CN117120047A - 用于治疗冠状病毒或细菌感染的松萝酸或其包合复合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种混合物M，其包含以下或可选地由以下组成：(a)松萝酸，和/或(b)其相关盐，和/或(c)包合物(ci)，或其混合物，所述包合物(ci)包含以下或可选地由以下组成：(i)所述(a)松萝酸和/或所述(b)其相关盐，和(ii)环糊精，优选β‑环糊精，其中，所述混合物M用于治疗病毒感染的方法中，有利地，所述混合物M能够抑制冠状病毒的刺突蛋白。此外，本发明涉及用于根据本发明的治疗方法的组合物，优选用于口腔或经鼻用途，其中，所述组合物包含所述混合物M和至少一种可接受的药物或食品级添加剂和/或赋形剂。
Description
本发明涉及一种混合物M，其包含以下或可选地由以下组成：(a)松萝酸，和/或(b)其相关盐，和/或(c)包合物(ci)，或其混合物，所述包合物(ci)包含以下或可选地由以下组成：(i)所述(a)松萝酸和/或所述(b)其相关盐，和(ii)环糊精，优选β-环糊精，其中，所述混合物M用作药物。此外，本发明涉及一种组合物，优选用于口腔或鼻或耳科用途(口、咽喉、鼻和耳)的组合物，其包含所述混合物M和可选的至少一种可接受的药物或食品级添加剂和/或赋形剂；其中，所述组合物用作药物。最后，本发明涉及所述混合物M和包含所述混合物M的所述组合物，其用于治疗由革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌引发或引起的细菌感染的方法，或用于治疗由病毒引发或引起的病毒感染的方法，所述混合物M和所述组合物，所述组合物包含所述混合物M，其能够抑制选自包含冠状病毒(优选SARS-CoV-2病毒)或可选地由冠状病毒(优选SARS-CoV-2病毒)组成的组的病毒的刺突蛋白。冠状病毒病(COVID-19)是由SARS-CoV-2病毒(SARS＝严重急性呼吸综合征)引起的感染。
本发明涉及混合物M和组合物，所述组合物包含所述混合物M作为抗病毒剂，优选用于口腔或鼻或耳科(口、咽喉、鼻和耳)用途，作为抗病毒剂，优选用于治疗呼吸系统的病毒感染以及源自所述病毒感染或与所述病毒感染相关的症状或病症，优选SARS-冠状病毒的病毒感染(例如SARS-CoV-2病毒的病毒感染，其引起COVID-19疾病)。
呼吸道病毒感染，顾名思义，是影响上和/或下呼吸系统的器官(鼻、口、咽喉、咽、喉、气管、支气管和肺)的由病毒引起的感染性疾病。优选地，本发明涉及由严重急性呼吸综合征冠状病毒种(缩写为SARS-CoV)的至少一种病毒引起的病毒感染。所述SARS-CoV物种的病毒是正链RNA病毒(巴尔的摩分类的IV组)，属于β冠状病毒属。严重急性呼吸综合征冠状病毒种的一种病毒是引起2002-2003年SARS流行的病毒，简称SARS-CoV毒株。从2002年11月1日到2003年8月31日，该病毒感染了约30个国家的8,096人，造成774人死亡。严重急性呼吸综合征冠状病毒的第二种病毒(称为SARS-CoV-2毒株或2019-nCoV)引发了新的SARS流行，更常见的名称为COVID-19(冠状病毒病19，也称为SARS-CoV-2急性呼吸道疾病或冠状病毒病2019，也称为冠状病毒综合征2019)。
附图说明
图1和图2是分别显示了在不同浓度的松萝酸复合物和β-环糊精存在下，Vero E6细胞系在8小时和24小时后的细胞活力百分比的直方图。
图3是显示随着假病毒感染复数(MOI)在Vero E6细胞系上变化的发光值的直方图。
图4A-B、图5A-B和图6A-B：显示了与未与杀病毒复合物预温育的假病毒(对照)获得的结果相比，包含SARS-CoV-2刺突蛋白的假病毒分别与浓度为0.01％、0.03％和0.05％的松萝酸和β-环糊精以MOI 10预温育1小时后发出的发光量(A)以及假病毒进入Vero E6细胞(B)的情况的直方图。
图7例示了根据可能的实施方式的松萝酸生产方法的流程图。
图8显示了根据可能的实施方式的松萝酸固体颗粒的平均分布。
发明内容
在第一方面，本发明涉及如本发明所定义的混合物M(或涉及包含所述混合物M和添加剂/赋形剂的组合物)，其用于治疗病毒感染的方法，优选呼吸道病毒感染，更优选由冠状病毒(例如SARS-CoV-2)引起的病毒感染(例如呼吸道的病毒感染)。
在第二方面，本发明涉及治疗病毒感染的方法，优选呼吸道病毒感染，更优选由冠状病毒(例如SARS-CoV-2)引起的病毒感染(例如呼吸道的)，其中，所述治疗方法提供了向有需要的受试者施用治疗有效量的如本发明所定义的所述混合物M(或包含所述混合物M和添加剂/赋形剂的所述组合物)。
在第三方面，本发明涉及如本发明所定义的混合物M(或涉及包含所述混合物M和添加剂/赋形剂的组合物)，其用于治疗细菌感染的方法，优选呼吸道的细菌感染，更优选由革兰氏阳性和/或革兰氏阴性菌引起的细菌感染。
在第四方面，本发明涉及用于治疗细菌感染的方法，优选呼吸道的细菌感染，更优选由革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌引起的细菌感染，其中，所述治疗方法提供了向有需要的受试者施用治疗有效量的如本发明所定义的所述混合物M(或包含所述混合物M和添加剂/赋形剂的所述组合物)。
具体实施方式
在广泛的研究和开发活动后，申请人通过提供混合物M和包含所述混合物M的组合物用作药物，优选用于口腔或经鼻使用，提出并解决了与治疗细菌感染和病毒感染，优选呼吸道(上呼吸道和下呼吸道)病毒感染，特别是由严重急性呼吸综合征冠状病毒物种(如SARS-CoV，SARS-CoV-2/2019-nCoV毒株-其疾病被称为COVID-19-或SARS-CoV样)中的至少一种病毒引起的呼吸道病毒感染有关的问题其。
本发明的一个目的是混合物M，其包含以下或可选地由以下组成：(a)松萝酸，和/或(b)其相关盐，和/或(c)包合物(ci)，或其混合物，所述包合物(ci)包含以下或可选地由以下组成：(i)所述(a)松萝酸和/或所述(b)其相关盐，和(ii)环糊精，其中，所述混合物M用作药物。
本发明的一个目的是一种组合物，其包含所述混合物M和可选的至少一种可接受的药物或食品级添加剂和/或赋形剂；其中，所述组合物用作药物。
混合物M和包含所述混合物M的组合物具有抗菌或抑菌和抗病毒活性，并且它们能够抑制选自包含冠状病毒(优选SARS-CoV-2)或可选地由冠状病毒(优选SARS-CoV-2)组成的组的病毒的刺突蛋白。
在一个实施方式中，所述混合物M(或包含所述混合物M的组合物)用于治疗由革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌引发或引起的细菌感染的方法中。
在另一实施方式中，所述混合物M(或包含所述混合物M的组合物)用于治疗由病毒引发或引起的病毒感染的方法中。优选地，所述混合物M(或包含所述混合物M的组合物)能够抑制选自包含冠状病毒(优选SARS-CoV-2)或可选地由冠状病毒(优选SARS-CoV-2)组成的组的病毒的刺突蛋白。
观察并评估了松萝酸，优选天然来源的右旋松萝酸D(+)和天然来源的左旋松萝酸L(-)50％-50％的组合或缔合物(优选仅右旋形式D(+))结合至少一种SARS-CoV-2蛋白酶和/或至少一种SARS-CoV-2RBD刺突蛋白的能力。相对于至少一种主要SARS-CoV-2蛋白酶和/或至少一种SARS-CoV-2RBD刺突蛋白(例如6M0J)，以1:10至10:1(例如1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1.4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、或9:1)，优选1:5至5:1，例如1:3至3:1，1:2至2:1或1:1的重量比(松萝酸:松萝酸钠盐)包含的天然松萝酸与天然松萝酸钠盐一起，与天然松萝酸钠盐一起，优选仅右旋形式D(+)的松萝酸及其盐的更好结合亲和力出人意料地获得了积极评价。
对于所述(c)包合物(ci)也观察到与改善的结合亲和力相关的相同趋势，其中，所述包合物(ci)包含(i)所述(a)松萝酸和/或所述(b)其相关盐，和(ii)环糊精，优选β-环糊精，或可选地由(i)所述(a)松萝酸和/或所述(b)其相关盐，和(ii)环糊精，优选β-环糊精组成。同样在这种情况下，松萝酸，优选天然来源的右旋松萝酸D(+)和天然来源的左旋松萝酸L(-)50％-50％的组合或缔合物，优选仅是右旋形式D(+)。此松萝酸能够结合至少一种SARS-CoV-2蛋白酶和/或至少一种SARS-CoV-2RBD刺突蛋白。相对于至少一种主要SARS-CoV-2蛋白酶和/或至少一种SARS-CoV-2RBD刺突蛋白(例如6M0J)，以1:10至10:1(例如1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1.4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、或9:1)，优选1:5至5:1，例如1:3至3:1，1:2至2:1或1:1的重量比(松萝酸:松萝酸钠盐)包含的天然松萝酸与天然松萝酸钠盐一起，与天然松萝酸钠盐一起，优选仅右旋形式D(+)的松萝酸及其盐的更好结合亲和力获得了积极评价。
当所述M混合物包含所述(ci)包合物或可选地由所述(ci)包合物组成，所述(ci)包合物包含所述(a)松萝酸和(ii)环糊精：α、β和/或γ环糊精，优选β-环糊精，或可选地由所述(a)松萝酸和(ii)环糊精：α、β和/或γ环糊精，优选β-环糊精组成时，特别观察到本发明的混合物M或组合物相对于至少一种主要SARS-CoV-2蛋白酶和/或至少一种SARS-CoV-2RBD刺突蛋白(例如6M0J)的所述更好的结合亲和力，优选其中，(a)松萝酸与(ii)环糊精，优选β-环糊精的重量比[(a):(ii)]为1:5至5:1，优选1:3至3:1，甚至更优选1:2至2:1，例如约1:1或1:2(松萝酸:环糊精)。
在一个实施方式中，所述混合物M(或包含所述混合物M的组合物)包含以下或可选地由以下组成：所述(a)天然来源的松萝酸，其优选为外消旋形式50％(+)和50％(-)，或仅右旋形式D(+)。所述(b)优选是天然来源的松萝酸盐。所述盐为碱金属盐或碱土金属盐；优选地，所述天然来源的松萝酸盐是松萝酸钠盐。
在一个实施方式中，混合物M(或包含所述混合物M的组合物)包含所述(a)天然来源的松萝酸或可选地由所述(a)天然来源的松萝酸组成；优选地，所述混合物M(或包含所述混合物M的组合物)用于治疗影响人类和动物的细菌或病毒感染的方法中的口腔或鼻或耳科(口、咽喉、鼻和耳)用途，优选其用于人类和兽医领域的口腔用途。混合物M和包含所述混合物M的组合物(本发明的主题)不用于治疗龋齿或预防性治疗致龋牙菌斑，更不用于对抗细菌变形链球菌(革兰氏阳性)，其是引起龋齿和致龋病变的主要病原菌之一。
在另一实施方式中，混合物M(或包含所述混合物M的组合物)包含所述(a)天然来源的松萝酸或可选地由所述(a)天然来源的松萝酸组成；优选地，所述混合物M(或包含所述混合物M的组合物)用于治疗呼吸系统的病毒感染以及源自所述病毒感染或与所述病毒感染相关的症状和/或病症的方法中；优选上呼吸道和/或下呼吸道的病毒感染。所述病毒感染是由以下病毒引发或引起的：冠状病毒科，亚科：冠状病毒亚科、属：β冠状病毒、种：严重急性呼吸综合征冠状病毒、选自毒株：严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(SARS-CoV-2或2019-nCoV)并导致COVID-19疾病、和严重急性呼吸综合征冠状病毒样(SARS-CoV样或SL-CoV)；优选SARS-CoV-2。所述混合物M能够与至少一种SARS-CoV-2蛋白酶和/或至少一种刺突蛋白结合；优选与SARS-CoV-2RBD刺突蛋白(例如6M0J)结合。
在一个实施方式中，混合物M(或包含所述混合物M的组合物)用于治疗症状和/或病症的方法中，所述症状和/或病症(源自所述呼吸系统的病毒感染或与之相关)选自：严重急性呼吸综合征(SARS)、呼吸并发症、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、肺气肿、囊性纤维化、咳嗽、百日咳、肺炎、胸膜炎、细支气管炎、感冒、鼻窦炎、鼻炎、气管炎、咽炎、喉炎、急性喉气管支气管炎、会厌炎、支气管扩张、呼吸困难、呼吸障碍(dyspnoea)、呼吸急促、气短、发烧、疲劳、肌肉酸痛、肌肉疼痛、鼻塞、流鼻涕、喉咙痛、胃肠道症状、恶心、腹泻、肾功能不全、食欲不振、全身不适。
在一个实施方式中，混合物M(或包含所述混合物M的组合物)包含(a)天然来源的松萝酸或可选地由(a)天然来源的松萝酸组成，其作为右旋天然松萝酸D(+)和左旋天然松萝酸L(-)之间的组合或缔合物(C/A)存在；优选地，相对于组合或缔合物的总重量(C/A)，右旋形式D(+)的含量为0.1重量％至99.9重量％(例如(1％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％)，和/或相对于组合或缔合物的总重量(C/A)，左旋形式L(-)的含量为99.9重量％至0.1重量％(例如90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、或10％)。优选地，所述(a)天然来源的松萝酸是外消旋形式50％(+)和50％(-)，或者右旋形式D(+)(100％)。
在一个实施方式中，混合物M(或包含所述混合物M的组合物)包含所述(b)天然来源的松萝酸盐或可选地由所述(b)天然来源的松萝酸盐组成，其以碱金属盐或碱土金属盐存在；优选地，所述天然来源的松萝酸盐是松萝酸钠盐。优选地，所述(b)天然松萝酸盐是以外消旋形式，或者右旋形式D(+)；优选地，相对于组合或缔合物的总重量(C/A)，所述盐可以右旋形式D(+)以0.1重量％至99.9重量％(例如(1％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％)的量存在，和/或相对于组合或缔合物的总重量(C/A)，以左旋形式L(-)以99.9重量％至0.1重量％(例如90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、或10％)的量存在。
优选地，所述(a)天然来源的松萝酸和所述(b)其相关盐以1:10至10:1(例如1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1.4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、或9:1)，优选1:5至5:1，甚至更优选1:3至3:1，例如1:1的重量比存在于混合物M(或包含所述混合物M的组合物)中。
优选地，相对于混合物M(或包含所述混合物M的组合物)的总重量，所述(a)天然来源的松萝酸和/或所述(b)其相关盐以1:10至9:10(例如1.5:10、2:10、2.5:10、3:10、3.5:10、4:10、4.5:10、5:10、5.5:10、6:10、6.5:10、7:10、7.5:10、8:10、或8.5:10)，优选1:10至6:10或4:10至8:10的重量比的量存在于混合物M(或包含所述混合物M的组合物)中，其中，所述混合物M的重量为10。
松萝酸(D(+)和/或L(-))的化学名称是2,6-二乙酰基-7,9-二羟基-8,9b-二甲基-1,3(2H,9bH)-二苯并呋喃二酮或2,6-二乙酰基-7,9-二羟基-8,9b-二甲基二苯并[b,d]呋喃-1,3(2H,9bH)-二酮。
优选地，可用于本发明的松萝酸可以由以下化合物表示：(+)-松萝酸2,6-二乙酰基-7,9-二羟基-8,9b-二甲基二苯并[b,d]呋喃-1,3(2H,9bH)-二酮；(+)-来自松萝的松萝酸；例如(+)松萝酸的CAS：7562-61-0，(+)松萝酸的EC：231-456-0；优选地，可用于本发明的松萝酸钠盐可以由以下化合物表示：2,6-二乙酰基-7,9-二氢环-8,9b-二甲基二苯并-1,3(2H,9bH)-二酮的单钠盐；CAS号：34769-44-3，EC：252-204-6；优选地所述(a)松萝酸和/或所述(b)松萝酸盐的纯度为95％至99.9％，优选96％至99.5％，甚至更优选97％至98％，或98％，例如98％(重量/重量％)。
本发明的一个目的是混合物M(或包含所述混合物M的组合物)，其中，所述混合物M(或包含所述混合物M的组合物)包含(c)包合物(ci)或可选地由(c)包合物(ci)组成，所述包合物(ci)包含以下或可选地由以下组成：(i)所述(a)松萝酸和/或所述(b)其相关盐，和(ii)环糊精：α、β和/或γ环糊精，优选β-环糊精，所述混合物M(或包含所述混合物M的组合物)用作药物；优选地，用于治疗由革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌引发或引起的细菌感染的方法中，或用于治疗由病毒引发或引起的病毒感染的方法中。优选地，包含所述包合物(ci)的所述混合物M(或包含所述混合物M的组合物)能够抑制选自包含冠状病毒或可选地由冠状病毒组成的组的病毒的刺突蛋白；更优选地，所述包合物(ci)能够结合至少一种SARS-CoV-2蛋白酶和/或至少一种SARS-CoV-2RBD刺突蛋白(例如6M0J)。
在本说明书的上下文中，表述“包合物”用于表示类似于化学配合物类型的化学结构，其中，化学化合物(主体)可以具有彼此相同或不同的某些尺寸的空腔(例如，一个或两个或三个空腔，优选一个)，其中，可以存在尺寸类似于第二化合物(客体)的相应空腔的尺寸的分配或定位或建立的分子(例如一个或两个或三个分子，优选一个)，其中，主体和客体是非共价结合，通常通过分子间力(如范德华力)或静电键或带有相反符号的电荷的主体和客体之间的相互作用来实现。
“包合物”可以例如通过将(a)和/或(b)与(ii)环糊精可以通过在允许进行(a)和/或(b)与(ii)环糊精的机械混合以获得(ci)的设备(如球磨机)中以给定的重量比接触给定的混合时间而获得，优选为粉末或颗粒或薄片的形式。环糊精是由6、7或8个D-(+)吡喃葡萄糖单体通过α,1-4糖苷键连接在一起并封闭在环中形成的天然环状寡糖，该环具有给定尺寸、彼此相同或不同的空腔(例如，一个或两个空腔)。
在本发明的包合物(ci)中，环糊精(ii)形成分子笼，该分子笼界定能够容纳的亲脂性空腔，这归因于机械冲击和/或混合力(例如由球磨机提供)提供的能量，所述(i)例如松萝酸(a)或其盐(b)或其混合物。
优选地，包合物(ci)中使用的所述环糊精(ii)选自包含以下或可选地由以下组成的组：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及其混合物。更优选地，所述环糊精(ii)是β-环糊精。
优选地，与(a)和/或(b)一起包含在包合物(ci)中的所述至少一种环糊精(ii)是β-环糊精；优选地，它是(2-羟丙基)-β-环糊精；相对于所述(a)和/或所述(b)(即[(ii):(a)]或[(ii):[(a)+)b)]])，所述至少一种环糊精(ii)以3:1至1:3，优选2:1至1:2，更优选1.5:1至1:1.5，甚至更优选1:1的重量比存在于所述包合物(ci)中。可用于本发明情况下的(2-羟丙基)-β-环糊精的实例是平均分子量为约1350-1380至1460-1480和/或CAS号128446-35-5的(2-羟丙基)-β-环糊精。
在一个优选实施方式中，所述混合物M(或包含所述混合物M的组合物)由所述(c)包合物(ci)组成，所述包合物(ci)包含以下或可选地由以下组成：所述(a)松萝酸(或其盐)和(ii)β-环糊精，优选(2-羟丙基)-β-环糊精。
在一个优选实施方式中，所述混合物M(或包含所述混合物M的组合物)由所述(c)包合物(ci)组成，所述包合物(ci)包含以下或可选地由以下组成：所述(a)松萝酸(或其盐)和所述(ii)β-环糊精(优选(2-羟丙基)-β-环糊精)，其中，所述(a)松萝酸和所述(ii)β-环糊精以1:5至5:1，优选1:3至3:1，甚至更优选1:2至2:1，例如约1:1或1:2(松萝酸:环糊精)的重量比[(a):(ii)]存在。
根据所述包合物(ci)的实例，包含或可选地由重量比[(a):(ii)]为约1:1或1:2的(a)松萝酸(或其盐)和(ii)β-环糊精(优选(2-羟丙基)-β-环糊精)组成，其中，优选地，所述(a)松萝酸是基本上纯的对映体形式的D(+)松萝酸并且所述(ii)β-环糊精是β-环糊精＝(2-羟丙基)-β-环糊精。
优选地，根据任一所述实施方式，所述混合物M(或包含所述混合物M的组合物)可以呈固态或半固态、分散或悬浮形式、凝胶形式或液态；优选地，所述混合物M(或包含所述混合物M的组合物)可以是薄片、颗粒、粉末、丸粒的形式，或者它可以是水溶液或水醇溶液或在有机溶剂中，如水性喷雾溶液(其可被喷涂(可喷涂的)。
优选地，所述(a)天然来源的松萝酸和/或所述(b)其相关盐为粉末固体形式，其平均粒径为0.1或1微米至100微米(例如0.5μm、5μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm或90μm)，优选5微米至50微米，甚至更优选10微米至20微米(微米＝μm；1μm＝10-6m；细胞的尺寸处于约10μm至约50μm的数量级。
在一个实施方式中，根据任一所述实施方式，所述混合物M(或包含所述混合物M的组合物)在人类或兽医领域中用作抗菌剂、抗细菌增殖剂、抑菌剂、杀微生物剂、抗霉菌剂、抗酵母剂(例如念珠菌)、抗真菌剂或杀真菌剂(例如酵母菌)，优选地，其用于对抗革兰氏阳性和/或革兰氏阴性菌，例如具有学名克雷伯菌属、肠杆菌科(Enterobatteriacee)、肠杆菌属、假单胞菌属和埃希氏菌属的那些细菌。
根据任一所述实施方式，所述混合物M(或包含所述混合物M的组合物)还用作革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌剂或抑菌剂；其中，所述细菌优选选自包含以下或可选地由以下组成的组：大肠杆菌(Escherichia Coli,)、克雷伯菌属(Klebsiella)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、肠球菌(Enterococcus)、耐万古霉素肠球菌属(VRE)、放线菌(Actinobacter)、放线菌属(Actinobacter spp.)、艰难梭菌(Clostridium difficile)及其组合。
有利地，可以在本发明的上下文中使用的松萝酸和/或其相关盐(例如在包合物(ci)中)是从地衣中提取的；优选地，所述地衣选自包含以下或可选地由以下组成的组：松萝属、石蕊属、双歧根属、茶渍属、树花属、扁枝衣属、梅衣属、树发属及其组合，更优选地，所述地衣选自松萝属，甚至更优选选自长松萝。
在本发明的包合物(ci)中，所述环糊精(ii)包含β-环糊精或可选地由β-环糊精组成，优选地，所述环糊精(ii)为(2-羟丙基)-β-环糊精，更优选(ii):(i)的重量比等于约1:1。
所述包合物(ci)包含所述(a)松萝酸以及所述(ii)环糊精，优选纯对映体(或基本上纯对映体)的D(+)-松萝酸或其相关盐的固体颗粒，其中，所述固体颗粒的平均粒径分布为0.01μm至50μm(例如0.1μm、0.5μm、1μm、10μm、20μm、30μm或40μm)，优选0.1μm至30μm，更优选0.15μm至20μm，甚至更优选0.2μm至15μm。
所述(a)松萝酸的所述平均粒径分布可以例如使用激光衍射法根据GB/T19077-2016标准，例如使用Malvern Mastersizer 3000仪器来测定和测量。所述标准是指本专利申请实际有效的版本。
优选地，所述(a)松萝酸的所述固体颗粒具有使得D10＝0.236μm、D50＝1.570μm和D90＝31.800μm的平均粒径分布。
在本发明的一个实施方式中，所述固体颗粒具有根据图8的图表的分布。
本发明的一个目的是一种组合物，其包含所述混合物M和可选的至少一种可接受的药物或食品级添加剂和/或赋形剂；其中，所述组合物用作药物。
在一个实施方式中，所述组合物是药物组合物、根据法规(EU)2017/745的医疗器械组合物、用于特殊医学用途食品(FSMP)的组合物、根据法规(EU)2015/2283的新型食品、或食品或膳食补充剂的组合物。
在一个实施方式中，所述组合物用于内用、外用、肠胃外、局部、皮肤病学用途；或用于组织、真皮或粘膜；或用于口腔、鼻腔、眼部用途；或用于耳道、喉咙、气管、食道、眼睛、鼻子或耳朵；或用于口腔粘膜、鼻粘膜、眼粘膜或耳道；或用于胃、肠、胃肠道用途；或用于阴道或直肠用途，其均适用于人类和兽医领域的人类和动物。
优选地，所述组合物为选自下的固体形式：片剂、咀嚼片、口溶片、颗粒剂、粉剂、薄片剂(flakes)、可溶性或水溶性粉剂或颗粒剂、口溶粉剂或颗粒剂、胶囊剂；或以选自下的液体形式：溶液剂、混悬剂、分散剂、乳液、可以以喷雾剂、口腔喷雾剂或鼻喷雾剂形式分配的液体、用于口腔吸入的干粉剂、气雾剂、口腔气雾剂或鼻气雾剂、糖浆；或以选自下组的半液体或半固体形式：软凝胶、凝胶、软膏、乳膏剂、用于局部(皮肤)、口服、眼部或鼻部使用的乳膏剂。
在一个实施方式中，本发明的组合物通过使用选自以下的至少一种可接受的药物或食品级添加剂和/或赋形剂配制：胶原蛋白、软骨素、透明质酸或其盐，如透明质酸钠，维生素、氨基酸、抗氧化剂、二氧化硅、纤维素、羧基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、羧乙基纤维素、羧丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、泊洛沙姆、纤维、菊粉、麦芽糖糊精、脂肪、蜡、油、动物油、植物油、凡士林、碳酸盐、碳酸氢盐、铵盐、氯化钠、粘土、高岭土，抗氧化剂，如谷胱甘肽、槲皮素、辅酶Q10或维生素，特别是C族或E族维生素，如生育酚和生育三烯酚、植物来源的生育三烯酚，如来自稻的生育三烯酚，防腐剂，如苯甲酸钠和苯甲酸钾、或山梨酸钠或山梨酸钾，矿物盐、氯化钠和pH缓冲剂，如柠檬酸及其可溶性盐，例如柠檬酸一水合物。
作为本发明主题的组合物的优选实施方式旨在提供使用雾化器或喷雾罐施用的水性液体溶液。所述组合物使用食品或药物级添加剂和/或赋形剂配制，一旦通过鼻途径将液体组合物在例如约20℃或5℃的室温下施用于体温为例如为36℃至40℃的受试者，所述添加剂和/或赋形剂允许使液体水性组合物达到室温以具有凝胶的稠度。例如，它们可以用于与(a)和/或(b)和(ii)环糊精、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和生育三烯酚(优选来自稻的生育三烯酚)雾化、组合或缔合的水性组合物中。优选地，来自稻(Oryza sativa L.)的生育三烯酚可以是水分散性粉末的形式，其具有例如5重量％至75重量％，优选15重量％至60重量％，例如25重量％、或30重量％、或40重量％、或50重量％的生育三烯酚含量(产品名为)。水分散性粉末除了含有生育三烯酚外，还优选含有麦芽糖糊精(9050-36-6)、淀粉和二氧化硅SiO2(7631-86-9)。优选地，水分散性粉末可含有30％至60％的米糠油提取物、25％至45％的改性淀粉、20％至40％的麦芽糖糊精和0.2％至1.5％的SiO2。优选地，可以使用含有总重量为15％至60％、例如25％、或30％、或40％、或50％的生育三烯酚和生育酚的混合物的水分散性粉末；优选地，在混合物中总含量为25重量％的情况下，可以存在例如约10重量％的量的生育三烯酚和约15重量％的量的生育酚(通过HPLC测量的量)，而在混合物中总含量为30重量％的情况下，可以存在约15重量％的生育三烯酚和约15重量％的生育酚，100％的剩余部分可以是淀粉、麦芽糖糊精、SiO2和其他。本发明的松萝酸D(+)可优选具有190℃至210℃，优选192℃至198℃的熔点(DSC)，480°至540°，优选490°至520°的分子旋转度；PSD值：D50为1微米至15微米，优选2微米至10微米，例如5微米。优选地，所述松萝酸具有含量低的病原体，如金黄色葡萄球菌MIC小于或等于500ppm，大肠杆菌MIC小于或等于1000ppm。
作为本发明主题的组合物的一个优选实施方式旨在提供如下表中报道的水性液体溶液：
在一个实施方式中，本发明的组合物-例如如上表中报道的那些-是水溶液的形式，并且其包含以下物质或由以下物质组成：
-水，优选去矿质水，其含量为90重量％至99.5重量％，优选94重量％至99重量％；
-(a)松萝酸和/或(b)松萝酸盐和/或(c)包合物(ci)，或其混合物，优选呈D(+)形式，其含量为0.0001重量％至0.5重量％，优选0.01重量％至0.25重量％；
-聚合物，其选自包含以下或可选地由以下组成的组：纤维素、羧基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、羧乙基纤维素、羧丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、泊洛沙姆，优选羟丙基纤维素(HPMC)，其含量为0.25重量％至2.5重量％，优选0.5重量％至1.5重量％；
-具有抗氧化活性的化合物，其选自包含以下或可选地由以下组成的组：谷胱甘肽、槲皮素、辅酶Q10、维生素，特别是C族或E族维生素，如生育酚和生育三烯酚，优选植物来源的生育三烯酚，如来自稻的生育三烯酚；
-优选工业中常用的矿物盐、防腐剂和pH缓冲剂或稳定剂。优选地，所述水溶液形式的组合物可以具有约240+/-40的20℃的粘度值(mPa·秒)；约5+/-0.2的pH值，约1.01+/-0.1的密度值g/cc和以下类型的微生物负载(总负载、酵母、霉菌、2种病原体(金黄色葡萄球菌和假单胞菌))：总负载<＝100CFU、酵母<＝100CFU、霉菌<＝10CFU并且不存在病原体。优选地，本发明的组合物-例如像上表中报道的那些-可以使用包括以下步骤或由以下步骤组成的制备方法来制备：
1)在优选90℃至150℃，甚至更优选100℃至110℃的温度下干燥粉末、优选活性成分(a)和/或b和/或(c)包合物(ci)和聚合物CMC、或HPC、或HPMC的步骤；
2)将根据步骤1)的粉末添加至预先加热至50℃至90℃，优选60℃至80℃+/-2℃的温度的水体积(例如100升去矿质水)中以获得溶液的步骤；
3)优选通过使用磁力混合器混合根据步骤2)的所述溶液，例如持续30分钟至240分钟，优选60分钟至120分钟的时间段，以获得最终水溶液的步骤；以及可选地
4)控制调节pH值至5±0.1至7±0.1，优选5.5±0.1至6.5±0.1以获得最终溶液(本发明的主题)的步骤。优选地，所述最终溶液准备包装在例如在雾化器容器中以获得喷雾溶液，该喷雾溶液在与受试者的体温接触时，呈现类似于凝胶或乳膏的稠度，特别是如果所述溶液通过鼻途径施用。
附图7示意性地示出了用于获得天然来源的松萝酸、优选D(+)-松萝酸的方法的实施方式的流程图。根据该方法的所述实施方式，经过以下步骤获得干燥形式的松萝酸：
(a.1)用有机溶剂从选自地衣的植物材料浸渍和提取，所述地衣优选选自包含以下或可选地由以下组成的组：松萝属、石蕊属、双歧根属、茶渍属、树花属、扁枝衣属、梅衣属、树发属及其组合，更优选由松萝属，甚至更优选长松萝，所述有机溶剂优选选自包含以下或可选地由以下组成的组：苯、己烷、丙酮、氯仿、三氯乙烯或醇溶剂，甚至更优选乙醇，以获得提取液，并将所述提取液浓缩以获得浓缩提取液和残留溶剂；
(a.2)将由步骤(a.1)获得的浓缩提取液结晶和过滤以获得结晶和过滤的提取产物；
(a.3)将由步骤(a.2)获得的结晶和过滤的提取产物溶解、过滤和浓缩以获得浓缩提取物和残留溶剂；
(a.4)将步骤(a.3)获得的浓缩提取物结晶、过滤、随后干燥和研磨，以获得松萝酸的干磨提取物，优选具有80％至99.9％，更优选90％至99.5％，甚至更优选95％至98％(重量/重量或体积/体积％)的滴度。
步骤(a.1)的浸渍和提取优选在提取罐中进行，提取罐优选由不锈钢制成，配备有搅拌和加热装置。优选地，在步骤(a.1)的浸渍和提取中，使用10:1至1:50，优选5:1至1:40，甚至更优选1:1至1:35的[植物材料的重量]:[有机溶剂的体积]比。步骤(a.1)的浸渍和提取优选在环境压力和10℃至80℃，优选20℃至70℃，甚至更优选25℃至60℃的温度下进行。
在步骤(a.1)中，松萝(长松萝)的叶状体(芽或接穗)优选与乙酸乙酯溶剂一起使用，例如用量为350Kg植物部分和2600升溶剂。浸渍优选在约25℃的温度和1个大气压的压力下进行2小时至10小时，优选4小时至8小时，例如5小时至6小时的时间。浸渍可以在配备有用于搅拌、加热和再循环液体的装置的反应器中进行。例如，通过对植物部分连续再循环馏出物(溶剂)来进行浸渍。作为单一步骤进行的提取优选在约25℃的温度和1个大气压的压力下进行。所使用的含有从植物部分提取的松萝酸的提取溶剂的浓缩优选考虑乙酸乙酯的沸腾温度(约77.1℃)来进行，其也可能影响提取压力。获得稠密的浓缩液体并且溶剂几乎完全回收。
在步骤(a.2)的结晶和过滤中，在步骤(a.1)之后，为了获得结晶和过滤的提取产物，优选使用选自包含以下或可选地由以下组成的组的有机溶剂：苯、己烷、丙酮、氯仿、三氯乙烯或醇溶剂，甚至更优选乙醇。在步骤(a.2)的结晶和过滤中，优选使用体积比为10:1至1:40，优选5:1至1:30，甚至更优选1:1至1:20的[浓缩提取液]:[有机溶剂]。在步骤(a.2)的结晶中，从步骤(a.1)获得的浓缩提取液优选被冷却以促进结晶，更优选在环境压力在1℃至20℃的温度下，甚至更优选在环境压力在5℃至15℃的温度下。在步骤(a.2)结束时，获得纯度为至少80％、85％至90％且量为约20Kg(如果从约350Kg植物部分开始)的晶体材料。
在步骤(a.3)中，在步骤(a.2)之后，将从步骤(a.2)获得的结晶并过滤的提取产物溶解、过滤并浓缩以获得浓缩提取物和残余溶剂。在步骤(a.3)中，优选使用有机溶剂，更优选选自包含以下或可选地由以下组成的组：苯、己烷、丙酮、氯仿、三氯乙烯或醇溶剂，甚至更优选乙醇。在步骤(a.3)的溶解中，优选使用10:1至1:40，优选5:1至1:30，甚至更优选1:1至1:20的[结晶并过滤的提取产物重量]:[有机溶剂体积]比。在步骤(a.3)中，将它们溶解在氯仿2x20 Kg中以获得20Kg最低纯度为98％的松萝酸。
在步骤(a.3)之后的步骤(a.4)中，将从步骤(a.3)获得的浓缩提取物结晶、过滤，随后干燥并研磨，以获得松萝酸的干磨提取物。在步骤(a.4)的结晶中，优选使用有机溶剂，更优选选自包含以下或可选地由以下组成的组：苯、己烷、丙酮、氯仿、三氯乙烯或醇溶剂，甚至更优选乙醇。在步骤(a.4)的结晶中，优选使用10:1至1:40，优选5:1至1:30，甚至更优选1:1至1:20的[浓缩提取物重量]:[有机溶剂体积]比。在步骤(a.4)的结晶中，优选冷却从步骤(a.3)获得的浓缩提取物以促进结晶，更优选在环境压力在1℃至20℃的温度下，甚至更优选在环境压力在5℃至15℃的温度下。相对于松萝酸干提取物的总重量，步骤(a.4)的干燥优选进行至残留溶剂含量为0.5重量％至10重量％，优选1重量％至5重量％，甚至更优选为1.5重量％至3重量％。优选地，步骤(a.4)的研磨通过磨机、更优选旋转球磨机进行。例如，当剩余残留溶剂含量相对于初始重量等于约2重量％-5重量％时，从步骤(a.4)获得的过滤并结晶的固体的干燥完成。优选在约95℃-99℃的温度下使用具有空气循环的板式干燥器(无压力真空)。研磨的固体具有例如20目至40目的平均粒径分布，并且其含有98重量％的松萝酸(采用Sigma Aldrich方法的HPLC)。从工艺开始时的2x350 Kg植物部分(起始材料)开始，在工艺结束时可获得约3％-4％的材料(干固体)收率，相当于约14Kg-28 Kg含量为98重量％的松萝酸(13.72Kg-27.44Kg)。所获得松萝酸为D(+)形式的纯度为99.9％的松萝酸，或为外消旋体。
在获得作为外消旋混合物的松萝酸干磨提取物(步骤(a.4))后，将所述干燥提取物选择性地与环糊精、优选β-环糊精络合，以获得所述包合物(ci)。优选地，所述选择性络合通过松萝酸或其盐或其混合物(i)与环糊精(ii)的共沉淀来获得。包合物(ci)优选通过松萝酸(优选D(+)-松萝酸)或其盐或其混合物(i)与环糊精(ii)(优选β-环糊精)的共沉淀获得。例如，首先将环糊精(ii)溶解在水或其他合适的水性溶剂中，随后加入步骤(a.4)的松萝酸的干磨提取物，同时在搅拌下保留含有环糊精(ii)的水溶液。在溶液中存在足够高浓度的环糊精(ii)的情况下，随着松萝酸或其盐、或其混合物(i)与环糊精(ii)的络合反应逐渐进行，包合物(ci)将开始沉淀。优选地，含有包合物(ci)的溶液可能必须冷却至1℃至18℃的温度，优选在搅拌下，以引发沉淀。包合物(ci)可以通过倾析、离心或过滤来收集。包合物(ci)优选为水溶性包合物或水悬浮性包合物，其中，一旦所述D-松萝酸或其盐、或其混合物(i)与所述环糊精(ii)接触，所述松萝酸(作为纯对映异构体D(+)或作为外消旋体)或其盐、或其混合物(i)被容纳在所述包合物的空腔中。
下面报道本发明的实施方式(FRn)。
FR1.一种应用于治疗由至少一种病毒引发或引起的病毒感染的方法中的混合物M，
其中，所述混合物M包含以下或可选地由以下组成：
-(a)松萝酸，和/或
-(b)其相关盐，和/或
-(c)包合物(ci)，或其混合物，所述包合物(ci)包含或可选地由以下组成：
-(i)所述(a)松萝酸和/或所述(b)其相关盐，和
-(ii)至少一种环糊精。
FR2.如FR1所述应用的混合物M，其中，所述混合物M用于治疗由冠状病毒、优选SARS-CoV-2病毒引发或引起的病毒感染的方法中；更优选地，所述混合物M能够抑制冠状病毒、优选SARS-CoV-2病毒的刺突蛋白。
FR3.如FR1或FR2所述应用的混合物M，
其中，所述混合物M包含所述(c)包合物(ci)或可选地由所述(c)包合物(ci)组成，
其中，所述包合物(ci)包含以下或可选地由以下组成：
-(i)所述(a)松萝酸和/或所述(b)其相关盐，和
-(ii)至少一种环糊精。
FR4.如FR1至FR3中任一项所述应用的混合物M，其中，所述(ii)至少一种环糊精包含至少一种β-环糊精或可选地由至少一种β-环糊精组成。
FR5.如FR4所述应用的混合物M，其中，所述(ii)至少一种β-环糊精包含(2-羟丙基)-β-环糊精或可选地由(2-羟丙基)-β-环糊精组成。
FR6.如FR1至FR5中任一项所述应用的混合物M，其中，在所述包合物(ci)中，所述(ii)至少一种环糊精，优选至少一种β-环糊精，和所述(i)松萝酸和/或其相关盐的重量比[(ii):(i)]为3:1至1:3，优选2:1至1:2，更优选1.5:1至1:1.5，甚至更优选1:1。
FR7.如FR1至FR6中任一项所述应用的混合物M，其中，所述(a)松萝酸是天然来源的；优选地，其中，所述混合物M用于在治疗影响人类和动物的病毒感染的方法中的口腔用途；更优选用于人类领域的口腔用途。
FR8.如FR1至FR7中任一项所述应用的混合物M，其中，所述混合物M用于治疗呼吸系统的病毒感染以及源自所述病毒感染或与所述病毒感染相关的症状和/或病症的方法中；优选上呼吸道和/或下呼吸道的病毒感染。
FR9.如FR8所述应用的混合物M，其中，所述病毒感染是由以下病毒引发或引起的：冠状病毒科，亚科：冠状病毒亚科、属：β冠状病毒、种：严重急性呼吸综合征冠状病毒、选自毒株：严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(SARS-CoV-2或2019-nCoV)并导致COVID-19疾病、和严重急性呼吸综合征冠状病毒样(SARS-CoV样或SL-CoV)；优选SARS-CoV-2。
FR10.如FR8或FR9所述应用的混合物M，其中，所述混合物M能够结合至少一种SARS-CoV-2蛋白酶和/或SARS-CoV-2刺突蛋白；优选结合SARS-CoV-2RBD刺突蛋白。
FR11.如FR1至FR10中任一项所述应用的混合物M，其中，所述源自或与所述呼吸系统病毒感染相关的症状和/或病症选自：严重急性呼吸综合征(SARS)、呼吸并发症、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、肺气肿、囊性纤维化、咳嗽、百日咳、肺炎、胸膜炎、细支气管炎、感冒、鼻窦炎、鼻炎、气管炎、咽炎、喉炎、急性喉气管支气管炎、会厌炎、支气管扩张、呼吸困难、呼吸障碍、呼吸急促、气短、发烧、疲劳、肌肉酸痛、肌肉疼痛、鼻塞、流鼻涕、喉咙痛、胃肠道症状、恶心、腹泻、肾功能不全、食欲不振、全身不适。
FR12.如FR1至FR11中任一项所述应用的混合物M，其中，所述(a)天然来源的松萝酸是右旋天然松萝酸D(+)和左旋天然松萝酸L(-)之间的组合或缔合物(C/A)；优选地，相对于组合或缔合物(C/A)的总重量，右旋形式D(+)的含量为0.1重量％至99.9重量％，和/或相对于组合或缔合物的总重量，左旋形式L(-)的含量为99.9重量％至0.1重量％。
FR13.如FR1至FR12中任一项所述应用的混合物M，其中，(a)天然来源的松萝酸为50％(+)和50％(-)的外消旋形式，或者基本上或是100％为右旋形式D(+)。
FR14.如FR1至FR13中任一项所述应用的混合物M，其中，所述(b)天然来源的松萝酸的盐是碱金属盐或碱土金属盐；优选地，所述天然来源的松萝酸盐是松萝酸钠盐。
FR15.如FR1至FR14中任一项所述应用的混合物M，其中，(b)天然松萝酸盐是以外消旋形式，或右旋形式D(+)；优选地，相对于组合或缔合物的总重量(C/A)，所述盐可以以0.1重量％至99.9重量％的量的右旋形式D(+)存在，和/或相对于组合或缔合物的总重量(C/A)，以99.9重量％至0.1重量％的量的左旋形式L(-)存在。
FR16.如FR1至FR15中任一项所述应用的混合物M，其中，所述(a)天然来源的松萝酸和所述(b)其相关盐以1:10至10:1，优选1:5至5:1，甚至更优选1:3至3:1或1:1的重量比[(a):(b)]存在。
FR17.如FR1至FR16中任一项所述应用的混合物M，其中，所述松萝酸由以下化合物组成：(+)-松萝酸，化学名称2,6-二乙酰基-7,9-二羟基-8,9b-二甲基二苯并[b,d]呋喃-1,3(2H,9bH)-二酮；来自松萝的(+)-松萝酸；CAS号7562-61-0，EC：231-456-0；优选地，所述松萝酸钠盐由以下化合物组成：2,6-二乙酰基-7,9-二羟基-8,9b-二甲基二苯并-1,3(2H,9bH)-二酮的单钠盐；CAS号34769-44-3，EC：252-204-6；优选地，所述(a)松萝酸和/或所述(b)松萝酸盐的纯度为95％至99.9％，优选96％至99.5％，甚至更优选97％至98％或98％(重量/重量％)。
FR18.如FR1至FR17中任一项所述应用的混合物M，其中，所述混合物M可以是固态或半固态、分散或悬浮形式、凝胶形式或液态；优选地，所述混合物M可以是薄片、颗粒、粉末、丸粒的形式，或者它可以是水溶液或水醇溶液或在有机溶剂中。
FR19.如FR1至FR18中任一项所述应用的混合物M，其中，所述(a)天然来源的松萝酸和/或所述(b)其相关盐为粉末固体形式，平均粒径为1微米至100微米，优选5微米至50微米，甚至更优选10微米至20微米。
FR20.如FR1至FR19中任一项所述应用的混合物M，其中，所述(a)松萝酸和/或所述(b)其相关盐是从地衣中提取的，所述地衣优选选自包含以下或可选地由以下组成的组：松萝属、石蕊属、双歧根属、茶渍属、树花属、扁枝衣属、梅衣属、树发属及其组合，更优选松萝属，甚至更优选长松萝，并且其中所述至少一种环糊精(ii)包含至少一种β-环糊精或可选地由至少一种β-环糊精组成，优选地，所述至少一种β-环糊精是(2-羟丙基)-β-环糊精。
FR21.如FR20所述应用的混合物M，其中，所述(a)松萝酸和/或所述(b)其相关盐及所述(ii)至少一种环糊精，优选至少一种β-环糊精的重量比[(a)和/或(b):(ii)]基本上为1:1。
FR22.如FR1至FR21中任一项所述应用的混合物M，其中，所述包合物(ci)包含所述(a)松萝酸，优选为基本上纯的对映异构体的D(+)-松萝酸或其相关盐的固体颗粒，其中，所述固体颗粒的平均粒径分布为0.01μm至50μm，优选0.1μm至30μm，更优选0.15μm至20μm，甚至更优选0.2μm至15μm。
FR23.一种组合物，其用于如FR1-FR2和FR8-FR11中任一项所述的应用，其中，所述组合物包含FR1至22中任一项所述的混合物M和至少一种可接受的药物或食品级添加剂和/或赋形剂。
FR24.如FR23所述应用的组合物，其中，所述组合物是药物组合物、根据法规(EU)2017/745的医疗器械组合物、用于特殊医学用途食品(FSMP)的组合物、根据法规(EU)2015/2283的新型食品、或用于食品的组合物。
FR25.如FR23至FR24中任一项所述应用的组合物，其中，所述组合物用于内用、外用、肠胃外、局部、皮肤病学用途；或用于组织、真皮或粘膜；或用于口腔、鼻腔、眼部用途；或用于耳道、喉咙、气管、食道、眼睛、鼻子或耳朵；或用于口腔粘膜、鼻粘膜、眼粘膜或耳道；或用于胃、肠、胃肠道用途；或用于阴道或直肠用途。
FR26.如FR23至FR25中任一项所述应用的组合物，其中，所述组合物为：
-选自下组的固体形式：片剂、咀嚼片、口溶片、颗粒剂、粉剂、薄片剂、可溶性或水溶性粉剂或颗粒剂、口溶粉剂或颗粒剂、胶囊剂；或
-选自以下的液体形式：溶液剂、混悬剂、分散剂、乳液、可以以喷雾剂、口腔喷雾剂或鼻喷雾剂形式分配的液体、气雾剂、口腔气雾剂或鼻气雾剂、糖浆；或
-选自以下的半液体或半固体形式：软凝胶、凝胶、软膏、乳膏剂、用于局部、口服或鼻部使用的乳膏剂。
FR27.如FR23至FR26中任一项所述应用的组合物，其中，所述至少一种可接受的药物或食品级添加剂和/或赋形剂选自包含以下或可选地由以下组成的组：胶原蛋白、软骨素、透明质酸或其盐，优选透明质酸钠，维生素、氨基酸、抗氧化剂、二氧化硅、纤维素、羧基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、羧乙基纤维素、羧丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、泊洛沙姆、纤维、菊粉、麦芽糖糊精、脂肪、蜡、油、动物油、植物油、凡士林、碳酸盐、碳酸氢盐、铵盐、氯化钠、粘土、高岭土。
实验部分(I)
1.研究设计
本体外研究的目的是评估包含松萝酸和β-环糊精的复合物(根据本发明的包合复合物)针对SARS-CoV-2冠状病毒的抗病毒作用。
为此，测试了根据本发明的所述复合物针对与Vero E6 CRL-1586(ATCC)非洲绿猴肾细胞系一起温育的假病毒的抑制作用。在国际层面上，选择所述Vero E6细胞系是因为它富含ACE2受体，包括假病毒在内的冠状病毒通过该受体进入细胞。已知冠状病毒和假病毒通过病毒表面糖蛋白(称为“刺突”)与ACE2受体结合。
所测试的根据本发明的复合物是松萝酸与β-环糊精的复合物(重量比1:1和1:2)。
此Vero E6细胞系主要用于测试所分析的复合物可能的细胞毒性。
2.松萝酸复合物和β-环糊精对Vero E6细胞系的细胞毒性测定。
2.1.Vero E6细胞系的培养。
Vero E6细胞系在含有1％ L-谷氨酰胺、10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素和链霉素(重量/重量％或重量/体积％)的Dulbecco's改良的Eagle's培养基(D-MEM)(Corning)中培养并在37℃，在5％ CO2气氛的培养箱中温育。
细胞增殖在含有10ml细胞培养基的75cm2烧瓶中进行，以获得足够接种到96孔板的细胞数量，在所述96孔板中对细胞进行细胞毒性测定。
2.2.松萝酸和β-环糊精复合物的溶解度。
在进行细胞毒性测定之前，在无菌蒸馏水和Dulbecco's改良的Eagle's培养基(D-MEM，Corning)中对松萝酸和β-环糊精复合物进行溶解度测试。
在T 20℃的去矿质水中，复合物的溶解度等于1重量/重量％。为了获得复合物的良好分散，需要强力混合，例如机械混合。由此获得的溶液可以形成缓慢的沉淀。为了更好地溶解，建议将1％溶液浸没在50℃的水中，以便使复合物更好地溶解，同时还可以借助混合(例如机械类型)。
为了验证松萝酸和β-环糊精复合物在无菌蒸馏水和D-MEM中的溶解度，测试了以下浓度以供随后用于细胞毒性测定：
●1％松萝酸和β-环糊精复合物相当于10mg/ml的浓度；
●0.5％松萝酸和β-环糊精复合物相当于5mg/ml的浓度；
●0.1％松萝酸和β-环糊精复合物相当于1mg/ml的浓度；
●0.05％松萝酸和β-环糊精复合物相当于500μg/ml的浓度；
●0.01％松萝酸和β-环糊精复合物相当于100μg/ml的浓度；
●0.005％松萝酸和β-环糊精复合物相当于50μg/ml的浓度；
●0.001％松萝酸和β-环糊精复合物相当于10μg/ml的浓度。
溶解度测试表明，在蒸馏水中和所用培养基中均未观察到溶解度差异。结果是，D-MEM细胞培养基用于溶解用于细胞毒性测定的复合物。该程序被证明是最佳的，因为细胞在D-MEM细胞培养基中保持其活力。
浓度为1％、0.5％和0.1％的松萝酸和β-环糊精复合物溶解D-MEM的溶解情况表明，缓慢沉淀的形成与测试复合物的浓度成正比。因此，在这些浓度下，仅收集上清液并与Vero E6细胞系一起温育。较低浓度，即0.05％、0.01％、0.005％和0.001％，没有显示出沉淀的存在，因此不需要收集上清液。
2.3.细胞毒性测定(MTT测定)
为了确定松萝酸和β-环糊精复合物的非细胞毒性浓度，在Vero E6细胞系上以不同浓度和两个温育时间对该复合物进行细胞毒性测试。
使用噻唑蓝四唑溴化物或MTT(Sigma Aldrich)检查不同浓度的松萝酸和β-环糊精复合物可能的细胞毒活性。MTT测定是一种比色测定法，基于通过活细胞中的NAD(P)H依赖性氧化还原酶将黄色四唑溴化物化合物还原为甲臜，甲臜以不溶性紫色晶体的形式沉淀在活细胞中。观察到的紫色越深，存在的活细胞数量越多。
具体而言，细胞毒性实验使用96孔多孔板，其中细胞(之前从75cm2烧瓶(Corning)中取出)以1x104个细胞/孔的终浓度接种。随后，将含有细胞的多孔板在37℃，5％ CO2气氛的加湿培养箱中温育24小时。温育24小时后，除去培养基，加入预先溶解在D-MEM中(第2.2段)的100μl的以诸如1％；0.5％；0.1％；0.05％；0.01％，0.005％和0.001％等不同浓度的松萝酸和β-环糊精复合物。因此，多孔板在37℃，5％ CO2气氛的加湿培养箱中温育8小时和24小时。
温育8小时和24小时后，从多孔板中除去含有不同浓度的松萝酸和β-环糊精复合物的培养基，并用100μl/孔的磷酸盐缓冲盐水(PBS)进行洗涤。
此时，进行MTT测定以用于细胞毒性测试。
在没有光源的情况下，每孔添加100μl溶解在PBS中的0.5mg/ml MTT溶液，并将多孔板在37℃，5％ CO2气氛的加湿培养箱中在黑暗中温育3小时。
3小时后，从多孔板中除去MTT溶液，并进行PBS洗涤，之后每孔添加100μl的DMSO。将多孔板在室温、黑暗中温育15分钟。然后，在570nm波长处进行分光光度计读数。
2.4.细胞毒性测试的结果。
图1和图2分别报告了松萝酸和β-环糊精复合物与Vero E6细胞温育8小时和24小时的细胞毒性获得的测试结果。
在图1和图2中，细胞活力以百分比表示。在复合物存在下细胞活力低于约70％，将该复合物分类为在该浓度下具有细胞毒性。
从图1和图2中可以看出，松萝酸和β-环糊精复合物在浓度为1％、0.5％和0.1％时，在温育8小时和24小时后对Vero E6细胞均具有细胞毒性。
对于0.05％浓度的松萝酸和β-环糊精复合物的细胞毒性，温育8小时后无细胞毒性(活力为71％)(图1)；温育24小时后，细胞活力略低于70％(图2)。
对于所测定的松萝酸和β-环糊精复合物的其他浓度，即0.01％至0.001％，在温育8小时和24小时后，这些浓度对于Vero E6细胞系均没有细胞毒性(图1和图2)。
因此，将在0.01％的浓度下测试复合物的抗病毒活性。
3.在Vero E6细胞系上测试松萝酸和β-环糊精复合物对含有SARS-CoV-2刺突蛋白的假病毒的抗病毒活性。
3.1.Vero E6细胞系培养
在0.01％的浓度下测试了松萝酸和β-环糊精复合物对含有SARS-CoV-2刺突蛋白的假病毒的可能的抗病毒活性。
与细胞毒性测定一样，非洲绿猴肾细胞系Vero E6 CRL-1586(ATCC)也用于抗病毒活性。该细胞系在含有1％ L-谷氨酰胺、10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素和链霉素的Dulbecco's改良的Eagle's培养基(D-MEM)(Corning)中培养(重量/重量％或重量/体积％)，并在37℃，5％ CO2气氛的培养箱中培养。
细胞增殖在含有10ml细胞培养基的75cm2烧瓶中进行，以获得足够接种到96孔板的细胞数量，在其中对细胞进行松萝酸和β-环糊精复合物的抗病毒活性测试。
3.2.松萝酸和β-环糊精复合物的溶解度。
将0.01％的松萝酸和β-环糊精复合物溶解在D-MEM(细胞培养基)中，相当于等于100μg/ml的浓度。
3.3.假病毒。
用于本实验的含有SARS-CoV-2刺突蛋白的假病毒原液(Creative Biogene，美国)含有107个转导单位(TU)/ml，其中TU是用于定义假病毒量的测量单位。应当观察到，本实验中使用的假病毒还含有萤火虫荧光素酶的报告基因，这将允许量化感染细胞单层的病毒颗粒发出的发光。
在进行的实验中，我们使用的浓度为105TU，相当于感染复数(MOI)为10。感染复数表示每孔(1x104)有多少病毒颗粒与已知数量的细胞接触。因此，在本实验中，在测试各种MOI后，每个细胞接触10个假病毒颗粒(MOI 10)(图3)。从图3中可以看出，最佳浓度是使用MOI 10获得的浓度，因为较低的浓度不落在标准曲线的线性区域内，同样的情况适用于在MOI 100处观察到的过量发光。
3.4.抗病毒活性测定。
Vero E6s是研究病毒感染的最佳细胞系，因为它们具有ACE2受体，可以附着SARS-CoV-2刺突蛋白并随后使病毒进入细胞。具体而言，96孔多孔板用于抗病毒活性实验，其中细胞(之前从75cm2烧瓶(Corning)中取出)以1x104个细胞/孔D-MEM的终浓度接种。随后，将含有细胞的多孔板在37℃，5％ CO2气氛的加湿培养箱中温育24小时。
第二天，进行细胞计数，验证其不复制，并将含有SARS-CoV-2刺突蛋白的假病毒在37℃，5％ CO2的加湿培养箱中以MOI 10与浓度为0.01％的松萝酸和β-环糊精复合物预温育1小时。预温育在1.5ml试管中进行。
当假病毒与松萝酸和β-环糊精复合物之间的接触时间结束时，从试管中收集整个悬浮液并添加到Vero E6细胞的细胞单层中。将单层细胞在37℃，5％ CO2气氛的加湿培养箱中温育8小时。
温育8小时后，从多孔板中取出含有具有假病毒的松萝酸和β-环糊精复合物的培养基，并用100μl/孔的磷酸盐缓冲盐水(PBS)进行洗涤，其足以去除未渗透到细胞内的病毒。
随后，将新的D-MEM培养基添加到单层细胞中，并在37℃，5％ CO2气氛的加湿培养箱中温育48小时。
这段时间结束后，使用荧光素酶细胞培养裂解试剂(Promega，意大利)裂解细胞单层。然后进行荧光素酶测试(Promega，意大利)。荧光素酶测试基于利用假病毒中克隆的萤火虫荧光素酶将荧光素氧化为氧化荧光素。该反应的产物由于电子跃迁而发出光信号，由光度计(Biontek)检测到。
结果是，发射的光的强度将与感染细胞单层的假病毒颗粒的数量成正比，并且因此与本发明的复合物对假病毒(假病毒刺突)的亲和力成反比。
将假病毒与松萝酸和β-环糊精复合物预温育的样品发出的发光量与在不存在松萝酸和β-环糊精复合物的情况下在37℃温育的假病毒(对照)获得的发光量进行比较。
3.5.抗病毒活性测定的结果。
浓度为0.01％的松萝酸和β-环糊精复合物与假病毒以MOI 10预温育1小时，随后与Vero E6细胞接触8小时的抗病毒活性获得的测试结果如图4所报告。
将假病毒与松萝酸和β-环糊精复合物预温育的样品的结果与未与杀病毒复合物预温育的假病毒(对照)获得的结果进行比较。数据以发出的发光量(图4A)和假病毒进入细胞单层的比率(图4B)报告。
如从图4中可以观察到的，当MOI 10的假病毒与0.01％的松萝酸和β-环糊精复合物接触时，相对于高度增强的对照，发光有所减少(分别为4195与28405)(图4A)。这表明相对于对照，假病毒进入减少，病毒进入细胞的抑制率为85.2％(图4B)。
总之，所示实验表明松萝酸和β-环糊精复合物在非细胞毒性浓度等于0.01％时对含有SARS-CoV-2刺突蛋白的假病毒具有杀病毒活性。
实验部分(II)
1.实验目的
松萝酸与β-环糊精复合物(1:1)对Vero E6细胞系的细胞毒性测定以及在Vero E6细胞系上所述复合物对含有SARS-CoV-2刺突蛋白的假病毒的抗病毒活性测定，如实验部分(I)中报告的，在D-MEM细胞培养基中以0.03％的浓度(相当于300μg/ml的浓度)和0.05％的浓度(相当于500μg/ml的浓度)使用松萝酸和β-环糊精复合物(1:1)重复进行。
2.细胞毒性测定(MTT测定)
精确地在实验部分(I)的第2.1.-2.3段中报道的条件下进行浓度为0.03％和0.05％的松萝酸和β-环糊精复合物(1:1)(根据本发明的包合复合物)的细胞毒性测定。
与浓度为0.03％的松萝酸和β-环糊精复合物(1:1)温育8小时后，Vero E6细胞系的细胞活力为83％。
与浓度为0.05％的松萝酸和β-环糊精复合物(1:1)温育8小时后，第一次测试中Vero E6细胞系的细胞活力为68％，第二次测试中为69％(稳定在70％活力阈值的值被确定为定义非细胞毒性浓度的最小值)。
鉴于上述，确定温育8小时后，0.03％浓度和0.05％浓度的松萝酸和β-环糊精复合物(根据本发明的包合复合物)对于Vero E6细胞系没有细胞毒性。
3.抗病毒活性测定。
精确地在实验部分(I)的第3.1.-3.4段中报道的条件下进行浓度为0.03％和0.05％的松萝酸和β-环糊精复合物(1:1)(根据本发明的包合复合物)的抗病毒活性测定。
浓度为0.03％、0.05％的松萝酸和β-环糊精复合物与假病毒以MOI 10预温育1小时，随后与Vero E6细胞接触8小时的抗病毒活性测试获得的结果如图5和6所报告。
将假病毒与松萝酸和β-环糊精复合物预温育的样品的结果与未与杀病毒复合物预温育的假病毒(对照)获得的结果进行比较。数据以发出的发光量(图5A和6A)和假病毒进入细胞单层的比率(图5B和6B)报告。
如从图5中可以观察到的，当MOI 10的假病毒与0.03％的松萝酸和β-环糊精复合物接触时，相对于高度增强的对照，发光有所减少(分别为2558与25178)(图5A)。这表明相对于对照，假病毒进入减少，病毒进入细胞的抑制率为89.8％(图5B)。
如从图6中可以观察到的，当MOI 10的假病毒与0.05％的松萝酸和β-环糊精复合物接触时，相对于高度增强的对照，发光有所减少(分别为398与1515)(图6A)。这表明相对于对照，假病毒进入减少，病毒进入细胞的抑制率为73.7％(图6B)。
总之，所示实验表明松萝酸和β-环糊精复合物在非细胞毒性浓度等于0.03％和0.05％时对含有SARS-CoV-2刺突蛋白的假病毒具有杀病毒活性。
申请人对下表中报告的组合物进行了测试，特别是，评估了细胞活力，特别是鼻细胞的活力，对鼻上皮的保护和线粒体平衡，以及确定组合物防止SARS-CoV-2病毒进入鼻上皮的能力，这是涉及Covid-19感染的第一屏障。
上表中报告的所有制剂都显示出良好的结果。
Claims (24)
1.一种应用于治疗由至少一种冠状病毒引发或引起的病毒感染的方法中的混合物M，
其中，所述混合物M包含以下或可选地由以下组成：
-(a)松萝酸，和/或
-(b)其相关盐，或
-(c)包合物(ci)，或其混合物，所述包合物(ci)包含以下或可选地由以下组成：
-(i)所述(a)松萝酸和/或所述(b)其相关盐，和
-(ii)至少一种环糊精。
2.如权利要求1所述应用的混合物M，其中，所述混合物M用于治疗由SARS-CoV-2病毒引发或引起的呼吸系统病毒感染的方法中；优选地，所述混合物M能够抑制所述SARS-CoV-2病毒的刺突蛋白与至少一种SARS-CoV-2蛋白酶和/或一种SARS-CoV-2刺突蛋白的结合，优选与SARS-CoV-2RBD刺突蛋白的结合。
3.如权利要求1或2所述应用的混合物M，
其中，所述混合物M包含所述(c)包合物(ci)或可选地由所述(c)包合物(ci)组成，
其中，所述包合物(ci)包含以下或可选地由以下组成：
-(i)所述(a)松萝酸和/或所述(b)其相关盐，优选松萝酸钠盐，和
-(ii)至少一种β-环糊精。
4.如前述权利要求中任一项所述应用的混合物M，其中，在所述包合物(ci)中，所述(ii)至少一种环糊精，优选至少一种β-环糊精，和所述(i)松萝酸和/或其相关盐的重量比[(ii):(i)]为3:1至1:3，优选2:1至1:2，更优选1.5:1至1:1.5，甚至更优选2:1或1:1。
5.如前述权利要求中任一项所述应用的混合物M，其中，所述(a)天然来源的松萝酸是右旋天然松萝酸D(+)和左旋天然松萝酸L(-)之间的组合或缔合物(C/A)；优选地，相对于组合或缔合物(C/A)的总重量，右旋形式D(+)的含量为0.1重量％至99.9重量％，和/或相对于组合或缔合物的总重量，左旋形式L(-)的含量为99.9重量％至0.1重量％，优选地，其中，所述(a)天然来源的松萝酸为50％(+)和50％(-)的外消旋形式，或基本上等于100％的右旋形式D(+)。
6.如前述权利要求中任一项所述应用的混合物M，其中，所述(b)天然来源的松萝酸是碱金属盐或碱土金属盐；优选地，所述天然来源的松萝酸盐是松萝酸钠盐D(+)。
7.如前述权利要求中任一项所述应用的混合物M，其中，所述松萝酸基本上由以下化合物组成：(+)-松萝酸，化学名称2,6-二乙酰基-7,9-二羟基-8,9b-二甲基二苯并[b,d]呋喃-1,3(2H,9bH)-二酮；来自松萝的(+)-松萝酸；CAS号7562-61-0，EC:231-456-0；优选地，所述松萝酸钠盐基本上由以下化合物组成：2,6-二乙酰基-7,9-二羟基-8,9b-二甲基二苯并-1,3(2H,9bH)-二酮的单钠盐；CAS号34769-44-3，EC：252-204-6；优选地，所述(a)松萝酸和/或所述(b)松萝酸盐的纯度为95％至99.9％，优选96％至99.5％，甚至更优选97％至98％或98％(重量/重量％)。
8.如前述权利要求中任一项所述应用的混合物M，其中，所述(a)天然来源的松萝酸和/或所述(b)其相关盐为粉末固体形式，平均粒径为1微米至100微米，优选5微米至50微米，甚至更优选10微米至20微米。
9.如前述权利要求中任一项所述应用的混合物M，其中，所述(a)松萝酸和/或所述(b)其相关盐与所述(ii)至少一种环糊精，优选至少一种β-环糊精的重量比[(a)和/或(b):(ii)]基本上为1:2或1:1。
10.如前述权利要求中任一项所述应用的混合物M，其中，所述包合物(ci)包含所述(a)松萝酸，优选为基本上纯的对映异构体的D(+)-松萝酸的固体颗粒，或其相关盐，其中，所述固体颗粒的平均粒径分布为0.01μm至50μm，优选0.1μm至30μm，更优选0.15μm至20μm，甚至更优选0.2μm至15μm。
11.如前述权利要求中任一项所述的混合物M，其应用于治疗由革兰氏阳性和/或革兰氏阴性菌引发或引起的细菌感染的方法中，其中，所述混合物M包含以下或可选地由以下组成：
-(a)松萝酸，和/或
-(b)其相关盐，和/或
-(c)包合物(ci)，或其混合物，所述包合物(ci)包含以下或可选地由以下组成：
-(i)所述(a)松萝酸和/或所述(b)其相关盐，和
-(ii)至少一种环糊精。
12.如权利要求11所述应用的混合物M，其中，所述混合物M在人类或兽医领域中用作抗菌剂、抗增殖性细菌剂、抑菌剂、杀微生物剂、抗霉菌剂、抗酵母剂(例如念珠菌)、抗真菌剂或杀真菌剂(antimycotic agent)(例如酵母菌)，优选地，其用于对抗革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌，例如具有学名克雷伯菌属、肠杆菌科、肠杆菌属、假单胞菌属和埃希氏菌属的那些细菌。
13.如权利要求11或12所述应用的混合物M，其中，所述混合物M用作革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌剂或抑菌剂；其中，所述细菌优选选自包含以下或可选地由以下组成的组：大肠杆菌、克雷伯菌属、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、肠球菌、耐万古霉素肠球菌属(VRE)、放线菌、放线菌属、艰难梭菌及其组合。
14.药物组合物、根据法规(EU)2017/745的医疗器械组合物、用于特殊医学用途食品(FSMP)的组合物、根据法规(EU)2015/2283的新型食品组合物、或用于食品的组合物，其中，所述使用的组合物包含如权利要求1至13中任一项所述的混合物M和至少一种可接受的药物或食品级添加剂和/或赋形剂，其中，所述组合物用于内用、外用、肠胃外、局部、皮肤病学用途；或用于组织、真皮或粘膜；或用于口腔、鼻腔、眼部用途；或用于耳道、喉咙、气管、食道、眼睛、鼻子或耳朵；或用于口腔粘膜、鼻粘膜、鼻上皮、眼粘膜或耳道；或用于胃、肠、胃肠道用途；或用于阴道或直肠用途。
15.如权利要求14所述应用的组合物，其中，所述组合物为：
-选自以下的固体形式：片剂、咀嚼片、口溶片、颗粒剂、粉剂、薄片剂、可溶性或水溶性粉剂或颗粒剂、口溶粉剂或颗粒剂、胶囊剂；或
-选自以下的液体形式：溶液剂、混悬剂、分散剂、乳液、能够以喷雾剂、喉咙喷雾剂、口腔喷雾剂或鼻喷雾剂形式分配的液体、气雾剂、口腔气雾剂或鼻气雾剂、糖浆；或
-选自以下的半液体或半固体形式：软凝胶、凝胶、鼻凝胶、口腔凝胶、软膏、乳膏剂、用于局部、口服或鼻部使用的乳膏剂或凝胶。
16.如权利要求14或15所述应用的组合物，其中，所述组合物通过使用选自以下的至少一种可接受的药物或食品级添加剂和/或赋形剂配制：胶原蛋白、软骨素、透明质酸或其盐，如透明质酸钠、维生素、氨基酸、抗氧化剂、二氧化硅、纤维素、羧基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、羧乙基纤维素、羧丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、泊洛沙姆、纤维、菊粉、麦芽糖糊精、脂肪、蜡、油、动物油、植物油、凡士林、碳酸盐、碳酸氢盐、铵盐、氯化钠、粘土、高岭土、抗氧化剂，如谷胱甘肽、槲皮素、辅酶Q10或维生素，特别是C族或E族维生素，如生育酚和生育三烯酚、植物来源的生育三烯酚，如来自稻的生育三烯酚，防腐剂，如苯甲酸钠和苯甲酸钾、或山梨酸钠或山梨酸钾，矿物盐、氯化钠和pH缓冲剂，如柠檬酸及其可溶性盐，例如柠檬酸一水合物。
17.如权利要求14至16中任一项所述应用的组合物，其中，所述组合物是使用雾化器或喷雾器或喷雾罐施用的水性液体溶液；优选地，所述组合物使用食品或药物级添加剂和/或赋形剂配制，一旦通过鼻途径将液体组合物在例如约20℃或5℃的室温下施用于体温为例如为36℃至40℃的受试者，所述添加剂和/或赋形剂允许使液体水性组合物达到室温以具有凝胶的稠度。
18.如权利要求17所述应用的组合物，其中，所述组合物用于与(a)和/或(b)和(ii)环糊精、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和生育三烯酚，优选来自稻的生育三烯酚雾化、组合或缔合的水性组合物中；优选地，来自稻(Oryza sativa L.)的生育三烯酚可以是水分散性粉末的形式，例如生育三烯酚含量为5重量％至75重量％，优选15重量％至60重量％，例如25重量％、或30重量％、或40重量％、或50重量％(产品商标名为-BGG)。
19.如权利要求17或18所述应用的组合物，其中，水分散性粉末除了含有生育三烯酚外，还优选包含麦芽糖糊精(9050-36-6)、淀粉和二氧化硅SiO2(7631-86-9)；优选地，水分散性粉末可含有30％至60％的米糠油提取物、25％至45％的改性淀粉、20％至40％的麦芽糖糊精和0.2％至1.5％的SiO2；甚至更优选地，可以使用含有总重量为15％至60％、例如25％、或30％、或40％、或50％的生育三烯酚和生育酚的混合物的水分散性粉末；甚至更优选地，在混合物中总含量为25重量％的情况下，可以存在例如量为约10重量％的生育三烯酚和量为约15重量％的生育酚(通过HPLC测量的量)，而在混合物中总含量为30重量％的情况下，可以存在约15重量％的生育三烯酚和约15重量％的生育酚，100％的剩余部分可以是淀粉、麦芽糖糊精、SiO2和其他。
20.如权利要求14或19中任一项所述应用的组合物，其中，所述松萝酸D(+)可以优选具有190℃至210℃，优选192℃至198℃的熔点(DSC)；480°至540°，优选490°至520°的分子旋转度；PSD值：D50为1微米至15微米，优选2微米至10微米，例如5微米；甚至更优选地，所述松萝酸具有低含量的病原体，如金黄色葡萄球菌MIC小于或等于500ppm，大肠杆菌MIC小于或等于1000ppm。
21.如权利要求14或20中任一项所述应用的组合物，其中，所述组合物包含：
22.如权利要求14或21中任一项所述应用的组合物，其中，所述组合物是水溶液的形式，其包含以下或可选地由以下组成：
-水，优选去矿质水，其量为90重量％至99.5重量％，优选94重量％至99重量％；
-(a)松萝酸和/或(b)松萝酸盐和/或(c)包合物(ci)，或其混合物，优选呈D(+)形式，其量为0.0001重量％至0.5重量％，优选0.01重量％至0.25重量％；
-聚合物，其选自包含以下或可选地由以下组成的组：纤维素、羧基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、羧乙基纤维素、羧丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、泊洛沙姆，优选羟丙基纤维素(HPMC)，其量为0.25重量％至2.5重量％，优选0.5重量％至1.5重量％；
-具有抗氧化活性的化合物，其选自包含以下或可选地由以下组成的组：谷胱甘肽、槲皮素、辅酶Q10、维生素，特别是C族或E族维生素，如生育酚和生育三烯酚，优选植物来源的生育三烯酚，如来自稻的生育三烯酚；
-优选工业中常用的矿物盐、防腐剂和pH缓冲剂或稳定剂。
23.如权利要求22所述应用的组合物，其中，所述水溶液形式的组合物具有约240+/-40的20℃的粘度值(mPa·秒)；约5+/-0.2的pH值；约1.01+/-0.1的密度值g/cc和以下类型的微生物负载(总负载、酵母、霉菌、2种病原体(金黄色葡萄球菌和假单胞菌))：总负载<＝100CFU、酵母<＝100CFU、霉菌<＝10CFU并且不存在病原体。
24.如权利要求14至23中任一项所述应用的组合物的制备方法，其中，所述方法包括以下步骤或可选地由以下步骤组成：
1)在优选90℃至150℃，甚至更优选100℃至110℃的温度下干燥粉末，优选活性成分(a)和/或b和/或(c)包合物(ci)和聚合物CMC或HPC或HPMC的步骤；
2)将根据步骤1)的粉末添加至预先加热至50℃至90℃，优选60℃至80℃+/-2℃的温度的水体积，例如100升去矿质水中以获得溶液的步骤；
3)优选通过使用磁力混合器混合根据步骤2)的所述溶液，例如持续30分钟至240分钟，优选60分钟至120分钟的时间段，以获得最终水溶液的步骤；以及可选地
4)控制调节pH值至5±0.1至7±0.1，优选5.5±0.1至6.5±0.1以获得准备包装的最终溶液的步骤。
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