浓混悬液；再加入5%的甘露醇，搅拌使溶解，置于-80 ℃的冰箱中预冻4h，然后置于冷冻干燥机中真空冷冻干燥60h，即得纳米结晶粉末，复溶后平均粒径为483nm。

实施例10：称取黄芩苷100 mg，溶于1mL的DMSO中，在30000rpm的高速剪切作用下注入到30mL 0.5% SDS水溶液中，持续高速剪切12min，得到黄芩苷纳米混悬液；高速离心（6000 rpm）10min，弃去上清液；加入少量1.6% HPMC水溶液，8000rpm下持续剪切5min再分散，得到浓混悬液；再加入药物比重20份的乳糖，控制进风温度为130℃、出风温度80℃进行喷雾干燥，制得的固态纳晶粉末；以适量pH6.8的磷酸盐缓冲液复溶后，测得平均粒径为527nm。

Claims

1.一种黄芩苷纳米结晶，其特征在于：包括原料和辅料，原料为黄芩苷，辅料为稳定剂，黄芩苷与稳定剂的重量比为：1:0.01～2。

2.根据权利要求1所述的黄芩苷纳米结晶，其特征在于：所述辅料还包括保护剂，黄芩苷与保护剂的重量比为1:0～10。

3.根据权利要求1所述的一种黄芩苷纳米结晶的制备方法，包括如下步骤：

将稳定剂分散在水中得到体系A；

将黄芩苷分散在其良溶剂中得到体系B；

将体系B在剪切作用下分散于体系A中，得到黄芩苷纳米混悬液C。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤c得到的所述黄芩苷纳米混悬液C经离心后，弃去上清液，加入体系A重新剪切分散得到黄芩苷浓混悬液D。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述黄芩苷纳米混悬液C或所述黄芩苷浓混悬液D，加入所述保护剂后进行干燥，即得黄芩固态纳米结晶粉。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述稳定剂为表面活性剂和（或）高分子材料。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述表面活性剂是泊洛沙姆、吐温、聚乙烯醇（PVA）、卵磷脂、十二烷基硫酸钠（SDS）、d-α-生育酚琥珀酸酯（TPGS）、聚乙二醇1000、Cremophor中的一种或多种。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述高分子材料是羟丙基甲基纤维素（HPMC）、聚维酮（PVP）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羧甲基淀粉钠（CMS）等中的一种或多种。

9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述稳定剂分散在水中，二者的用量关系如下：每0.1～20g稳定剂分散在100mL水中。

10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤b中，所述黄芩苷分散在溶剂中时，二者的用量关系如下：每0.01～1g黄芩苷分散在1~10mL溶剂中。

11.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤b中，所述溶剂是二甲基亚砜（DMSO）、丙三醇、聚乙二醇400（PEG 400）、1,2-丙二醇、乙醇中的一种或多种。

12.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤c中，剪切过程是在室温或冰浴下进行的。

13.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤c中，剪切的速度是8000～30000 rpm，剪切时间是5～15 min。

14.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：离心温度为4 ℃，离心机转速为4000～12000 rpm，离心时间为5～15 min。

15.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：重新剪切的速度为8000～30000 rpm，在冰水浴中持续剪切2～5 min。

16.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的干燥方法为冷冻干燥或喷雾干燥。

17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于：冷冻干燥条件为：在-80℃～-20 ℃下，预冻4～24 h，然后置于冷冻干燥设备中冻干24～60 h。

18.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于：喷雾干燥条件为进风温度为110～160℃、出风温度70～90℃进行喷雾干燥。

19.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述保护剂是葡萄糖、蔗糖、果糖、甘露醇、海藻糖、乳糖、山梨醇、聚维酮、透明质酸中的一种或多种。

20.根据权利要求3的制备方法所得的黄芩苷纳米结晶混悬液，其特征在于：平均粒径范围为250～1000nm，组成及其含量如下：黄芩苷0.01～5%，稳定剂0.01～5%，水85～99.9%。

21.根据权利要求5的制备方法所得的黄芩苷固态纳米结晶粉，其特征在于：平均粒径范围为300～1200nm，组成及其含量如下：黄芩苷1～50%，稳定剂0.1～10%，保护剂1～90%。

22.根据权利要求3～19的制备方法所得的黄芩苷纳米结晶，其特征在于：应用时制成的剂型可以是射用粉针、吸入粉雾剂、口服混悬液、片剂、胶囊剂、丸剂、散剂或颗粒剂。