JP2010506886A - 化学物質のミセルのナノ粒子 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
第1の態様において、本発明は、そのミセルが補助物質中に溶解された低溶解性化学物質を含んでなり、そしてそのミセルが水溶性担体中に包埋されている、ナノサイズのミセルを含んでなる熱安定性の固形組成物に関する。
れる時に、自由流動性の安定な粉体のままであることを意味する。これは、調合物が、主要な補助物質の融点より5℃、10℃、20℃、30℃、40℃または50℃上に加熱される時に物理的に安定のままであることを意味する。
電子))により決定される有効な平均粒径を表す。「約xnm未満の有効平均粒度」により、粒子の少なくとも90%が前記の方法により測定されると、約xnm未満の重量平均粒度を有することを意味する。
−アルキルセルロース(例えば、メチルセルロース)、
−ヒドロキシアルキルセルロース(例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース)、−ヒドロキシアルキルアルキルセルロース(例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピル−メチルセルロース)、
−カルボキシアルキルセルロース(例えば、カルボキシメチルセルロース)、
−カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、
−カルボキシアルキルアルキルセルロース(例えば、カルボキシメチルエチルセルロース)、
−カルボキシアルキルセルロースエステル、
−デンプン、
−ペクチン(例えば、ナトリウムカルボキシメチルアミロペクチン、
−キチン誘導体(例えば、キトサン)、
−多糖類(例えば、アルギン酸、そのアルカリ金属およびアンモニウム塩)、
−カラゲーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビアゴム、グアガムおよびキサンタンガム、
−ポリアクリル酸およびそれらの塩、
−ポリメタクリル酸およびそれらの塩、メタクリレートコポリマー、
−ポリビニルアルコール、
−ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンのビニルアセテートとのコポリマー、
−ポリアルキレンオキシド(例えば、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシド)並びにエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー。
a)補助物質または補助物質の混合物中に低溶解性有効物質を溶解し、
b)場合により、a)で得た溶液に1種または複数の更なる補助物質を添加し、
c)a)またはb)で得た溶液を水と混合してナノサイズのミセルを形成し、
d)c)で得た混合物中にマトリックス形成物質を溶解し、そして
e)d)で得た混合物を乾燥して、そのミセルがマトリックス形成物質中に包埋されている固形の製薬学的組成物を得る。
a)補助物質または補助物質の混合物中に低溶解性有効物質を溶解し、
b)場合により、a)で得た溶液に1種または複数の更なる補助物質を添加し、
c)マトリックス形成物質を水に溶解し、
d)c)で得た溶液とa)またはb)で得た溶液を混合してナノサイズのミセルを形成し、そして
e)d)で得た混合物を乾燥して、そのミセルがマトリックス形成物質中に包埋されている固形の製薬学的組成物を得る。
a)補助物質または補助物質の混合物中に低溶解性有効物質を溶解し、
b)a)で得た溶液を水に溶解してナノサイズのミセルを形成し、
c)場合により、b)で得た溶液に1種または複数の更なる補助物質を添加し、
d)b)またはc)で得た溶液中にマトリックス形成物質を溶解し、そして
e)d)で得た混合物を乾燥して、そのミセルがマトリックス形成物質中に包埋されている固形の製薬学的組成物を得る。
a)補助物質または補助物質の混合物を水に溶解してナノサイズのミセルを形成し、
b)a)で得た溶液に低溶解性有効物質を溶解し、ここで、得られた溶液は低溶解性有効物質を含んでなるミセルを含有し、
c)場合により、b)で得た溶液に1種または複数の更なる補助物質を添加し、
d)b)またはc)で得た溶液中にマトリックス形成物質を溶解し、そして
e)d)で得た混合物を乾燥して、そのミセルがマトリックス形成物質中に包埋されている固形の製薬学的組成物を得る。
a)補助物質または補助物質の混合物を水に溶解し、
b)a)で得た溶液に低溶解性有効物質を溶解し、
c)b)で得た溶液に1種または複数の更なる補助物質を添加して、低溶解性有効物質を含んでなるミセルを含有する溶液を形成し、そして
d)c)で得た低溶解性有効物質を含んでなるミセルを含有する溶液中にマトリックス形成物質を溶解し、そして
e)d)で得た混合物を乾燥して、そのミセルがマトリックス形成物質中に包埋されている固形の製薬学的組成物を得る。
A)低溶解性有効物質、補助物質または補助物質の混合物、場合により1種または複数の更なる補助物質、マトリックス形成物質および水を合せてナノサイズのミセルを形成し、そして
B)A)で得た混合物を乾燥して、そのミセルがマトリックス形成物質中に包埋されている固形の製薬学的組成物を得る。
材料:ポリエチレングリコール(例えば、PEG400およびPEG4000)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(例えばPolysorbat 80(R))、マクロゴール−15ヒドロキシステアレート(例えばSolutol(R)HS15)、無水クエン酸、マニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばHPMC E5(R))、d−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール1000(ビタミンE
TPGS)、ナトリウムドデシルスルフェート(SDS)、ポリビニルポリピロリドン(PVP−CL)、ナトリウムステアリルフマレート(例えばPruv(R))、微結晶セルロース(MCC)および顆粒化ヒュームドシリカ(例えばAeropearl 300(R))は市販源から得た。
化合物1:(4S)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−N−メチル−4−フェニル−N’−(1−ピペリジニル−スルホニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシイミダミドは国際公開出願第03/026648号パンフレットに記載されたように調製した。
化合物2:(4S)−3−(4−クロロフェニル)−N−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4,5−ジヒドロ−N’−メチル−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキシイミダミドは国際公開出願第02/076949号パンフレットに記載されたように調製した。
化合物3:(4S)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−N−メチル−4−フェニル−N’−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシイミダミドは、国際公開出願第02/076949号パンフレットに記載されたように調製した。
血漿サンプルを以下の方法に従って分析した。解凍血漿サンプル(20μL)に内部基準物(20μL、250ng/mL)を添加した。次に、メタノール(210μL)を使用して、サンプルをタンパク質沈殿にかけた。サンプルを混合し、遠心分離し(5分間、3400rpm、室温)、生成された上澄み液50μLを96−ウェルのプレートに移した。各ウェルにギ酸(0.2%、150μL)を添加した。抽出物を混合し、遠心分離し(5分間、3400rpm、公称4℃)、次にApplied Biosystems API 4000に接続されたWaters Acquity UPLC上でLC−MS/MS分析にかけた。質量分析計の操作モードはTurbo IonSprayポジティブであり、分析カラムはWaters Acquity BEHフェニル1.7um、100mm×2.1mm(内径)であった。検量標準およびQCサンプル中の化合物1の濃度を、重み(weighting)として濃度の逆数(1/x)との二次回帰を使用して決定した。データを収集し、Applied Biosystems/MDS Sciex AnalystTMソフトウェア1.4.1を使用して処理した。
50mgの低溶解性薬剤の化合物1をガラスの注入バイアル中に秤量した。その後、このバイアルに66.34%(重量/重量)のPEG400、16.58%(重量/重量)のPolysorbat80、16.58%(重量/重量)のSolutol(R)HS15および0.5%(重量/重量)の無水クエン酸を含有する、950mgの界面活性剤−補助溶媒混合物を添加した。薬剤の完全な溶解後、バイアルに4mlのマニトール水溶液(10重量/重量%)を添加し、内容物を十分混合した。次の5秒以内に、バイアルを液体窒素浴中に入れて混合物を急速に凍結した。最後に、−80℃、0.050mbarで48時間、実験室の冷凍乾燥機(Christ Alpha 2−4,Salm annd Kipp,オランダ)中で凍結混合物を凍結乾燥した。ふわふわしたケークを得た。
50mgの低溶解性薬剤(化合物1)をガラスの注入バイアル中に秤量した。その後、このバイアルに66.34%(重量/重量)のPEG4000、16.58%(重量/重量)のPolysorbat80、16.85%(重量/重量)のSolutol(R)HS15および0.5%(重量/重量)の無水クエン酸を含有する、950mgの界面活性剤−補助溶媒混合物を添加した。薬剤が完全に溶解するまで、この混合物を80℃のオーブン内に保存した。その後、バイアルに4mlの加熱(80℃)マニトール水溶液(10重量/重量%)を添加し、あらゆる固形の内容物が溶解するまで内容物を十分混合した。次の5秒以内に、バイアルを液体窒素浴中に入れて混合物を急速に凍結した。最後に、−80℃、0.050mbarで48時間、実験室の冷凍乾燥機(Christ Alpha 2−4,Salm annd Kipp,オランダ)中で凍結混合物を凍結乾燥した。スパチュラで容易に粉末化することができるケークを得た。
13.7gの低溶解性薬剤(化合物1)をガラスのフラスコ中に秤量した。その後、このフラスコに66.34%(重量/重量)のPEG4000、16.58%(重量/重量)のPolysorbat80、16.85%(重量/重量)のSolutol(R)HS15および0.5%(重量/重量)の無水クエン酸を含有する、260gの界面活性剤−補助溶媒混合物を添加した。薬剤が完全に溶解するまで、この混合物を80℃のオーブン内に保存した。この融解溶液1gを250mlのヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液(HPMC等級E5、0.016重量/重量%)と混合した。次に、Mini Spray Dryer Buechi 191(Buechi,スイス)を使用して、生成された溶液を噴霧乾燥した。空気流は600 l/時間であり、入り口温度は150℃であり、アスピレーターは80%に設定され、供給流速度は約5.5g/分であり、これらの条件下の出口温度は約90℃であった。自由流動性の粉体を得た。
フラスコ中に1.0gの低溶解性薬剤(化合物1)を秤量した。その後、このフラスコに0.5%(重量/重量)の無水クエン酸を含有する、20.0gの加熱(80℃)ビタミンE TPGSを添加した。薬剤が完全に溶解するまで、この混合物を80℃のオーブン内に保存した。この融解溶液1gを25mlのヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液(HPMC等級E5、0.16重量/重量%)と混合した。次に、Mini Spray Dryer Buechi 191(Buechi,スイス)を使用して、生成された溶液を噴霧乾燥した。空気流は600 l/時間であり、入り口温度は150℃であり、アスピレーターは80%に設定され、供給流速度は約5.5g/分であり、これらの条件下の出口温度は約90℃であった。自由流動性の粉体を得た。本実施例は、本発明が界面活性剤−補助溶媒混合物に限定されないことを示している。低溶解性化合物のミセル水溶液が、溶解された製薬学的に許容されうる担体の存在下で得られた後に、生成されたミセル溶液は本発明に従って処理された。
Coulter Aqueous Liquid Moduleを備えたレーザー回折装置Coulter LS 13 320(Beckman Coulter,Fullerton,CA,USA)を使用して、噴霧乾燥の前および後に、薬剤ミセルの粒度を測定した。流体の真の屈折率は1.33(水)に設定された。サンプルに対する真の屈折率は1.46に、想像の屈折率は0.01に設定された。ガラスの注入バイアル中に50mgの低溶解性薬剤(化合物1)を秤量した。その後、このバイアルに66.67%(重量/重量)のPEG4000、16.67%(重量/重量)のPolysorbat80および16.67%(重量/重量)のSolutol(R)HS15を含有する、950mgの加熱(80℃)界面活性剤−補助溶媒混合物を添加した。薬剤が完全に溶解するまで、この混合物を80℃のオーブン内に保存した。この融解溶液1gを250mlのヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液(HPMC等級E5、0.016重量/重量%)と混合した。レーザー回折により体積重み付き直径d95%として(as volume weighted diameter d 95%)測定された、生成されたミセル溶液の粒度は345nmであった。1.4gの実施例3に従って製造された粉体(50mgの化合物1含有)を250mLの水に溶解した。レーザー回折により体積重み付き直径d95%として決定された、生成されたミセル溶液の粒度は254nmであった。
実験的液圧プレスおよび40秒間適用された100barsの圧縮圧を使用することにより、実施例3から生成される粉体を12.5mmの粒径をもつ両面錠に打錠した。
実施例4に従って製造された325mgの粉体を325mgの顆粒化親水性ヒュームドシリカ(AEROPERL(R)300/30,Degussa AG,ドイツ)および125mgのポリビニルピロリドン(Kollidon(R)CL、BASF,ドイツ)と混合した。次に、実験的液圧プレスおよび2秒間適用された40barsの圧縮圧を使用することにより、混合物を12.5mmの粒径をもつ両面錠に打錠した。
実施例2に従って製造された粉体を硬ゼラチンカプセルに充填した。1カプセル中の薬剤含量は25mgであった。USPIIに従って溶解試験を実施した。37.5℃で、0.5重量/容量%のナトリウムドデシルスルフェート含有の900mLの0.1MのHClを容器に充填した。最初の90分間はパドル速度を50rpmに設定し、その後更に30分間パドル速度を150rpmに増加した。0、5、10、20、30、45、60、90および120分後に10mLのサンプルを採取し、0.22μmのフィルターを通して濾過した。すべての実験を三重で実施し、これらの3回の実験の平均±共分散を時間の関数としてプロットした。サンプル中の薬剤含量をHPLCで測定した。20分後、薬剤の
約95%が放出された。
実施例3から生成された粉体を硬ゼラチンカプセルに充填した。1カプセル中の薬剤含量は25mgであった。USPIIに従って溶解試験を実施した。37.5℃で、0.5重量/容量%のナトリウムドデシルスルフェート含有の900mLの0.1MのHClを容器に充填した。最初の90分間はパドル速度を50rpmに設定し、その後更に30分間パドル速度を150rpmに増加した。0、5、10、20、30、45、60、90および120分後に10mLのサンプルを採取し、0.22μmのフィルターを通して濾過した。すべての実験を三重で実施し、これらの3回の実験の平均±共分散を時間の関数としてプロットした。サンプル中の薬剤含量をHPLCで測定した。20分後、薬剤の約85%が放出された。
実施例4から製造された650mgの粉体を硬ゼラチンカプセルに充填した。1カプセル中の薬剤含量は25mgであった。USPIIに従って溶解試験を実施した。37.5℃で、0.5重量/容量%のナトリウムドデシルスルフェート含有の900mLの0.1MのHClを容器に充填した。最初の90分間はパドル速度を50rpmに設定し、その後更に30分間パドル速度を150rpmに増加した。0、5、10、20、30、45、60、90および120分後に10mLのサンプルを採取し、0.22μmのフィルターを通して濾過した。すべての実験を三重で実施し、これらの3回の実験の平均±共分散を時間の関数としてプロットした。サンプル中の薬剤含量をHPLCで測定した。20分後、薬剤の約85%が放出された。
実施例8に従って製錠された錠剤からの薬剤放出を試験した。1錠中の薬剤含量は25mgであった。USPIIに従って溶解試験を実施した。37.5℃で、0.5重量/容量%のナトリウムドデシルスルフェート含有の900mLの0.1MのHClを容器に充填した。最初の90分間はパドル速度を50rpmに設定し、その後更に30分間パドル速度を150rpmに増加した。10mLのサンプルを0、5、10、20、30、45、60、90および120分後に採取し、0.22μmのフィルターを通して濾過した。すべての実験を三重で実施し、これらの3回の実験の平均±共分散を時間の関数としてプロットした。サンプル中の薬剤含量をHPLCで測定した。20分後、薬剤の約82%が放出された。
本実施例においては、本発明に従って製造された調合物の放出プロファイルを標準の方法(例えば溶融押し出し)により製造された他の調合物のものと比較するための比較調合物を調製した。従って、ガラス注入バイアル中に150mgの低溶解性薬剤(化合物1)を秤量した。その後、このバイアルに66.67%(重量/重量)のPEG4000、16.67%(重量/重量)のPolysorbat80および16.67%(重量/重量)のSolutol(R)HS15を含有する、2850mgの加熱(80℃)界面活性剤−補助溶媒混合物を添加した。薬剤が完全に溶解するまで、この混合物を80℃のオーブン内に保存した。生成された溶液をガラス板上に注入し、固化のために25℃に冷却した。次に固体の塊をスパチュラで約2mm〜5mmの粒径をもつ不規則な粒子に粉砕した。実験的油圧プレスおよび2秒間適用される40barsの圧縮圧を使用することにより、325mgの粉砕固形塊(12.5mgの薬剤を含有)、325mgの顆粒化親水性ヒュームドシリカ(AEROPERL(R)300/30,Degussa AG,ドイツ)および125mgのポリビニルピロリドン(Kollidon(R)CL、BASF,ドイツ)からなる、12.5mmの粒径をもつ3個の両面錠を打錠した。
実施例13に従って製造された錠剤からの薬剤放出を試験した。1錠当たりの薬剤含量は12.5mgであった。USPIIに従って溶出試験を実施した。37.5℃で、0.5重量/容量%のナトリウムドデシルスルフェート含有の900mLの0.1MのHClを容器に充填した。最初の90分間はパドル速度を50rpmに設定し、その後更に30分間パドル速度を150rpmに増加した。0、5、10、20、30、45、60、90および120分後に10mLのサンプルを採取し、0.22μmのフィルターを通して濾過した。すべての実験を三重で実施し、これらの3回の実験の平均±共分散を時間の関数としてプロットした。サンプル中の薬剤含量をHPLCで測定した。20分後、薬剤の約60%が放出された。
この実施例においては、本発明に従って製造された調合物の放出プロファイルを標準の方法(例えば液体充填カプセル)により製造された他のサンプルのものと比較するための比較調合物を調製した。従って、ガラス注入バイアル中に150mgの低溶解性薬剤(化合物1)を秤量した。その後、このバイアルに66.67%(重量/重量)のPEG4000、16.67%(重量/重量)のPolysorbat80および16.67%(重量/重量)のSolutol(R)HS15を含有する、2850mgの加熱(80℃)界面活性剤−補助溶媒混合物を添加した。薬剤が完全に溶解するまで、この混合物を80℃のオーブン内に保存した。生成された溶液を硬ゼラチンカプセル(Licaps、サイズ0、Capsugel,ベルギー)中に充填し、固化のために25℃に冷却した。各カプセルに500mgの融解塊(25mgの化合物1含有)を充填した。
実施例15に従って製造されたカプセルからの薬剤放出を試験した。1錠当たりの薬剤含量は25mgであった。USPIIに従って溶出試験を実施した。37.5℃で、0.5重量/容量%のナトリウムドデシルスルフェート含有の900mLの0.1MのHClを容器に充填した。最初の90分間はパドル速度を50rpmに設定し、その後更に30分間パドル速度を150rpmに増加した。0、5、10、20、30、45、60、90および120分後に10mLのサンプルを採取し、0.22μmのフィルターを通して濾過した。すべての実験を三重で実施し、これらの3回の実験の平均±共分散を時間の関数としてプロットした。HPLCでサンプル中の薬剤含量を測定した。20分後、薬剤の約52%が放出された。
ガラスフラスコ中に250mgの低溶解性薬剤化合物2を秤量した。その後、このフラスコに66.34%(重量/重量)のPEG4000、16.58%(重量/重量)のPolysorbat80、16.58%(重量/重量)のビタミンE TPGSおよび0.5%(重量/重量)の無水クエン酸を含有する、9.75gの界面活性剤−補助溶媒混合物を添加した。薬剤が完全に溶解するまで、この混合物を80℃のオーブン内に保存した。1gの融解溶液を100mlのヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液(HPMC等級E5、0.016重量/重量%)と混合した。次に、Mini Spray Dryer Buechi 191(Buechi,スイス)を使用して、生成された溶液を噴霧乾燥した。空気流は600 l/時間であり、入り口温度は150℃であり、アスピレーターは80%に設定され、供給流速度は約5.5g/分であり、これらの条件下の出口温度は約90℃であった。完全な薬剤−界面活性剤−補助溶媒混合物が処理されるまでこの工程を反復した。自由流動性粉体を得た。
実施例17に従って製剤された650mgの粉体を450mgの顆粒化親水性ヒュームドシリカ(AEROPERL(R)300/30,Degussa AG,ドイツ)および200mgのポリビニルピロリドン(Kollidon(R)CL、BASF,ドイツ)と混合した。次に、実験的油圧プレスおよび2秒間適用される40barsの圧縮圧を使用することにより、混合物を12.5mm粒径をもつ両面錠に打錠した。
実施例18に従って製錠された錠剤からの薬剤放出を試験した。1錠当たりの薬剤含量は12.5mgであった。USPIIに従って溶出試験を実施した。37.5℃で、0.5重量/容量%のナトリウムドデシルスルフェート含有の900mLの0.1MのHClを容器に充填した。最初の90分間はパドル速度を50rpmに設定し、その後更に30分間パドル速度を150rpmに増加した。0、5、10、20、30、45、60、90および120分後に10mLのサンプルを採取し、0.22μmのフィルターを通して濾過した。すべての実験を三重で実施し、これらの3回の実験の平均±共分散を時間の関数としてプロットした。HPLCでサンプル中の薬剤含量を測定した。20分後、薬剤の約92%が放出された。
フラスコ中に0.2gの低溶解性薬剤(化合物3)を秤量した。その後、このフラスコに0.5%(重量/重量)の無水クエン酸を含有する、1.8gの加熱(80℃)ビタミンE TPGSを添加した。薬剤が完全に溶解するまで、この混合物を80℃のオーブン内に保存した。2gのこの融解溶液を100mlのヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液(HPMC等級E5、0.6重量/重量%)と混合した。次に、Mini Spray Dryer Buechi 191(Buechi,スイス)を使用して、生成された溶液を噴霧乾燥した。空気流は600 l/時間であり、入り口温度は120℃であり、アスピレーターは80%に設定され、供給流速度は約5.5g/分であり、これらの条件下の出口温度は約80℃であった。自由流動性の粉体を得た。本実施例は、本発明が界面活性剤−補助溶媒混合物に限定されないことを示している。溶解された製薬学的に許容されうる水溶性担体の存在下で一旦低溶解性化合物のミセル水溶液が得られた後に、生成されたミセル溶液を本発明に従って処理した。
フラスコに100.0gの低溶解性薬剤(化合物1)を秤量した。その後、このフラスコに0.5%(重量/重量)の無水クエン酸を含有する1900.0gの加熱(80℃)ビタミンE TPGSを添加した。薬剤が完全に溶解するまで、この混合物を80℃のオーブン内に保存した。2kg(2000.0g)のこの融解溶液を18.0Lのヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液(HPMC等級E5、3.33重量/重量%)と混合した。次に、噴霧乾燥機Niro Atomizer Mobile Minor(Niro Inc.)を使用して、生成された溶液を噴霧乾燥した。入り口温度は250℃であり、供給流速度は約50g/分であり、これらの条件下の出口温度は約80℃であった。自由流動性の粉体を得た。本実施例は、より大型装置への規模拡大もまた可能であり、小型の実験室規模で製造された粉体と同様な特性を有する粉体をもたらしたことを示している。
実施例21の生成物(大量生産化合物1、SD TPGS)を80℃のオーブンに入れ、80℃で4週間保存した。粉体の形態に関する主要な変化は認めなかった。80℃で4週間の保存後にすら、自由流動性粉体がまだ残存していた。それに対し、同様な組成をもつ物理的混合物は、同一オーブン中で80℃で1時間の保存後にすでに完全に融解した。
他の調合タイプに対する、本発明に従う包埋ミセルを含有する最終剤形の生物学的利用能を試験するために、交差計画の生物学的利用能比較研究を実施した。4匹の雄のビーグル犬に、以下の表1に示されるような成分を含む幾つかの剤形に調合された50mgの化合物1を投与した。
Claims (25)
- ミセルが補助物質中に溶解された低溶解性化学物質を含んでなり、そしてミセルが水溶性担体中に包埋されている、ナノサイズのミセルを含んでなる、熱安定な固形組成物。
- ミセルが補助物質中に溶解された低溶解性化学物質を含んでなり、そしてミセルが水溶性の製薬学的に許容されうる担体のマトリックス中に包埋されている、ナノサイズのミセルを含んでなる、熱安定な固形の製薬学的組成物。
- ミセルが約1000nm未満の有効平均粒度を有する、請求項1または2に記載の組成物。
- ミセルが約500nm未満の有効平均粒度を有する、請求項3記載の組成物。
- 補助物質が少なくとも10重量/重量%の界面活性剤および、場合により1種または複数の補助溶媒および/または1種または複数の補助界面活性剤を含んでなる、請求項1〜4に記載の組成物。
- 補助物質が、ポリオキシエチレンステアレート(例えば、Solutol(R))、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、Tween(R))、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体(例えば、Chremophor(R))、ビタミンE TPGS、非イオンのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・ブロックコポリマー(例えば、Poloxamer(R))、水溶性長鎖有機ホスフェートエステル(例えば、Arlatone(R))、イヌリンラウリルカルバメート(例えば、Inutec SP1(R))よりなる群から選択される、請求項1〜5に記載の組成物。
- 補助溶媒が、アルキレングリコール(例えば、PEG、プロピレングリコール);多価アルコール(例えば、マニトール、ソルビトールおよびキシリトール);ポリオキシエチレン;線状ポリオール(例えば、エチレングリコール、1,6−ヘキサンジオール、ネオペンチルグリコールおよびメトキシポリエチレングリコール)並びにそれらの混合物、よりなる群から選択される、請求項5または6に記載の組成物。
- 補助溶媒が800ドルトン以下の分子量を有するポリエチレングリコール(PEG)である、請求項7記載の組成物。
- 補助溶媒がPEG200、PEG400およびPEG800よりなる群から選択される、請求項8記載の組成物。
- 補助溶媒が950〜20,000ドルトンの範囲の分子量を有する、ポリエチレングリコール(PEG)である、請求項7記載の組成物。
- 補助溶媒がPEG2000、PEG3350、PEG4000およびPEG8000よりなる群から選択される、請求項10記載の組成物。
- 水溶性の製薬学的に許容されうる担体が、
− アルキルセルロース(例えば、メチルセルロース)、
− ヒドロキシアルキルセルロース(例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース)、
− ヒドロキシアルキル−アルキルセルロース(例えば、ヒドロキシエチル−メチルセル
ロースおよびヒドロキシプロピル−メチルセルロース)、
− カルボキシアルキルセルロース(例えば、カルボキシメチルセルロース)、
− カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、
− カルボキシアルキルアルキルセルロース(例えば、カルボキシメチルエチルセルロース)、
− カルボキシアルキルセルロースエステル、
− デンプン、
− ペクチン(例えば、ナトリウムカルボキシメチルアミロペクチン)、
− キチン誘導体(例えば、キトサン)、
− 多糖類(例えば、アルギン酸、そのアルカリ金属およびアンモニウム塩)、
− カラゲーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビアゴム、グアガムおよびキサンタンガム、
− ポリアクリル酸およびそれらの塩、
− ポリメタクリル酸およびそれらの塩、メタクリレートコポリマー、
− ポリビニルアルコール、
− ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンのビニルアセテートとのコポリマー、− ポリアルキレンオキシド(例えば、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシド)並びにエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、
よりなる群から選択される、請求項2〜11に記載の組成物。 - 組成物が粒体、顆粒、圧縮錠剤、舌下錠、バッカル錠、充填カプセルまたは充填小袋の形態にある、請求項1〜12に記載の組成物。
- 低溶解性有効物質がカンナビノイドアゴニスト、カンナビノイドインバースアゴニストおよびカンナビノイドアンタゴニストよりなる群から選択される、請求項1〜13に記載の組成物。
- 低溶解性有効物質が(4S)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−N−メチル−4−フェニル−N’−(1−ピペリジニル−スルホニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシイミダミドである、請求項14記載の組成物。
- 低溶解性有効物質が(4S)−3−(4−クロロフェニル)−N−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4,5−ジヒドロ−N’−メチル−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−カルボキシイミダミドである、請求項14記載の組成物。
- 低溶解性有効物質が(4S)−3−(4−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−N−メチル−4−フェニル−N’−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−1H−ピラゾール−1−カルボキシイミダミドである、請求項14記載の組成物。
- 以下の工程:
a)補助物質または補助物質の混合物中に低溶解性有効物質を溶解し、
b)場合により、a)で得た溶液に1種または複数の更なる補助物質を添加し、
c)a)またはb)で得た溶液を水と混合してナノサイズのミセルを形成し、
d)c)で得た混合物中にマトリックス形成物質を溶解し、そして
e)d)で得た混合物を乾燥して、そのミセルがマトリックス形成物質中に包埋されている固形の製薬学的組成物を得る工程、
を含んでなる、請求項2〜17に記載の固形の製薬学的組成物を調製する方法。 - 以下の工程:
a)補助物質または補助物質の混合物中に低溶解性有効物質を溶解し、
b)場合により、a)で得た溶液に1種または複数の更なる補助物質を添加し、
c)マトリックス形成物質を水に溶解し、
d)c)で得た溶液とa)またはb)で得た溶液を混合してナノサイズのミセルを形成し、そして
e)d)で得た混合物を乾燥して、そのミセルがマトリックス形成物質中に包埋されている固形の製薬学的組成物を得る工程、
を含んでなる、請求項2〜17に記載の固形の製薬学的組成物を調製する方法。 - 以下の工程:
a)補助物質または補助物質の混合物のいずれかに低溶解性有効物質を溶解し、
b)a)で得た溶液を水に溶解してナノサイズのミセルを形成し、
c)場合により、b)で得た溶液に1種または複数の更なる補助物質を添加し、
d)b)またはc)で得た溶液中にマトリックス形成物質を溶解し、そして
e)d)で得た混合物を乾燥して、そのミセルがマトリックス形成物質中に包埋されている固形の製薬学的組成物を得る工程、
を含んでなる、請求項2〜17に記載の固形の製薬学的組成物を調製する方法。 - 以下の工程:
a)補助物質または補助物質の混合物を水に溶解してナノサイズのミセルを形成し、
b)a)で得た溶液に低溶解性有効物質を溶解し、ここで、得られた溶液は低溶解性有効物質を含んでなるミセルを含有し、
c)場合により、b)で得た溶液に1種または複数の更なる補助物質を添加し、そして
d)b)またはc)で得た溶液中にマトリックス形成物質を溶解し、そして
e)d)で得た混合物を乾燥して、そのミセルがマトリックス形成物質中に包埋されている固形の製薬学的組成物を得る工程、
を含んでなる、請求項2〜17に記載の固形の製薬学的組成物を調製する方法。 - 以下の工程:
a)補助物質または補助物質の混合物を水に溶解し、
b)a)で得た溶液に低溶解性有効物質を溶解し、
c)b)で得た溶液に1種または複数の更なる補助物質を添加して、低溶解性有効物質を含んでなるミセルを含有する溶液を形成し、そして
d)c)で得た低溶解性有効物質を含んでなるミセルを含有する溶液中にマトリックス形成物質を溶解し、そして
e)d)で得た混合物を乾燥して、そのミセルがマトリックス形成物質中に包埋されている固形の製薬学的組成物を得る工程、
を含んでなる、請求項2〜17に記載の固形の製薬学的組成物を調製する方法。 - 乾燥工程が凍結乾燥、噴霧乾燥、凍結噴霧乾燥、真空乾燥またはそれらの組み合わせにより実施される、請求項18〜22に記載の方法。
- 固形の製薬学的組成物を顆粒、圧縮錠剤、舌下錠またはバッカル錠に加工する工程を更に含んでなる、請求項18〜23に記載の方法。
- 固形の製薬学的組成物をカプセルまたは小袋に充填する工程を更に含んでなる、請求項18〜23に記載の方法。
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