KR20090077074A - 화학 물질의 미셀 나노입자 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 보조 물질에 용해된 불량하게 가용성인 화학 물질, 예를 들면, 생물학적 활성 물질을 함유하고 수용성 담체에 매봉된 나노크기의 미셀을 함유하는 열안정성 고체 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 열안정성 고체 조성물의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 투여형의 제조방법에 관한 것이다.
열안정성 고체 조성물, 미셀

Description

화학 물질의 미셀 나노입자 {Micellar nanoparticles of chemical substances}
약물 개발 프로그램(drug discovery program)으로부터 생성되는 대부분의 신규한 약물 분자는, 수성 매질에 대한 용해도가 불량하거나 수성 매질에 사실상 불용성이다. 따라서, 비경구 또는 경구 투여될 수 있는 방식으로 이들 활성 물질을 제형화하는 것은 매우 매력적이다. 용해 속도 및 장 투과성은 생체이용률, 특히 경구 투여되는 약물에 대한 중요한 결정 인자이다(낮은 용해도는 일반적으로 낮은 용해 속도, 노이즈-휘트니 법칙(law by Noyes-Whitney)과 관련된다(참조: Jinno et al., Effect of particle size reduction on dissolution and oral absorption of a poorly water-soluble drug, cilostazol, in beagle dogs, J. of Controlled Release 111 (1-2), 56-64, 2006)). 생물약제학적 분류 체계(참조: G. L. Amidon, H. Lennernas, V. P. Shah, and J. R. Crison. A theoretical basis for a biopharmaceutics drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm. Res. 12:413-420 (1995))에 따라, 불량하게 가용성인 약물은 BCS 클래스 II 또는 BCS 클래스 IV에 속한다. BCS 클래스 IV는 약물이 불량한 용해도와 낮은 투과성을 동시에 나타냄을 의미하는 반면, BCS 클래스 II 약물의 생체이용률은 통상적으로 용해 속도 제한적이다(참조: Formulation of poorly water-soluble drugs for oral administration: Physicochemical and physiological issues and the lipid formulation classification system, Colin W. Pouton, European Journal of Pharmaceutical Sciences 2006, 29, 278-87). 이는, BCS 클래스 II 약물의 생체이용률은 이들의 용해 속도 및/또는 포화 용해도 cs를 향상시킴으로써 증가할 수 있음을 의미한다.
각종 제형화 전략들을 적용하여, 불량하게 가용성인 약물의 용해도 및 용해 속도를 향상시켰다.
활성 물질의 사이클로덱스트린과의 포접 복합체(inclusion complex) 형성이 약물의 용해도를 향상시킬 수 있다(참조: THC의 가용화에 사이클로덱스트린을 사용함을 기술하는 국제 공개공보 제WO 9932107호). 사이클로덱스트린은 덱스트로스 또는 덱스트로스 유도체의 사이클릭 올리고머이며, 이는 불량하게 가용성인 약물과의 가역적인 비공유 결합을 형성하여 당해 약물을 가용화시킬 수 있다.
에멀젼, 마이크로에멀젼, 자가 유화 약물 전달 시스템(SEDDS: self-emulsifying drug delivery system) 또는 자가 미세유화 약물 전달 시스템(SMEDDS: self-microemulsifying drug delivery system)과 같은 지질계 시스템이 지질 및 오일에 가용성인 활성 물질에 적합하다. 이들 지질 제형에서, 활성 물질은, 에멀젼을 형성하거나 물로 희석시 에멀젼 시스템을 형성하는 오일 또는 지질에 용해된다.
활성 물질이 고체 형태로 유지되는 상황에서, 불량하게 가용성인 약물의 용 해 거동을 향상시키기 위해 적용되고 있는 한 가지 접근법은, 입자 크기가 감소된 고체 비정질 또는 결정질 물질을 생성하기 위한 고체 비정질 또는 결정질 활성 물질의 입자 크기 감소이다. 입자 크기가 감소하면 표면적이 증가한다. 보다 큰 표면적으로 인하여, 약물 입자는 용해 속도가 향상된다.
일반적으로, 입자 크기가 감소된 물질의 생성에서, 하향식 및 상향식 기술이 구별된다. 하향식 기술은 큰 입자를 작은 입자로 분쇄하기 위해 에너지를 투입하는 것을 포함한다. 사용되는 기술에 따라, 밀링 대상 물질의 평균 입자 크기는 ㎛ 범위(예: 제트-밀링, 해머 밀링) 또는 ㎚ 범위(예: 습식 볼 밀링 및 고압 균질화)로 수득될 수 있다. 후자의 경우, 미립자화된 출발 물질의 사용이 권장된다(참조: 미국 특허 제5,145,684호; 미국 특허 제5,858,410호). 이들 기술의 통상적인 결점은 이들이 출발 물질의 분쇄에 막대한 양의 에너지를 필요로 한다는 점이다.
상향식 기술은 침전을 통해 약물 나노결정을 생성시키는데 사용된다. 이 기술은 구약전에서 "via humida paratum"으로서 기술된다. 활성 물질은 용매에 용해되고, 당해 용매는 비용매 또는 (용매와 혼화성인) 항용매에 첨가되고, 활성 물질은 비정질 또는 결정질 나노입자 형태로 침전되고, 후자는 또한 약물 나노결정으로 칭명되기도 한다. 당해 입자는 일반적으로 계면활성제 또는 중합체성 안정제에 의해 안정된다. 이 원리는 소위 "Hydrosols"을 생성하는데 적용되었다(참조: 미국 특허 제5,389,382호). 최근 이 침전 원리의 일부 변형태가 기술되었다(참조: 미국 특허 출원 제20050139144호). 그러나, 침전된 결정을 나노크기 범위로 조정하는 것은 매우 어렵다. 나노미립자 구조는 일반적으로 성장하여 마이크로입자 또는 마 이크로결정을 형성하는 경향이 있다. 이러한 문제를 해결하는 한 가지 접근법은, 생성된 현탁액을, 예를 들면, 동결건조법(lyphilization)에 의해 즉시 건조시키는 것이다(참조: Sucker, H., Hydrosole-eine Alternativefur die parenterale Anwendung von schwer wasserloslichen Wirkstoffen, in :Muller, R. H., Hildebrand, G. E., (Hrsg.), Pharmazeutische Technologie : Moderne Arzneiformen, 2. Auflage, 1998, WVG, Stuttgart).
초임계 유체 또는 분무-동결 건조를 포함하는, 보다 최근에 개발된 입자 크기 감소 방법이, 고체 약물 나노입자의 제조를 위한 문헌에 기술되어 있다(참조: Jiahui Hu, Keith P. Johnston, and Robert O. Williams III, Nanoparticle Engineering Processes for Enhancing the Dissolution Rates of Poorly Water Soluble Drugs, DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY, Vol. 30, No. 3, pp. 233-245, 2004).
모든 입자 크기 감소 기술은 통상적으로 약물이 소화관으로부터 흡수되도록 용해될 필요가 있다는 하나의 공통적인 결점을 갖는다. 매우 불량하게 가용성인 몇몇 약물의 경우, 입자 크기의 감소는, 용해 거동의 향상 및 생체이용률의 증가에 충분하지 않을 수 있다.
불량하게 가용성인 활성 물질의 용해 거동을 향상시키기 위한 또 하나의 접근법은, 고체 분산액과 같은 비정질 시스템에 상기한 물질을 도입하는 것이다. "고체 분산액"은 2개 이상의 성분을 포함하는 고체 상태의 시스템(액체 또는 기상 시스템과 대조적으로)을 정의하고, 여기서, 하나의 성분은 나머지 성분 또는 성분 들 전반에 걸쳐 다소 균일하게 분산된다. 전반에 걸쳐 화학적 및 물리적으로 균일하거나 균질하거나 열역학에서 규정된 바와 같은 하나의 상으로 이루어진 고체 분산액은 또한 고체 용액으로서 칭명될 수도 있다(예: 국제 공개공보 제WO 97/044014호). 고체 매트릭스는 결정질 또는 비정질일 수 있다. 약물은 분자로 분산되거나 비정질 입자(클러스터) 뿐만 아니라 결정질 입자(고체 분산액)로 존재할 수 있다. 이러한 고체 분산액의 예는 미국 특허 제5,281,420호에 기술된 테부펠론(tebufelone) 제형 및 국제 공개공보 제WO 2005/053727호에 기술된 생리활성 펩티드 제형이다.
고체 분산액은 각종 방법, 예를 들면, 융합 방법, 핫-멜트 압출, 용배 증발법 또는 초임계 유체 방법을 사용하여 제조할 수 있다(참조: D.J. van Drooge "Combining the Incompatible", Rijksuniversiteit Groningen, PhD-Thesis 2006). 고체 분산액 또는 고체 용액은 용해를 향상시키거나 약물을 안정시키기 위한 계면활성제 또는 기타 부형제를 포함할 수 있다. 고체 분산액의 제조를 위한 다수의 기술은 미국 특허 출원 제20050266088A1호에서 논의된다. 이 출원은 또한 친지성 화합물의 슈가 글래스를 생성하는 방법을 기술하고, 여기서, 친지성 화합물은 공용매, 바람직하게는 C1-C6알콜에 용해된다. 바람직한 용매는 높은 증기압 및 높은 융점을 갖는다. 그러나, 제안된 높은 증기압의 가연성 공용매의 사용은, 대규모 생산에, 특히 분무 건조법이 건조 기술로서 적용되는 경우에 어려움을 유발할 수 있다. 완전한 시스템을 폭발로부터 보호하기 위해, 건조 공기 중의 산소 함량을 감 소시켜야 한다. 또한, 친유성 화합물은 수성 공용매 시스템에서 충분히 안정되지 않으며, 침전되는 경향이 있다. 그러한 이유로, "혼틱화(clouding)"의 발생을 방지하기 위해 신속한 가공이 제안된다.
활성 물질이 친유성이 아니라 소수성인 경우, 즉 지질 및 오일에 불용성인 경우, 공용매 또는 공용매-계면활성제 혼합물을 사용하여 활성 물질을 가용화시킬 수 있다. 상이한 가용화 시스템을 분류하기 위해, 씨. 파우튼(C. Pouton)은 지질 제형화 분류 시스템(LFCS: lipid formulation classification system)을 도입하였다. 이러한 계호기의 최근 버전은 4개의 상이한 제형 타입을 구별한다(참조: Formulation of poorly water-soluble drugs for oral administration: Physicochemical and physiological issues and the lipid formulation classification system, Colin W. Pouton, European Journal of Pharmaceutical Sciences 2006, 29, 278-87). LFCS 타입 IV는 계면활성제-공용매 혼합물을 기본으로 하는 오일 부재 제형을 기술한다. 통상적으로, 이들 계면활성제-공용매 혼합물은 연질 젤라틴 캡슐 또는 밀봉된 경질 젤라틴 캡슐에 충전된다. 경구 투여되는 경우, 약물은 캡슐 쉘의 용해 후에 방출된다. 약물이 담체에 이미 용해되었기 때문에, 이는 신속하게 흡수될 수 있다(참조: Liquid-Filled and Seal Hard Gelatine Capsule Technologies, Ewart T. Cole, in: Modified-Release Drug Delivery Technology, eds. M.J. Rathbon, J. Hadgraft, M. S. Roberts, Marcel Dekker, Basel, 2003).
불량하게 가용성인 액체 약물로부터 통상적인 고체 투여형을 생성하기 위해, "분말 용액"의 생성법이 제안되었다(참조: Spireas et al., Powdered solution technology: principles and mechanisms, Pharm. Res. 9 No. 10, 1351-1358, 1992). "분말 용액"은 액체 약물 또는 약물 용액을 선택된 담체와 혼합함으로써 생성된다. 당해 기술로 수득된 생성물은 약물/계면활성제 용액과 선택된 담체의 물리적 혼합물 또는 블렌드이다.
이러한 종류의 제형의 예는 국제 공개공보 제WO 2005/041929호, 제WO 2006/113631호 및 제WO 2006/135480호에 기술되어 있다. 그러나, 생성되는 분말의 통상적인 결점은 이의 불량한 유동성, 이의 불량한 열안정성 및/또는 이의 불량한 압축성이다.
본 발명의 목적은 시판되는 물질 및 표준 방법 및 장비를 사용하여 제조할 수 있는 화합물, 특히 생물학적으로 활성인 화합물의 추가로 향상된 제형을 제공하는 것이다. 생물학적으로 활성인 화합물의 경우, 본 발명의 추가의 목적은 생체이용률이 우수한 제형을 제공하는 것이다.
[발명의 요약]
본 발명은 나노크기 미셀을 포함하며, 용해 거동이 향상된 열안정성 조성물에 관한 것으로, 여기서, 미셀은 불량하게 가용성인 화합물을 포함한다. 한 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 나노크기 미셀을 포함하고, 여기서, 미셀은 불량하게 가용성인 화학 물질, 예를 들면, 불량하게 가용성인 약물을 함유하는 계면활성제 또는 계면활성제-공용매 혼합물을 포함하고, 수용성 담체, 예를 들면, 약제 학적으로 허용되는 담체의 수용성 매트릭스에 매봉된다.
본 발명의 추가의 측면은 불량하게 가용성인 화합물, 보조 물질 또는 보조 물질들의 혼합물 및 수용성 매트릭스를 포함하는 미셀 수용액을 제조하고, 미셀 용액을 건조시켜 이들 미셀을 담체의 수용성 매트릭스에 매봉시켜 열안정성 조성물을 수득함을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 불량하게 가용성인 화합물을 함유하는 미셀은 하나 이상의 계면활성제 및 임의로 1종 이상의 공용매를 사용하여 제조된다.
도 1은 본 발명에 따르는 조성물, 예를 들면, 약제학적 조성물의 일반적 제조방법의 도표이다.
도 2는 본 발명에 따르는 제형을 포함하여 4개의 상이한 제형을 수컷 비글견에게 투여한 후 수득된 화합물 1의 플라스마 농도를 예시하는 그래프이다.
제1 측면에서, 본 발명은 나노크기 미셀을 포함하는 열안정성 고체 조성물에 관한 것으로, 여기서, 상기 미셀은 보조 물질에 용해된 불량하게 가용성인 화학 물질을 포함하고, 수용성 담체에 매봉된다.
추가의 측면에서, 본 발명은 나노크기 미셀을 포함하는 열안정성 고체 약제학적 조성물에 관한 것으로, 여기서, 상기 미셀은 보조 물질에 용해된 불량하게 가용성인 생물학적 활성 물질을 포함하고, 수용성의 약제학적으로 허용되는 담체의 매트릭스에 매봉된다.
본 발명의 구성에서, "열안정성"은 제형이 주요 보조 물질의 융점 이상으로 가열되는 경우 자유 유동성의 안정한 분말로 존재함을 의미한다. 이는, 상기 제형이 주요 보조 물질의 융점의 5℃, 10℃, 20℃, 30℃, 40℃ 또는 50℃ 이상으로 가열될 경우 물리적으로 안정하게 존재함을 의미한다.
예를 들면, 비타민 E TPGS(d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트)는 36℃의 융점을 갖는다(참조: Eastman, Material Safety Data Sheet of Vit E TPGS NF Grade). 당해 기술 분야의 숙련가는, 비타민 E TPGS가 제형의 주 성분인 경우, 당해 제형이 36℃보다 훨씬 높은 온도(예를 들면, 80℃)에 노출되면 적어도 부분적으요 용융을 나타낼 것으로 가정할 수 있다. 그러나, 비타민 E TPGS가 본 발명에서 보조 물질로서 사용될 경우, 비타민 E TPGS는 미셀을 형성하고, 비타민 E TPGS의 미셀(및 활성 물질)은 융점이 36℃ 이상인 수용성 매트릭스 물질에 매봉된다. 따라서, 생성되는 분말은 분말 형태학 및 유동성 면에서 주요한 변화를 나타내지 않는다. 상기 분말은, 주요 보조 물질인 비타민 E TPGS의 융점보다 5℃, 10℃, 20℃, 30℃, 40℃ 또는 5O℃ 이상 높은 온도에 노출시되는 경우에도, 안정한 자유 유동성 분말로 존재한다.
본 발명의 구성에서, 생물학적 활성 물질, 약제학적 활성 물질, 약물, 활성 화합물, 활성 성분은, 사람 또는 동물에게 투여되는 경우 약물학적 효과를 유발시키는 화학 물질 또는 화학적 화합물을 의미하기 위해 상호교환적으로 사용된다.
본 발명의 구성에서, "불량하게 가용성인 화합물"은 물에 대한 용해도가 37℃에서 33g/ℓ 미만인 화합물을 의미한다. 특히 약제학적 활성 화합물의 경우, 불량하게 가용성인 화합물은 조건하에, 특히 pH하에 화합물이 신체에 사용가능하게 되는 (특히, 화합물이 신체에 흡수되도록 용해되는) 생체내 위치(예: 위, 장, 피하)에서 33g/ℓ 미만의 용해도를 갖는 화합물을 기술하는데 사용된다. 따라서, 예를 들면, 위에서 용해시키고자 하는 불량하게 가용성인 화합물은 위액(pH 약 1 내지 3)에서 33g/ℓ 이하의 용해도를 갖고, 장에서 용해되는 불량하게 가용성인 화합물은 장액(통상적으로 pH 약 7.4 이하)에서 33g/ℓ 이하의 용해도를 갖는다(참조: 미국 특허 제0050266088호, Frijlink). 본 발명은 훨씬 더 불량하게 가용성인 화합물, 예를 들면, 위장액에서의 용해도가 10g/ℓ, 4g/ℓ, 1g/ℓ, 100㎎/ℓ, 40㎎/ℓ, 10㎎/ℓ, 4㎎/ℓ, 1㎎/ℓ, 0.4㎎/ℓ 또는 0.1㎎/ℓ 이하인 화합물에 특히 유용하다.
본 발명에 따라 가공될 수 있는 불량하게 가용성인 화합물은 액체, 반고체, 고체 비정질, 액체 결정질 또는 고체 결정질일 수 있다.
본 발명에 따라 가공되는 불량하게 가용성인 화합물은 바람직하게는 약제학적 활성제이고, 진통제, 항부정맥제, 항천식제, 항생제, 구충제, 소염제, 항균제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 항간질제, 항발기부전제, 항진균제, 항통풍제, 항고혈압제, 항말라리아제, 항편두통제, 항무스카린제, 항신생물제, 비만 치료제, 항파킨슨제, 항원충제, 항갑상선제, 진해제, 항불안제, 베타-차단제, 최면제, 면역억제제, 신경이완제, 칸나비노이드 수용체 작용제 및 길항제, 심장 수축 촉진제, 세포 부착 억제제, 코르티코스테로이드, 사이토킨 수용체 활성 조절제, 이뇨제, 위장약, 히스타민 H-수용체 길항제, 각질용해제, 지질 조절제, 근육 이완제, 질산염 및 기타 항협심증제, 비스테로이드 항천식제, 오피오이드 진통제, 진정제, 성 호르몬 및 흥분제로부터 선택될 수 있다.
불량하게 가용성인 화합물의 몇 가지 예는, 불량하게 가용성인 칸나비노이드 작용제, 역작용제(inverse agonist) 및 길항제이다. 이들 화합물의 몇 가지 예는 국제 공개공보 제WO 01/70700호, 제WO 02/076949호, 제WO 03/026647호, 제WO 03/026648호, 제WO 03/027076호, 제WO 2005/074920호, 제WO 2005/080345호, 제WO 2005/118553호 및 제WO 2006/087355호에 기술된 화합물, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 03/026648호에 기재된 (4S)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-N-메틸-4-페닐-N'-(1-피페리디닐-설포닐)-1H-피라졸-1-카복스이미다미드 및 국제 공개공보 제WO 02/076949호에 기재된 (4S)-3-(4-클로로페닐)-N-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5-디하이드로-N'-메틸-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스이미다미드(이비피나반트 또는 SLV319로서 공지되기도 함) 및 (4S)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-N-메틸-4-페닐-N'-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐]-1H-피라졸-1-카복스이미다미드이다.
본 발명의 조성물 중의 불량하게 가용성인 화합물은 바람직하게는 10 미만, 더욱 바람직하게는 5 미만, 더욱 더 바람직하게는 2.5 미만의 log P를 갖고, 조성물의 전체 중량의 0.05 내지 50% w/w 이상의 양으로, 바람직하게는 0.05 내지 10% w/w, 또는 0.05 내지 5% w/w, 또는 0.05 내지 1% w/w 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 구성에서, "보조 물질"은, 물과 접촉시 미셀을 형성할 수 있는 물질, 또는 미셀이 형성되는 경우 미셀의 안정성에 긍정적인 효과를 갖는 물질, 예를 들면, 계면활성제, 공용매 또는 계면활성제와 공용매의 혼합물이다.
본 발명의 구성에서, "미셀"은 수용액에서 크라프트점 및 임계 미셀화 농도 이상인 계면활성제 분자의 회합체를 의미한다(참조: Rompp Online Dictionary). IUPAC에 따라, 용액 중의 계면활성제는 흔히 회합 콜로이드를 형성한다. 즉, 이들은 콜로이드 크기의 응집체를 형성하는 경향이 있고, 이는 이들이 형성되는 분자 또는 이온과 평형 상태로 존재한다. 이러한 응집체를 미셀이라고 한다.
크라프트점은 계면활성제의 수용해도가 급격하게 상승하는 온도(보다 정확하게, 협소한 온도 범위) 이상의 온도를 의미한다. 해당 온도에서, 계면활성제의 용해도는 임계 미셀 농도와 동일해진다. 이는, t 또는 1/T에 대한 용해도의 로그의 그래프의 기울기에 갑작스런 변화를 줌으로써 측정할 수 있다. 실질적으로 미셀이 전혀 검출되지 않는 한계 이하 및 실질적으로 모든 추가의 계면활성제 분자가 미셀을 형성하는 한계 이상을 분리하는, 비교적 작은 범위의 계면활성제 농도가 존재한다. 농도에 대하여 플롯팅하는 경우, 계면활성제 용액의 많은 성질이 해당 범위 상하의 상이한 속도에서 변하는 것으로 나타난다. 이들이 교차할 때까지 이러한 범위 상하로 이러한 성질의 위치를 외삽함으로써, 임계 미셀화 농도(임계 미셀 농도)로서 공지된 값이 수득될 수 있다(참조: IUPAC Compendium of Chemical Terminology, Goldbook).
본 발명에 따르는 조성물 중의 미셀의 평균 크기는 1000㎚ 미만, 바람직하게는 500㎚ 미만 또는 200㎚ 미만 또는 100㎚ 미만이다.
본 발명의 구성에서, "평균 크기"는 동적 광 산란 방법(예: 상기 나타낸 범위 내의 광 상관 분광학(PCS: photocorrelation spectroscopy), 레이저 회절(LD), 낮은 각도의 레이저 광 산란(LALLS: low-angle laser light scattering), 중간 각도의 레이저 광 산란(MALLS), 광 차폐 방법(예: 코울터 방법(Coulter method)), 레올로지 또는 현미경(광 또는 전자))으로 측정된 유효한 평균 직경을 의미한다. "약 x㎚ 미만의 유효한 평균 입자 크기"는, 상기한 기술로 측정되는 경우, 입자의 90% 이상이 약 x㎚ 미만의 중량 평균 입자 크기를 갖는다는 것을 의미한다.
본 발명에 따르는 조성물은 10% 이상 또는 30% 이상 또는 50% 이상의 계면활성제를 포함할 수 있고, 99.95% 이하의 계면활성제를 포함할 수 있다. 임의로, 당해 조성물은 또한 1종 이상의 공용매 및/또는 1종 이상의 공계면활성제를 함유한다.
약제학적 조성물의 경우, 사용될 수 있는 계면활성제 및 임의의 공계면활성제는 문헌[참조: M. M. Rieger, "Surfactants", Chapter 8 in Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker Inc., (1993), p. 285-359]에 나열된다. 바람직한 계면활성제는 HLB 값이 8보다 큰 계면활성제이다. 가장 바람직한 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 스테아레이트(예: Solutol®), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예: Tween®), 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체(예: Chremophor®), 비타민 E TPGS, 비이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(예: Poloxamer®), 수용성 장쇄 유기 포스페이트 에스테르(예: Arlatone®), 이눌린 라우릴 카바메이트(예: Inutec SP1®)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
약제학적 조성물의 경우, 사용되는 임의의 공용매는 바람직하게는 25℃에서 증기압이 0.50mmHg 미만인 물질인 약제학적으로 허용되는 비휘발성 공용매이다. 약제학적 조성물은 계면활성제와 공용매를 기분으로 하는 오일 부재 제형으로서 파우튼(Pouton)에 의해 규정된 지질 제형화 분류 시스템(LFCS)(참조: 당해 명세서 식별번호 <12>)의 타입 IV의 가용화 혼합물에만 관련되며, 따라서 오일은 구체적으로 본 발명에서 공용매로서 제외된다. LFCS 타입 I 제형(비분산성; 숙성 필요), LFCS 타입 II 제형(수용성 성분 없는 SEDDS), LFCS 타입 IIIA 제형(수용성 성분을 포함하는 SEDDS/SMEDDS), LFCS 타입 IIIB 제형(수용성 성분 및 저 오일 함량을 갖는 SMEDDS)도 또한 제외된다.
비휘발성 공용매의 예는 알킬렌 글리콜, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 글리세릴 트리아세테이트, 벤질 알콜; 다가 알콜, 예를 들면, 만니톨, 소르비톨 및 자일리톨; 폴리옥시에틸렌; 선형 폴리올, 예를 들면, 에틸렌 글리콜, 1,6-헥산디올, 네오펜틸 글리콜 및 메톡시폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물이 비제한적으로 포함된다.
본 발명에서 비휘발성 공용매로서 특히 유용한 것은 일반적으로 화학식 (HOCH2CH2)nOH(여기서, n은 중합체의 평균 분자량(m.w.)을 규정하는 수이기도 한 단위의 수이다)에 따르는 에틸렌 옥사이드의 중합체인 PEG이다.
본 발명에 유용한 PEG의 형태는 이의 물질 상태, 즉 물질이 실온 및 압력에서 고체 또는 액체 형태로 존재하는지에 따라 분류될 수 있다. 본 발명의 구성에서, "액체 PEG"는 물질이 실온 및 실내 압력에서 액체 상태로 존재할 수 있는 분자량(m.w.)을 갖는 PEG를 의미한다. 예를 들면, 평균 분자량이 800Dalton 미만인 PEG이다. PEG 400(분자량 약 380 내지 420Dalton), PEG 600(분자량 약 570 내지 630Dalton) 및 이들의 혼합물이 특히 유용하다. PEG는 제품의 CARBOWAX SENTRY 라인하에 다우 케미칼(Dow Chemical)(미국 코네티컷주 댄버리 소재)로부터 시판된다.
본 발명의 구성에서, "고체 PEG"는 물질이 실온 및 실내 압력에서 고체 상태로 존재할 수 있는 분자량을 갖는 PEG를 의미한다. 예를 들면, 평균 분자량 범위가 900 내지 20,000Dalton인 PEG는 고체 PEG이다. 특히 유용한 고체 PEG는 분자량이 3,350Dalton(분자량 약 3015 내지 약 3685Dalton) 내지 8,000Dalton(분자량 약 7,000 내지 9,000Dalton)인 PEG이다. 고체 PEG로서 특히 유용한 것은 PEG 3350, PEG 4000(분자량 약 3,600 내지 4,400Dalton), PEG 8000 및 이들의 혼합물이다.
액체 PEG(예: PEG 400)를 고체 PEG(예: PEG 4000)로 대체시킬 경우, 생성되는 약물-계면활성제-공용매 혼합물은 80℃로 가열시켜야 한다. PEG 4000 생성물의 동결 건조로부터 생성되는 케이크가 PEG 400을 사용하는 경우보다 더욱 강성이지만, 놀랍게도, 방출 거동은 PEG 400이 PEG 4000으로 대체될 경우에 더욱 변하지 않는 것으로 밝혀졌다.
존재하는 경우, 제형은 공용매를 0.01 내지 99.95% w/w, 바람직하게는 10.0 내지 90.0% w/w, 가장 바람직하게는 20.0 내지 70.0% w/w의 양으로 포함한다.
수용성 담체(매트릭스로도 지칭됨)는 물에 가용성인 임의의 중합성 물질일 수 있다. 매트릭스 물질은, 매트릭스 물질 1부 이상이 물 10 내지 30부에 용해될 수 있는 경우에 물에 가용성인 것으로 간주될 수 있다(참조: USP 24, 페이지 2254에 따르는 정의).
약제학적 조성물의 경우, 수용성 담체는 약제학적으로 허용되어야 한다. 본 발명에 유용한 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 알킬셀룰로스, 예를 들면, 메틸셀룰로스; 하이드록시알킬셀룰로스, 예를 들면, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시부틸셀룰로스; 하이드록시알킬 알킬셀룰로스, 예를 들면, 하이드록시에틸 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필-메틸셀룰로스; 카복시알킬셀룰로스, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스; 카복시알킬셀룰로스의 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로스; 카복시알킬알킬셀룰로스, 예를 들면, 카복시메틸에틸셀룰로스; 카복시알킬셀룰로스 에스테르; 전분; 펙틴, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸아밀로펙틴; 키틴 유도체, 예를 들면, 키토산; 폴리사카라이드, 예를 들면, 알긴산, 이의 알칼리 금속 염 및 암모늄 염; 카라기난, 갈락토만난, 트래거캔스, 한천-한천, 아라비아검, 구아검 및 크산탄 검; 폴리아크릴산 및 이의 염; 폴리메타크릴산 및 이의 염, 메타크릴레이트 공중합체; 폴리비닐알콜; 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체; 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들면, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체로부터 선택된다.
약제학적으로 허용되며 상기 정의된 바와 같은 적합한 물리 화학적 성질을 갖는 열거되지 않은 중합체들은, 약제학적 조성물용으로 본 발명에서 담체로서 동등하게 적합하다.
본 발명에 유용한 바람직한 수용성 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 HPMC를 포함한다. HPMC는 이를 수용성이도록 하는 충분한 하이드록시프로필 및 메톡시 그룹을 함유한다. 메톡시 치환도가 약 0.8 내지 약 2.5이고, 하이드록시프로필 몰 치환도가 약 0.05 내지 약 3.0인 HPMC는 일반적으로 수용성이다. 메톡시 치환도는 셀룰로스 분자의 무수글루코스 단위 1개당 존재하는 메틸 에테르 그룹의 평균 갯수를 의미한다. 하이드록시-프로필 몰 치환도는 셀룰로스 분자의 각 무수글루코스 단위와 반응하는 프로필렌 옥사이드의 평균 몰 수를 의미한다. 하이프로멜로스(hypromellose)는 하이드록시프로필메틸셀룰로스에 대한 미국 채택 명칭이다.
본 발명에 따르는 조성물은 하나 이상의 기타 첨가제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물의 경우에, 이들 첨가제는 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면, 향미제, 착색제, 결합제, 충전제, 충전제-결합제, 윤활제, 붕해 조제 및/또는 기타 약제학적으로 허용되는 첨가제여야 한다.
본 발명에 따르는 조성물의 제조방법은 건조 단계로 이들 미셀을 담체, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 담체의 수용성 매트릭스에 매봉시켜 불량하게 가용성인 화합물의 미셀 수용액의 제조를 포함한다. 불량하게 가용성인 화합물을 함유하는 미셀은 하나 이상의 계면활성제를 사용함으로써 생성된다. 경우에 따라, 1종 이상의 공용매가 또한 포함될 수 있다.
본 발명의 또 하나의 측면에서, 불량하게 가용성인 화합물을 포함하는 미셀 용액은 불량하게 가용성인 화합물을 하나 이상의 계면활성제에 용해시킴으로써 제조된다. 용해시킨다는 것은, 불량하게 가용성인 화합물이 실질적으로 단일 분자적으로 분산된다는 것, 즉, 불량하게 가용성인 화합물의 95% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 99.5% 이상, 가장 바람직하게는 99.9% 이상이 단일 분자적으로 분산된다는 것을 의미한다. 필요하는 경우, 1종 이상의 공용매가 첨가될 수 있다. 본 발명의 하나의 측면에서, 에너지를 적용함으로써, 성분의 가열, 블렌딩 또는 혼합에 의해 분자가 완전하기 분포될 수 있다. 상기 성분이 분자 분산된 시스템을 형성하는 경우, 이들은 수성 상과 함께 혼합되어 미셀 용액을 형성한다. 수성 상은 담체, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 담체의 용해된 매트릭스를 함유할 수 있거나, 담체의 수용성 매트릭스는 이후에 미셀 용액에 용해된다. 당해 혼합물을 건조시켜 고체 분말을 수득한다. 분말은 그 자체로 사용될 수 있거나 기타 부형제와 혼합하여 추가로 가공할 수 있다.
본 발명의 또 하나의 측면에서, 본 발명에 따르는 조성물은 조성물이 투여될 경우에 약물의 미셀 용액을 형성함으로써 불량하게 가용성인 약물의 흡수를 촉진시킨다.
본 발명의 추가의 측면은 조성물, 예를 들면, 고체 분말을 심지어 경질 젤라틴 캡슐(예: PEG 400, 글리세롤, 폴리옥실 35 피마자유(예: Cremophor EL®), 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(예: Transcutol P®), 소르비탄 모노올레에이트(예: Span 80®)와 비상용성인 것으로 공지된 부형제를 사용하여 제형으로 용이하게 가공할 수 있고, 이는 캡슐 충전용 분말제로서 가공될 수 있다.
동결 건조는 통상적으로 대규모 생산용으로 사용되는 생산 방법은 아니며, 일반적으로 매우 불안정한 약물에만, 예를 들면, 단백질에 적용된다. 분무 건조는 대규모 생산에 보다 편리하고 더욱 적합하다. 따라서, 분무 건조를 본 발명에 따르는 미셀 용액용 건조 방법으로서 시험했고, 생산에 매우 적합한 것으로 밝혀졌다. 증기압이 높은 가연성 공용매가 사용되지 않기 때문에, 분무 건조된 분말의 생산은 폭발에 대한 특별한 보호 없이 표준 장비로 수행할 수 있다. 또한, 미셀 용액은 약물의 침전 없이 수시간 동안, 몇몇 경우에는 수일 동안 안정하다. 사용된 건조 방법과 무관하게, 대략 동일한 용해 속도가 수득될 수 있는 용해 시험이 제시되었다.
레이저 회절을 사용하는 입자 크기 분석을 수행하여 미셀의 입자 크기에 대한 건조 단계의 영향을 시험하이고, 이는 분무 건조 전 및 분무 건조된 분말로부터의 재분산후의 입자 크기가 동일한 정도의 크기로 존재한다는 것을 나타냈다. 이 결과로부터, 건조 공정은 생성되는 미셀의 크기를 변화시키지 않는 것으로 결론지을 수 있다.
본 발명의 방법은 계면활성제-공용매 혼합물에 제한되지 않는다. 불량하게 가용성인 화합물의 미셀 수용액이 용해된 약제학적으로 허용되는 담체의 존재하에 수득될 수 있으면, 생성되는 미셀 용액을 본 발명에 따라 가공할 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 임의의 투여 경로를 위한 고체 투여형으로 추가로 가공될 수 있다. 특히 흥미로운 투여형은 과립제, 경구 전달용 압축(즉시 방출) 정제, 설하정 또는 구강정 및 분말제 또는 과립제 충전된 경질 젤라틴 캡슐제 또는 사쉐제이다.
정제는 약제학적 조성물의 투여에 사용되는 고체 투여형의 통상적 형태이다. 그러나, 현재까지는 가용화된(즉, 용해된) 형태로 불량하게 가용성인 약물을 함유하는 액체 또는 반고체 제형으로부터 정제를 생성하기가 어렵다. 이러한 정제의 제조에 사용된 하나의 절차는, 선택된 담체 상에서의 액체 약물 또는 약물 용액의 흡수이다(참조: Spireas et al., Powdered solution technology: principles and mechanisms, Pharm. Res. 9 No. 10, 1351-1358, 1992). 그러나, 생성되는 분말의 통상적인 결점은 이의 불량한 유동성 및 압축성이다. 본 발명의 목적은 이러한 문제의 해결책을 제공하는 것이다. 본 발명에 따라 생성된 분말, 특히 분무 건조로 생성된 분말은 매우 우수한 유동성을 나타낸다. 무수 분말은 무수 상태로 약제학적 부형제와 혼합될 수 있다. 생성된 분말 혼합물은 캡슐에 직접 충전시킬 수 있지만, 정제로 압축할 수도 있다. 수득된 정제는 매우 신속한 약물 방출을 나타내고, 방출 속도는 유사하게 구성된 분말의 캡슐 제형의 속도에 필적할 만하였다. 특히, 과립화 퓸드 실리카(예: AEROPERL®300)가 본 발명에서 충전제로서 사용되는 경우, 정제의 매우 신속한 붕해 및 이에 따른 우수한 약물 방출이 수득되었다.
본 발명에 따라 생성된 정제는 표준 접근법으로 수득된 것(예: 용융-압출 또는 액체 충전된 캡슐)보다 훨씬 우수한 약물 방출을 나타낸다.
본 발명에 따라 생성된 정제 제형과 용융-압출에 의해 제조된 제형의 방출 프로파일을 비교하는 경우, 용융 압출로 수득된 고화된 괴상을 분말화하는 것이 매우 어렵기 때문에 단지 불균질한 정제가 수득될 수 있고, 80% 이상이 방출되는 본 발명에 따르는 제형이 사용되는 경우와 비교하여, 약물의 60%만이 20분 후에 방출되었음을 나타낸다.
액체 충전된 캡슐의 생산은 약제학적 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있는 투여형을 제공하기 위한 기술 공학의 또 다른 상태이다. 용융된 약물-계면활성제-공용매(PEG 4000) 혼합물을, 약물 방출 연구를 위해 고화되어 제공된 경질 젤라틴 캡슐에 충전시키는 경우, 용융된 약물-계면활성제-공용매 혼합물이 캡슐 쉘과 상용성이라는 것을 나타낸다. 그러나, 이러한 캡슐은 또한 비교적 느린 약물 방출을 나타냈다. 20분 후에 52%의 약물만이 방출되었다. 따라서, 80% 이상 방출되는 본 발명에 따르는 제형으로부터의 약물 방출은 당해 기술 분야에 공지된 통상의 액체 충전된 캡슐로부터의 약물 방출에 비해 우수하다.
동결 건조가 대규모 생산에 통상적으로 사용되지 않지만, 이는 또한 정제로 압축될 수 있는 분말 생산용으로 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 단지 제한된 양의 약물이 사용되고(예를 들면, 초기 전개 단계에서) 본 발명에 따르는 정제가 목적시되는 경우에 동결 건조가 사용될 수 있다. 동결 건조된 분말이 추가의 부형제를 첨가하지 않아도 정제로 성공적으로 압축될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이들 "제형화되지 않은" 정제는 20분 후 표준 정제화 부형제를 첨가함으로써 확실히 상승시킬 수 있는 전도유망한 약 62%의 약물 방출을 나타냈다.
본 발명은 또한 본 발명의 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은
a) 불량하게 가용성인 활성 물질을 보조 물질 또는 보조 물질들의 혼합물에 용해시키는 단계;
b) 임의로 1종 이상의 추가의 보조 물질을 단계(a)에서 수득된 용액에 첨가하는 단계;
c) 단계(a) 또는 (b)에서 수득된 용액을 물과 혼합하여 나노크기의 미셀을 형성하는 단계;
d) 단계(c)에서 수득된 혼합물에 매트릭스 형성 물질을 용해시키는 단계; 및
e) 단계(d)에서 수득된 혼합물을 건조시켜 고체 약제학적 조성물을 수득하는 단계(여기서, 미셀은 매트릭스 형성 물질에 매봉된다)를 포함하는, 상기한 바와 같은 고체 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은
a) 불량하게 가용성인 활성 물질을 보조 물질 또는 보조 물질들의 혼합물에 용해시키는 단계;
b) 임의로 1종 이상의 추가의 보조 물질을 단계(a)에서 수득된 용액에 첨가하는 단계;
c) 매트릭스 형성 물질을 물에 용해시키는 단계;
d) 단계(a) 또는 (b)에서 수득된 용액을 단계(c)에서 수득된 용액과 혼합하여 나노크기의 미셀을 형성하는 단계; 및
e) 단계(d)에서 수득된 혼합물을 건조시켜 고체 약제학적 조성물을 수득하는 단계(여기서, 미셀은 매트릭스 형성 물질에 매봉된다)를 포함하는, 상기한 바와 같은 고체 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은
a) 불량하게 가용성인 활성 물질을 보조 물질 또는 보조 물질들의 혼합물에 용해시키는 단계;
b) 단계(a)에서 수득된 용액을 물에 용해시켜 나노크기의 미셀을 형성하는 단계;
c) 임의로 1종 이상의 추가의 보조 물질을 단계(b)에서 수득된 용액에 첨가하는 단계;
d) 매트릭스 형성 물질을 단계(b) 또는 (c)에서 수득된 용액에 용해시키는 단계; 및
e) 단계(d)에서 수득된 혼합물을 건조시켜 고체 약제학적 조성물을 수득하는 단계(여기서, 미셀은 매트릭스 형성 물질에 매봉된다)를 포함하는, 상기한 바와 같은 고체 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은
a) 보조 물질 또는 보조 물질들의 혼합물을 물에 용해시켜 나노크기의 미셀을 형성하는 단계;
b) 불량하게 가용성인 활성 물질을 단계(a)에서 수득된 용액(여기서, 수득된 용액은 불량하게 가용성인 활성 물질을 포함하는 미셀을 함유한다)에 용해시키는 단계;
c) 임의로 1종 이상의 추가의 보조 물질을 단계(b)에서 수득된 용액에 첨가하는 단계;
d) 매트릭스 형성 물질을 단계(b) 또는 (c)에서 수득된 용액에 용해시키는 단계; 및
e) 단계(d)에서 수득된 혼합물을 건조시켜 고체 약제학적 조성물을 수득하는 단계(여기서, 미셀은 매트릭스 형성 물질에 매봉된다)를 포함하는, 상기한 바와 같은 고체 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은
a) 보조 물질 또는 보조 물질들의 혼합물을 물에 용해시키는 단계;
b) 불량하게 가용성인 활성 물질을 단계(a)에서 수득된 용액에 용해시키는 단계;
c) 1종 이상의 추가의 보조 물질을 단계(b)에서 수득된 용액에 첨가하여 불량하게 가용성인 활성 물질을 포함하는 미셀을 함유하는 용액을 형성하는 단계;
d) 단계(c)에서 수득된 불량하게 가용성인 활성 물질을 포함하는 미셀을 함유하는 용액에, 매트릭스 형성 물질을 용해시키는 단계; 및
e) 단계(d)에서 수득된 혼합물을 건조시켜 고체 약제학적 조성물을 수득하는 단계(여기서, 미셀은 매트릭스 형성 물질에 매봉된다)를 포함하는, 상기한 바와 같은 고체 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
상기한 방법들을 적용하는 경우, 미셀은 단계(a), 단계(b), 단계(c) 또는 단계(d)에서 형성될 수 있다. 예를 들면, 미셀은 단계(a)에서 사용된 보조 물질 또는 보조 물질들의 혼합물이 계면활성제를 함유하고 계면활성제가 단계(a)에서 물과 접촉되는 경우, 단계(a)에서 형성될 수 있다. 이러한 경우, 미셀은 불량하게 가용성인 활성 물질은 아직 함유하지 않으며, 불량하게 가용성인 활성 물질은 단계(b)에서 미셀에 포함된다. 또는, 미셀은 계면활성제가 단계(b)에서 물과 접촉되는 경우 단계(b)에서 형성될 수 있다. 제3의 대안으로서, 미셀이 단계(a) 또는 (b)에서 형성되지 않는 경우, 미셀은 단계(c)에서 형성된다. 이러한 경우, 계면활성제를 단계(c)에서 최초로 첨가하고/하거나 계면활성제를 단계(c)에서 물과 접촉시킨다. 제4의 대안으로서, 계면활성제가 단계(d)에서 물과 먼저 접촉되는 경우, 미셀은 단계(d)에서 형성된다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은
A) 불량하게 가용성인 활성 물질, 보조 물질 또는 보조 물질들의 혼합물, 임의로 1종 이상의 추가의 보조 물질, 매트릭스 형성 물질 및 물을 혼합하여 나노크기의 미셀을 형성하는 단계, 및
B) 단계(A)에서 수득된 혼합물을 건조시켜 고체 약제학적 조성물을 수득하는 단계(여기서, 미셀은 매트릭스 형성 물질에 매봉된다)를 포함하는, 상기한 바와 같은 고체 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
상기한 건조 단계는 동결 건조, 분무 건조 또는 동결 분무 건조로 수행될 수 있다. 가장 바람직한 건조 방법은 분무 건조이다.
상기한 방법들 중의 하나를 적용하여 형성된 분말은 자유 유동성이고, 매트릭스 형성 물질의 양이 매우 적은 경우에도, 예를 들면, 50% 미만, 30% 미만, 20% 미만 또는 10% 미만인 경우에도, 주요 보조 물질의 융점 이상으로 가열될 경우 안정하고 자유 유동성인 상태로 존재한다. 당해 분말에서, 미셀은 초기 미셀 수용액에서와 같이 존재하지만, 이들은 현재 고체 매트릭스에 매봉되고 이에 따라 안정된다. 물에 용해되면 초기 미셀 수용액이 다시 형성된다(도 1 참조).
건조 후의 생성물을 과립제, 압축 정제, 설하정 또는 구강정으로 추가로 가공할 수 있거나, 건조된 조성물을 통상의 방법 및 장치의 도움으로 분말 형태 또는 과립 형태로 캡슐제 또는 사쉐제에 충전시킬 수 있다.
생체이용률이 매우 높은 불량하게 가용성인 활성 화합물의 열안정성 고체 조성물을 수득할 수 있다는 것이 본 발명의 장점이다. 불량하게 가용성인 화합물인 화합물 1(SLV330)을 포함하는 제형의 생체이용률 연구(수컷 비글견에서)를 수행하였다. 본 발명에 따르는 조성물의 수컷 비글견에서의 상대적 생체이용률이, 미립자화된 활성 화합물을 포함하는 조성물의 상대적 생체이용률에 비해 약 6배 높은 것으로 밝혀졌다(표 2 참조).
본 발명이 의약 분야에 사용될 수 있는 활성 물질을 기초로 하여 개발되었지만, 당해 원리는 나노크기 입자가 이점을 갖는 기타 기술 분야에서 사용될 수 있고, 따라서 본 발명은 의약 분야에서의 이의 사용에 제한되지 않는다.
다음 실시예는 단지 본 발명을 보다 상세히 추가로 예시하고자 하는 것이고, 따라서, 본원에 제공된 이들 실시예는 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
실시예 1. 재료 및 방법
재료: 폴리에틸렌 글리콜(예: PEG 400 및 PEG 4000), 폴리옥시에틸렌소르비 탄모노올레에이트(예: Polysorbat 80®), Macrogol-15 하이드록시스테아레이트(예: Solutol® HS 15), 무수 시트르산, 만니톨, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(예: HPMC E5®), d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000(비타민 E TPGS), 나트륨 도데실 설페이트(SDS), 폴리비닐폴리피롤리돈(PVP-CL), 나트륨 스테아릴 푸마레이트(예: Pruv®), 미세결정질 셀룰로스(MCC) 및 과립화 융용 실리카(예: 에어로페를 300®)를 통상적인 공급원으로부터 수득하였다.
화합물 1: (4S)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-N-메틸-4-페닐-N'-(1-피페리디닐-설포닐)-1H-피라졸-1-카복스이미다미드를 국제 공개공보 제WO 03/026648호에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 2: (4S)-3-(4-클로로페닐)-N-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5-디하이드로-N'-메틸-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스이미다미드를 국제 공개공보 제WO 02/076949호에 기재된 바와 같이 제조하였다.
화합물 3: (4S)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-N-메틸-4-페닐-N'-[[4-(트리플루오로-메틸)페닐]설포닐]-1H-피라졸-1-카복스이미다미드를 국제 공개공보 제WO 02/076949호에 기재된 바와 같이 제조하였다.
방법:
플라스마 샘플을 다음 절차에 따라 분석하였다. 내부 표준(20㎕, 250ng/㎖)을 해동된 플라스마 샘플(20㎕)에 첨가하였다. 이어서, 샘플을 메탄올(210㎕)을 사용하여 단백질 침전에 적용시켰다. 당해 샘플을 혼합하고, 원심분리하고(5분, 3400rpm, 실온), 생성된 상청액 50㎕를 96웰 플레이트로 옮겼다. 포름산(0.2%, 150㎕)을 각각의 웰에 첨가하였다. 추출물을 혼합하고, 원심분리하고(5분, 3400rpm, 공칭 4℃), 이를 Applied Biosystems API 4000에 연결된 Waters Acquity UPLC에서의 LC-MS/MS 분석에 제공하였다. 질량 분광계 작동 방식은 Turbo IonSpray 포지티브이고, 분석 컬럼은 Waters Acquity BEH 페닐 1.7㎛, 100mm×2.1mm(id)였다. 보정 표준에서의 화합물 1 및 QC 샘플의 농도는 칭량시 농도의 역수(1/x)를 사용하는 2차 회귀를 사용하여 측정하였다. 데이터를 수집하고, Applied Biosystems/MDS Sciex Analyst™ software 1.4.1을 사용하여 처리하였다.
실시예 2. 화합물 1 제형( FD PEG 400)의 제조
불량하게 가용성인 약물인 화합물 1 50㎎을 유리 주입 바이알에 칭량하였다. 이후, 66.34%(w/w)의 PEG 400, 16.58%(w/w)의 Polysorbat 80, 16.58%(w/w)의 Solutol®HS 15 및 0.5%의 무수 시트르산(w/w)을 함유하는 계면활성제-공용매 혼합물 950㎎을 당해 바이알에 첨가하였다. 약물을 완전히 용해시킨 후, 만니톨 수용액(10% w/w) 4㎖를 바이알에 첨가하고, 내용물을 충분히 혼합시켰다. 이어서 5초 내에, 바이알을 액체 질소 욕에 제공하여 혼합물을 신속하게 동결시켰다. 최종적으로, 동결된 혼합물을 -80℃ 및 0.050mbar에서 실험실 동결 건조기(Christ Alpha 2-4, Salm and Kipp, The Netherlands)에서 48시간 동안 동결건조시켰다. 솜털상 케이크를 수득하였다.
실시예 3. 화합물 1 제형( FD PEG 4000)의 제조
불량하게 가용성인 약물(화합물 1) 50㎎을 유리 주입 바이알에 칭량하였다. 이후, 66.34%(w/w)의 PEG 4000, 16.58%(w/w)의 Polysorbat 80, 16.58%(w/w)의 Solutol®HS 15 및 0.5%의 무수 시트르산(w/w)을 함유하는 계면활성제-공용매 혼합물 950㎎을 당해 바이알에 첨가하였다. 당해 혼합물을 80℃에서 오븐에서 약물이 완전히 용해될 때까지 저장하였다. 이후, 가열된(80℃)의 만니톨 수용액(10% w/w) 4㎖를 바이알에 첨가하고, 고체 함량이 용해될 때까지 내용물을 충분히 혼합시켰다. 이어서 5초 내에, 바이알을 액체 질소 욕에 넣어 혼합물을 신속하게 동결시켰다. 최종적으로, 동결된 혼합물을 -80℃ 및 0.050mbar에서 실험실 동결 건조기(Christ Alpha 2-4, Salm and Kipp, The Netherlands)에서 48시간 동안 동결건조시켰다. 주걱으로 쉽게 분말화시킬 수 있는 케이크를 수득하였다.
실시예 4. 화합물 1 제형( SD PEG 4000)의 제조
불량하게 가용성인 약물(화합물 1) 13.7g을 유리 플라스크에 칭량하였다. 이후, 66.34%(w/w)의 PEG 4000, 16.58%(w/w)의 Polysorbat 80, 16.58%(w/w)의 Solutol®HS 15 및 0.5%의 무수 시트르산(w/w)을 함유하는 260g의 계면활성제-공용매 혼합물을 당해 플라스크에 첨가하였다. 당해 혼합물을 80℃에서 오븐에서 약물이 완전히 용해될 때까지 저장하였다. 이러한 용융 용액 1g을 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 수용액(HPMC Grad E5, 0.016% w/w) 250㎖와 혼합시켰다. 이어서, 생성된 용액을 Mini Spray Dryer Buchi 191(Buchi, Switzerland)을 사용하여 분무 건조시켰다. 기류는 600ℓ/h이고, 유입구 온도는 150℃이고, 흡입기 80%로 설정하고, 공급물 유량은 약 5.5g/min이고, 이러한 조건하의 유출구 온도는 약 90℃였다. 자유 유동성 분말을 수득하였다.
실시예 5. 화합물 1 제형( SD TPGS )의 제조
불량하게 가용성인 약물(화합물 1) 1.0g을 플라스크에 칭량하였다. 0.5%의 무수 시트르산(w/w)을 함유하는 가열된(80℃) 비타민 E TPGS 20.0g을 당해 플라스크에 첨가하였다. 당해 혼합물을 80℃에서 오븐에서 약물이 완전히 용해될 때까지 저장하였다. 이러한 용융 용액 1g을 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 수용액(HPMC Grad E5, 0.016% w/w) 25㎖와 혼합시켰다. 이어서, 생성된 용액을 Mini Spray Dryer Buchi 191(Buchi, Switzerland)을 사용하여 분무 건조시켰다. 기류는 600ℓ/h이고, 유입구 온도는 150℃이고, 흡입기는 80%로 설정하고, 공급물 유량은 약 5.5g/min이고, 이러한 조건하의 유출구 온도는 약 90℃였다. 자유 유동성 분말을 수득하였다. 당해 실시예는 본 발명이 계면활성제-공용매 혼합물에 제한되지 않음을 보여준다. 불량하게 가용성인 화합물의 미셀 수용액이 용해된 약제학적으로 허용되는 담체의 존재하에 수득되면, 생성되는 미셀 용액을 본 발명에 따라 가공하였다.
실시예 6. 화합물 1 제형의 입자 크기( SD PEG 4000 전후)
약물 미셀의 입자 크기를 코울터 수성 액체 모듈이 장착된 레이저 회결계 코울터 LS 13 320(Beckman Coulter, Fullerton, CA, USA)을 사용하여 분무 건조 전후에 측정하였다. 유체의 실제 굴절률은 1.33(물)으로 설정하였다. 샘플의 경우, 실제 굴절률은 1.46으로 설정하고, 가상 굴절률은 0.01로 설정하였다. 불량하게 가용성인 약물(화합물 1) 50㎎을 유리 주입 바이알에 칭량하였다. 이후, 66.67%(w/w)의 PEG 4000, 16.67%(w/w)의 Polysorbat 80 및 16.67%(w/w)의 Solutol®HS 15를 함유하는 950㎎의 가열된(80℃) 계면활성제-공용매 혼합물을 당해 바이 알에 첨가하였다. 당해 혼합물을 약물이 완전히 용해될 때까지 80℃에서 오븐에서 저장하였다. 이러한 용융 용액 1g을 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 수용액(HPMC Grad E5, 0.016%w/w) 250㎖와 혼합시켰다. 용적이 레이저 회절에 의해 직경 d 95%로 칭량될 때 측정된 생성되는 미셀 용액의 입자 크기는 345㎚였다. 실시예 3에 따라 생성된 분말을 함유하는 약물(50㎎의 화합물 1 함유) 1.4g을 250㎖의 물에 용해시켰다. 용적이 레이저 회절에 의해 직경 d 95%로 칭량될 때 측정된 생성되는 미셀 용액의 입자 크기는 254㎚였다.
실시예 7. 화합물 1의 FD 분말의 정제화
실시예 3으로부터 생성되는 분말을 실험 유압 프레스를 사용하여 직경 12.5mm의 양면 정제로 압축시키고, 100bar의 압밀 압력(compaction pressure)을 40초 동안 가하였다.
실시예 8. 화합물 1의 SD 분말의 정제화
실시예 4에 따라 생성된 325㎎의 분말을 325㎎의 과립화 친수성 용융 실리카(AEROPERL® 300/30, Degussa AG, Germany) 및 125㎎의 폴리비닐피롤리돈(Kollidon® CL, BASF, Germany)과 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 실험 유압 프레스를 사용하여 직경 12.5mm의 양면 정제로 압축시키고, 40bar의 압밀 압력을 2초 동안 가하였다.
실시예 9. 화합물 1의 PEG 400 캡슐( FD )의 방출 프로파일
실시예 2에 따라 생성된 분말을 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 하나의 캡슐 중의 약물 함량은 25㎎이었다. 용해 시험을 USP II에 따라 수행하였다. 용기 에 37.5℃에서 0.5% w/v 나트륨 도데실 설페이트를 함유하는 900㎖의 0.1M HCl을 충전시켰다. 패들 속도를 최초 90분 동안에는 50rpm으로 설정하고, 이후 패들 속도를 추가의 30분 동안 150rpm으로 증가시켰다. 0.22㎛ 필터를 통해 0분, 5분, 10분, 20분, 30분, 45분, 60분, 90분 및 120분 동안 여과시킨 후 샘플 10㎖를 취하였다. 모든 실험을 3회 수행하고, 이들 3개 시험의 평균±공분산을 시간의 함수로 플롯팅하였다. 샘플 중의 약물 함량은 HPLC로 측정하였다. 20분 후, 약 95%의 약물이 방출되었다.
실시예 10. 화합물 1의 PEG 4000 캡슐( FD )의 방출 프로파일
실시예 3으로부터 생성되는 분말을 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 하나의 캡슐 중의 약물 함량은 25㎎이었다. 용해 시험을 USP II에 따라 수행하였다. 용기에 37.5℃에서 0.5% w/v 나트륨 도데실 설페이트를 함유하는 900㎖의 0.1M HCl을 충전시켰다. 패들 속도를 최초 90분 동안에는 50rpm으로 설정하고, 이후 패들 속도를 추가의 30분 동안 150rpm으로 증가시켰다. 0.22㎛ 필터를 통해 0분, 5분, 10분, 20분, 30분, 45분, 60분, 90분 및 120분 동안 여과시킨 후 샘플 10㎖를 취하였다. 모든 실험을 3회 수행하고, 이들 3개 시험의 평균±공분산을 시간의 함수로 플롯팅하였다. 샘플 중의 약물 함량은 HPLC로 측정하였다. 20분 후, 약 85%의 약물이 방출되었다.
실시예 11. 화합물 1의 PEG 4000 캡슐( SD )의 방출 프로파일
실시예 4에 따라 생성된 650mg의 분말을 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 하나의 캡슐 중의 약물 함량은 25㎎이었다. 용해 시험을 USP II에 따라 수행하였 다. 용기에 37.5℃에서 0.5% w/v 나트륨 도데실 설페이트를 함유하는 900㎖의 0.1M HCl을 충전시켰다. 패들 속도를 최초 90분 동안에는 50rpm으로 설정하고, 이후 패들 속도를 추가의 30분 동안 150rpm으로 증가시켰다. 0.22㎛ 필터를 통해 0분, 5분, 10분, 20분, 30분, 45분, 60분, 90분 및 120분 동안 여과시킨 후 샘플 10㎖를 취하였다. 모든 실험을 3회 수행하고, 이들 3개 시험의 평균±공분산을 시간의 함수로 플롯팅하였다. 샘플 중의 약물 함량은 HPLC로 측정하였다. 20분 후, 약 85%의 약물이 방출되었다.
실시예 12. 화합물 1의 PEG 4000 정제( SD )의 방출 프로파일
실시예 8에 따라 생성된 정제로부터의 약물 방출을 시험하였다. 정제 1개당 약물 함량은 25㎎이었다. 용해 시험을 USP II에 따라 수행하였다. 용기에 37.5℃에서 0.5% w/v 나트륨 도데실 설페이트를 함유하는 900㎖의 0.1M HCl을 충전시켰다. 패들 속도를 최초 90분 동안에는 50rpm으로 설정하고, 이후 패들 속도를 추가의 30분 동안 150rpm으로 증가시켰다. 0.22㎛ 필터를 통해 0분, 5분, 10분, 20분, 30분, 45분, 60분, 90분 및 120분 동안 여과시킨 후 샘플 10㎖를 취하였다. 모든 실험을 3회 수행하고, 이들 3개 시험의 평균±공분산을 시간의 함수로 플롯팅하였다. 샘플 중의 약물 함량은 HPLC로 측정하였다. 20분 후, 약 82%의 약물이 방출되었다.
실시예 13. 분무 건조시키지 않은 화합물 1의 PEG 4000 정제
이 실시예에서, 본 발명에 따라 생성된 제형과 표준 접근법(예: 용융-압출)의 방출 프로파일을 비교하기 위해 비교용 제형을 제조하고, 기타 제형을 생성시켰 다. 따라서, 불량하게 가용성인 약물(화합물 1) 150mg을 유리 주입 바이알에 칭량하였다. 이후, 66.67%(w/w)의 PEG 4000, 16.67%(w/w)의 Polysorbat 80 및 16.67%(w/w)의 Solutol®HS 15를 함유하는 2850㎎의 가열된(80℃) 계면활성제-공용매 혼합물을 당해 바이알에 첨가하였다. 당해 혼합물을 약물이 완전히 용해될 때까지 80℃에서 오븐에서 저장하였다. 생성되는 용액을 유리 플레이트에 붓고, 고화시키기 위해 25℃로 냉각시켰다. 이어서, 고체 괴상을 주걱을 사용하여 직경이 약 2 내지 5mm인 불규칙한 입자로 분쇄하였다. 325㎎의 분쇄된 고체 괴상(12.5㎎ 약물 함유), 325㎎의 과립화 친수성 퓸드 실리카(AEROPERL® 300/30, Degussa AG, Germany) 및 125㎎의 폴리비닐피롤리돈(Kollidon® CL, BASF, Germany)으로 이루어진 직경 12.5mm의 양면 정제 3개를 실험 유압 프레스를 사용하여 압축시키고, 40bar의 압밀 압력을 2초 동안 가하였다.
실시예 14. 분무 건조되지 않은 PEG 4000 화합물 1 정제의 용해
실시예 13에 따라 생성된 정제로부터의 약물 방출을 시험하였다. 정제 1개당 약물 함량은 25㎎이었다. 용해 시험을 USP II에 따라 수행하였다. 용기에 37.5℃에서 0.5% w/v 나트륨 도데실 설페이트를 함유하는 900㎖의 0.1M HCl을 충전시켰다. 패들 속도를 최초 90분 동안에는 50rpm으로 설정하고, 이후 패들 속도를 추가의 30분 동안 150rpm으로 증가시켰다. 0.22㎛ 필터를 통해 0분, 5분, 10분, 20분, 30분, 45분, 60분, 90분 및 120분 동안 여과시킨 후 샘플 10㎖를 취하였다. 모든 실험을 3회 수행하고, 이들 3개 시험의 평균±공분산을 시간의 함수로 플롯팅하였다. 샘플 중의 약물 함량은 HPLC로 측정하였다. 20분 후, 약 60%의 약물이 방출되었다.
실시예 15. PEG 4000을 기본으로 하는 화합물 1의 액체 충전된 캡슐
당해 실시예에서, 본 발명에 따라 생성된 제형과 표준 접근법(예: 액체 충전된 캡슐)의 방출 프로파일을 비교하기 위해 비교용 제형을 제조하고, 기타 샘플을 생성시켰다. 따라서, 불량하게 가용성인 약물(화합물 1) 150mg을 유리 주입 바이알에 칭량하였다. 이후, 66.67%(w/w)의 PEG 4000, 16.67%(w/w)의 Polysorbat 80 및 16.67%(w/w)의 Solutol®HS 15를 함유하는 2850㎎의 가열된(80℃) 계면활성제-공용매 혼합물을 당해 바이알에 첨가하였다. 당해 혼합물을 약물이 완전히 용해될 때까지 80℃에서 오븐에서 저장하였다. 생성되는 용액을 경질 젤라틴 캡슐(Licaps size 0, Capsugel, Belgium)에 충전시키고, 고화시키기 위해 25℃로 냉각시켰다. 모든 캡슐에 500mg의 용융 괴상(25mg의 화합물 1 함유)을 충전시켰다.
실시예 16. PEG 4000을 기본으로 하는 액체 충전된 화합물 1 캡슐의 용해
실시예 15에 따라 생성된 캡슐로부터의 약물 방출을 시험하였다. 정제 1개당 약물 함량은 25㎎이었다. 용해 시험을 USP II에 따라 수행하였다. 용기에 37.5℃에서 0.5% w/v 나트륨 도데실 설페이트를 함유하는 900㎖의 0.1M HCl을 충전시켰다. 패들 속도를 최초 90분 동안에는 50rpm으로 설정하고, 이후 패들 속도를 추가의 30분 동안 150rpm으로 증가시켰다. 0.22㎛ 필터를 통해 0분, 5분, 10분, 20분, 30분, 45분, 60분, 90분 및 120분 동안 여과시킨 후 샘플 10㎖를 취하였다. 모든 실험을 3회 수행하고, 이들 3개 시험의 평균±공분산을 시간의 함수로 플롯팅하였다. 샘플 중의 약물 함량은 HPLC로 측정하였다. 20분 후, 약 52%의 약물이 방출되었다.
실시예 17. 화합물 2 제형( SD )의 제조
250㎎의 불량하게 가용성인 약물인 화합물 2를 유리 플라스크에 칭량하였다. 이후, 66.34%(w/w)의 PEG 4000, 16.58%(w/w)의 Polysorbat 80, 16.58%(w/w)의 비타민 E TPGS 및 0.5%의 무수 시트르산(w/w)을 함유하는 9.75g의 계면활성제-공용매 혼합물을 당해 플라스크에 첨가하였다. 당해 혼합물을 80℃에서 오븐에서 약물이 완전히 용해될 때까지 저장하였다. 이러한 용융 용액 1g을 100㎖의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 수용액(HPMC Grad E5, 0.016% w/w)과 혼합시켰다. 이어서, 생성된 용액을 Mini Spray Dryer Buchi 191(Buchi, Switzerland)을 사용하여 분무 건조시켰다. 기류는 600ℓ/h이고, 유입구 온도는 150℃이고, 흡입기는 80%로 설정하고, 공급물 유량은 약 5.5g/min이고, 이러한 조건하의 유출구 온도는 약 90℃였다. 이 방법을 완전한 약물-계면활성제-공용매 혼합물이 처리될 때까지 반복하였다. 자유 유동성 분말이 수득되었다.
실시예 18. 화합물 2의 SD 분말의 정제화
실시예 17에 따라 생성된 650㎎의 분말을 450㎎의 과립화 친수성 퓸드 실리카퓸드 실리카 300/30, Degussa AG, Germany) 및 200㎎의 폴리비닐피롤리돈(Kollidon® CL, BASF, Germany)과 혼합하였다. 혼합물을 실험 유압 프레스를 사용하여 직경 12.5mm의 양면 정제로 압축시키고, 40bar의 압밀 압력을 2초 동안 가하였다.
실시예 19. 화합물 2의 PEG 4000 캡슐(SD)의 방출 프로파일
실시예 18에 따라 생성된 정제로부터의 약물 방출을 시험하였다. 정제 1개당 약물 함량은 12.5㎎이었다. 용해 시험을 USP II에 따라 수행하였다. 용기에 37.5℃에서 0.5% w/v 나트륨 도데실 설페이트를 함유하는 900㎖의 0.1M HCl을 충전시켰다. 패들 속도를 최초 90분 동안에는 50rpm으로 설정하고, 이후 패들 속도를 추가의 30분 동안 150rpm으로 증가시켰다. 0.22㎛ 필터를 통해 0분, 5분, 10분, 20분, 30분, 45분, 60분, 90분 및 120분 동안 여과시킨 후 샘플 10㎖를 취하였다. 모든 실험을 3회 수행하고, 이들 3개 시험의 평균±공분산을 시간의 함수로 플롯팅하였다. 샘플 중의 약물 함량은 HPLC로 측정하였다. 20분 후, 약 92%의 약물이 방출되었다.
실시예 20. 화합물 3 제형( SD TPGS )의 제조
0.2g의 불량하게 가용성인 약물(화합물 3)을 플라스크에 칭량하였다. 이후, 0.5%의 무수 시트르산(w/w)을 함유하는 1.8g의 가열된(80℃) 비타민 E TPGS를 당해 플라스크에 첨가하였다. 당해 혼합물을 80℃에서 오븐에서 약물이 완전히 용해될 때까지 저장하였다. 이러한 용융 용액 2g을 100㎖의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 수용액(HPMC Grad E5, 0.016% w/w)과 혼합시켰다. 이어서, 생성된 용액을 Mini Spray Dryer Buchi 191(Buchi, Switzerland)을 사용하여 분무 건조시켰다. 기류는 600ℓ/h이고, 유입구 온도는 120℃이고, 흡입기는 80%로 설정하고, 공급물 유량은 약 5.5g/min이고, 이러한 조건하의 유출구 온도는 약 80℃였다. 자유 유동성 분말이 수득되었다. 당해 실시예는 본 발명이 계면활성제-공용매 혼합물에 제한되지 않음을 보여준다. 불량하게 가용성인 화합물의 미셀 수용액이 용해된 약제학적으 로 허용되는 수용성 담체의 존재하에 수득되면, 생성되는 미셀 용액을 본 발명에 따라 가공하였다.
실시예 21. 화합물 1 제형( SD TPGS )의 증가 실험
100.0g의 불량하게 가용성인 약물(화합물 1)을 플라스크에 칭량하였다. 이후, 0.5%의 무수 시트르산(w/w)을 함유하는 1900.0g의 가열된(80℃) 비타민 E TPGS를 당해 플라스크에 첨가하였다. 당해 혼합물을 80℃에서 오븐에서 저장하고, 약물이 완전히 용해될 때까지 교반시켰다. 이러한 용융 용액 2kg(2000.0g)을 18.0L의 하이드록시프로필메틸셀룰로스 수용액(HPMC Grad E5, 3.33% w/w)과 혼합시켰다. 이어서, 생성된 미셀 용액을 분무 건조기인 Niro Atomizer Mobile Minor(Niro Inc.)를 사용하여 분무 건조시켰다. 유입구 온도는 250℃이고, 공급물 유량은 약 50g/min이고, 이러한 조건하의 유출구 온도는 약 80℃였다. 자유 유동성 분말이 수득되었다. 당해 실시예는 거대 장비로의 증가가 또한 가능하고, 작은 실험실 규모로 생성된 분말과 동일한 성질을 갖는 분말을 생성함을 보여준다.
실시예 22. 실시예 21에서 수득된 분말( SD TPGS )의 온도 안정성 측정
실시예 21의 생성물(대규모 생산 화합물 1 SD TPGS)을 80℃에서 오븐에 위치시키고 4주 동안 정치시켰다. 분말 형태에 대한 어떤 주요 변화도 관찰되지 않았다. 80℃에서 4주 저장후에도 자유 유동성 분말은 그대로 유지되었다. 대조적으로, 동일한 조성을 갖는 물리적 혼합물은 동일한 오븐에서 80℃에서 1시간 저장 후에 이미 완전히 용융되었다.
실시예 23. 수컷 비글견에서 화합물 1의 4가지 상이한 제형에 대한 비교 생 체이용률 데이터
크로스오버 디자인에서 비교 생체이용률 연구를 수행하여, 본 발명에 따르는 매봉된 미셀을 함유하는 최종 투여형 대 기타 제형 형태의 생체이용률을 시험하였다. 4마리의 수컷 비글견에게 표 1에 제시된 바와 같이 구성된 여러 투여형으로 제형화된 화합물 1을 50mg 투여하였다.
조사된 제형의 조성
미셀 용액 미립자화된 정제 액체 충전된 캡슐 매봉된 미셀 정제
(㎎) (%) (㎎) (%) (㎎) (%) (㎎) (%)
화합물 1 50 5 25 8.33 25 5 25 1.72
SDS 0.5 0.17
PVP-CL 30 10 400 27.59
HPMC E5® 2.5 0.83 150 10.34
비타민 E TPGS 945.25 94.53 472.63 94.53 472.63 32.6
시트르산 4.75 0.48 2.37 0.47 2.37 0.16
Pruv® 1.5 0.5
MCC 240.5 80.17
에어로페를 300® 400 27.59
합게 100 100 300 100 500 100 1450 100
모든 경우에, 화합물 1을 50㎎ 투여했다는 것은, 몇몇 경우에 2개의 투여형이 동시에 투여되었음을 의미한다. 실시예 1에 기술된 방법에 따라 측정된 경구 투여 후의 평균 플라스마 수준은 도 2에 도시한다. 이들 측정으로부터, 표 2에 제시된 데이터가 수득되었다.
수컷 비글견에서의 화합물 1에 대한 생체이용률 비교 연구 결과
제형 형태 C최대 비 상대적인 생체이용률
미셀 용액 18 7.6
정제(미립자화됨) 1 1
액체 충전된 캡슐제 8 3.5
매봉된 미셀 정제 10 5.7
상기 제시된 바와 같이, 본 발명에 따르는 조성물(예를 들면, 활성 화합물을 함유하는 매봉된 미셀을 포함하는 정제)의 수컷 비글견에서의 상대적 생체이용률은, 미립자화된 활성 화합물을 함유하는 정제의 상대적 생체이용률에 비해 약 6배 더 컸다.

Claims (25)

  1. 보조 물질에 용해된 불량하게 가용성인 화학 물질을 포함하고 수용성 담체에 매봉된 나노크기의 미셀(micelle)을 포함하는, 열안정성 고체 조성물.
  2. 보조 물질에 용해된 불량하게 가용성인 활성 물질을 포함하고 수용성의 약제학적으로 허용되는 담체의 매트릭스에 매봉된 나노크기의 미셀을 포함하는, 열안정성 고체 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 미셀의 유효한 평균 입자 크기가 약 1000㎚ 미만인, 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 미셀의 유효한 평균 입자 크기가 약 500㎚ 미만인, 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 보조 물질이 10%w/w 이상의 계면활성제 및 임의로 1종 이상의 공용매 및/또는 1종 이상의 공계면활성제를 포함하는, 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 보조 물질이 폴리옥시에 틸렌 스테아레이트(예: Solutol®), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예: Tween®), 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체(예: Chremophor®), 비타민 E TPGS, 비이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(예: Poloxamer®), 수용성 장쇄 유기 포스페이트 에스테르(예: Arlatone®), 이눌린 라우릴 카바메이트(예: Inutec SP1®)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 공용매가 알킬렌 글리콜, 예를 들면, PEG, 프로필렌 글리콜; 다가 알콜, 예를 들면, 만니톨, 소르비톨 및 자일리톨; 폴리옥시에틸렌; 선형 폴리올, 예를 들면, 에틸렌 글리콜, 1,6-헥산디올, 네오펜틸 글리콜 및 메톡시폴리에틸렌 글리콜; 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 공용매가 분자량이 800Dalton 이하인 폴리에틸렌 글리콜(PEG)인, 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 공용매가 PEG 200, PEG 400 및 PEG 800으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 상기 공용매가 분자량이 950 내지 20,000Dalton인 폴리에틸렌 글리콜(PEG)인, 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 공용매가 PEG 2000, PEG 3350, PEG 4000 및 PEG 8000으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
  12. 제2항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성의 약제학적으로 허용되는 담체가 알킬셀룰로스, 예를 들면, 메틸셀룰로스; 하이드록시알킬셀룰로스, 예를 들면, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시부틸셀룰로스; 하이드록시알킬-알킬셀룰로스, 예를 들면, 하이드록시에틸-메틸세룰로스 및 하이드록시프로필-메틸셀룰로스; 카복시알킬셀룰로스, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스; 카복시알킬셀룰로스의 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로스; 카복시알킬알킬셀룰로스, 예를 들면, 카복시메틸에틸셀룰로스; 카복시알킬셀룰로스 에스테르; 전분; 펙틴, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸아밀로펙틴; 키틴 유도체, 예를 들면, 키토산; 폴리사카라이드, 예를 들면, 알긴산, 이의 알칼리 금속 염 및 암모늄 염; 카라기난, 갈락토만난, 트래거캔스, 한천-한천, 아라비아검, 구아검 및 크산탄 검; 폴리아크릴산 및 이의 염; 폴리메타크릴산 및 이의 염, 메타크릴레이트 공중합체; 폴리비닐알콜; 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체; 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들면, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 분말제, 과립제, 압축 정제, 설하정, 구강정, 충전된 캡슐제 또는 충전된 사쉐제 형태인 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 불량하게 가용성인 활성 물질이 칸나비노이드 작용제, 칸나비노이드 역작용제 및 칸나비노이드 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 불량하게 가용성인 활성 물질이 (4S)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-N-메틸-4-페닐-N'-(1-피페리디닐-설포닐)-1H-피라졸-1-카복스이미다미드인, 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 상기 불량하게 가용성인 활성 물질이 (4S)-3-(4-클로로페닐)-N-[(4-클로로페닐)설포닐]-4,5-디하이드로-N'-메틸-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스이미다미드인, 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 상기 불량하게 가용성인 활성 물질이 (4S)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-N-메틸-4-페닐-N'-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐]-1H-피라졸-1-카복스이미다미드인, 조성물.
  18. a) 불량하게 가용성인 활성 물질을 보조 물질 또는 보조 물질들의 혼합물에 용해시키는 단계;
    b) 임의로 1종 이상의 추가의 보조 물질을 단계(a)에서 수득된 용액에 첨가하는 단계;
    c) 단계(a) 또는 (b)에서 수득된 용액을 물과 혼합하여 나노크기의 미셀을 형성하는 단계;
    d) 매트릭스 형성 물질을 단계(c)에서 수득된 혼합물에 용해시키는 단계; 및
    e) 단계(d)에서 수득된 혼합물을 건조시켜 고체 약제학적 조성물을 수득하는 단계(여기서, 미셀은 매트릭스 형성 물질에 매봉된다)를 포함하는, 제2항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 고체 약제학적 조성물의 제조방법.
  19. a) 불량하게 가용성인 활성 물질을 보조 물질 또는 보조 물질들의 혼합물에 용해시키는 단계;
    b) 임의로 1종 이상의 추가의 보조 물질을 단계(a)에서 수득된 용액에 첨가하는 단계;
    c) 매트릭스 형성 물질을 물에 용해시키는 단계;
    d) 단계(a) 또는 (b)에서 수득된 용액을 단계(c)에서 수득된 용액과 혼합하여 나노크기의 미셀을 형성하는 단계; 및
    e) 단계(d)에서 수득된 혼합물을 건조시켜 고체 약제학적 조성물을 수득하는 단계(여기서, 미셀은 매트릭스 형성 물질에 매봉된다)를 포함하는, 제2항 내지 제 17항 중의 어느 한 항에 따르는 고체 약제학적 조성물의 제조방법.
  20. a) 불량하게 가용성인 활성 물질을 보조 물질 또는 보조 물질들의 혼합물에 용해시키는 단계;
    b) 단계(a)에서 수득된 용액을 물에 용해시켜 나노크기의 미셀을 형성하는 단계;
    c) 임의로 1종 이상의 추가의 보조 물질을 단계(b)에서 수득된 용액에 첨가하는 단계;
    d) 매트릭스 형성 물질을 단계(b) 또는 (c)에서 수득된 용액에 용해시키는 단계; 및
    e) 단계(d)에서 수득된 혼합물을 건조시켜 고체 약제학적 조성물을 수득하는 단계(여기서, 미셀은 매트릭스 형성 물질에 매봉된다)를 포함하는, 제2항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 고체 약제학적 조성물의 제조방법.
  21. (a) 보조 물질 또는 보조 물질들의 혼합물을 물에 용해시켜 나노크기의 미셀을 형성하는 단계;
    (b) 불량하게 가용성인 활성 물질을 단계(a)에서 수득된 용액(여기서, 수득된 용액은 불량하게 가용성인 활성 물질을 포함하는 미셀을 함유한다)에 용해시키는 단계;
    (c) 임의로 1종 이상의 추가의 보조 물질을 단계(b)에서 수득된 용액에 첨가 하는 단계;
    (d) 매트릭스 형성 물질을 단계(b) 또는 (c)에서 수득된 용액에 용해시키는 단계; 및
    (e) 단계(d)에서 수득된 혼합물을 건조시켜 고체 약제학적 조성물을 수득하는 단계(여기서, 미셀은 매트릭스 형성 물질에 매봉된다)를 포함하는, 제2항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 고체 약제학적 조성물의 제조방법.
  22. (a) 보조 물질 또는 보조 물질들의 혼합물을 물에 용해시키는 단계;
    (b) 불량하게 가용성인 활성 물질을 단계(a)에서 수득된 용액에 용해시키는 단계;
    (c) 1종 이상의 추가의 보조 물질을 단계(b)에서 수득된 용액에 첨가하여, 불량하게 가용성인 활성 물질을 포함하는 미셀을 함유하는 용액을 형성하는 단계;
    (d) 단계(c)에서 수득된 불량하게 가용성인 활성 물질을 포함하는 미셀을 함유하는 용액에, 매트릭스 형성 물질을 용해시키는 단계; 및
    (e) 단계(d)에서 수득된 혼합물을 건조시켜 고체 약제학적 조성물을 수득하는 단계(여기서, 미셀은 매트릭스 형성 물질에 매봉된다)를 포함하는, 제2항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 고체 약제학적 조성물의 제조방법.
  23. 제18항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 건조 단계가 동결 건조, 분무 건조, 동결 분무 건조, 진공 건조 또는 이들의 조합된 방식으로 수행되 는, 방법.
  24. 제18항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기한 고체 약제학적 조성물을 과립제, 압축 정제, 설하정 또는 구강정으로 가공함을 추가로 포함하는, 방법.
  25. 제18항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 캡슐제 또는 사쉐제를 상기한 고체 약제학적 조성물로 충전시킴을 추가로 포함하는, 방법.
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