CN102921018A - 恩诺沙星/磺丁基醚-β-环糊精包合物、制备方法和其药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种恩诺沙星/磺丁基醚-β-环糊精包合物、制备方法和其药物制剂。包合物含有磺丁基醚-β-环糊精和恩诺沙星，两者的重量比为1-10：1，所述磺丁基醚-β-环糊精分别具有1、4、7的平均取代度。制备方法的步骤是：（1）按磺丁基醚-β-环糊精与恩诺沙星质量比1-10∶1称取原料，将其分别溶解在溶剂中；所选溶剂有水、醇类溶剂或它们的混合物；（2）混合步骤（1）得到的两种溶液，进行包合反应。该药物制剂有口服制剂和注射剂，其中，口服制剂有片剂、可溶性粉、口服液；注射剂有注射液、冻干粉针。本发明的优点是：水相中溶解性明显改善，稳定性提高，口适性良好，疗效好，毒副作用低。

Description

恩诺沙星/磺丁基醚-β-环糊精包合物、制备方法和其药物制剂

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一种恩诺沙星/磺丁基醚-β-环糊精包合物、制备方法和其药物制剂。

背景技术

恩诺沙星(Enrofloxacin) 为化学合成的喹诺酮类抗菌药物，又名乙基环丙氟哌酸、乙基环丙沙星。恩诺沙星为动物专用药，用于治疗包括皮肤感染、尿路感染、呼吸道感染和伤口感染。恩诺沙星结构如下：

恩诺沙星外观为微黄色或淡橙黄色结晶性粉末；无臭，味苦；遇光色渐变为橙红色。在氯仿中易溶，在二甲基甲酰胺中略溶，在甲醇中微溶，在水中极微溶解；在氢氧化钠试液中易溶，熔点221～226℃，在空气中易吸潮结块。

恩诺沙星的广谱抗菌和独特的杀菌抑菌功能，使其在动物疾病防治中有着重要的作用。但由于恩诺沙星本身具有强烈的刺激性苦味，而注射剂的有机溶剂使用的不便、较高的成本和动物耐受性差，限制了恩诺沙星在猪病治疗中的应用。众所周知，苦味的形成原理是分布于味蕾的味觉细胞顶部微绒毛上的苦味受体蛋白与溶解在唾液中的苦味质结合后活化，经过细胞内信号转导，使味觉细胞膜去极化，继而引发神经细胞突触后兴奋，兴奋性信号经过一系列传导到达大脑中央后回最下部的味觉中枢，最终经过神经中枢的整合产生苦味感知。

基于味觉形成原理的苦味掩盖技术主要可分为四种：①添加矫味剂，混淆大脑味觉以掩盖药物苦味；②麻痹味觉细胞，提高苦味感受阈值；③阻止苦味受体与苦味剂的结合，切断信号传导以掩盖苦味；④延缓或阻止药物在口腔释放，隔离药物和味蕾的接触。目前国内大部分企业所采用的方法主要是使用较成熟的矫味剂、麻痹剂等的掩味技术。

作为国外新兴掩味技术，主要有物理屏障掩味（如：包衣、盐析包衣、微球及微囊化）、药物性质修饰掩味（如：减小药物溶解度、药物化学改性、药物-环糊精包合物、药物-离子交换树脂结合物）、固体分散体掩味和其他方式掩味（如：超临界流体法、蒸汽沉积法和粉末混合掩味）。其中药物-环糊精包合技术和方法是极具发展前途的一类掩味技术和方法。包合技术是指一种药物分子被包嵌于另一种称为超分子材料的空穴结构内，形成包合物的技术。这种超分子材料包合物是由主分子和客分子两种组分组成。超分子材料就是所谓的主分子，其具有较大的空穴结构，足以将药物客分子容纳。药物制成包合物后不仅能掩盖药物的不良气味或味道，减少药物副作用和刺激性，还能提高药物稳定性，改变药物的物理状态、增加药物溶解度和溶出度，促进药物经皮吸收。

包含物的超分子材料有环糊精、尿素、胆酸、葡聚糖凝胶、纤维素、淀粉等，制剂中通常使用环糊精及其衍生物。β-环糊精 (Cyclodextrin，缩写CD ) 是最重要的一类超分子材料主体分子，能将药物分子包含或嵌入其筒状结构内形成超微分散物，具有抗氧化、耐光照、耐热、缓释的性质，从而增加了药物稳定性，减少了毒副作用，所以最为常用。β-环糊精常用的另一个重要原因在于β-环糊精来自于天然原料淀粉，价廉、无毒以及能够包合各种疏水性底物，因此目前超分子技术在药物方面的研究及应用主要集中于β-环糊精体系，药物应用行业内也称为环糊精类药用辅料。

“盐酸黄连素的苦味包合研究”， 刘映麓、罗晓燕、尹春，广东药学，1999年第9期第3卷，第24—25页，记载了一种用β-环糊精对盐酸黄连素进行包合的方法，选取β-环糊精：盐酸黄连素 = 8：1,加水量：（β-环糊精+盐酸黄连素）= 1.2：1，包合时间为 40min，得到的β-环糊精包合物明显改善了盐酸黄连素极苦的口感。

然而，未修饰性的超分子材料β-环糊精自身空腔结构为非极性特征，与药物包合的选择能力不强；同时，β-环糊精在水中溶解度低、具有肾毒性和溶血性；因此，采用β-环糊精包合掩味，往往形成的包合物水溶性低，影响了药物客体分子的生物利用度。

中国发明专利ZL200610054331.9于2006年11月8日公开了一种“水溶性磺烷基醚-β-环糊精的合成工艺”，记载了磺丁基醚-β-环糊精衍生物为药物掩味新型超分子材料。不同取代度的磺烷基醚-β-环糊精具有适应不同药物分子需要的空腔，它们都属阴离子特征的超分子包合材料、高水溶性，能很好地与药物分子特别是易形成正电荷的含氮药物分子包合形成非共价复合物，从而提高药物的稳定性、水溶性、安全性，降低对肾脏的毒性，降低挥发性，控制药物释放速率，掩盖不良气味等。

 

发明内容

本发明所要解决的技术问题就是，针对恩诺沙星味苦、水中溶解性差等特性，提供一种恩诺沙星包合物及其药物制剂，在水相中溶解性明显改善，稳定性高，口适性良好。

为解决本发明的技术问题，

本发明提供一种恩诺沙星/磺丁基醚-β-环糊精包合物，包含有磺丁基醚-β-环糊精和恩诺沙星，磺丁基醚-β-环糊精与恩诺沙星的质量比为1-10∶1，所述磺丁基醚-β-环糊精具有1、4、7的平均取代度。

为解决本发明的技术问题，

本发明还提供一种上述的恩诺沙星/磺丁基醚-β-环糊精包合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）按磺丁基醚-β-环糊精与恩诺沙星质量比1-10∶1称取原料，将其分别溶解在溶剂中；所选溶剂有水、醇类溶剂或它们的混合物；

（2）混合步骤（1）得到的两种溶液，进行包合反应，包合过程有溶剂法或超声法。

上述步骤（1）中所用醇类溶剂有甲醇、乙醇、丙醇，该醇类溶剂的质量浓度取25%-95%。

上述步骤（2）中的溶剂法，包合反应时间为1小时-36小时，反应温度10℃-90℃。

上述步骤（2）中的超声法，包合反应时间为20分钟至10小时；反应温度为25℃-65℃。

本方法发明在水溶液中产生的恩诺沙星/磺丁基醚-β-环糊精包合物，该包合物具有明显改善的溶解性，使得恩诺沙星在动物体中的给药时更容易被吸收，从而引起更加有效的恩诺沙星生理效应。

包合反应优选在含水体系中，或者在有机溶剂-水体系中进行。反应更优选在乙醇-水混合物中进行。

在尤其优选的方案中，将恩诺沙星溶解在25%-95%乙醇中，磺丁基醚-β-环糊精溶解在水中，乙醇的体积不受限制，只要它足以溶解恩诺沙星即可。同样，水的体积不受限制，只要它足以溶解磺丁基醚-β-环糊精即可。

如果磺丁基醚-β-环糊精与恩诺沙星的重量比低于1：1的下限，则恩诺沙星包合物的溶解性不明显增加，而如果其大于10：1，则过量的磺丁基醚-β-环糊精降低了包合物中的恩诺沙星含量。

明显的是，当恩诺沙星以高比率与磺丁基醚-β-环糊精混合时，部分恩诺沙星仍保持未溶解，在该情况下，未溶解的化合物可通过过滤由反应混合物中除去。

为解决本发明的技术问题，

本发明又提供一种恩诺沙星/磺丁基醚-β-环糊精包合物的药物制剂，该药物制剂有口服制剂和注射剂，其中，口服制剂有片剂、可溶性粉、口服液；注射剂有注射液、冻干粉针。

上述药物制剂中，片剂的规格为恩诺沙星含量5mg和2.5mg；可溶性粉和口服溶液的规格为恩诺沙星含量10%、5%和2.5%；注射液和冻干粉针为恩诺沙星含量0.5%、2.5%和5%。

上述药物制剂中，用恩诺沙星/磺丁基醚-β-环糊精包合物为主药，其余为药用稀释剂、载体、赋形剂、粘合剂、润滑剂、悬浮剂、增溶剂、抗氧剂或崩解剂中的一种或几种混合；

所述的药用稀释剂为乙醇、甘油、水中的一种或几种混合；

所述载体或者赋形剂为乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、乙基纤维素、甘露醇、山梨糖中的一种或几种混合；

所述粘合剂为预胶化淀粉、乙基纤维素、玉米朊、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种混合；

所述润滑剂为油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶中的一种或几种混合；

所述悬浮剂、增溶剂或抗氧剂为聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、氮气、二氧化碳气、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠、半胱氨酸中的一种或几种混合；

所述崩解剂为干淀粉、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种混合。

本发明的优点是：水相中溶解性明显改善，稳定性提高，口适性良好，在动物治疗用药中可有效地实现靶向给药，疗效好，毒副作用低。

附图说明

本发明的附图说明如下：

图1为恩诺沙星原料药X-衍射图谱；

图2为磺丁基醚-β环糊精X-衍射图；

图3 为恩诺沙星、磺丁基醚-β环糊精混合物X-衍射图谱；

图4 为恩诺沙星/磺丁基醚-β环糊精包合物X-衍射图谱；

图5 为恩诺沙星、磺丁基醚-β环糊精物理混合物差示量热图；

图6 为恩诺沙星/磺丁基醚-β环糊精包合物的差示量热图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明：

实施例1：称取磺丁基醚-β-环糊精（取代度为7）6克，恩诺沙星1克、分别用75毫升水和25毫升乙醇溶解，溶解后混合这两种溶液，55℃下加热搅拌1小时，冷却至室温，过滤得溶液，所得的溶液进行喷雾干燥,即为恩诺沙星/磺丁基醚-β环糊精包合物。

实施例2：称取磺丁基醚-β-环糊精（取代度为4）3克，恩诺沙星1克、分别用65毫升水和35毫升甲醇溶解，溶解后混合这两种溶液，45℃下加热搅拌36小时，冷却至室温，过滤得溶液，所得的溶液进行冷冻干燥,即为恩诺沙星/磺丁基醚-β环糊精包合物。

实施例3：称取磺丁基醚-β-环糊精（取代度为7）1克，恩诺沙星1克、分别用25毫升水和75毫升丙醇溶解，溶解后混合这两种溶液，65℃下加热搅拌2小时，冷却至室温，过滤得溶液，所得的溶液进行冷冻干燥,即为恩诺沙星/磺丁基醚-β环糊精包合物。

实施例4：称取磺丁基醚-β-环糊精（取代度为1）10克，恩诺沙星1克、分别用80毫升水和20毫升丙醇与甲醇混合溶剂（1:1）溶解，溶解后混合这两种溶液，55℃下加热搅拌10小时，冷却至室温，过滤得溶液，所得的溶液进行冷冻干燥,即为恩诺沙星/磺丁基醚-β环糊精包合物。

实施例5：称取磺丁基醚-β-环糊精（取代度为7）5克，恩诺沙星1克、分别用80毫升水和20毫升乙醇溶解，溶解后混合这两种溶液，65℃下超声30分钟，用0.45μm的薄膜过滤后，所得的溶液进行喷雾干燥,即为恩诺沙星/磺丁基醚-β环糊精包合物。

实施例6：称取磺丁基醚-β-环糊精（取代度为1）8克，恩诺沙星1克、分别用80毫升水和20毫升丙醇与乙醇混合溶剂（1:2）溶解，溶解后混合这两种溶液，45℃下超声1小时，用0.45μm的薄膜过滤后，所得的溶液进行冷冻干燥,即为恩诺沙星/磺丁基醚-β环糊精包合物。

实施例7：称取磺丁基醚-β-环糊精（取代度为1）10克，恩诺沙星1克、分别用70毫升水和30毫升甲醇溶解，溶解后混合这两种溶液，25℃下超声2小时，用0.45μm的薄膜过滤后，所得的溶液进行冷冻干燥,即为恩诺沙星/磺丁基醚-β环糊精包合物。 

实施例8：取适量恩诺沙星/磺丁基醚-β-环糊精包合物315毫克、可压性淀粉100毫克、甘露醇100毫克、PVP粉末100毫克、硬脂酸镁15毫克、滑石粉200毫克混合均匀，并控制粒度在35-85μm范围内，干法直接压片，其主药恩诺沙星含量为2.5毫克/片，即得本发明的分散片。

实施例9：取适量恩诺沙星/磺丁基醚-β-环糊精包合物514毫克、乳糖200毫克、PEG6000粉20毫克、十二烷基硫酸钠30毫克、硬脂酸镁5毫克、硫代硫酸钠63毫克、羧甲基纤维素30毫克，混合均匀，按直压法进行压片，其主药恩诺沙星含量为5毫克/片，即得本发明的速溶片。

实施例10：取适量恩诺沙星/磺丁基醚-β-环糊精包合物31.5克溶于注射用水中，加入25克乳糖和2克活性炭，搅拌15-30分钟，除热原后，过滤脱碳，用0.22μm的滤膜过滤，用注射用水调至规定量后，所得溶液分装于100支西林瓶中，进行冷冻干燥，得恩诺沙星包合物冻干粉针。

实施例11： 取适量恩诺沙星/磺丁基醚-β-环糊精包合物45.2克溶于注射用水中，加入25克甘露醇和2克活性炭，搅拌50分钟，用碱调节pH至10，除热原后，过滤脱碳，用0.22μm的滤膜过滤，然后用注射用水调至规定量后，所得溶液进行冷冻干燥，得冻干粉进行无菌分装于100支西林瓶中，得恩诺沙星包合物无菌粉针。

实施例12：取适量恩诺沙星/磺丁基醚-β-环糊精包合物31.5克溶于注射用水中，加入1.5克亚硫酸钠、2克活性炭，搅拌35分钟，用碱调节pH至10，除热原后，过滤脱碳，用0.22μm的滤膜过滤，用注射用水调至规定量，所得溶液分装制成100瓶，流通蒸汽灭菌30分钟，得恩诺沙星包合物注射液。

实施例13：取适量恩诺沙星/磺丁基醚-β-环糊精包合物45.2克溶于注射用水中，加入25克葡萄糖和2克活性炭，搅拌30分钟，用碱调节pH至11-13，除热原后，过滤脱碳，用0.22μm的滤膜过滤，然后用注射用水调至规定量后，得恩诺沙星包合物口服溶液。

实施例14：取适量恩诺沙星/磺丁基醚-β-环糊精包合物51.4克，加入25克葡萄糖，三维混合机混合均匀，得恩诺沙星包合物可溶性粉。

 

从图1、图2、图3与图4对比可以看出，物理混合物的X-衍射图谱只是原料与包合材料衍射峰的叠加，而在包合物X-衍射图谱中出现不同于原料和包合材料衍射峰的新峰，由此，可以判断包合物的生成。

从图5可以看出，混合物差示量热图谱中可以看到原料药和包合材相应的拐点和失重，表明物理混合物只是简单的混合，并无化学变化。由图6所示，包合物中有新拐点的出现，表明一种新的物相生成即包合物的形成；并且形成包合物后，提高了原料药恩诺沙星的热稳定性。

常用的环糊精（CD）类有α-CD、β-CD、γ-CD。其中,α-CD的内腔直径只有47nm～53nm,对一般药物的包合作用不好,而γ-CD目前的价格比较高,也限制了它的应用。目前,在药剂学中广泛应用的是β-CD及其衍生物。但是,未修饰的β-CD在溶解度、毒性和溶血性方面性质不能满足药剂学应用要求, 1970年后,研究重点转向了β-CD衍生物的开发和应用。其中磺丁基醚-β-环糊精，就是β-CD 的一种磺酸基衍生物,具有肾毒性小、水溶性好、溶血作用小等优点，它在药剂学中主要应用于增加药物溶解度、增加药物稳定性以及提高药物生物活性等方面。恩诺沙星及其包合物的溶解度如下表所示： 

样品	溶解度(mg/mL)
		恩诺沙星	0.175
恩诺沙星/β-环糊精包合物	2.55
		恩诺沙星/羟丙基-β-环糊精包合物	29.46
恩诺沙星/磺丁基醚-β-环糊精包合物	105.32

从上表可以看出，将恩诺沙星制成恩诺沙星包合物后，磺丁基醚-β-环糊精包合物显著提高了恩诺沙星在水中的溶解度，约为600倍。

Claims (8)

1.一种恩诺沙星/磺丁基醚-β-环糊精包合物，其特征是：包含有磺丁基醚-β-环糊精和恩诺沙星，磺丁基醚-β-环糊精与恩诺沙星的质量比为1-10∶1，所述磺丁基醚-β-环糊精具有1、4、7的平均取代度。

2.如权利要求1所述的恩诺沙星/磺丁基醚-β-环糊精包合物的制备方法，其特征是：包括以下步骤：

（1）按磺丁基醚-β-环糊精与恩诺沙星质量比1-10∶1称取原料，将其分别溶解在溶剂中；所选溶剂有水、醇类溶剂或它们的混合物；

（2）混合步骤（1）得到的两种溶液，进行包合反应，包合过程有溶剂法或超声法。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：步骤（1）中所用醇类溶剂有甲醇、乙醇、丙醇，该醇类溶剂的质量浓度取25%-95%。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：步骤（2）中的溶剂法，包合反应时间为1小时-36小时，反应温度10℃-90℃。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：步骤（2）中的超声法，包合反应时间为20分钟至10小时；反应温度为25℃-65℃。

6.如权利要求1所述的恩诺沙星/磺丁基醚-β-环糊精包合物的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂为口服制剂或注射制剂；其中，口服制剂有片剂、可溶性粉、口服液；注射剂有注射液、冻干粉针。

7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于：所述片剂的规格为恩诺沙星含量5mg和2.5mg；所述可溶性粉和口服溶液的规格为恩诺沙星含量10%、5%和2.5%；所述注射液和冻干粉针为恩诺沙星含量0.5%、2.5%和5%。

8.根据权利要求6所述的恩诺沙星/磺丁基醚-β-环糊精包合物的药物制剂，其特征在于：用恩诺沙星/磺丁基醚-β-环糊精包合物为主药，其余为药用稀释剂、载体、赋形剂、粘合剂、润滑剂、悬浮剂、增溶剂、抗氧剂或崩解剂中的一种或几种混合；

所述的药用稀释剂为乙醇、甘油、水中的一种或几种混合；

所述载体或者赋形剂为乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、乙基纤维素、甘露醇、山梨糖中的一种或几种混合；

所述粘合剂为预胶化淀粉、乙基纤维素、玉米朊、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种混合；

所述润滑剂为油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶中的一种或几种混合；

所述悬浮剂、增溶剂或抗氧剂为聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、氮气、二氧化碳气、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠、半胱氨酸中的一种或几种混合；

所述崩解剂为的干淀粉、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种混合。

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