CN104398477A - 一种松萝酸纳米混悬液及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种松萝酸纳米混悬液及其制备方法和用途。具体而言，本发明涉及松萝酸纳米混悬液及其制备方法，以及其作为制剂中间体制备其它药物制剂的用途，还涉及由该松萝酸纳米混悬液制得的药物组合物。

Description

一种松萝酸纳米混悬液及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种难溶性药物松萝酸的纳米混悬液及其制备方法，并进一步涉及该松萝酸纳米混悬液作为制剂中间体制备其它固体或液体药物制剂的用途，以及所得到的固体或液体状态的松萝酸组合物。

背景技术

松萝酸(Usnic Acid,UA)，又名地衣酸，来源于松萝科植物松萝Usneadiffracta Vain.和长松萝Usnea longissima Ach.的干燥地衣体。从1948年开始，国外就有关于松萝酸的相关研究报道，研究内容多集中在松萝酸的提取分离、生物合成、药理活性等方面。由于其具有的抗菌、抗辐射、防腐等作用，松萝酸已经被应用于膳食添加剂、香水、化妆品等行业，并且作为纯物质添加到牙膏、漱口水、除臭剂、防晒油及减肥产品等中。但在医药领域目前仍停留在研究阶段，仅有少量关于制剂产品研究的报道。

药理研究结果显示，松萝酸是一种广谱抗生素，对多数革兰氏阳性细菌具有强大的抑制作用，也能抑制结核杆菌等分枝杆菌的生长。但其本身为难溶性化合物，在水中的溶解度低于0.1mg/mL，大大影响了其在临床中的应用及新药开发。从大量关于药理活性研究的文献中推测，松萝酸采用各种方法溶解后具有一定的透膜性能，可以进入细菌、细胞中发挥相应的作用，所以从生物药剂学分类系统来看，松萝酸可能为II类药物，即具有低溶解性、高渗透性的特点。对于该类药物，溶解性的提高是提高生物利用度的关键。

溶解度是药物研究中的一个重要的概念，其直接反映了药物是否易于被制成液体制剂以及口服后是否易于被机体吸收。其重要性越来越引起人们的重视。据报道，在化药领域，约40％在体外具有良好活性的候选药物由于在水中的溶解度低，一方面口服给药生物利用度低，难以达到有效的治疗浓度，另一方面亦难以溶于适宜的溶剂中经注射途径给药，导致成药性不好。在中药研究领域，随着物质基础研究的逐步深入，难溶性成分的概念正逐步被人们所接受和重视。同样有很多天然药物或有效部位，由于溶解度差的原因，被束之高阁，或在动物体内无法显示出体外试验中的高活性。因此，如何有效地提高药物的溶解度成为难溶性药物研发的关键因素。

纳米技术能够有效地提高难溶性药物的溶解度、促进溶出和提高生物利用度。但在中药制剂领域，尤其是中药多组分制剂领域，纳米药物的概念一直无法真正得到实践。这主要是因为中药成分通常较为复杂，而且给药量通常偏大，难以制备成脂质体等纳米载体制剂，这就大大影响了纳米技术在中药制剂领域的应用。而近几年出现的纳米晶体技术，让我们看到了中药制剂纳米化的希望。

纳米晶体技术无需载体材料，是在一定外力和技术的作用下，将药物本身形成亚微米或纳米颗粒的胶状分散体系，并依靠电荷保护剂和立体保护剂维持稳定状态。所获得的胶体溶液或纳米混悬液，可以经喷雾干燥或冷冻干燥后，作为制剂中间体用于后续制剂步骤，可以制备成片剂、胶囊等多种剂型。目前该技术提高生物利用度的效果已得到充分的证实，并且食物对药物吸收的影响也明显降低，减少或消除了食物效应，保证了药物吸收和药效的稳定。纳米晶体技术主要有两大类：Top down法(由大到小)和Bottom up法(由小到大)。前者亦称为分散法，主要包括介质研磨法和高压均质法；后者亦称为沉淀法，即将药物首先溶解于一种良溶剂中，然后通过溶剂的改变而析出形成均匀细小的沉淀或结晶的方法，主要包括纳米沉积法、乳化法、超临界流体结晶法等。该技术的优点在于加入的其它载体材料较少，可以实现较高的载药量。

针对松萝酸溶解性差的问题，国内外研究者近几年也进行了一些研究，包括制备固体分散体、纳米粒、脂质体、环糊精包合物等，以及可逆性地合成相关具有较好水溶性的衍生物等，在一定程度上提高了松萝酸的体外细胞摄取或生物利用度。这说明采用一定的制剂手段，可以改善松萝酸的体内吸收。但从广义来说，目前采用的技术均为“纳米载体技术”，受限于载药量、包封率、稳定性等多种因素，其在真正的开发和产业化方面存在难以克服的难关。目前暂没有关于松萝酸纳米晶体的相关研究报道。

发明内容

基于以上背景，本发明的目的在于提供一种松萝酸纳米混悬液的制备方法，以及采用该混悬液作为制剂成品或作为制剂中间体制备固体或液体状态的松萝酸组合物的应用。从而克服松萝酸溶解性低、成药性差的缺点，为其制剂的开发提供一种技术可行、稳定可靠、易于产业化的技术手段以及制剂中间体制备技术，并由此制得一种具有良好口服吸收和应用前景的松萝酸组合物。

本发明的目的通过以下技术方案实现。

本发明的第一方面提供一种松萝酸纳米混悬液，通过将松萝酸以纳米级均匀分散于水性介质中制得。所述的均匀分散可以利用介质分散法(研磨法)或纳米沉降法(溶剂扩散法)。所制得的松萝酸钠纳米混悬液是一种热力学较为均一稳定的体系。

术语“介质分散法(研磨法)”是指以机械研磨方式得到纳米级粒子，将水、药物和稳定剂以一定比例混合，然后倒入装有研磨介质(玻璃珠、陶瓷珠、钢珠等)的研磨腔内，固体物料和研磨介质产生剪切力提供能量使药物晶体破碎成纳米级颗粒。当物料粒径小于研磨腔分离器滤网间隙大小时，混合物料将被离心力挤出研磨腔至料缸内，若尚未达到粒径要求，则可以重复循环研磨，直至粒径达到要求为止。

术语“纳米沉降法(溶剂扩散法)”是指将药物从良溶剂中沉积出来，即将药物的良溶剂加入到可混溶的不良溶剂中，药物过饱和析出，通过控制晶核形成和生长的速度可得到纳米尺寸的药物晶体。

本发明松萝酸纳米混悬液的制备主要是通过介质分散法尤其是湿磨法实现。

本发明的松萝酸纳米混悬液包含稳定剂。纳米晶体混悬液属于胶体分散体系，是一种热力学不稳定而动力学稳定的体系，具有巨大的表面积和表面能，晶体颗粒易聚集或团聚，因此稳定剂的选择对于获得物理稳定的纳米晶体混悬液至关重要。

可选用的稳定剂包括两大类，其中稳定剂A主要选自于高分子材料、糖类或非离子型表面活性剂，主要选自：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素钙、聚乙二醇、聚乙烯醇、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、普朗尼克、聚维酮、聚山梨醇酯、脂肪酸甘油酯、泊洛沙姆、吐温和常用糖类辅料(例如葡萄糖、果糖、蔗糖、右旋糖苷、葡聚糖、甘露醇等)中的任意一种或多种；稳定性剂B主要选自于某些离子型表面活性剂，主要选自：十二烷基硫酸钠、多库酯钠、十二烷基苯磺酸钠、月桂基硫酸钠中的任意一种或多种。在该混悬液体系中，通常稳定剂A和稳定剂B联合使用，从而保证整个体系的稳定。

进一步地，本发明所述的松萝酸纳米混悬液还可以含有一种或多种其它辅料，这些辅料主要是为实现某些特定目的而加入的，例如包括为保证药物稳定性，可能需要加入pH调节剂，例如盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、柠檬酸等小分子酸或碱，或者使用不同的缓冲盐溶液例如磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液等，或加入某些抗氧剂，例如硫代硫酸钠、维生素C、BHT(2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚)、多酚类抗氧化剂、焦亚硫酸钠等。

详细来说，松萝酸纳米混悬液可以通过以下方法制备：

松萝酸纳米混悬液可采用介质分散法制备，其包含以下步骤：将各种辅料与松萝酸、水性介质混合制得备用液，置相应的研磨设备中，调整研磨时间、转速等研磨参数进行研磨处理，从而得到符合要求的松萝酸纳米晶体混悬液。

在本发明的一个特别的实施方案中，松萝酸纳米混悬液可采用介质分散法制备，其包含以下步骤：

a)将稳定剂例如羟丙基纤维素于蒸馏水中溶胀，以得到溶液A；

b)将另一种稳定剂例如十二烷基硫酸钠溶于蒸馏水中，制得溶液B；

c)将溶液A和溶液B混合得到溶液C；

d)将松萝酸缓慢加入溶液C中并不断搅拌分散均匀，制得备用液；

e)将上述备用液用湿磨机研磨以得到最终的松萝酸纳米晶体混悬液。

在该制备工艺中，根据实际需要适当选择研磨珠尺寸、转速、研磨时间、温度等。对于所制得的纳米混悬液，可以采用粒径、电位和多分散系数等参数进行评价。

本发明的松萝酸纳米混悬液还可以通过纳米沉淀法制备，其包含以下步骤：将松萝酸和必要的稳定剂完全溶解于良溶剂或添加了适当辅料的有机介质中，制得松萝酸真溶液；将该溶液以适当速率和方式注入含有相应辅料的水性介质中，使松萝酸均匀分散或析出，并去除有机试剂，得到符合要求的松萝酸纳米混悬液。

在纳米沉淀法中，丙酮或乙酸乙酯是松萝酸的良溶剂，松萝酸的溶解度可达到约8mg/mL。将松萝酸溶于易挥发性的良溶剂中形成药物溶液，并通过制备水包油型乳剂，使药物溶液均匀分散于不良溶剂(主要是水)中，当油相溶剂缓慢挥发后，药物将均匀析出，控制相关工艺过程即可得到稳定均一的松萝酸纳米混悬注。

可用于制备松萝酸纳米晶体的良溶剂主要选自丙酮、醋酸乙酯、乙醇、甲醇、丙二醇、异丙醇、糖醛、糖醇等的一种或多种，不良溶剂主要选自水、甲醇、丙二醇、乙醇等的一种或多种。不同良溶剂/不良溶剂配对使用，从而达到最好的沉淀效果。

本发明另一方面提供松萝酸纳米晶体混悬液在制备药物制剂中的用途，所述药物制剂为医药领域的常规液体或固体制剂，优选为片剂、胶囊剂、微丸、颗粒剂、冻干剂、混悬剂。其中可以通过挤出滚圆技术、流化床包衣技术、喷雾干燥技术或冷冻干燥技术获得所述液体或固体制剂。

本发明的进一步提供一种固体或液体状态的松萝酸药物组合物的制备方法，即通过采用上述制备得到的松萝酸纳米混悬液作为中间体，经干燥、包衣、混合、制粒、压片等制剂常规技术中的一种或多种制备而得。该方法的重点在于所制得的松萝酸纳米混悬液作为制剂中间体的用途，以及将该混悬液通过喷雾干燥技术、流化床包衣技术或冷冻干燥技术，去除溶剂，首先得到松萝酸药物组合物的固体粉末、微球包衣层、颗粒或其它形态，进而制备得到片剂、胶囊剂、冻干粉针、颗粒剂、粉末剂、口服液、注射液等。

在冷冻干燥技术中，需要选择冻干保护剂，通常选自甘露醇、葡萄糖、木糖醇、乳糖、右旋糖苷、蔗糖、预胶化淀粉、糊精、果糖等糖类及相应的衍生物中的一种或几种合用。

在喷雾干燥技术和流化床技术中，需要选择某些辅料作为填充剂或分散剂，通常选自乳糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖醇、微晶纤维素、d-木糖、预胶化淀粉、糊精、葡萄糖等药剂上常用的辅料中的一种或多种。

本发明另一方面提供一种由本发明所述的松萝酸纳米晶体混悬液制得的药物组合物，其含有松萝酸纳米晶体和药学上可接受的载体。

本发明的药物组合物可以包含本领域已知的常规载体、佐剂或稀释剂，所述载体、佐剂或稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤丁四醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯橡胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟甲基苯甲酸、羟丙基苯甲酸、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油，但不限于此。这些制剂另外可以包括填料、抗凝剂、润滑剂、湿润剂、调味剂、乳化剂、防腐剂等等。本发明的组合物可以采用本发明所述的纳米晶体技术制备而成，也可以通过利用本领域任何已知方法制成，以使患者用药后能提供高效、快速、持久或缓慢释放的活性成分。

包含本发明组合物的药物制剂可以任何形式进行制备，如口服剂型(颗粒剂、片剂、胶囊剂、软胶囊、散剂、液体制剂等)，或外用制剂(乳膏、软膏、洗剂、凝胶、香脂、膏药、糊剂、喷雾剂、气雾剂等等)，或注射制剂(溶液、纳米粒、纳米乳等)。

本发明的组合物可以单独使用或也可以与其它药学上有活性的化合物联合使用。本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行被、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、活性化合物的日用量可以根据传统的治疗方案来验证。

本发明的优点是：采用纳米晶体技术制备得到的松萝酸纳米组合物，与松萝酸普通制剂相比，可以有效提高松萝酸的表观溶解度，提高其比表面积，进而提高药物的释放速度，从而提高松萝酸的口服吸收，具有较高的生物利用度；松萝酸纳米晶体混悬液与目前文献报道的松萝酸脂质体、固体分散体或纳米粒等纳米载体制剂相比，又具有加入辅料少、载药量高、稳定性好、不存在包封率问题和泄露问题、适用性强等优点，可广泛应用于各种固体或液体制剂中间生产过程(作为制剂中间体)，并且制备工艺简单可行、适合工业化生产、性能稳定，质量可控，具有良好的应用价值。

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明，该部分并非对本发明的限定，依照本领域公知的现有技术，本发明的实施方式并不限于此，因此凡依照本发明公开内容所作出的本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

附图说明

图1为实施例1制得的松萝酸纳米晶体混悬液的粒径分布图(n＝3)(研磨45分钟)。

图2为实施例1制得的松萝酸纳米晶体混悬液的Zeta电位分布图(n＝3)(研磨45分钟)。

图3显示松萝酸样品体外释放曲线。

图4显示不同松萝酸混悬液大鼠体内药代动力学试验结果(n＝6)。

具体实施方式

下面通过具体实施例详细说明本发明，以下实施例仅为说明目的，其并不以任何方式限制本发明。

本发明所使用的试剂：松萝酸购自Sigma公司，纯度为98％以上；其它辅料和试剂均为本领域常规试剂，可通过试剂公司容易地商购得到。

实施例1：松萝酸纳米晶体混悬液的制备一

采用介质分散法(研磨法)制备松萝酸纳米晶体混悬液。

处方：

制剂工艺：

于100ml烧瓶中，精密称取约1.6g HPC-SL置于45ml蒸馏水中溶胀完全，得到溶液A；精密称取约0.03g SDS溶于20ml蒸馏水中，得到溶液B；将A、B两种溶液混合均匀，得到溶液C。

精密称取已过80目筛的松萝酸约8g缓慢加入溶液C中不断搅拌，使之分散均匀，制成松萝酸粗混悬液备用。

启动Mill LAB级湿磨机(Mill Research Lab，瑞士WAB机械有限公司)，向料斗中倾入上述制备的松萝酸粗混悬液，并用25ml蒸馏水冲洗后一并加入料斗中研磨。

研磨参数设置如下：研磨珠直径0.3mm，研磨转数1500～4000rpm，30-60min，5-20℃。

粒径及电位测定：

使用Nano ZS90纳米粒度仪(美国Malvern公司)，测定所制得的混悬液的粒径和电位。平均粒径为286.9nm，平均电位为-21.9mV，多分散系数为0.185，粒径和电位分布图见图1和图2。

实施例2：松萝酸纳米晶体混悬液的制备二

采用纳米沉降法(溶剂扩散法)制备松萝酸纳米晶体混悬液。

处方：

水相——1.5％聚乙烯醇(W/V)和0.5％十二烷基硫酸钠(W/V)水溶液，20ml；

油相——0.8％松萝酸和3％聚乳酸的乙酸乙酯溶液，5ml。

制备工艺：

取处方量水相，持续搅拌(1000rmp/min)，将油相溶液缓慢滴加入水相中，超声探头处理90秒(冰浴)后，经高压均质机APV2000均质处理三次。所得乳剂在室温下搅拌(600rmp/min)8小时，挥去乙酸乙酯，即得。

根据实施例1的粒径及电位测定方法，测定所得混悬液的平均粒径294.7nm。

实施例3：松萝酸纳米晶体混悬液冷冻干燥试验

混悬液长期放置，不仅对药物稳定性不利，而且可能会存在颗粒聚焦沉降的问题，所以我们对所制得的松萝酸纳米混悬液进行冻干处理。冻干保护剂选择葡萄糖或甘露醇，分别按1％、2％和4％(g/100mL)的比例进行冷冻干燥试验。

采用CHRIST试验室小型冻干机进行试验，取实施例1中所制备得到的松萝酸纳米混悬液10ml，分别按下表1中所列出的比例，加入适当的冻干保护剂，并加入蒸馏水10ml后，振摇使充分溶解，并分装至5ml西林瓶中(装量厚度10～15mm)，经-80℃预冻过夜后，取出置冻干机中，由真空状态下缓慢升温，进行升华干燥和再干燥，整个冻干时间约24h。取出观察所得到的样品形态，并分别取其中2支，加入蒸馏水2ml进行复溶，观察分散性。试验结果见下表1所示。

表1 冻干保护剂的选择

+：Good，±：Normal，-：Bad

如上表1所示，采用2％甘露醇作为冻干保护剂的冻干样品，呈蓬松饼状物，加水后可立即分散呈一均一体系，未见明显沉降。

实施例4：松萝酸纳米制剂的研究

以根据实施例1的方法制得的松萝酸纳米混悬液作为制剂中间体，制备松萝酸口服制剂。

剂型1：松萝酸微丸

处方：

制备工艺：

量取需用量的纳米晶体混悬液(按处方量和含量折算)，并加入处方量的蔗糖(或等量的乳糖、甘露醇)，处方量的十二烷基硫酸钠(或泊洛沙姆188)，搅拌使其充分溶解，作为包衣液，以0.5mm粒径的微晶纤维素空白小丸作为丸芯，流化床喷雾包衣并干燥，包衣增重约为100％，从而得到松萝酸载药微丸，混匀后取样进行中间体含量测定，计算装量，填装胶囊即得。

剂型2：松萝酸微丸

处方：

制备工艺：

量取需用量的纳米晶体混悬液(按处方量和含量折算)，并加入处方量的蔗糖(或等量的乳糖、甘露醇)，处方量的十二烷基硫酸钠，搅拌使其充分溶解；经喷雾干燥后，收集固体粉末，并加入处方量的微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠等辅料，充分混匀后，加入PVPk30水溶液制软材，并经挤出滚圆机制备微丸；经中间体含量测定并计算装量后，填装胶囊即得。

剂型3：松萝酸片剂(喷雾干燥，制粒)

处方：

制剂工艺：

量取需用量的纳米晶体混悬液(按处方量和含量折算)，加入处方量的蔗糖，搅拌使溶解；经喷雾干燥后，收集固体粉末，并加入处方量的乳糖、羧甲基淀粉钠，充分混匀后，加入PVPk30水溶液制粒，湿颗粒干燥后，加入处方量硬脂酸镁，混匀后压片，即得。

剂型4：松萝酸胶囊(喷雾干燥，制粒)

处方：

制剂工艺：

量取需用量的纳米晶体混悬液(按处方量和含量折算)，加入处方量的蔗糖，搅拌使溶解；经喷雾干燥后，收集固体粉末，并加入处方量的乳糖、羧甲基淀粉钠，充分混匀后，加入PVPk30水溶液制粒，湿颗粒干燥后，进行中间体含量测定，并计算装量，填装胶囊，即得。

实施例5：体外释放试验

以浓度为0.1％的十二烷基硫酸钠水溶液作为释放介质，采用透析法考察松萝酸原料粉末(松萝酸原料过100目筛而得)、冻干后固体粉末以及松萝酸纳米混悬液的体外释放情况。

分别取相当于含有8mg松萝酸的各样品，置透析袋中，加入1ml蒸馏水，并封口置100ml释放介质中，持续搅拌，分别于第10、20、30、45、60分钟和1.5、2、3、5、7小时取样0.5ml，经0.22微孔滤膜过滤后，测定其中松萝酸浓度，并绘制体外释放曲线。结果见图3所示。

由结果可见，松萝酸纳米混悬液与冻干后固体粉末的体外释放速率相当，并且明显高于松萝酸原料药。

实施例6：大鼠体内药代动力学试验

以SD大鼠为试验动物，进行药代动力学试验。试验分为松萝酸纳米晶体混悬液组和普通混悬液组(松萝酸原料药过100目筛后，加适量CMC-Na后混悬)，每组6只大鼠。松萝酸纳米晶体混悬液经适当稀释，使松萝酸的表观浓度约为2mg/ml；普通混悬液按同样浓度配制。动物采用灌胃方式给药，给药剂量约为10mg/kg体重。动物于试验前12小时禁食，可自由饮水。分别于给药前和给药后10、20、30、45、60分钟和1.5、2、4、6、8小时经眼眶取血0.5ml，离心并移取血浆0.1ml，加入0.4ml甲醇沉淀蛋白，经涡旋、高速离心(10000rpm，10min)处理后，取上清液，经液相测定。以外标法计算血浆样品中药物的浓度，并绘制血药浓度－时间曲线。结果见图4所示。

结果显示，纳米混悬液的最大血药浓度(10.356ug/ml)明显高于普通混悬液(2.351ug/ml)，经计算，纳米组相对于普通组的相对生物利用度约为505.17％，说明制备成纳米晶体后，松萝酸的生物利用度得到了明显提高。

Claims (10)

1.一种松萝酸纳米混悬液，通过将松萝酸以纳米级均匀分散于水性介质中制得。

2.根据权利要求1所述的松萝酸纳米混悬液，其通过介质分散法或纳米沉降法将所述松萝酸分散于水性介质中。

3.根据权利要求1所述的松萝酸纳米混悬液，其包含稳定剂，所述稳定剂选自高分子材料、糖类或非离子型表面活性剂，例如，所述的稳定剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素钙、聚乙二醇、聚乙烯醇、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、聚维酮、聚山梨醇酯、脂肪酸甘油酯、泊洛沙姆、吐温和糖类例如葡萄糖、果糖或蔗糖、右旋糖苷、葡聚糖、甘露醇中的任意一种或多种，优选羟丙基纤维素和聚乙烯醇。

4.根据权利要求1所述的松萝酸纳米混悬液，其包含稳定剂，所述稳定剂选自离子型表面活性剂，例如，所述的稳定剂选自十二烷基硫酸钠、多库酯钠、十二烷基苯磺酸钠、月桂基硫酸钠中的任意一种或多种，优选十二烷基硫酸钠。

5.根据权利要求1～4任一项所述的松萝酸纳米混悬液，其进一步含有其它辅料，例如，所述其它辅料选自缓冲盐，例如磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液，pH调节剂，抗氧化剂，例如硫代硫酸钠、维生素C、BHT、多酚类抗氧化剂、焦亚硫酸钠的一种或多种。

6.一种根据权利要求1～5任一项所述的松萝酸纳米混悬液的制备方法，其为介质分散法，其包含以下步骤：将各种辅料与松萝酸、水性介质混合制得备用液，置相应的研磨设备中，调整研磨时间、转速等研磨参数进行研磨处理，从而得到符合要求的松萝酸纳米混悬液。

7.一种根据权利要求1～5任一项所述的松萝酸纳米混悬液的制备方法，其为纳米沉淀法，其包含以下步骤：将松萝酸完全溶解于良溶剂或添加了适当辅料的有机介质中，制得松萝酸真溶液；将该溶液以适当速率和方式注入含有相应辅料的水性介质中，使松萝酸均匀分散或析出，并去除有机试剂，得到符合要求的松萝酸纳米混悬液。

8.根据权利要求1～5任一项所述的松萝酸纳米混悬液在制备药物制剂中的用途，所述药物制剂为医药领域的常规液体或固体制剂，优选为片剂、胶囊剂、微丸、颗粒剂、冻干剂、混悬剂。

9.根据权利要求8所述的用途，其中通过挤出滚圆技术、流化床包衣技术、喷雾干燥技术或冷冻干燥技术获得所述液体或固体制剂。

10.一种由根据权利要求1～5任一项所述的松萝酸纳米混悬液制得的药物组合物，其含有松萝酸纳米晶体和药学上可接受的载体。