CN101002782A - 含有头孢呋辛酯环糊精包合物的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了含有头孢呋辛酯环糊精包合物的药物组合物，其基本组成包括：a)头孢呋辛酯，和b)药学可接受的环糊精；所述的环糊精选自α－环糊精、β－环糊精、γ－环糊精或其衍生物中的一种或多种。本发明还提供了该药物组合物的制备方法。本发明的药物组合物明显增加了药物的溶解度和稳定性，同时也提高了其活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有酯类前体药物结构的头孢抗生素环糊精包合物的药物组合物及其制备方法。
背景技术
头孢呋辛酯(cefuroxime axetil)，是头孢类抗生素头孢呋辛的前体药物，化学名：(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，1-乙酰氧基乙酯，分子式：C20H22N4O10S，分子量：510.48。头孢呋辛酯是从不同酯基修饰头孢呋辛C4羧基的多种衍生物中筛选得到的酯类前药，头孢呋辛酯体外试验显示相对于头孢呋辛具有很低的活性，而动物体内试验表明，头孢呋辛酯吸收良好，能被酶高效的激活以原型药物头孢呋辛起效(GB1571683)。临床中，头孢呋辛酯口服后被胃肠道粘膜细胞中的非特异性酯酶水解释放出头孢呋辛而发挥其抗菌作用，其具有广谱抗菌作用，对化脓性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌甲氨西林敏感菌、卡他莫拉菌、淋球菌等具有强的抗菌作用，对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌属等肠杆菌科细菌亦有良好作用，由于其对肾脏毒性极低，临床上广泛用于呼吸道感染、泌尿系统感染、皮肤和软组织感染等(美国专利号4562181)。头孢呋辛酯口服有效，目前临床使用的片剂规格为0.125g/片和0.25g/片。头孢呋辛酯口服吸收与药物分子立体构型有关，外消旋体给药优于单一的R或S异构体。此外，本品生物利用度也明显受进食的影响，空腹和餐后口服本品的绝对生物利用度分别为37％和52％，食物可促进本品吸收(Biopharm Drug Dispos.1987，8(6)：519-26)。饮用牛奶也能提高本品的吸收，增高幅度在儿童组较成人组更为显著。头孢呋辛酯水中溶解度小，而且溶解状态的头孢呋辛酯室温即不稳定，温度升高，其稳定性急剧降低，杂质含量明显增加(Antimicrob Agents Chemother.1998，42(10)：2602-6)。溶解度小且性质的不稳定将使口服头孢呋辛酯在吸收前即行消耗，而可能导致低的口服生物利用度。但是，目前有关头孢呋辛酯的研究却主要是关于药物晶型及立体异构体与吸收相关性的研究，给药技术及制剂方面则有分散技术、纳米微球、脂质体等技术方面的研究报道。关于增强稳定性、增加溶解度的研究少有报道，而应用环糊精包合技术改进头孢呋辛酯性能、研制新剂型的研究还未见任何报道。
环糊精具有内疏水外亲水的特殊结构，其包合技术在增强药物稳定性、改进水溶解性提高生物利用度及降低毒副作用等方面具有独特的技术特点(Expert Opin Drug Deliv，2005 Mar；2(2)：335-51)。目前可用于药物制剂已经上市使用的环糊精品种有α-环糊精、β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精，其中α-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精经过广泛临床验证可用于注射给药，近来，我们研制开发了新型环糊精衍生物：羟丙基-磺丁基-β-环糊精(CN 1800221A)，该产品具有优良的性能及很高的安全性。本发明采用多种环糊精改善头孢呋辛酯的制剂理化性能，制得稳定的包合物，达到了提高药物溶解度、增强药物化学稳定性的目的。更令人意外的发现是：环糊精包合头孢呋辛酯具有显著提高药物活性的技术效果。
在现有技术的常规的包合物制备方法中，通常使用有机溶剂，或大量使用有机溶剂，这不但提高了制备的成本，增加了药物临床应用的安全隐患，也增加了生产者的环境保护工作。但是本发明发现，采用少量安全性良好的有机溶剂，或者根本不使用有机溶剂，制备本发明的头孢呋辛酯环糊精包合物，可以达到令人满意的技术效果。
另外，由本发明的头孢呋辛酯环糊精包合物制成的药物组合物不但具有改善的药剂学性能，还具有稳定的药剂学性质。
发明内容
本发明的目的之一是提供含有头孢呋辛酯环糊精包合物的药物组合物。采用环糊精将头孢呋辛酯进行包合，可得到主药稳定性良好的包合物，由该包合物获得的药物组合物可提高头孢呋辛酯的溶解度、增加稳定性、降低副作用，获得具有临床应用价值的头孢呋辛酯新制剂。
本发明的目的之二是提供该药物组合物的制备方法。
本发明的药物组合物，是通过加入环糊精及任选的其他药用辅料，从而达到进一步改善头孢呋辛酯药剂学性质和方便临床应用的要求。
为了实现上述目的，本发明提供了含有头孢呋辛酯环糊精包合物的药物组合物，其基本组成包括：
a)头孢呋辛酯，和
b)药学可接受的环糊精；
所述的药学可接受的环糊精选自α-环糊精(α-CD)、β-环糊精(β-CD)、γ-环糊精(γ-CD)或其衍生物中的一种或多种，优选选自β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精或羟丙基-磺丁基-β-环糊精中的一种或多种，更进一步优选为羟丙基-磺丁基-β-环糊精。
所述环糊精中，β-环糊精分子量为1135；羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精和羟丙基-磺丁基-β-环糊精的平均分子量分别为：1297～1744、2089～2264和1353～2625，头孢呋辛酯与环糊精1∶1分子包合比时的质量比根据不同环糊精分子量，其比例范围是：1∶2.23～1∶5.15。
根据本发明所述的药物组合物，其中头孢呋辛酯与环糊精的质量比为1∶2～1∶100。
根据本发明所述的药物组合物，其中所述头孢呋辛酯环糊精包合物的分子包合比为1∶1～1∶5，优选为1∶1～1∶3。
本发明的包合物是以头孢呋辛酯为客分子，以环糊精为主分子，通过包合过程而制成包合物。其中，可以是数个主分子的环糊精包合1个客分子的头孢呋辛酯，也可以是1个主分子的环糊精包合1个客分子的头孢呋辛酯。由于环糊精具有多种用途，由包合物构成的药物组合物中多数情况下会使用过量环糊精，加入的过量环糊精可以作为赋形剂、稳定剂、除味剂、填充剂、增溶剂或稀释剂的用途，以达到进一步改善头孢呋辛酯的药剂学性能和适用于各种剂型技术要求的目的；少数情况下也可能使用不足1∶1分子比的环糊精，此时药物主要以包合物形式存在，本发明使用最低质量比1∶2的环糊精(如β-环糊精)时，其药物/环糊精分子比为1∶0.897，尽管环糊精稍显不足，但是由于β-环糊精包合头孢呋辛酯具有较大的包合常数，药物仍然是以包合物为主要的存在形式。
在本发明的含有头孢呋辛酯环糊精包合物的药物组合物中，头孢呋辛酯与环糊精的质量比1∶2～1∶100，意即：在该药物组合物中包合物的头孢呋辛酯与环糊精的最少分子数(摩尔数)的比为1∶1。优选头孢呋辛酯与环糊精的质量比1∶3～1∶50。进一步优选地，头孢呋辛酯与环糊精的质量比1∶5～1∶30。
在制备包合物时，通常加入过量的环糊精，以使作为主药成份的头孢呋辛酯获得完全的包合。或者，即使主成份未完全包合，这些游离的主成份也可以通过公知的方法，例如使用不同溶解性能的溶剂，将未包合的游离主成份除去。在多数情况下，少量的未包合的游离主成份也可以让其与包合物混合存在，不经除去而直接用于制备药物组合物。
在制备包合物时，通常加入的过量环糊精有一部分以游离形式与包合物混合存在；也可以将这部分游离形式的环糊精通过公知的方法，例如使用不同溶解性能的溶剂，将未包合的游离环糊精除去。在药剂学应用的多数情况下，未包合的游离环糊精也可以让其与包合物混合存在，不经除去而直接用于制备药物组合物，以制备供口服或非口服给药的药物组合物。
本发明还提供了一种本发明药物组合物的制备方法，该方法包括头孢呋辛酯环糊精包合物的制备，所述头孢呋辛酯环糊精包合物的制备包括以下步骤：
a)取1质量份的头孢呋辛酯、2～100质量份的环糊精；
b)将按环糊精质量计1～5倍的纯水与环糊精混合，制成混悬液或溶液；
c)加入头孢呋辛酯原料药；
d)通过以下过程中的一项或多项使体系完全均匀或溶解：
i)室温充分混合研磨，
ii)加热搅拌，
iii)酸碱调pH再加热搅拌，
iv)加入乙醇；
e)继续搅拌数小时，室温静置10小时以上；
f)过滤后减压干燥、或直接冷冻干燥，得包合物。
所得的包合物可用于制备供口服用的或供注射用的药物组合物或制剂产品。
优选地，将环糊精和纯水混合，制成混悬液或溶液，加入头孢呋辛酯，在室温下充分混合研磨或搅拌，研磨或搅拌下逐滴滴加稀碱液至pH＝8.0，混合研磨或搅拌3小时，然后用稀酸液调节至pH＝7.0，静置10小时以上，压滤后减压干燥、或溶液直接减压除水，干燥，即得黄色固体的包合物。所得的包合物可用于制备供口服用的药物组合物或口服制剂产品。
或者，优选地，将环糊精和纯水混合，制成溶液，加入头孢呋辛酯，于室温处充分搅拌下逐滴滴加乙醇，至体系溶解，静置10小时，以0.2～0.4μm微孔滤膜过滤，滤液减压除乙醇，灭菌处理即得液体的包合物；或减压除乙醇后灭菌处理，然后减压除水、干燥得黄色固体的包合物。所得的包合物可用于制备供注射用的药物组合物或注射制剂产品。
环糊精与头孢呋辛酯形成稳定包合物是本发明的技术基础。头孢呋辛酯水溶性差，分子具有强的亲脂性，在水溶液中与环糊精混合后，环糊精的疏水空腔(内径7.84～9.07)有足够的空间容纳亲脂性的头孢呋辛酯分子(6.48～7.68)，头孢呋辛酯进入环糊精空腔后排除空腔内的包合水(达到10～12分子水)，从而形成稳定的包合物，分子包合后达到稳定状态，减少了外在干扰可能性，从而使头孢呋辛酯分子稳定性增强；由于环糊精相比头孢呋辛酯有较高的水溶性，包合状态的头孢呋辛酯溶解度也得到提高。包合过程中加入水溶性有机溶剂虽然可以增加头孢呋辛酯溶解度，加快包合状态的形成，但是，有机溶剂更多的可能是参与头孢呋辛酯与环糊精包合的竞争，因此，制备头孢呋辛酯包合物过程中可以尽量不加或少加入有机溶剂。
前述所获得的包合物可以进一步与药用辅料以常规的制剂方法制成所需各种剂型的药物组合物，所述剂型包括但不限于如口服剂型、注射剂型等。
具体地说，本发明提供了含有头孢呋辛酯环糊精包合物的药物组合物，如需添加其他辅料，则包合物与其他辅料按照制剂领域的常规方式进行配制。头孢呋辛酯以包合态存在的药物组合物具有足够的稳定性，不同环糊精的包合稳定常数Ka＝1131M-1～16821M-1。
本发明制备的固体包合物水溶性高，易于溶解而不需加入其他助溶剂，配制的水溶液溶血副作用小、活性强(与包合的头孢呋辛及未包合的头孢呋辛酯比较)，适宜临床使用。由包合物制备的制剂溶出快，盐酸溶出介质中有很好的稳定性；头孢呋辛酯的固体包合物加注射用生理盐水稀释10～500倍，数天内皆能够保持稳定，适宜的稀释浓度可用于临床注射使用。
本发明的药物组合物包括各种常用剂型，例如可以是口服剂型、注射剂型等。所述的口服剂型包括但不仅限于：片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂等。所述的注射剂型包括但不限于：冷冻干燥粉针剂、无菌分装粉针剂、小容量的注射剂、大容量的输液剂。
当本发明的药物组合物为口服剂型时，该药物组合物任选还可包括药学可接受的稀释剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂和粘合剂中的一种或多种。
头孢呋辛酯在药物组合物中的含量可以根据剂型、适合人群等因素确定，其通常为0.5～33wt％。
上述稀释剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂和粘合剂中的一种或多种的用量不受特别限制，本领域技术人员在制备具体剂型时可根据需要进行选择。通常药物组合物中稀释剂的含量为0～80wt％，优选为10～50wt％；崩解剂的含量为0～30wt％，优选小于0.5wt％；润滑剂的含量为0～10wt％，优选为0.3～1wt％；润湿剂或粘合剂的含量为0～5％。其中，头孢呋辛酯是以环糊精包合物的形式存在。
对于制备口服剂型的本发明药物组合物所采用的药用载体并无特别限定，其可以是本领域供口服使用的常用载体，例如所述的稀释剂可选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、葡萄糖或微晶纤维素中的一种或任意组合的多种；所述的崩解剂可选自淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或任意组合的多种；所述的润滑剂可选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉或微粉硅胶中的一种或任意组合的多种；所述的润湿剂或粘合剂可选自水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素或糊精中的一种或任意组合的多种。
更进一步地，本发明的药物组合物，按质量份计，其包括：
头孢呋辛酯 60份，
环糊精或其衍生物 100～2000份，
预胶化淀粉 60～300份，
微晶纤维素 10～100份，
交联羧甲基纤维素钠 2～50份，
滑石粉 0.5～10份，
硬脂酸镁 0.2～5份；
其中，头孢呋辛酯是以环糊精包合物的形式存在。头孢呋辛酯和环糊精按照前述方法制备包合物，再将制成的包合物进一步按常规的方法制成如片剂的口服剂型。
将头孢呋辛酯制成包合物，可达到增强药物稳定性、提高药物溶解度、改善溶出度及增强活性的有益的技术效果。制备的口服制剂在酸性条件下稳定性显著强于普通制剂，这有利于提高头孢呋辛酯口服生物利用度。
注射剂型的制备可以以灭菌处理后的固体包合物为原料，也可以以灭菌处理后的液体包合物为原料；或者，上述的固体包合物或液体包合物也可以未经灭菌处理，而在制剂分装到玻璃瓶之前通过适宜的方法灭菌，例如过滤灭菌，或在制剂分装在玻璃瓶中之后通过适宜的方法灭菌，例如热压灭菌。同时，本发明的含有头孢呋辛酯的环糊精包合物，进一步制成的供注射用的药物组合物可以是溶液型的水针剂，例如可以采用普通水针剂生产工艺制备。或者，本发明的含有头孢呋辛酯的环糊精包合物，进一步制成的供注射用的药物组合物可以是固态的粉针剂，例如可以采用普通无菌分装工艺制成无菌分装的粉针剂，或者可以采用普通冷冻干燥工艺制成冷冻干燥粉针剂。
当本发明的药物组合物为注射剂型时，该药物组合物任选还可包括药学可接受的等渗调节剂、pH调节剂和局部止痛剂中的一种或多种。
对于制备注射剂型的本发明药物组合物所采用的药用载体并无特别限定，其可以是本领域通常使用的供注射用的药学可接受载体。所述载体中的等渗调节剂包括但不限于葡萄糖、氯化钠、甘露醇、乳糖、右旋糖苷、果糖或甘油；pH调节剂包括但不限于盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠；局部止痛剂包括但不限于苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因或盐酸利多卡因等。所述葡萄糖、甘露醇或右旋糖苷等还具有渗透压调节作用。
头孢呋辛酯在注射用药物组合物中的含量可以根据剂型、适合人群等因素确定，通常为0.2～33wt％。
上述等渗调节剂、pH调节剂和局部止痛剂的用量不受特别限制，本领域技术人员在制备具体剂型时可根据需要进行选择。通常药物组合物中等渗调节剂的含量为0～20wt％，优选为0～5wt％；pH调节剂的含量可以根据终产品的酸碱度确定，优选将pH调节至生理pH范围；局部止痛剂的含量为0～3wt％；作为溶剂的注射用水的用量是本领域公知的。其中，头孢呋辛酯是以环糊精包合物的形式存在。
更进一步地，上述的药物组合物，按质量份计，其包括：
头孢呋辛酯 50份，
环糊精或其衍生物 100～2000份，
氯化钠 0～200份，
葡萄糖 0～500份，
乳糖 0～2000份，
甘露醇 0～2000份，
注射用水 加至2000～20000份；
其中，所述的注射用水可以存在于最终的药物组合物中，或从最终的药物组合物中除去；所述的头孢呋辛酯是以环糊精包合物的形式存在。
本领域技术人员容易理解，作为溶液型的注射剂型时，上述的注射用水存在于最终的药物组合物中；作为冻干粉针剂时，上述的注射用水从最终的药物组合物中除去。
本发明的头孢呋辛酯环糊精包合物，明显增加了头孢呋辛酯溶解度，头孢呋辛酯稳定性得到显著增强，活性也得到提高。头孢呋辛酯包合物活性得到增强、溶血作用减小，适合开发成为各种注射制剂。本发明的方法可以在纯水条件下制备包合物，从根本上避免了有机溶剂的残留，保证用药安全。包合物制备方法简便，操作简单，容易控制，无污染。包合物性质稳定、与药用辅料相容性好。包合物易于制剂加工。
附图说明
图1为磺丁基-β-环糊精/头孢呋辛酯包合常数紫外扫描图，头孢呋辛酯在不同磺丁基-β-环糊精浓度(C0)下的紫外吸收ΔA。由1/ΔA对1/C0作图得到线性回归方程为y＝0.0017x+9.1764(r＝0.9932)(281nm)，具良好线性关系，由截距/斜率得头孢呋辛酯/磺丁基-β-环糊精的包合常数K＝5398mol/L。
图2为β-环糊精包合物的差热分析图，如图显示，头孢呋辛酯(a)在100℃和250℃各有一个峰，分别是脱水吸热峰和熔融分解峰；β-环糊精(b)在80℃和310℃处，分别是脱水吸热峰和熔融分解峰。物理混合物(c)保持了β-环糊精和头孢呋辛酯的吸热峰，基本上是各化合物的叠加，而在包合物(d)的图谱上，头孢呋辛酯放热分解峰消失，100℃～350℃样品表现出良好的热稳定性(无分解及相变)，说明包合物已形成。
图3为头孢呋辛酯原料酸破坏20小时的HPLC图，如图所示，头孢呋辛酯是由R、S异构体组成，保留时间分别为44分钟和52分钟，酸破坏20小时溶液中头孢呋辛酯基本分解完全，含量仅0.57％。
图4为头孢呋辛酯/羟丙基-磺丁基-β-环糊精包合物HPLC图，如图所示，头孢呋辛酯是由R、S异构体组成，保留时间是44分钟和52分钟，包合物中头孢呋辛酯含量98.93％。
图5为头孢呋辛酯/羟丙基-磺丁基-β-环糊精包合物酸破坏20小时的HPLC图，如图所示，头孢呋辛酯是由R、S异构体保留时间分别是43分钟和51分钟，酸破坏20小时包合物溶液中头孢呋辛酯含量96.82％。
图6头孢呋辛酯/羟丙基-磺丁基-β-环糊精包合物注射液、市售头孢呋辛钠注射液及市售青霉素钠注射液溶血作用-浓度关系曲线。
具体实施方式
(一)实施例
以下通过实施例进一步说明本发明，但是，本发明并不受这些实施例的限制。
实施例1：
300.0g β-环糊精与300ml纯水混合，加热，于50℃温度下加入60.0g头孢呋辛酯，充分混合，再逐滴滴加稀NaHCO3溶液至pH＝8.0，冷至室温，充分混合研磨3小时，然后用稀HCl酸液调节至pH＝7.0，于5℃下冷却24小时；过滤，水洗1次，室温减压干燥，即得黄色固体包合物。
将360g固体包合物(含头孢呋辛酯60g)与100g预胶化淀粉、30g微晶纤维素、10g交联羧甲基纤维素钠混合，研磨均匀过100目筛，干法制粒，制得的颗粒与2.0g滑石粉、1.0g硬脂酸镁总混，过16目筛整粒，压制得1000片头孢呋辛酯包合片，每片含头孢呋辛酯60mg。
实施例2：
与实施例1基本相同，但是采用240g β-环糊精和60g羟丙基-β-环糊精，此外在稀HCl酸液调节至pH＝7.0后于50℃温度下减压除水，经过室温减压干燥得黄色固体包合物。
实施例3：
与实施例1基本相同，但是采用240g β-环糊精和60g磺丁基-β-环糊精，此外在稀HCl酸液调节至pH＝7.0后于50℃温度下减压除水，经过室温减压干燥得黄色固体包合物。
实施例4：
与实施例1基本相同，但是采用270gβ-环糊精、30g羟丙基-β-环糊精，此外在稀HCl酸液调节至pH＝7.0后于50℃温度下减压除水，经过室温减压干燥得黄色固体包合物。
实施例5：
与实施例1基本相同，但是采用270gβ-环糊精、30g磺丁基-β-环糊精，此外在稀HCl酸液调节至pH＝7.0后于50℃温度下减压除水，经过室温减压干燥得黄色固体包合物。
实施例6：
与实施例1基本相同，但是采用6000g磺丁基-β-环糊精，此外在稀HCl酸液调节至pH＝7.0后于50℃温度下减压除水，经过室温减压干燥得黄色固体包合物。
实施例7：
与实施例1基本相同，但是采用300g羟丙基-β-环糊精，此外在稀HCl酸液调节至pH＝7.0后于50℃温度下减压除水，经过室温减压干燥得黄色固体包合物。
实施例8：
与实施例1基本相同，但是采用6000g羟丙基-磺丁基-β-环糊精，此外在稀HCl酸液调节至pH＝7.0后于50℃温度下减压除水，经过室温减压干燥得黄色固体包合物。
实施例9：
与实施例1基本相同，但是采用150g羟丙基-β-环糊和150g磺丁基-β-环糊精，此外在稀HCl酸液调节至pH＝7.0后于50℃温度下减压除水，经过室温减压干燥得黄色固体包合物。
实施例10：
与实施例1基本相同，但是采用150g羟丙基-β-环糊和150g羟丙基-磺丁基-β-环糊精，此外在稀HCl酸液调节至pH＝7.0后于50℃温度下减压除水，经过室温减压干燥得黄色固体包合物。
实施例11：
与实施例1基本相同，但是采用150g磺丁基-β-环糊和150g羟丙基-磺丁基-β-环糊精，此外在稀HCl酸液调节至pH＝7.0后于50℃温度下减压除水，经过室温减压干燥得黄色固体包合物。
实施例12：
与实施例1基本相同，但是采用150g β-环糊和150g羟丙基-β-环糊精，此外在稀HCl酸液调节至pH＝7.0后于50℃温度下减压除水，经过室温减压干燥得黄色固体包合物。
实施例13：
与实施例1基本相同，但是采用150g β-环糊和150g磺丁基-β-环糊精，此外在稀HCl酸液调节至pH＝7.0后于50℃温度下减压除水，经过室温减压干燥得黄色固体包合物。
实施例14：
与实施例1基本相同，但是采用150g β-环糊和150g羟丙基-磺丁基-β-环糊精，此外在稀HCl酸液调节至pH＝7.0后于50℃温度下减压除水，经过室温减压干燥得黄色固体包合物。
实施例15：
羟丙基-磺丁基-β-环糊精50g，与200ml纯水混合，加热成溶液，于50℃温度下加入5.0g头孢呋辛酯，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.2～0.4μm微孔滤膜过滤，滤液减压除乙醇后继续搅拌2小时，灭菌处理即得液体包合物。
实施例16：
与实施例15基本相同，但灭菌处理后减压除水，再减压干燥得黄色固体包合物。
实施例17：
与实施例15基本相同，但使用羟丙基-β-环糊精。
实施例18：
与实施例15基本相同，但使用磺丁基-β-环糊精。
实施例19：
与实施例15基本相同，但使用250g羟丙基-磺丁基-β-环糊精。
实施例20：
与实施例15基本相同，但使用150g羟丙基-磺丁基-β-环糊精。
实施例21：
与实施例1基本相同，但于室温度下加入120.0g头孢呋辛酯，充分混合研磨5小时，然后室温减压干燥，即得黄色固体包合物。
实施例22：
将β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-磺丁基-β-环糊精以等质量比配制的混合物300.0g与300ml纯水混合，加热，于50℃温度下加入60.0g头孢呋辛酯，充分混合，再逐滴滴加稀NaHCO3溶液至pH＝8.0，冷至室温，然后用稀HCl酸液调节至pH＝7.0；或充分混合后研磨3小时，于5℃下冷却24小时；过滤，水洗1次，滤液于50℃减压除水得固体，室温减压干燥，即得黄色固体包合物。
实施例23：
与实施例15基本相同，但加入5.0g头孢呋辛酯后逐滴滴加稀NaHCO3溶液至pH＝8.0，冷至室温，然后稀HCl酸液缓慢调节至pH＝7.0，以0.2～0.4μm微孔滤膜过滤，滤液灭菌处理后减压除水，减压干燥得黄色固体包合物。
将所得的固体包合物550mg各三份，分别加生理盐水2ml、10ml、100ml，使溶解，即可制成每瓶含头孢呋辛酯50mg的溶液型注射剂的药物组合物。
实施例24：
取实施例23制得的含头孢呋辛酯50mg的固体物，按表1所示配方A～配方D的配比，补加表1所示的其他组分，制备成溶液，分装在玻璃瓶中，再将该溶液按照冷冻干燥粉针剂的制备工艺进行冷冻干燥，即可制成含头孢呋辛酯50mg的冻干粉针剂型的药物组合物。
表1、头孢呋辛酯环糊精包合物冷冻干燥粉针剂成分配比
| 组份 | 配方A | 配方B | 配方C | 配方D | |
| 包合物 | 头孢呋辛酯 | 50mg | 50mg | 50mg | 50mg |
| 羟丙基-磺丁基-β-CD | 500mg | 500mg | 500mg | 500mg | |
| 其它辅料 | 氯化钠 | - | - | 50mg | - |
| 葡萄糖 | - | 100mg | - | - | |
| 乳糖 | - | - | 450mg | - | |
| 甘露醇 | - | - | - | 1000mg | |
| 注射用水*，加至 | 2ml | 5ml | 10ml | 20ml | |
*注：上述注射用水经冷冻干燥过程，最终从产品中除去，在终产品冷冻干燥粉针剂的药物组合物中，只有少许残留的、制剂学上可接受的水分存在。
另外，将上述四种配方的溶液直接封装在玻璃瓶中后，制成溶液型的注射剂型，此时，所用的注射用水仍然保留在本发明的药物组合物中。
实施例25：
用240g β-环糊精、60g羟丙基-β-环糊精和头孢呋辛酯60g制得固体包合物。
取该包合物50g、微晶纤维素800g、滑石粉70g、硬脂酸镁30g，混合均匀，直接装入药用铝箔袋中，密封，每袋相当于头孢呋辛酯50mg的粉末。
实施例26：
用240g β-环糊精、60g羟丙基-β-环糊精和头孢呋辛酯60g制得固体包合物。
取该包合物60g、微晶纤维素1600g、硬脂酸镁10g，羧甲基淀粉钠230g，混合均匀，6％淀粉浆100g制粒，粉碎，直接装入药用铝箔袋中，密封，每袋相当于头孢呋辛酯60mg的粉末。
实施例27：
用240g β-环糊精、60g磺丁基-β-环糊精和头孢呋辛酯60g制得固体包合物。
取该包合物99g、羧甲基淀粉钠30g、8％淀粉浆5g，湿法制粒，干燥，整粒，压片，片重约390mg。
实施例28：
用240g β-环糊精、60g磺丁基-β-环糊精和头孢呋辛酯60g制得固体包合物。
取该包合物60g、预胶化淀粉80g、羧甲基淀粉钠0.8g、5％淀粉浆3.2g，湿法制粒，干燥，加滑石粉16g，整粒，压片，片重约900mg。
实施例29：
用900gβ-环糊精、300g羟丙基-β-环糊精和头孢呋辛酯600g制得包合物。
取以上包合物180g，加入预胶化淀粉300g、微晶纤维素10g、羧甲基淀粉钠50g、滑石粉0.5g、硬脂酸镁5g，混合均匀，直接压片，片重控制在545mg。
实施例30：
用900gβ-环糊精、300g羟丙基-β-环糊精和头孢呋辛酯600g制得包合物。取以上包合物适量，直接装胶囊，每粒内容物重180mg。
实施例31：
用900gβ-环糊精、300g羟丙基-β-环糊精和头孢呋辛酯600g制得包合物。取以上包合物90g，加预胶化淀粉10g，直接压片，每片相当于头孢呋辛酯60mg。
实施例32：
用500gβ-环糊精、1500g磺丁基-β-环糊精和头孢呋辛酯60g制得包合物。
向以上包合物中加入预胶化淀粉60g、微晶纤维素100g、羧甲基淀粉钠2g、滑石粉10g、硬脂酸镁0.2g，混合均匀，直接装入药用铝箔袋中，密封，每袋相当于头孢呋辛酯60mg的粉末。
实施例33：
羟丙基-磺丁基-β-环糊精100g，与600ml纯水混合，加热成溶液，于50℃温度下加入50g头孢呋辛酯，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.45μm微孔滤膜过滤，再减压干燥得固体包合物。将该固体包合物与NaCl 200g和乳糖2000g加适量注射用水溶解，再补加注射用水至20000ml，用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，分装到20ml的安瓿瓶中，即得可注射用的药物组合物。
实施例34：
羟丙基-磺丁基-β-环糊精2000g，与10000ml纯水混合，加热成溶液，于50℃温度下加入50g头孢呋辛酯，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.45μm微孔滤膜过滤，再减压干燥得固体包合物。将该固体包合物与葡萄糖500g、甘露醇2000g加适量注射用水溶解，再补加注射用水至15000ml，用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，分装到15ml的安瓿瓶中，即得可注射用的药物组合物。
实施例35：
羟丙基。磺丁基-β-环糊精100g，与750ml纯水混合，加热成溶液，于50℃温度下加入50g头孢呋辛酯，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.45μm微孔滤膜过滤，再减压干燥得固体包合物。将该固体包合物与NaCl 200g加适量注射用水溶解，再补加注射用水至2000ml，用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，分装到2ml的安瓿瓶中，即得可注射用的药物组合物。
实施例36：
羟丙基-磺丁基-β-环糊精150g，与200ml纯水混合，加热成溶液，于50℃温度下加入5.0g头孢呋辛酯，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.2～0.4μm微孔滤膜过滤，滤液减压除乙醇后继续搅拌2小时，灭菌处理即得液体包合物。
取所得包合物10g，直接加注射用水溶解至100ml，用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，分装到2ml的安瓿瓶中，即得可注射用的药物组合物。
实施例37：
羟丙基-磺丁基-β-环糊精150g，与200ml纯水混合，加热成溶液，于50℃温度下加入5.0g头孢呋辛酯，滴加乙醇至体系完全溶解，以0.2～0.4μm微孔滤膜过滤，滤液减压除乙醇后继续搅拌2小时，灭菌处理即得液体包合物。
取所得包合物10g，加80ml注射用水溶解，加苯甲醇3g，搅拌溶解，补加水至100ml，用0.22μm微孔滤膜进行无菌过滤，分装到2ml的安瓿瓶中，即得可注射用的药物组合物。
(二)实验例
以下通过实验例进一步说明本发明，以便更好地理解本发明。
实验例1
包合比例的测定(连续递变试验)：
用pH6.86磷酸盐缓冲液配制适当浓度的头孢呋辛酯溶液作全波长扫描，选择合适的测定波长。用pH6.86磷酸盐缓冲液配制4.48x10-6mol/l的头孢呋辛酯溶液S1和β-CD溶液S2，固定头孢呋辛酯和β-CD的总摩尔浓度不变，充分混合不同体积比例的溶液S1∶S2，使头孢呋辛酯和β-CD摩尔比分别为1∶3、1∶2、2∶3、1∶1、3∶2、2∶1、3∶1，在280nm处测定吸光值，计算与同浓度头孢呋辛酯溶液的吸光值之差ΔA，ΔA最大处对应的摩尔比即包合比，测定结果见表2。
紫外扫描表明，头孢呋辛酯在280nm处有最强的紫外吸收。从连续递变试验结果看出，1∶1摩尔比溶液的紫外吸收值相差最大，表明：头孢呋辛酯/β-CD的包合以1∶1包合比为主，同时体系中还存在着其他比例的包合，加入过量环糊精有助于包合的完全而有利于药物性能的改进。
表2、不同浓度比的ΔA值
| S1∶S2摩尔比 | 1∶3 | 1∶2 | 2∶3 | 1∶1 | 3∶2 | 2∶1 | 3∶1 |
| ΔA(×10-3，β-CD) | 12 | 5 | 3 | 27 | 8 | 7 | 16 |
实验例2
包合常数测定：
用缓冲液(pH6.86和pH10.0)配制头孢呋辛酯稀溶液，再用此稀溶液配制环糊精溶液。取一定量的头孢呋辛酯溶液紫外扫描得特定波长下的吸收度(A0)，改变环糊精浓度为3.27×10-4～9.25×10-4mol/L，以1/ΔA对1/[CD]0作图得一直线，由公式的截距/斜率可得头孢呋辛酯/环糊精的包合常数Ka。实验测定了多种环糊精包合头孢呋辛酯的包合常数。得头孢呋辛酯与各种环糊精的包合常数Ka：1131M-1～16821M-1，证明头孢呋辛酯与环糊精作用足够稳定。包合常数测定结果见表3，紫外扫描图见附图1。
表3、不同环糊精包合头孢呋辛酯的包合常数(281nm)
| 环糊精 | Ka | |
| pH6.86 | pH10.0 | |
| β-环糊精 | 1740 | 2619 |
| 羟丙基-β-环糊精 | 6113 | 2748 |
| 磺丁基-β-环糊精 | 5398 | 13473 |
| 甲基-β-环糊精 | 1131 | 1243 |
| 羟丙基-磺丁基-β-环糊精 | 5783 | 16821 |
实验例3
差示热分析验证包合物：
称取头孢呋辛酯、β-环糊精、头孢呋辛酯与β-环糊精的物理混合物、实施例1制备的包合物四种样品各约5.0mg，进行差示扫描热分析：Al2O3参比，量程±50μV，升温范围30℃～400℃，升温速率10℃/min，得DTA图谱。结果表明：头孢呋辛酯在100℃和250℃各有一个峰，分别是脱水吸热峰和熔融分解峰；环糊精在70-90℃和300-330℃处也各有一个峰，也分别是脱水吸热峰和熔融分解峰。物理混合物保持了环糊精和头孢呋辛酯的吸热峰，基本上是各化合物的叠加，而在包合物的图谱上，各峰的位置(温度)和形状(热效应)都发生了变化，说明包合物已经形成。差热分析图如图2所示。
实验例4
包合物溶解度测定：
用pH6.86混合磷酸盐缓冲液配制0.0504mg/mL的头孢呋辛酯母液，再用纯水稀释成0.0196mg/mL～0.0504mg/mL的系列溶液，253nm下测定吸收度A，以A对浓度C(mg/mL)作图绘制标准曲线，得A＝0.0431C+0.0113(γ＝0.9999)。
分别用一定量纯水加入过量头孢呋辛酯和包合物，37℃±1℃振荡72h，静置，过滤，移取适量的滤液，用纯水稀释，253nm处测定光吸光度，从标准曲线算得头孢呋辛酯和包合物在37℃下的溶解度。各包合物溶解度见表4。从表中可以看出：环糊精包合以后头孢呋辛酯的溶解度得到了明显提高，这对于开发生物利用度高的口服制剂和稳定的注射剂十分有益。
表4、环糊精对头孢呋辛酯的增溶倍数
| 样品 | 加入环糊精质量倍数 | 溶解度(mg/ml) | 增溶倍数 |
| 头孢呋辛酯β-环糊精羟丙基-β-环糊精磺丁基-β-环糊精羟丙基-磺丁基-β-环糊精 | 0151510155015 | 0.842.743.244.1 512.5540.2831.33 | -3.263.854.9414.9447.9537.30 |
实验例5：
制剂稳定性试验：
质量比1∶20的头孢呋辛酯/羟丙基-磺丁基-β-环糊精固体包合物，以生理盐水配制成含头孢呋辛酯40mg/ml的溶液，分别稀释数倍，静置，观察。结果见表5。
表5、不同稀释倍数下的溶液稳定状态
| 稀释倍数 | 液体状态* | ||||||||
| 0hr | 5hr | 10hr | 15hr | 20hr | 2天 | 4天 | 6天 | 10天 | |
| 1倍10倍20倍50倍100倍500倍1000倍 | +++++++ | +++++++ | +++++++ | +++++++ | +++++++ | +++++++ | +++++++ | +++++++ | ++++++- |
*“+”：澄清无沉淀；“-”：产生沉淀或浑浊
高效液相色谱法检验稳定性：
采用中国药典2005年版的方法进行，高效液相色谱法采用C18柱，0.2mol/L磷酸二氢铵溶液∶甲醇＝62∶38的流动相可将头孢呋辛酯和杂质基线分离，且可以避免溶剂峰的影响，故选用此流动相。流速：1.0mL/min；柱温：30℃；记录时间：60分钟；灵敏度1.0000AUFS；检测波长278nm。
取头孢呋辛酯原料和头孢呋辛酯/羟丙基-磺丁基-β-环糊精包合物适量，用流动相溶解，超声30分钟后，静置，分别于0、5、10、15、20小时取样，以上述液相条件进样，分析，结果见表6。从表中可以看出呋辛酯经过包合以后稳定性大大增强。
表6、不同条件下的样品含量
| 样品 | 含量％ | ||||
| 0小时 | 5小时 | 10小时 | 15小时 | 20小时 | |
| 头孢呋辛酯原料头孢呋辛酯包合物 | 99.4698.93 | 90.7396.63 | 80.3796.18 | 60.2494.26 | 53.0394.05 |
实验例6：
影响因素试验检验稳定性：
采用中国药典2005年版的方法进行，取头孢呋辛酯原料和实施例16制备的包合物适量，均分三份为试验样品，分别进行光照试验、高温试验和高湿度试验。具体方法如下：
1)光照试验：样品置于透明密封容器中，放在装有日光灯的光照箱内，在4500±500LX光照度的条件下放置5天，取样检查分析，结果与O天样品比较。
2)高温试验：样品分别置于密封洁净容器中，在60℃的温度下放置5天，取样检查分析，结果与0天样品比较。
3)高湿度试验：取样品置恒湿密闭器皿中于室温25℃下，在相对湿度90±5％(饱和KNO3溶液)条件下放置5天取样检查分析，结果与0天样品比较。
结果见表7。试验结果表明，头孢呋辛酯原料在高温、光照条件下基本完全分解；包合物在光照和高温条件下放置5天，外观颜色没有改变，含量基本无降低，杂质基本无变化。在高湿度(RH90±5％)下放置，包合物受潮现象明显，含量有所降低，包合物受潮较轻微，但含量未见明显降低，降解物及杂质未见增多。
表7、加速试验的样品含量
| 样品 | 含量％ | |||
| 0天 | 光照5天 | 加热5天 | 高湿5天 | |
| 头孢呋辛酯原料环糊精包合物 | 99.4698.93 | 1.3896.14 | 12.6396.30 | 19.4695.65 |
实验例7：
酸性溶液中的稳定性试验：
采用中国药典2005年版的方法进行，取头孢呋辛酯原料和实施例16制备的包合物适量，分别加入pH1.0的盐酸溶液5ml，静置，每隔5小时取样，取适量碱液中和，稀释，进样，计算。
结果见表8。试验结果表明，头孢呋辛酯原料在酸破坏条件下基本完全分解(见图3)；头孢呋辛酯环糊精包合物的HPLC图谱见图4；头孢呋辛酯环糊精包合物在酸破坏条件下放置20小时的HPLC图谱见图5，可见含量基本无降低，杂质基本无变化。
表8、不同条件下的样品含量
| 样品 | 含量％ | |||
| 0小时 | 10小时 | 15小时 | 20小时 | |
| 头孢呋辛酯原料环糊精包合物 | 99.4698.58 | 18.3498.03 | 5.6697.37 | 0.5796.82 |
实验例8：
溶血实验：
卫生部药品标准(二部)第五册附录，1996：109的溶血试验项下(紫外分光光度法)测定溶血率，以本发明实施例16制备的包合物、市售头孢呋辛钠注射液及市售青霉素钠注射液为样品。溶血实验结果如表9，溶血作用-浓度关系曲线见附图6，可以看出本实验室制备的头孢呋辛酯包合物注射液溶血作用优于市售注射用青霉素钠，特别是在高浓度条件，安全性大大提高，适合开发成注射剂型，有利于临床应用。
表9、溶血试验结果
| 药物浓度(mg/ml) | 药物溶血率(％) | ||
| 青霉素钠注射液 | 头孢呋辛酯包合物注射液 | 头孢呋辛钠注射液 | |
| 0.060.61.83.0 | 1.342.674.068.46 | 0.301.742.532.84 | 1.031.811.635.94 |
实验例9：
体外抑菌实验：
琼脂稀释法测定头孢呋辛酯/羟丙基-磺丁基-β-环糊精(质量比1∶15)包合物与头孢呋辛酯的体外抑菌活性，结果见表10。
表10、包合物及头孢呋辛酯体外抑菌活性
| 样品 | MIC(μg/ml) | ||
| ATCC25922 | ATCC27853 | ATCC25923 | |
| 头孢呋辛酯包合物头孢呋辛包合物头孢呋辛酯头孢呋辛 | 0.254.008.002.00 | ＞128＞128 | ＜0.0322.002.001.00 |
从表中结果可见，头孢呋辛酯活性明显低于头孢呋辛(具有典型的前体药物的特点)，包合物与头孢呋辛酯对绿脓假单胞菌(ATCC27853)活性无差异，但是大肠艾希菌(ATCC25922)、金黄色葡萄球菌(ATCC25923)的活性具有显著差异，头孢呋辛酯包合后抑菌活性比头孢呋辛酯分别增强了32倍(ATCC25922)和62.5倍(ATCC25923)；包合的头孢呋辛酯活性比母体药物头孢呋辛分别增强了8倍(ATCC25922)和31.25倍(ATCC25923)。
Claims (10)
1、含有头孢呋辛酯环糊精包合物的药物组合物，其基本组成包括：
a)头孢呋辛酯，和
b)药学可接受的环糊精；
所述的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或其衍生物中的一种或多种。
2、根据权利要求1所述的药物组合物，其中头孢呋辛酯与环糊精的质量比为1∶2～1∶100。
3、根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的环糊精选自β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精或羟丙基-磺丁基-β-环糊精中的一种或多种。
4、根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述头孢呋辛酯环糊精包合物的分子包合比为1∶1～1∶5。
5、根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述头孢呋辛酯环糊精包合物的分子包合比为1∶1～1∶3。
6、根据权利要求1-5任意一项所述的药物组合物，该药物组合物为口服剂型，其还包括药学可接受的稀释剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂和粘合剂中的一种或多种。
7、根据权利要求6所述的药物组合物，按质量份计，其包括：
头孢呋辛酯 60份，
环糊精或其衍生物 120～2000份，
预胶化淀粉 60～300份，
微晶纤维素 10～100份，
交联羧甲基纤维素钠 2～50份，
滑石粉 0.5～10份，
硬脂酸镁 0.2～5份；
其中，头孢呋辛酯是以环糊精包合物的形式存在。
8、根据权利要求1-5任意一项所述的药物组合物，该药物组合物为注射剂型，其还包括药学可接受的等渗调节剂、pH调节剂和局部止痛剂中的一种或多种。
9、根据权利要求8所述的药物组合物，按质量份计，其包括：
头孢呋辛酯 50份，
环糊精或其衍生物 100～2000份，
氯化钠 0～200份，
葡萄糖 0～500份，
乳糖 0～2000份，
甘露醇 0～2000份，
注射用水 加至2000～20000份；
其中，所述的注射用水可以存在于最终的药物组合物中，或从最终的药物组合物中除去；所述的头孢呋辛酯是以环糊精包合物的形式存在。
10、权利要求1～9任意一项所述的药物组合物的制备方法，其包括头孢呋辛酯环糊精包合物的制备，所述头孢呋辛酯环糊精包合物的制备包括以下步骤：
a)取1质量份的头孢呋辛酯、2～100质量份的环糊精；
b)将按环糊精质量计1～5倍的纯水与环糊精混合，制成混悬液或溶液；
c)加入头孢呋辛酯原料药；
d)通过以下过程中的一项或多项使体系完全均匀或溶解：
i)室温充分混合研磨，
ii)加热搅拌，
iii)酸碱调pH再加热搅拌，
iv)加入乙醇；
e)继续搅拌数小时，室温静置10小时以上；
f)过滤后减压干燥或直接冷冻干燥，得包合物。
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