JP2002531492A - ナノ粒子状コア／シェル系、ならびに医薬品および化粧品におけるその使用 - Google Patents

ナノ粒子状コア／シェル系、ならびに医薬品および化粧品におけるその使用

Info

Publication number
JP2002531492A
JP2002531492A JP2000586313A JP2000586313A JP2002531492A JP 2002531492 A JP2002531492 A JP 2002531492A JP 2000586313 A JP2000586313 A JP 2000586313A JP 2000586313 A JP2000586313 A JP 2000586313A JP 2002531492 A JP2002531492 A JP 2002531492A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
active ingredient
core
polymer
solution
formulation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2000586313A
Other languages
English (en)
Inventor
ヒーガー，ロバート
オーウェター，ヘルムト
ブライテンバッハ，イェールク
ボーン，ヘリベルト
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of JP2002531492A publication Critical patent/JP2002531492A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/11—Encapsulated compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5169—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/41—Particular ingredients further characterized by their size
    • A61K2800/412—Microsized, i.e. having sizes between 0.1 and 100 microns
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/41—Particular ingredients further characterized by their size
    • A61K2800/413—Nanosized, i.e. having sizes below 100 nm
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth

Abstract

(57)【要約】 本発明は、コア／シェル構造を有する医薬上および化粧上の活性物質のナノ粒子製剤を提供する。該活性物質は、Ｘ線非晶質形態でポリマーマトリックスと共に存在し、該シェルは、安定化用コーティングマトリックスから構成されることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、コア／シェル構造を有する医薬活性成分のナノ粒子製剤であって、
該活性成分が、少なくとも１種のポリマーと共に、Ｘ線非晶質形態でコア中に存
在し、該シェルが高分子コーティングマトリックスから構成されることを特徴と
する、ナノ粒子製剤に関する。
【０００２】発明の背景 EP-A 425,892は、水混和性有機溶剤に溶解した活性成分の溶液を水性コロイド
と急速に混合することにより、該活性成分がコロイド形態で沈殿することを特徴
とする、ペプチド結合を有する医薬活性成分のバイオアベイラビリティを高める
方法を開示している。
【０００３】 EP-A 276,735は、保護コロイド中に封入された活性成分粒子を記載しており、
その際、活性成分は油相中に分散される。しかし、油相に関して、相溶性の問題
が生起することが多い。
【０００４】 EP-A 0169は、沈殿用溶液を添加した後、活性成分の溶液から沈殿させること
により製剤を得ることを特徴とする、水に対する溶解性が低い物質の粒子状医薬
製剤を開示している。
【０００５】 WO 93/10767は、ペプチド薬剤用の経口投与形態を記載しており、ここでは、
形成するコロイド粒子が中性の電荷を有するような方法で、該薬剤をゼラチンマ
トリックス中に配合する。しかし、このような形態の問題点は、それらが凝集す
る傾向があることである。
【０００６】 EP-A 0605,497は、活性成分を脂質マトリックス中に安定化させたナノ粒子を
記載している。しかし、脂質マトリックスは、せん断力には不安的で、それ以上
加工する場合に、問題を生じる恐れがある。
【０００７】 DE-A 4440337は、界面活性剤で安定化させたナノ懸濁体の製造について記載し
ている。しかし、状況によっては、高い濃度の界面活性剤は生理的に許容できな
い場合もある。
【０００８】 米国特許第5,145,694および第5,399,363号には、特殊な粉砕方法による結晶質
ナノ粒子の製造が記載されている。しかし、結晶質ナノ粒子からのバイオアベイ
ラビリティは、一般に相対的に乏しく、しかも、一部の活性成分が多型性である
ために問題が発生する。
【０００９】 米国特許第4,826,689号には、界面活性剤をそれ以上添加することなく、ある
いは、少量添加するだけで、安定化した非晶質球状粒子が得られる沈殿方法が記
載されている。このような系のせん断安定性および滅菌の可能性は低い。
【００１０】 EP-A 275,796は、粒度が500nmより小さく、コア／シェル構造ではないマトリ
ックス構造を有する球状粒子のコロイド状の分散可能な系の製造を記載している
。
【００１１】 WO 97/14407は、両親媒性化合物の存在下での圧縮気体、液体または超臨界流
体における溶剤からの膨張によるナノ粒子の製造を記載している。
【００１２】 DE 3742 473 C2は、シクロスポリンの固体粒子と、該粒子の分散度を維持する
安定剤とから成るヒドロゾルを記載している。粒子の大きさはこれらヒドロゾル
中のコロイドの範囲内にある。特に、記載されたヒドロゾル粒子は、活性成分の
塊（mass）から成ることが指摘されている。
【００１３】 しかし、これらヒドロゾルの問題点は、ヒドロゾル粒子の大きさが、時間の経
過と共に、増大することである。このことは、ヒドロゾルの分散相が活性成分溶
剤を含む場合、特に顕著である。ヒドロゾル粒子を製造する際、この活性成分溶
剤を使用するのはやむを得ないが、使用した後、可能な限り速やかにこれを除去
しなければならない。
【００１４】 ヒドロゾル粒子の成長は、活性成分分子が、小さなヒドロゾル粒子から大きな
ヒドロゾル粒子へと分散相を介して運搬されるいわゆるオストワルド（Ostwald
）熟成に起因する。これは、小さい粒子がゆっくりと溶解し、大きな粒子はゆっ
くり成長することを意味する。活性成分シクロスポリンは、溶剤のない水に対し
てもわずかな残留溶解度を有することから、その場合でも、ヒドロゾル粒子の成
長を防ぐことはできない。
【００１５】 ナノ粒子系の安定性、安定した非晶質形態での活性成分の存在および多種多様
な医薬剤形への広い応用可能性に関して、まだ改善の余地がある。
【００１６】 本発明の目的は、改善された活性成分含有ナノ粒子製剤を見出すことである。
【００１７】 本発明者らは、この目的が、コア／シェル構造を有する医薬活性成分のナノ粒
子製剤により達成されることを見出した。このナノ粒子製剤において、該活性成
分は、ポリマーマトリックス中のX線非晶質形態でコアに存在し、該シェルは、
保護コロイド特性を有するポリマーの安定化用コーティングマトリックスから構
成される。
【００１８】 好ましくは、コア中に少なくとも２つの別個の相があり、一方の相は、活性成
分の離散したX線非晶質粒子から成り、他方の相は、１種以上のポリマー中の活
性成分の分子分散体である。本質的には、コアポリマー量と活性成分量の比によ
って、コアが１相であるか、または２相であるかが決定される。
【００１９】 決定的要因は、活性成分粒子の大きさが小さくなるにつれて、溶解するための
物質への圧力が増加する。この結果、飽和溶解度が高まる。飽和溶解度が高まる
と、ノイズ−ホィットニー（Noyes-Whitney）によれば、溶解率が増加すること
になる。もう１つの追加的要因は、生物活性物質がエネルギー的に不安定な準安
定状態で本発明の製剤中に存在することである。ナノ粒子が、十分に安定化され
ていないと、場合によっては、自然結晶化を招き、活性成分が安定化された形態
から析出する。
【００２０】 従って、安定したシェル構造以外にも、クリームまたは軟膏への混合、化粧品
へのホモジナイゼーション、ならびに、滅菌中の圧力およびせん断応力等の工程
に耐える解決策が求められた。
【００２１】 驚くべきことに、本発明によるコロイド状の活性成分製剤は、コロイド粒子の
コア内部がほぼ活性成分塊だけから成る公知の活性成分製剤よりも、ヒドロゾル
粒子の成長が明らかに小さいことがわかった。活性成分を溶解させる溶剤の存在
下で、水性ヒドロゾルを調製してから１時間後、粒子成長は4〜10倍低い。活性
成分を溶解させる溶剤を全く含まない水性ヒドロゾルの場合には、粒子成長は1.
5〜5倍低下する。
【００２２】 本発明による活性成分製剤中に存在するコロイド粒子は、該粒子のコアを包む
ポリマーコーティングを有する。このポリマーコーティングの働きは、該粒子を
そのコロイド状態で安定させることにより、不均質な粒子成長（凝結、凝集等）
を防止することである。
【００２３】 さらに、本発明による活性成分製剤に存在するコロイド粒子は、活性成分およ
びポリマーから成るコアを有する。このコア内部の活性成分は、Ｘ線非晶質形態
をしている。活性成分製剤中には結晶質活性成分の画分が一切検出できない（Ｘ
線回折）ことが重要である。特に、粒子内部のポリマーは、活性成分をその非結
晶質状態に維持すると共に、均質粒子成長（オストワルド熟成）に関してコロイ
ド構造を安定化するのに寄与している。
【００２４】 本発明によるシェルのコーティングマトリックスに適したポリマー安定剤は、
例えば、ウシ、ブタまたは魚のゼラチン、デンプン、デキストリン、ペクチン、
アラビアゴム、リグニンスルホネート、キトサン、ポリスチレンスルホネート、
アルギネート、カゼイン、カゼイン塩、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、粉末乳、デキストラン、全乳、脱脂
乳等の膨潤可能な保護コロイド、またはこれら保護コロイドの組合せである。ま
た、次のモノマーに基づくホモおよびコポリマーも適している：酸化エチレン、
酸化プロピレン、アクリル酸、無水マレイン酸、乳酸、N-ビニルピロリドン、酢
酸ビニル、αおよびβアスパラギン酸。特に、上記したゼラチンタイプの１つ、
特に、酸または塩基で分解され、かつ、ブルーム数が０〜250までのゼラチンを
用いるのが好ましく、非常に好ましくは、ゼラチンA 100、A 200、B 100およびB
200、ならびに、ブルーム数が０で、分子量が15,000〜25,000 Dである低分子量
の、酵素により分解されたゼラチンタイプ、例えば、コラゲル（Collagel）Aお
よびゲリタゾル（Gellitasol）P（Stoess (Eberbach)により市販されている）な
らびに、これらゼラチンタイプの組合せを用いる。
【００２５】 該製剤は、さらに、低分子量の界面活性化合物を含む。特に、両親媒性化合物
もしくはこのような化合物の組合せ等が適している。原則として、５〜20のHLB
を有するあらゆる界面活性剤が好ましい。適した界面活性剤の例としては、長鎖
脂肪酸とアスコルビン酸とのエステル、脂肪酸のモノおよびジグリセリド、なら
びに、それらのエトキシル化生成物；モノ脂肪酸グリセリドと酢酸、クエン酸、
乳酸またはジアセチル酒石酸とのエステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル、
例えば、トリグリセロールのモノステアリン酸エステル、ソルビタン脂肪酸エス
テル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、2-(2-ステアロイルラクチル)乳酸
塩ならびにレシチンが挙げられる。パルミチン酸アスコルビルが特に好ましく使
用される。
【００２６】 本発明による活性成分製剤の粒子のコアに存在する好ましいポリマー成分は、
原則として、０〜240℃の温度範囲、１〜100バールの圧力範囲、０〜14のpH範囲
、もしくは10 mol/l以下のイオン強度の条件下で、水または水溶液または水／溶
剤混合物に不溶性または部分的にのみ可溶性のポリマーであれば、いずれでもよ
い。
【００２７】 これに関して、不溶性または部分的にのみ可溶性とは、水、または、水と有機
溶剤との混合物中におけるポリマーの第２ビリアル係数が、０より小さい値をと
り得ることを意味する（M.D. Lechner、”Makromolekulare Chemie”、Birkhaus
er Verlag、Basle、pp.170〜175参照）。第２ビリアル係数は、溶剤（混合物）
中のポリマーの挙動に関する情報を提供するが、これは、例えば、光散乱測定ま
たは浸透圧測定により、実験的に求めることができる。この係数の単位は、(mol
-l)／g2である。
【００２８】 １種以上のポリマーを使用することが可能である。ポリマーの分子量は、1,00
0〜10,000,000 g／モル、好ましくは、1,000〜1,000,000 g／モルの範囲である
。原則として、医薬品および化粧品中で使用するのに適したポリマーはすべて適
している。
【００２９】 特に有利なポリマーは、０〜240℃の温度にて、水混和性有機溶剤に可溶性で
、かつ、水または水溶液または水／溶剤混合物に不溶性または部分的にのみ可溶
性のものである。次のポリマーが例として挙げられるが、これらに限定されるわ
けではない。
【００３０】 ポリ（ビニルエーテル）、例えば、ポリ（ベンジルオキシエチレン）、ポリ（
ビニルアセタール）、ポリ（ビニルケトン）、ポリ（アリルアルコール）等；ポ
リ（ビニルエステル）、例えば、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（オキシテトラメチ
レン）、ポリ（グルタールアルデヒド）、ポリ（カーボネート）、ポリ（エステ
ル）、ポリ（シロキサン）、D,L-ポリ（ラクチド）、ポリ（ラクチド）、ポリ（
グリコリド）、ポリ（D,L-ラクチド-コ-グリコリド）、ポリ（アミド）、ポリ（
ピペラジン）等；ポリ（酸無水物）例えば、ポリ（無水メタクリル酸）、グッタ
ペルカ(gutta percha)等；セルロースエーテル、例えば、メチルセルロース（置
換度３〜10％）、エチルセルロース、ブチルセルロース等；セルロースエステル
、例えば、酢酸セルロースまたはデンプン等。特に、上記ポリマーのモノマーの
コポリマーおよびブロックコポリマー。さらに、ポリエステルとヒドロキシカル
ボン酸と線状およびスター型ポリエチレングリコールのコポリマーおよびブロッ
クコポリマー、例えば、D,L-ポリ（ラクチド）とポリエチレングリコールまたは
ポリ（グリコリド）とのABおよびABAブロックコポリマー。
【００３１】 また、特に有利なものは、水または水溶液または水／溶剤混合物中に０〜240
℃の温度で、混和性の上限および／または下限を有するポリマーであり、すなわ
ち、これらのポリマーは温度を上げたり下げたりすることにより、対応する溶液
から沈殿させることができるものである。限定するものではないが、次のポリマ
ーを例として挙げることができる。
【００３２】 ポリ（アクリルアミド）およびポリ（メタクリルアミド）、例えば、ポリ（N-
イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（N,N-ジメチルアクリルアミド）、ポリ（
N-(1,1-ジメチル-3-オキソブチル)アクリルアミド）等；ポリ（メトキシエチレ
ン）、ポリ（ビニルアルコール）、アセチル化ポリ（ビニルアルコール）、ポリ
（オキシエチレン）；セルロースエーテル、例えば、メチルセルロース（置換度
20〜40％）、イソプロピルセルロース等；セルロースエステル、デンプン、改質
デンプン、例えば、メチルエーテルデンプン等；アラビアゴム、ならびに、上記
化合物のモノマーからのコポリマーまたはブロックコポリマー。特に、酸化エチ
レンおよび酸化プロピレンをベースとするABまたはABAブロックコポリマー、例
えば、ポロキサマー188およびポロキサマー407等のポロキサマーがある。
【００３３】 また、特に有利なものは、水または水溶液または水／溶剤混合物中で０〜240
℃の温度で、pHまたはイオン強度を変化させることにより、対応する溶液から沈
殿させることができるポリマーである。限定するものではないが、例として、次
のポリマーを挙げることができる。
【００３４】 アルギネート、キトサン、キチン、セラック、高分子電解質、ポリ（アクリル
酸）、ポリ（メタクリル酸）、第２、第３または第４アミノ基を有するポリ（メ
タクリル酸エステル）、特に、各種アクリレート、メタクリレート、メタクリル
酸、アクリル酸をベースとするコポリマーまたはブロックコポリマー、例えば、
メタクリル酸／メタクリル酸エステル（MA／MAE重量比１：１または１：２）の
コポリマー、あるいは、重量比１：１のメタクリル酸ジメチルアミノエチルとメ
タクリル酸エステルのコポリマー（Eudragit（商標登録）タイプ）。
【００３５】 各種成分の量は、該製剤が、0.1〜70重量％、好ましくは１〜40重量％の活性
成分と、１〜80重量％、好ましくは10〜60重量％の１種以上のポリマー安定剤（
コーティングポリマー）と、0.01〜50重量％、好ましくは0.1〜30重量％の１種
以上のコア用ポリマーと、０〜50重量％、好ましくは0.5〜10重量％の１種以上
の低分子量安定剤とを含むように、本発明に従い選択する。なお、ここに記載す
る重量百分率は乾燥粉末に基づく。
【００３６】 さらに、該製剤はまた、活性成分を保護するため、酸化防止剤および／または
防腐剤を含んでいてもよい。適した酸化防止剤または防腐剤は、αトコフェロー
ル、t-ブチルヒドロキシトルエン、t-ブチルヒドロキシアニソール、レシチン、
エトキシキン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸ナト
リウムまたはパルミチン酸アスコルビルである。酸化防止剤または防腐剤の量は
、該製剤の全重量の０〜10％でよい。
【００３７】 該製剤はまた、最終生成物の安定性を向上させるため、可塑剤を含んでもよい
。適した可塑剤の例として、スクロース、グルコース、ラクトース、転化糖、ソ
ルビトール、マンニトール、キシリトールまたはグリセロール等の糖および糖ア
ルコールがある。ラクトースを可塑剤として用いるのが好ましい。可塑剤の含有
率は０〜50重量％でよい。
【００３８】 さらに、結合剤、崩壊剤、香味料、ビタミン、着色料、湿潤剤、pHに影響を及
ぼす添加物（H. Suckerら、Pharmazeutische Technologie、Thieme-Verlag、Stu
ttgart 1978参照）等の製剤補助物質を、有機溶剤または水相を介して同様に導
入することもできる。
【００３９】 本発明の方法を実施するためには、第１に、活性成分の溶液を適当な溶剤を用
いて調製する。ここでいう溶液とは、真の分子分散液もしくはメルトエマルジョ
ン（schmelzemulsion）を意味する。このために、活性成分に応じて、０〜250℃
の温度および100 barまでの圧力を使用することができる。適した溶剤は、揮発
性であると同時に、熱的に安定しており、炭素、水素、酸素、窒素および硫黄だ
けを含有する水混和性有機溶剤である。これらは、少なくとも10重量％で、水と
混和性で、沸点が200℃より低く、および／または10個未満の炭素原子を有する
。適切なアルコール、エステル、ケトン、エーテルおよびアセタールが好ましい
。特に用いられるものは、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、酢
酸ブチル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトン、1,2-プロパンジオール
1-n-プロピルエーテルまたは1,2-ブタンジオール1-メチルエーテルである。エタ
ノール、イソプロパノールおよびアセトンが非常に好ましい。
【００４０】 この工程の一実施形態では、選択した溶剤中の活性成分の分子分散液は、粒子
のコア中の該活性成分調製物中に存在することになるポリマーと一緒に調製する
ことができる。このポリマーには、特定の温度、pHまたは塩の範囲で、水に不溶
性であるか、あるいは、一部のみ可溶性であるという特性がある。
【００４１】 このようにして製造される活性成分／ポリマー溶液の濃度は、一般に、溶剤１
kgとポリマー0.01〜400ｇ当たり、活性成分が10〜500gであり、ポリマー／活性
成分の重量比は、0.01：１から５：１の範囲である。この方法の好ましい実施形
態では、低分子量安定剤を活性成分／ポリマー溶液に直接添加する。
【００４２】 これに続く工程ステップでは、該活性成分／ポリマー溶液を、ポリマーコーテ
ィング材料の水溶液と混合する。ポリマーコーティング材料の濃度は、0.1〜200
ｇ／ｌ、好ましくは、１〜100ｇ／ｌである。
【００４３】 この工程のさらに別の実施形態では、選択した溶剤中の活性成分の分子分散液
は、粒子のコア中の活性成分調製物中に含まれることになるポリマーなしで製造
する。このようにして製造される活性成分溶液の濃度は、一般に、溶剤１kg当た
り、活性成分が10〜500 gである。
【００４４】 次の工程ステップでは、粒子のコア中の活性成分調製物中に存在することにな
るポリマーの水性分子溶液と、上記溶液を混合する。このようにして製造される
ポリマー溶液の濃度は、一般に、0.01〜400 gのポリマーである。組み合わせる
２つの溶液の温度、pH値および塩濃度は、溶液を合わせた後、上記活性成分およ
びポリマーが不溶性となるように、選択する。この工程の好ましい実施形態では
、低分子量安定剤を活性成分溶液に直接添加する。
【００４５】 これに続く工程では、該活性成分／ポリマー沈殿物を、ポリマーコーティング
材料の水溶液と混合する。ポリマーコーティング材料の濃度は、0.1〜200ｇ／ｌ
、好ましくは、１〜100ｇ／ｌである。
【００４６】 混合工程で得られる粒子の大きさを最小限に抑えるために、シクロスポリン溶
液をコーティング材料溶液と混合する間、機械エネルギー供給を高くすることが
好ましい。このようなエネルギー供給は、例えば、適した装置中での激しい攪拌
または振盪により、もしくは、混合チャンバーに圧縮ジェットで２つの成分を噴
霧して、激しい混合を起こすことにより、可能である。
【００４７】 混合工程は、回分式、あるいは、好ましくは、連続的に実施することができる
。混合工程により、沈殿が生じる。その後、得られた懸濁液またはコロイドは、
例えば、噴霧乾燥、凍結乾燥もしくは流動層乾燥により、それ自体公知の方法で
、乾燥粉末に変換することができる。
【００４８】 本発明の方法を実施する場合に水／有機溶剤系、pH値、温度またはイオン強度
を変えることに関して特定の事例において選択すべき条件は、当業者であれば、
第２ビリアル係数を用いて、適当なポリマーに対する２，３の簡単な予備試験に
より決定することができる。
【００４９】 次に、最初の分散体を当業者には公知の乾燥方法に付すことができる。
【００５０】 従って、本発明のナノ粒子系もまた、沈殿後、例えば、噴霧乾燥または凍結乾
燥により乾燥し、実質的に同じ粒度分布で、再分散させることができる。このこ
とは、製剤を可能な限り長時間保存しなければならない場合、該製剤が、熱また
は低温等の極端なストレスにさらされる、あるいは、溶剤としての水性担体から
他の担体に移動すべき場合等、あらゆる用途に非常に有利である。このことは、
本発明の製剤が、これらを製造するのに使用した溶剤にもはや束縛されないこと
を意味する。
【００５１】 本発明のナノ粒子の凍結乾燥時には、例えば、トレハロースまたはポリビニル
ピロリドン等の凍結防止物質を添加することができる。
【００５２】 従って、本発明により、最初の分散体において獲得した特性を失ってない乾燥
粉末を得ることが可能である。これは、活性成分の非晶質性およびコア／シェル
構造が保持されていることを意味する。さらに、これら分散体が、再溶解の際、
20％、好ましくは、＜15％の変動で、最初の分散体と同じ粒度分布を有すること
も本発明の別の特徴である。
【００５３】 本発明のナノ粒子分散体の界面張力は、20〜40mN／m、好ましくは、10〜30nM
／mである。
【００５４】 コア／シェル構造の粒径は、0.01〜２μm、好ましくは、0.05〜0.9μmである
。
【００５５】 本発明の溶解度の低い活性成分は、特に好ましくは、25℃で、水に対し10mg/m
lより低い溶解度を有する。
【００５６】 適した活性成分の例として次のものが挙げられる： −コデイン、ジクロフェナック、フェンタニール、ヒドロモルホン、イブプロフ
ェン、インドメタシン、レボメタドン（levomethadon）、モルヒネ、ナプロキセ
ン、ピリトラミド（pritramid）、ピロキシカム、トラマドール等の鎮痛薬／抗
リウマチ薬； −アステミゾール、ジメチンデン（dimetinden）、ドキシルアミン、ロラタジン
（loratadin）、メクリジン、フェニラミン、テルフェナジン等の抗アレルギー
薬； −エリトロマイシン、フラマイセチン（framycetin）、フシジン酸、リファンピ
シン、テトラサイクリン、チアセタゾン、チロトリシン等の抗生物質／化学療法
薬； −カルバマゼピン、クロナゼパム、メスキシミド（mesuximid)、フェニトイン、
バルプロ酸等の抗てんかん薬； −クロトリマゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール等の抗真菌薬； −ダロジピン（darodipin）、イスラジピン（isradipin）等のカルシウムチャン
ネル遮断薬； −アルドステロン、ベタメタゾン、ブデソニド（budesonid）、デキサメタゾン
、フルオコルトロン、フルドロコルチゾン、ヒドロキシコルチゾン、メチルプレ
ドニゾロン、プレドニゾロン等のコルチコイド； −睡眠薬／鎮静薬 ベンゾジアゼピン、シクロバルビタール、メタクアロン、フェノバルビタール
； −免疫抑制薬 アザチオプリン、シクロスポリン； −局所麻酔薬 ベンゾカイン、ブタニラカイン（butanilacain）、エチドカイン、リドカイン
、オキシブプロカイン（oxybuprocain）、テトラカイン； −片頭痛薬 ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、リスリド、メチセルジド； −麻酔薬 ドロペリドール、エトミデート、フェンタニール、ケタミン、メトヘキシタル
、プロポホル（propofol）、チオペンタール； −眼科薬 アセタゾラミド、ベタキソロール、ブプラノロール、カルバコール、カルテオ
ロール、シクロドリン（cyclodrin）、シクロペントレート、ジクロフェナミド
（diclofenamid）、エドクスジン（edoxudin）、ホマトロピン、レボブノロール
、フォレドリン、ピンドロール、チモロール、トロピカミド； −生薬（Phytopharmaka） オトギソウ属、イラクサ属葉類、チョウセンアザミ、イタリアニンジンボク、
サラシナショウマ、デビルズクロー（Teufelskralle）、エニシダ、ハッカ油、
ユーカリ属、クサノオウ、キヅタ、カワカワ、エキナケア属、カノコソウ、パル
メット抽出物、ノゲシ（Mariendistel）、イチョウ（Ginkgo Biloba）、バルバ
ドスアロエ（Aloe barbadensis）、ニンニク、ナタネニンジン、ノコギリパルメ
ット（Serenoa Repens）、宿根草（Hydrastis canadensis）、グランベリー、も
しくはこれらの組合せ； −プロテアーゼインヒビター 例えば、サクイナビール（saquinavir）、インジナビール（indinavir）、リ
トナビール（ritonavir）、ネルフィナビール（nelfinavir）、パリナビール（p
alinavir）、またはこれらプロテアーゼインヒビターの組合せ； −性ホルモンおよびそれらの拮抗薬 アナボリックホルモン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストラジオール、
ゲスタゲン、プロゲステロン、エストロゲン、タモキシフェンのような抗エスト
ロゲン； −カロチノイドまたはカロチノイド類似体等のビタミン／酸化防止剤、例えば、
β-カロチン、カンタキサンチン、アスタキサンチン、リコペンまたはリポ酸； −細胞増殖抑制薬／抗転移薬 ブスルファン、カルムスチン、クロランブシル、シクロホスファミド、ダカル
バジン、ダクチノマイシン、エストラムスチン、エトポシド、フルオロウラシル
、イホスファミド、メトトレキセート、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビン
クリスチン、ビンデシン。
【００５７】 本発明のナノ粒子製剤は、原則として、次のようなあらゆる医薬剤形の製造に
適している：経口剤形、皮膚科薬や眼科薬等の局所用剤形、肺または鼻用剤形、
口腔用剤形、肛門または膣内用剤形、腸内および非経口用剤形。
【００５８】 従って、本発明の製剤は錠剤、ペレット剤、カシェ剤、飲み薬製剤、座剤、注
射液剤またはカプセル充填剤に加工することが可能である。
【００５９】 従って、例えば、軟質または硬質ゼラチン製剤への製剤化が可能である。これ
らのタイプの製剤は、ナノ粒子が１相であり、軟質ゼラチンマトリックスの調製
物がもう１つの相である多相粒子系の例である。なお、該軟質ゼラチンマトリッ
クスは、別のまたは同じ活性成分を含んでいてよい。
【００６０】 同様に、本発明の系は、その他のマトリックスに導入することもでき、これは
、この場合、残りのマトリックスとは分離した相を呈する。このタイプのマトリ
ックスは、錠剤、座剤、または肺投与もしくは経皮投与用の系でよい。
【００６１】 非晶質活性成分の包埋に関して、活性成分の具体的特性、すなわち、多型性に
ついて述べておかなければならない。多数の活性成分は１種以上の結晶形態で存
在する。一般に、全活性成分の50％以上が数種の結晶形態で存在すると想定する
ことができる。活性成分のこれら多型性変種はすべて、化学的には同一であるが
、融点、密度および溶解度等の物理的特性が異なる。これは、様々な変種が、加
工性、また、最も重大な場合には、バイオアベイラビリティにも影響を及ぼすこ
とを意味する。
【００６２】 本発明の製剤により、簡単な方法で活性成分を非晶質に転化することが可能に
なり、これら製剤は、出発材料、粒度分布が広範囲に変動する物質、ならびに、
非晶質バルク材料として使用することができ、従って、異なる多型形態の問題、
ならびに、これに付随して生じる溶解度、貯蔵安定性およびバイオアベイラビリ
ティに関する欠点を解消することができる。
【００６３】 また、本発明の目的は、ナノ粒子状の非晶質コア／シェル構造体のための新規
製剤を見出すことである。意外にも、ポリマー安定剤を適合させた後、注射可能
な製品としての要件を満たし、ゼラチン水解物をさらに有する安定したコア／シ
ェル構造体を得ることができた。このようなゼラチン水解物を使用する利点は、
静脈内、筋肉内または皮下投与等の投与時のin vivoでのヒスタミン応答が、明
らかに少ないことである。
【００６４】 本発明のナノ粒子は、無菌製剤および滅菌ろ過を可能にする。
【００６５】 固形腫瘍には、血流から粒子をろ過する能力があるため、本発明の製剤は、腫
瘍ターゲッティングを達成するのに適している。従って、細胞毒性物質の局部的
な高濃度の蓄積を達成することが可能である。これは、本発明のナノ粒子系によ
る癌治療が、特に好ましいことを意味する。
【００６６】 本発明の技術に適しており、かつ好ましい細胞増殖抑制薬は、パクリタキセル
、シスプラチン等のタキソールであるが、非挿入ファルネシルトランスフェラー
ゼインヒビターも含まれる。
【００６７】 さらに、ナノ粒子系は、血液脳関門を越えることができるため、特に、CNS障
害の治療分野に使用できることが知られている。これはまた、本発明のナノ粒子
に適用され、CNS領域の障害の治療に使用するのに特に適している。
【００６８】 ポリマーの重量は、EP-A 425,892に記載の形態よりも明らかに低いが、要件に
適合する安定した製品を得ることが可能である。他の方法と比較して、補助物質
が少数であることが利点である。本発明の非晶質コア／シェルナノ粒子の製剤は
、ポリマー担体と生物活性物質だけから構成されることが多い。
【００６９】 本発明の非晶質コア／シェルナノ粒子は、その製法ゆえに別の利点がある。非
溶剤への溶剤からの生物活性物質の激しい混合により、少量のポリマーをマトリ
ックス中に導入することができ、このポリマーは、後に、球状構造物の形成中に
、表面への吸着により凝集する。このことは、非晶質状態を安定化し、ひいては
、準安定状態を安定化するのに寄与する。これは、具体的には、分散を引き起こ
すポリマー添加物と、結晶化阻害剤として、同じポリマー添加物または別の添加
物をまだ溶解状態で含有する非晶質構造とから構成される外側シェルを有する多
相系を含む。
【００７０】 特殊な状況では、本発明の製剤の非晶質相に液晶系が存在する。
【００７１】 例えば、LMWH等の低分子量ペプチドの製剤は、経口経路による投与、有利には
、深静脈血栓症に現在標準的に用いられる投与経路である注射と同じ製剤を用い
た投与を可能にする。
【００７２】 一般に、本発明の製剤は、単一製剤のみに基づく実質的にすべての投与形態で
有利に使用できると言える。
【００７３】 本発明の製剤は、大腸ターゲッティングにも適している。
【００７４】 同様に、本発明に従い、注入可能なデポー製剤を得ることも可能である。
【００７５】 本発明の製剤は、非経口的栄養補給に用いることもできる。これに関し、特に
、ビタミンおよびアミノ酸を配合するのに本発明の製剤を使用することができる
。
【００７６】 ニコチン置換治療では、本発明の製剤、例えば、酒石酸ニコチンまたはニコチ
ン塩基を用いて、禁煙過程で特に重要な必須血漿ピークを達成することができる
。
【００７７】 ミノキシジル等の発毛活性成分の局所適用も、本発明の製剤を用いれば有利で
ある。その構造により、これまでより良好に毛包に到達することができる。
【００７８】 本発明の製剤の肺投与では、ブデソニド（budesonid）および細胞増殖抑制薬
等の喘息治療薬の投与以外に、特に、タンパク質およびペプチド治療薬の投与が
考えられる。例として、バソプレシン類似体、LHRH拮抗薬、グルカゴン、パラチ
ロイドホルモン、カルシトニン、インスリン、LHRH類似体、ロイプロリド、顆粒
球コロニー刺激因子およびソマトロピンが挙げられる。
【００７９】 投与は、粉末だけではなく、水性懸濁液の噴霧でも可能である。投与は、鼻、
気管支または肺を通じて行うことができる。鼻内投与の場合には、有機溶剤によ
る鼻粘膜の刺激および刺痛感覚を回避できることから、水性懸濁液を選択するの
が特に有利である。
【００８０】 ロイコトリエン拮抗薬の活性成分クラスは、該技術の使用分野として特に適し
ている。
【００８１】 また、本発明の製剤を用いて、アンチセンス活性成分、すなわち、メッセンジ
ャーRNAに相補的塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを、投与可能な製剤に加
工することもできる。ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドが好ましい。さら
に、局部注射のほかに、注入または注射などの皮下または静脈内投与、ならびに
、経口投与を用いることも可能である。しかし、皮膚投与および吸入も考えられ
る。
【００８２】 本発明の形態は、従来の錠剤およびカプセル剤の製剤の双方に使用できる経口
剤形に用いることができる。この用途範囲は、特に、座剤製剤も製造可能である
ことによりさらに拡大する。この可能性は、担体マトリックスへの攪拌添加時の
本発明のナノ粒子の安定性により確実となる。これに関して、直腸投与では、限
定量の液体のみを利用できるのが好適であるが、本発明の製剤は、少量の液体に
、極めて良好に分散させ、吸収させることができる。
【００８３】 本発明による剤形の利点は、主に次の点にあると言えよう： 相対的バイオアベイラビリティが高いこと； 食物の影響が少ないこと； 変動性が少ないこと。
【００８４】 シェルポリマーとして、アクリレート、レクチン、カゼイン塩、ゼラチン、キ
トサン、ヒアルロン酸またはイガイ接着性タンパク質を使用できることから、ナ
ノ粒子の粒径を有する粘膜接着性製剤を製造することも可能である。
【００８５】 ナノ粒子製剤の接着性が高まると、最終的には、バイオアベイラビリティが高
くなる可能性がある。これは、特に鼻内投与に関して重要である。別の要因は、
鼻粘膜へのナノ粒子の接着性が、これまで短過ぎる傾向にあった滞留時間に有利
な効果を有し、従って、これがバイオアベイラビリティの向上に寄与しうること
である。
【００８６】 本発明の製剤は、眼にも用いることができる。特に、体温での粘度上昇に反応
するゲル系において、本発明のナノ粒子系は分離相を形成する。該分離相は、眼
へのナノ粒子非晶質形態での活性成分を導くができ、マトリックス中のゲル形成
中に均質に分散される。
【００８７】 同様に、本発明の製剤を用いて、Ｘ線法、シンチグラフィー、超音波、磁気共
鳴画像化、蛍光血管造影法、ならびに、眼科学のような医療診断画像化用の造影
剤を製造することが可能である。
【００８８】 化粧品および皮膚科学では、本発明のコア／シェルナノ粒子を用いて、加水分
解感受性活性成分を保護することができる。さらに、このタイプの製剤は、粒度
が小さいため、角質層細胞間の浸透を促進することが可能である。化粧品の分野
では、本発明の製剤は、香水および装飾用化粧品の配合、例えば、口紅、アイラ
イナー、アイシャドーまたはマニキュア液への染料または顔料の添合などに用い
ることができる。該製剤はまた、クリーム、ゲルおよび軟膏に使用してもよい。
【００８９】 本発明のナノ粒子製剤の特定の利点は、少数の補助物質しか必要としないこと
である。ポリマーコーティングマトリックスと、コア中のマトリックスポリマー
以外に、実質的に他の界面活性補助物質なしで済ますことができる。
【００９０】実施例 製造例1 活性成分含有率が約20重量％のリトナビル（Ritonavir）乾燥粉末の製造 ａ）微細物(Mikronisates)の製造 25℃で、36ｇのイソプロパノール中に0.6ｇのパルミチン酸アスコルビルおよ
び0.6ｇのアクリル酸エチルとメタクリル酸（1：1）とのコポリマー（コリコー
ト（Kollicoat）（商標登録）MAE、BASF AG）を加えた溶液に、3ｇのリトナビル
（Ritonavir）を攪拌しながら添加することにより、濁った懸濁液を得た。
【００９１】 リトナビル（Ritonavir）およびコリコート（Kollicoat）を分子分散形態に転
換するため、この粗大分散体を120ｇの水と、200℃の混合温度で0.3秒混合した
。リトナビル（Ritonavir）とコリコート（Kollicoat）をコロイド状形態に沈殿
させるため、この分子分散液を別の混合チャンバーに移した。そこで、脱イオン
水中に4.3ｇのゼラチンA100および6.5ｇのラクトースを加えた490ｇの水溶液と
この分子分散液を混合し、25℃にて、1N NaOHでpH=9.0に調節した。工程を通し
て、圧力は30バールまでに制限した。混合後、黄色がかった濁ったコロイド状の
リトナビル（Ritonavir）分散体が得られた。
【００９２】 準弾性光散乱を用いて、42％の分散で、平均粒度は260nmと測定された。平均
粒度は、1時間経過すると、20nm増加しただけで、280nmとなった。コリコート（
Kollicoat）なしで同様に製造したコロイド状リトナビル（Ritonavir）分散体は
、1時間経過すると、400nmの粒度増加をみせた。これらの結果を表1にまとめる
。
【００９３】
【表1】
【００９４】ｂ）分散体ａ）の乾燥によるナノ粒子乾燥粉末の製造 生成物1ａ）の噴霧乾燥により、ナノ粒子乾燥粉末が得られた。粉末中の活性
成分含有率は、クロマトグラフィーにより、19.84重量％と測定された。該乾燥
粉末を飲料水中に溶解させると、黄色がかった濁った分散体（ヒドロゾル）が形
成された。該分散体の平均粒度は306nmで、分散は48％であった。この平均粒度
は、1時間の経過で、約30nmしか増加せず、349nmとなった。コリコート（Kollic
oat）なしで同様に製造したコロイド状リトナビル（Ritonavir）分散体は、1時
間の経過で、粒度が約350nm増加した。これらの結果を表2にまとめる。
【００９５】
【表2】
【００９６】ｃ）広角Ｘ線散乱 活性成分（上部）および1ｂ）からの乾燥粉末（下部）についての散乱図を図1
に描く。リトナビル（Ritonavir）出発材料は、多数の鮮明な干渉を特徴とする
Ｘ線図によって証明されるように、結晶質である。これに対し、乾燥粉末の散乱
図は、拡散した幅広い干渉上限しか示さず、これは、非晶質材料に典型的である
。従って、活性成分は、1ｂ）と同様に製造される乾燥粉末において、Ｘ線非晶
質形態である。これはまた、ラクトースやパルミチン酸アスコルビル等の他の結
晶質である補助物質にも当てはまる。
【００９７】製造例2 活性成分含有率が約20重量％のシクロスポリン乾燥粉末の製造 ａ）微細物(Mikronisates)の製造 25℃で、36ｇのイソプロパノール中に0.6ｇのパルミチン酸アスコルビルおよ
び0.6ｇのコリコート（Kollicoat）（商標登録）MAE（BASF AG）を加えた溶液に
、3ｇのシクロスポリンを攪拌しながら添加することにより、やや濁った懸濁液
を得た。
【００９８】 シクロスポリンＡおよびコリコート（Kollicoat）を分子分散形態に転換する
ため、この粗大分散体を120ｇの水と、200℃の混合温度で0.3秒混合した。シク
ロスポリンおよびコリコート（Kollicoat）をコロイド状形態に沈殿させるため
、この分子分散液を別の混合チャンバーに移した。そこで、脱イオン水中に4.3
ｇのゼラチンA 100および6.5ｇのラクトースを加えた490ｇの水溶液とこの分子
分散液を混合し、25℃にて、1N NaOHでpH=9.0に調節した。工程を通して、圧力
は30バールまでに制限した。混合後、白濁したコロイド状のシクロスポリンA分
散体が得られた。
【００９９】 準弾性光散乱を用いて、42％の分散で、平均粒度は249nmと測定された。平均
粒度は、1時間経過しても、測定の精度内で増加は認められなかった。コリコー
ト（Kollicoat）なしで同様に製造したコロイド状シクロスポリン分散体は、1時
間経過すると、250nmの粒度増加をみせた。これらの結果を表3にまとめる。
【０１００】
【表3】
【０１０１】ｂ）分散体ａ）の乾燥によるナノ粒子乾燥粉末の製造 生成物2ａ）の噴霧乾燥により、ナノ粒子乾燥粉末が得られた。粉末中の活性
成分含有率は、クロマトグラフィーにより、20.03重量％と測定された。該乾燥
粉末を飲料水中に溶解させると、白濁した分散体（ヒドロゾル）が形成された。
該分散体の平均粒度は263nmで、48％の分散であった。この平均粒度は、1時間経
過しても、測定の精度内で増加は認められなかった。コリコート（Kollicoat）
なしで同様に製造したコロイド状シクロスポリン分散体は、1時間の経過で、粒
度が約150nm増加した。これらの結果を表4にまとめる。
【０１０２】
【表4】
【０１０３】製造例3 活性成分としてプロパフェノンを含む微細物(Mikronisates)を製造例1と同様
に製造した。
【０１０４】製造例4 ポリマーであるコリコート（Kollicoat）（商標登録）MAEの代わりに、ポリマ
ーとしてポリ（D,L-ラクチド-コ-グリコリド）（49モル％D,L-ラクチド、51モル
％グリコリド）を含有した微細物(Mikronisates)を製造例2と同様に製造した。
【０１０５】製造例5 活性成分含有率が約5％のカンタキサンチン乾燥粉末の製造 ａ）微細物(Mikronisates)の製造 25℃で、400ｇのテトラヒドロフラン中に6ｇのエトキシキンおよび45ｇのコリ
コート（Kollicoat）MAEを加えた溶液に、15ｇのカンタキサンチンを攪拌しなが
ら添加することにより、濁った懸濁液を得た。
【０１０６】 カンタキサンチンを分子分散形態に転換するため、この粗大分散体を1.8 kg／
時間の流量で、熱交換器を通してポンピングし、これによって、161.5℃の温度
に加熱した。カンタキサンチンおよびコリコート（Kollicoat）をコロイド状形
態に沈殿させるため、この分子分散液を、161.5℃の温度に達してから1.4秒後、
別の混合チャンバーに移した。そこで、脱イオン水中に30ｇのゼラチンB 200お
よび25ｇのスクロースを加えた9,600ｇの水溶液とこの分子分散液を混合し、25
℃にて、1N NaOHでpH=11.8に調節した。工程を通して、圧力は60バールまでに制
限した。混合後、赤みを帯びて濁ったコロイド状のカンタキサンチン分散体が得
られた。
【０１０７】 準弾性光散乱を用いて、81％の分散で、平均粒度は796nmと測定された。
【０１０８】ｂ）分散体ａ）の乾燥によるナノ粒子乾燥粉末の製造 生成物1ａ）をロータリーエバポレーター中で処理した後、噴霧乾燥すること
により、ナノ粒子乾燥粉末が得られた。粉末中の活性成分含有率は、UV/VIS分光
法により、5.75重量％と測定された。該乾燥粉末をpH値＞7で水に溶解させると
、赤みを帯びて濁った分散体（ヒドロゾル）が形成された。該分散体の平均粒度
は722nmで、分散は43％であった。
【０１０９】製造例6 活性成分含有率が約25重量％のアスタキサンチン乾燥粉末の製造 ａ）微細物(Mikronisates)の製造 25℃で、200ｇのテトラヒドロフラン中に3ｇのメタクリル酸／メタクリル酸メ
チル（1：1比）のコポリマー（ユードラジト（Eudragit） L 100、Rohm GmbH）
を加えた溶液に、1ｇのアスタキサンチンを攪拌しながら添加した。
【０１１０】 アスタキサンチンを分子分散形態に転換するため、この分散体を1.8 kg／時間
の流量で、熱交換器を通してポンピングし、これによって、73℃の温度に加熱し
た。アスタキサンチンおよびユードラジト（Eudragit）L 100をコロイド状形態
に沈殿させるため、この分子分散液を、別の混合チャンバーに移した。そこで、
25℃で、10,000ｇの脱イオン水とこの分子分散液を混合した。工程を通して、圧
力は30バールまでに制限した。混合後、赤みを帯びたコロイド状のアスタキサン
チン分散体が得られた。
【０１１１】 準弾性光散乱を用いて、56％の分散で、平均粒度は256nmと測定された。
【０１１２】ｂ）分散体ａ）の乾燥によるナノ粒子乾燥粉末の製造 生成物1ａ）をロータリーエバポレーター中で処理した後、噴霧乾燥すること
により、ナノ粒子乾燥粉末が得られた。粉末中の活性成分含有率は、UV/VIS分光
法により、24.3重量％と測定された。該乾燥粉末をアルカリ水に溶解させると、
赤い分散体（ヒドロゾル）が形成された。該分散体の平均粒度は273nmで、分散
は53％であった。
【０１１３】製造例7 活性成分含有率が約25重量％のアスタキサンチン乾燥粉末の製造 ａ）微細物(Mikronisates)の製造 25℃で、200ｇのテトラヒドロフラン中に6ｇのユードラジト（Eudragit） L 1
00（Rohm GmbH）を加えた溶液に、2ｇのアスタキサンチンを攪拌しながら添加し
た。アスタキサンチンを分子分散形態に転換するため、この分散体を2.0 kg／時
間の流量で、熱交換器を通してポンピングし、これによって、73℃の温度に加熱
した。アスタキサンチンおよびユードラジト（Eudragit）L 100をコロイド状形
態に沈殿させるため、この分子分散液を、別の混合チャンバーに移した。そこで
、25℃で、10,000ｇの脱イオン水とこの分子分散液を混合した。工程を通して、
圧力は30バールまでに制限した。混合後、赤みを帯びたコロイド状のアスタキサ
ンチン分散体が得られた。
【０１１４】 準弾性光散乱を用いて、22％の分散で、平均粒度は178nmと測定された。
【０１１５】ｂ）分散体ａ）の乾燥によるナノ粒子乾燥粉末の製造 生成物1ａ）をロータリーエバポレーター中で処理した後、噴霧乾燥すること
により、ナノ粒子乾燥粉末が得られた。この粉末中の活性成分含有率は、UV/VIS
分光法により、22.7重量％と測定された。該乾燥粉末をアルカリ水に溶解させる
と、赤みを帯びて濁った分散体（ヒドロゾル）が形成された。該分散体の平均粒
度は175nmで、分散は25％であった。
【０１１６】 本発明のナノ粒子用いて、例えば、下記の投与形態を製造することができる：1．錠剤 10重量％のナノ粒子製剤（担体としてラクトース上）を、10重量％のスクロー
ス、28重量％の微晶質セルロース、3重量％のコリドン（Kollidon）VA 64および
0.2重量％のエーロシル（Aerosil）と混合し、さらに直接圧縮した。得られた錠
剤は、重量250mg、直径8mm、硬度150N、水中での崩壊は13分であった。
【０１１７】2．パッチ剤 17.5重量％のポリスチレンと、17.5重量％のポリ酢酸ビニルおよび30重量％の
本発明のナノ粒子とから成るレザバーを有するパッチ剤を製造した。
【０１１８】3．水中油形クリーム剤 24ｇの液体パラフィン、5ｇのクレモフォール（Cremophor）S 9（ステアリン
酸ポリエチレングリコール）、6ｇの蜜蝋、2ｇのクチナ（Cutina）CP（パルミチ
ン酸セチル）、3ｇのグリセロールおよび60ｇの水からクリームの基剤を形成し
、これに、20ｇの本発明のナノ粒子製剤を攪拌しながら添加した。
【０１１９】 製造のために、クレモフォール（Cremophor）を脂質相に溶解させ、この混合
物を水と激しく攪拌しながら混合した。冷却するまで攪拌を続けた後、ナノ粒子
製剤を添加および均質化した。
【０１２０】4．局所使用のための製剤 ナノ粒子コア／シェル製剤を含む局所使用のための製剤を次のようにして製造
した：（ｇ／100ｇ） 0.14ｇのメチルパラベンと0.1ｇのプロピルパラベン、ならびに、0.1ｇのEDTAニ
水和物を78.42ｇの水に80℃で溶解させる。約30℃に冷却させた後、20ｇの本発
明のナノ粒子を粉末で添加し、攪拌により均質化する。次に、0.8ｇのカルボメ
ール（Carbomer）934Pおよび0.44ｇのNaOHを添加する。
【０１２１】5．ゲル剤 プロピレングリコール20ｇ、ポロキサマー（Poloxamer）188を5ｇ、ポロキサ
マー（Poloxamer）407を22ｇ、NaCl 1ｇ、水51ｇ、製造例1で得られた微細物(Mi
kronisates) 20ｇ。
【０１２２】6．点眼剤 製造例1で得られた10ｇの微細物(Mikronisates)、14ｇのコリドンK 25、必要
に応じて防腐剤、水100ｇ。
【０１２３】7．エーロゾル剤 粉末製剤の製造： 75mgのブデソニドを含むナノ粒子製剤の水性コロイド状懸濁液に1400ｇのラク
トースを添加する。次に、混合物を噴霧乾燥する。得られた粉末の粒度は7μmで
、水分率は0.8重量％である。
【０１２４】噴射剤を含む製剤： 0.25重量％のナノ粒子ブデソニド製剤を、4重量％のエタノールと水（50：50
）および95.75重量％の1,1,1,2-テトラフルオロエタンとの混合物と一緒に、圧
力下で、アルミニウム容器に導入する。
【０１２５】8．硬膏剤 7重量％のグリコールを、6重量％のポリアクリル酸と、5重量％のポリアクリ
ルナトリウムおよび0.5重量％のエーロシル（Aerosil）200との混合物に添加す
る。この混合物を攪拌により均質化する。次に、該混合物を65重量％の水に0.03
重量％のEDTAを加えた溶液に添加する。これに、さらに0.3重量％のモノステア
リン酸ポリオキシエチレンソルビタンを50℃に加熱しながら添加する。最後に、
本発明のナノ粒子粉末を混合物に攪拌しながら添加し、得られた組成物を不織硬
膏剤支持体に塗布する。
【０１２６】9．注射用デポーゲル剤 10重量％の本発明のナノ粒子、30重量％の乳酸／グリコールのコポリマー、10
重量％のエタノール、50重量％の等張性生理食塩水。
【０１２７】10．発泡性錠剤 217ｇの製造例3から得たプロパフェノン微細物(Mikronisates)； 200ｇの重炭酸カリウム； 205.7ｇのクエン酸； 142.1ｇの即製（Instant）糖； 32.0ｇのマクロゴル（Macrogol）200 2ｇのレモン香料； 1.2ｇのサッカリン。 得られた混合物を通常の条件下で圧縮することにより、厚さ5.9mmおよび重量2
.9ｇの錠剤が得られた。水（ビーカー）中での崩壊：9分。
【図面の簡単な説明】
【図１】 活性成分（上部）および1ｂ）からの乾燥粉末（下部）についての散乱図を示
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/426 Ａ６１Ｋ 31/426 47/42 47/42 (72)発明者 ブライテンバッハ，イェールク ドイツ連邦共和国 ディー−68199 マン ハイム，ハンス−サッハス−リンク 95ア ー (72)発明者 ボーン，ヘリベルト ドイツ連邦共和国 ディー−67319 ワッ テンハイム，ヤコブ−リース−シュトラー セ 10 Ｆターム(参考） 4C076 AA06 AA09 AA24 AA31 AA36 AA48 AA65 AA72 BB01 BB11 BB24 BB31 CC33 EE01 EE41 EE42 GG21 4C083 AD41 AD42 AD43 BB25 BB26 BB60 DD08 DD12 DD15 DD22 DD33 DD39 DD41 4C086 AA01 CC04 MA21 MA43 MA66 ZB33

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 コア／シェル構造を有する医薬上または化粧上の活性成分の
    ナノ粒子製剤であって、Ｘ線非晶質の該活性成分が１種以上のポリマーと共に該
    コアに存在し、該シェルが安定化用コーティングマトリックスから構成されてい
    ることを特徴とする、ナノ粒子製剤。
  2. 【請求項２】 上記コアが少なくとも２つの別個の相を有し、一方の相は活
    性成分の非晶質粒子から成り、他方の相はポリマーマトリックス中の活性成分の
    分子分散体である、請求項１に記載の製剤。
  3. 【請求項３】 上記コアが少なくとも２つの別個の相を有し、一方の相は非
    晶質の活性成分から成り、他方の相は活性成分を含まないポリマーマトリックス
    である、請求項１に記載の製剤。
  4. 【請求項４】 上記コアポリマーが、医薬品および化粧品の用途に適してお
    り、水に不溶性または部分的にのみ可溶性のポリマーである、請求項１または２
    に記載の製剤。
  5. 【請求項５】 コーティングマトリックスとして高分子ペプチドを含む、請
    求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
  6. 【請求項６】 コーティングポリマーとしてゼラチンを含む製剤。
  7. 【請求項７】 コーティングマトリックスとしてカゼインまたはカゼインナ
    トリウムを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
  8. 【請求項８】 コア／シェル構造が0.01〜２μmの平均粒径を有する、請求
    項１〜７のいずれか一項に記載の製剤。
  9. 【請求項９】 請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤のヒドロゾル。
  10. 【請求項１０】 上記ヒドロゾルナノ粒子の大きさが、該ヒドロゾルの製造
    から最初の１時間経過後に50％以上増加しない、請求項９に記載のヒドロゾル。
  11. 【請求項１１】 水と少なくとも10重量％混和性である有機溶剤に溶解した
    活性成分の溶液を調製し、この溶液をコアポリマーと、または有機溶剤中の該コ
    アポリマーの溶液と混合し、得られた混合物をコーティングポリマーの水溶液と
    接触させることを含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤の製造
    方法。
  12. 【請求項１２】 活性成分の溶液とコアポリマーの溶液との混合時にコア粒
    子の沈殿が生じる、請求項11に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 上記コアポリマーの第２ビリアル係数が、活性成分溶液と
    の混合時に、０より小さい値をとる、請求項11または12に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 医薬品および化粧品を製造するための、請求項１〜７に記
    載の製剤の使用。
JP2000586313A 1998-12-08 1999-12-07 ナノ粒子状コア／シェル系、ならびに医薬品および化粧品におけるその使用 Withdrawn JP2002531492A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19856432A DE19856432A1 (de) 1998-12-08 1998-12-08 Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen
DE19856432.5 1998-12-08
PCT/EP1999/009545 WO2000033820A2 (de) 1998-12-08 1999-12-07 Nanopartikuläre kern-schale systeme sowie deren verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen zubereitungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002531492A true JP2002531492A (ja) 2002-09-24

Family

ID=7890273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000586313A Withdrawn JP2002531492A (ja) 1998-12-08 1999-12-07 ナノ粒子状コア／シェル系、ならびに医薬品および化粧品におけるその使用

Country Status (7)

Country Link
US (1) US7687071B1 (ja)
EP (1) EP1137404A2 (ja)
JP (1) JP2002531492A (ja)
CN (1) CN100346775C (ja)
CA (1) CA2353809A1 (ja)
DE (1) DE19856432A1 (ja)
WO (1) WO2000033820A2 (ja)

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006073061A1 (ja) * 2004-12-17 2006-07-13 Mitsubishi Chemical Corporation 新規なコアーシェル構造体
JP2007509870A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 バイエル・テクノロジー・サービシーズ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 固形活性成分配合物
JP2007513068A (ja) * 2003-10-29 2007-05-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｌｔｂ４−アンタゴニストを含む医薬製剤、並びにその調製方法及びその使用
JP2007536299A (ja) * 2004-05-04 2007-12-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｌｔｂ４アンタゴニトを含有する固形医薬形態
JP2008520735A (ja) * 2004-11-22 2008-06-19 ニュー‐ティーン カンパニー，インク． 局所用皮膚パッチ
JP2008542427A (ja) * 2005-06-09 2008-11-27 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 短時間加熱および急速乾燥による低溶解性活性物質をベースとする固溶体の生成法
JP2010520227A (ja) * 2007-03-02 2010-06-10 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ イリノイ 微粒子による薬物送達
JP2010270135A (ja) * 1998-07-20 2010-12-02 Abbott Lab 多型体の医薬品
JP2012524779A (ja) * 2009-04-23 2012-10-18 サステインド ナノ システムズ リミテッド ライアビリティ カンパニー 制御放出分配デバイス
JP2013514378A (ja) * 2009-12-15 2013-04-25 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド コルチコステロイドを含む治療用ポリマーナノ粒およびそれを製造かつ使用する方法
JP2016513090A (ja) * 2013-02-05 2016-05-12 １グローブ ヘルス インスティテュート エルエルシー 薬物送達キャリアとしての生分解性でかつ臨床上適合性のナノ粒子
JP2017532291A (ja) * 2014-08-07 2017-11-02 ネステク ソシエテ アノニム 送達システム
JP2021502384A (ja) * 2017-11-10 2021-01-28 ディスパーソル テクノロジーズ リミテッド ライアビリティ カンパニー 改善された薬物製剤
JP2021524505A (ja) * 2018-05-19 2021-09-13 ゲイリー ビンヤミン， 発泡体製剤および身体への送達法

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6471951B1 (en) * 1999-04-30 2002-10-29 Color Access, Inc. Eyebrow pencil with agglomerated pigments
GB9911037D0 (en) * 1999-05-13 1999-07-14 Micap Limited Nicotine delivery service
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US8137699B2 (en) * 2002-03-29 2012-03-20 Trustees Of Princeton University Process and apparatuses for preparing nanoparticle compositions with amphiphilic copolymers and their use
EP1458361A4 (en) * 2001-11-20 2007-04-25 Advanced Inhalation Res Inc COMPOSITIONS FOR DISTRIBUTING PRODUCTS WITH LASTING EFFECT
GB0216700D0 (en) 2002-07-18 2002-08-28 Astrazeneca Ab Process
DE10240956B4 (de) * 2002-09-05 2005-03-17 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Heterogene Kern-Schale Mikrogele mit mehrstufigem Schaltverhalten
DE10248619A1 (de) * 2002-10-18 2004-04-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung pulverförmiger Wirkstoff-Formulierungen mit kompressiblen Fluiden
GB0302673D0 (en) 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
DE10355400A1 (de) 2003-11-25 2005-07-07 Noack, Andreas, Dr. Multikomponenten Mineralstoffpräparate und Verfahren zur Herstellung von Multikomponenten-Mineralstoffpräparaten
DE102005027333B4 (de) 2005-06-13 2017-04-13 Terra Nano Ltd. Nanoskalische Reaktivdesorption - ein Verfahren zur Herstellung kolloidalisierter Wirkstoff- oder Vitalstoffspezies, insbesondere entsprechender Wirkstoff- oder Vitalstoffkonzentraten sowie Vorrichtungen zur Durchführung derselben
US7771751B2 (en) 2005-08-31 2010-08-10 Abraxis Bioscience, Llc Compositions comprising poorly water soluble pharmaceutical agents and antimicrobial agents
WO2007093232A1 (de) * 2005-10-27 2007-08-23 Basf Se Agrochemische nanopartikuläre wirkstoffformulierungen
CA2625861A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Basf Se Nanoparticulate active ingredient formulations
EP2012751A4 (en) 2006-03-21 2010-11-24 Morehouse School Of Medicine NEW NANOPARTICLES FOR THE DELIVERY OF ACTIVE AGENTS
CA2648291A1 (en) * 2006-04-04 2007-11-01 Stc.Unm Swellable particles for drug delivery
US20080299210A1 (en) * 2006-04-13 2008-12-04 Min Wei Stable nanosized amorphous drug
ES2721850T3 (es) 2008-06-16 2019-08-05 Pfizer Nanopartículas poliméricas terapéuticas que comprenden alcaloides vinca y procedimientos de fabricación y uso de las mismas
US8613951B2 (en) 2008-06-16 2013-12-24 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mTor inhibitors and methods of making and using same
CA2728176C (en) 2008-06-16 2017-07-04 Bind Biosciences, Inc. Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same
JP2012512175A (ja) 2008-12-15 2012-05-31 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子
WO2010111517A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Northeastern University Stable polyelectrolyte coated nanoparticles
WO2011023446A1 (en) * 2009-08-31 2011-03-03 Technische Universität Graz Sensitive paints
US9775819B2 (en) * 2009-09-16 2017-10-03 R.P. Scherer Technologies, Llc Oral solid dosage form containing nanoparticles and process of formulating the same using fish gelatin
TR201906255T4 (tr) 2009-12-11 2019-05-21 Pfizer Terapötik partiküllerin liyofilize edilmesine yönelik stabil formülasyonlar.
JP5965844B2 (ja) 2009-12-15 2016-08-10 バインド セラピューティックス インコーポレイテッド 高いガラス転移温度または高分子量のコポリマーを有する治療用ポリマーナノ粒子組成物
WO2012140181A1 (de) 2011-04-15 2012-10-18 Basf Se Verfahren zur herstellung wässriger dispersionen aliphatischer polycarbonate
CN102406941B (zh) * 2011-07-29 2015-03-11 沈阳药科大学 含有改性明胶肽的纳米化难溶性活性组分及其制备方法
GB201115635D0 (en) 2011-09-09 2011-10-26 Univ Liverpool Compositions of lopinavir and ritonavir
SI2895156T1 (sl) 2012-09-17 2019-08-30 Pfizer Inc. Postopek za pripravo terapevtskih nanodelcev
DK3511019T3 (da) 2014-03-14 2020-10-26 Pfizer Terapeutiske nanopartikler omfattende et terapeutisk middel og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse deraf
CN105640819A (zh) * 2014-11-13 2016-06-08 广州十长生化妆品有限公司 一种具有嫩滑美白肌肤的去角质微球及其应用
US10406102B2 (en) 2017-07-11 2019-09-10 Sustained Nano Systems Llc Hypercompressed pharmaceutical formulations
CA3069155A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Sustained Nano Systems Llc Radiation sterilization of hypercompressed polymer dosage forms
EP3804701A1 (de) * 2019-10-10 2021-04-14 Bayer AG Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen formulierung mit kristallinen und amorphen anteilen eines wirkstoffes
WO2022174078A1 (en) * 2021-02-12 2022-08-18 Ephemeral Solutions, Inc. Particles containing coloring agents and methods of using the same
CN116459231B (zh) * 2023-05-23 2023-09-08 中国农业大学 一种温敏载药核壳纳米颗粒的制备及应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1282405C (en) 1984-05-21 1991-04-02 Michael R. Violante Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4826689A (en) 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
HU205861B (en) * 1986-12-19 1992-07-28 Sandoz Ag Process for producing hydrosole of pharmaceutically effective material
FR2608988B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules
FR2634397B2 (fr) * 1986-12-31 1991-04-19 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une proteine sous forme de nanoparticules
DE3702029A1 (de) 1987-01-24 1988-08-04 Basf Ag Waessriges oder pulverfoermiges, wasserdispergierbares praeparat eines in wasser schwerloeslichen pharmazeutischen wirkstoffs und verfahren zu seiner herstellung
DE3936053A1 (de) 1989-10-28 1991-05-02 Basf Ag Verfahren zur verbesserung der bioverfuegbarkeit von pharmazeutischen wirkstoffen mit peptidbindungen
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
DE4131562A1 (de) 1991-09-18 1993-03-25 Medac Klinische Spezialpraep Arzneistofftraeger aus festen lipidteilchen-feste lipidnanosphaeren (sln)
AU680422B2 (en) 1992-06-11 1997-07-31 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Erythropoietin drug delivery system
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
DE4327063A1 (de) * 1993-08-12 1995-02-16 Kirsten Dr Westesen Ubidecarenon-Partikel mit modifizierten physikochemischen Eigenschaften
CA2169371A1 (en) * 1993-08-13 1995-02-23 Thomas A. Alexander Hydrolyzed gelatin as a flavor enhancer in a chewable tablet
WO1995007072A2 (de) * 1993-09-09 1995-03-16 Schering Aktiengesellschaft Wirkstoffe und gas enthaltende mikropartikel
DE4414755C2 (de) * 1994-04-27 2000-11-16 Lohmann Therapie Syst Lts Kollagenzubereitung zur gesteuerten Abgabe von Wirkstoffen, Verfahren und Verwendung
ES2078190B1 (es) * 1994-05-20 1996-08-01 Cusi Lab Procedimiento para el recubrimiento de goticulas o particulas de tamaño nanometrico.
DE4440337A1 (de) 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
US6576264B1 (en) 1995-10-17 2003-06-10 Skyepharma Canada Inc. Insoluble drug delivery
US5891474A (en) * 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010270135A (ja) * 1998-07-20 2010-12-02 Abbott Lab 多型体の医薬品
JP2007513068A (ja) * 2003-10-29 2007-05-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｌｔｂ４−アンタゴニストを含む医薬製剤、並びにその調製方法及びその使用
JP2007509870A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 バイエル・テクノロジー・サービシーズ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 固形活性成分配合物
JP2007536299A (ja) * 2004-05-04 2007-12-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｌｔｂ４アンタゴニトを含有する固形医薬形態
JP2008520735A (ja) * 2004-11-22 2008-06-19 ニュー‐ティーン カンパニー，インク． 局所用皮膚パッチ
WO2006073061A1 (ja) * 2004-12-17 2006-07-13 Mitsubishi Chemical Corporation 新規なコアーシェル構造体
JP2008542427A (ja) * 2005-06-09 2008-11-27 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 短時間加熱および急速乾燥による低溶解性活性物質をベースとする固溶体の生成法
JP2010520227A (ja) * 2007-03-02 2010-06-10 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ イリノイ 微粒子による薬物送達
JP2012524779A (ja) * 2009-04-23 2012-10-18 サステインド ナノ システムズ リミテッド ライアビリティ カンパニー 制御放出分配デバイス
JP2013514378A (ja) * 2009-12-15 2013-04-25 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド コルチコステロイドを含む治療用ポリマーナノ粒およびそれを製造かつ使用する方法
JP2016513090A (ja) * 2013-02-05 2016-05-12 １グローブ ヘルス インスティテュート エルエルシー 薬物送達キャリアとしての生分解性でかつ臨床上適合性のナノ粒子
JP2017532291A (ja) * 2014-08-07 2017-11-02 ネステク ソシエテ アノニム 送達システム
US10646450B2 (en) 2014-08-07 2020-05-12 Societe Des Produits Nestle S.A. Delivery system comprising a core and a digestible polymer shell
JP2021502384A (ja) * 2017-11-10 2021-01-28 ディスパーソル テクノロジーズ リミテッド ライアビリティ カンパニー 改善された薬物製剤
JP7378393B2 (ja) 2017-11-10 2023-11-13 オースティンピーエックス リミテッド ライアビリティ カンパニー 改善された薬物製剤
JP2021524505A (ja) * 2018-05-19 2021-09-13 ゲイリー ビンヤミン， 発泡体製剤および身体への送達法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1334724A (zh) 2002-02-06
EP1137404A2 (de) 2001-10-04
CN100346775C (zh) 2007-11-07
DE19856432A1 (de) 2000-06-15
US7687071B1 (en) 2010-03-30
WO2000033820A2 (de) 2000-06-15
CA2353809A1 (en) 2000-06-15
WO2000033820A3 (de) 2000-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7687071B1 (en) Nanoparticulate core shell systems and the use thereof in pharmaceutical and cosmetic preparation
US9192679B2 (en) Galenical system for active transport, method for preparation and use
JP4943581B2 (ja) 迅速分散性固形経口投与用剤形の製造方法
US6623761B2 (en) Method of making nanoparticles of substantially water insoluble materials
EP2477608B1 (en) Oral solid dosage form containing nanoparticles and process of formulating the same using fish gelatin
JP4969104B2 (ja) 多孔質セルロース凝集体及びその成型体組成物
JP4884975B2 (ja) 微粒子含有組成物およびその製造方法
Dhillon et al. Poorly water soluble drugs: Change in solubility for improved dissolution characteristics a review
JP2005527536A (ja) 建設的な微細化によるミクロ粒子またはナノ粒子の調製プロセスおよび使用。
JP2010047579A (ja) セルロース系表面安定剤を用いたヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤及びそのような製剤の製造方法
CN104136012A (zh) 制备装载有活性物质的纳米颗粒的方法
EP3054980B1 (en) Aprepitant oral liquid formulations
KR20090077074A (ko) 화학 물질의 미셀 나노입자
AU2020330527A1 (en) Cannabidiol orally disintegrating tablets
WO2018108164A1 (zh) 一种硼替佐米药物组合物及其应用
MX2007007887A (es) Sistema galenico novedoso para transporte del principio activo, metodo de preparacion y uso.
EP3254699A2 (en) Solid dispersion containing dutasteride, and composition containing same
Pathak Effective formulation strategies for poorly water soluble drugs
TWI392507B (zh) 包埋的膠束奈米顆粒
CN102697764A (zh) 一种含有异硫氰酸苯乙酯的肠溶固体制剂
Shende et al. A Closer View on Various Reported Therapeutically Active Formulations Containing Aloe vera (Aloe barbadensis)
Madhankumar Solubility Enhancement of Antidiabetic Drug: Glibenclamide
Samad et al. 20 Microsphere

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20061204

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20090416